Download - Fabricação de Comprimidos
Tecnologia de Obtenção de Comprimidos
Amanda QuintasFarmacêutica Pesquisadora
Laboratório de Tecnologia dos MedicamentosMestranda em Inovação Terapêutica
Obtenção clássica de comprimidos
Fluxo de Produção GeralPrincípio
Ativo
Excipientes
MisturaCompressão
Direta Granulação
CompressãoDupla
Compressão
São preparações sólidas obtidas por aglomeração/aglutinação sob pressão de um ou vários princípios ativos, adicionados ou não de excipientes.
Definição
MÉTODOS DE OBTENÇÃO:
Comprimidos
MÉTODOS DE OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOSGRANULAÇÃO POR VIA SECA
MÉTODOS DE OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOSGRANULAÇÃO POR VIA ÚMIDA
MÉTODOS DE OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOSCOMPRESSÃO DIRETA
Princípios Gerais da Compressão
Compressora Rotativa
Caracterização de Pós e GrânulosPontos que influenciam na obtenção de comprimidos
PARÂMETROS INFLUÊNCIA
↓ Fluxo
↑ Coesividade das partículasTamanho de Partícula↓
Caracterização de Pós e Grânulos Pontos Críticos
↓ Fluxo
Distribuição↑↑ Uniformidade da alimentação da matriz de compressão
PARÂMETROS INFLUÊNCIA
Caracterização de Pós e Grânulos Pontos Críticos
PARÂMETROS INFLUÊNCIA
↓ Coesividade
Densidade↑↑ Propriedades de fluxo
Caracterização de Pós e Grânulos Pontos Críticos
Forma das PartículasQuanto mais próximas da
forma esférica, melhor são as propriedades de
fluxo
PARÂMETROS INFLUÊNCIA
Caracterização de Pós e Grânulos Pontos Críticos
Quanto menor o tamanho da partícula...
Pontos Positivos
Velocidade de Dissolução
Biodisponibilidade
Pontos Negativos
Tendência a agregação – fluxo
ruim
Carga Eletrostática Elevada = fluxo
ruim e segregação
Segregação = variação de peso
médio e não uniformidade de
dosagem
Parâmetros Críticos - Fluxo Tamanho de Partícula
Parâmetros Críticos - Fluxo Tamanho de Partícula | Processo
Material Particulado
Produção de Carga
Eletroestática Elevada
Tendência a Agregação
Fluxo Ruim e Segregação
Variação de Peso Médio e Uniformidade de Conteúdo
ANÁLISE: Determinação do Diâmetro Médio e de sua Distribuição - TAMISADOR
ANÁLISE: Rugosidade das Partículas – Quanto menor, menos pontos de interação.
Parâmetros Críticos - Fluxo Distribuição
Parâmetros Críticos - Fluxo Relação massa-volume
•Somatório dos Volumes a nível molecular
Volume Verdadeiro
•Somatório dos volumes das partículas + espaço intrapartícula
Volume dos Grânulos
•Somatório dos volumes das partículas + espaço intrapartícula + interpartícula
Volume do Granel
Espaço Intrapartícula
Espaço Interpartícula
Parâmetros Críticos - Fluxo Relação massa-volume
Partículas Densas
Maior volume verdadeiro
Menor Carga Eletroestática Menor Coesão Melhor Fluxo
Parâmetros Críticos - Fluxo Relação massa-volume | Determinação
Pós com ângulo de repouso baixo fluem livremente enquanto pós com ângulo de repouso alto tem fluxo ruim;
- 20º - - - 25º (boa); 25º - - - 40º (razoável); - - 40º (ruim).
Velocidade de escoamento: Até 10 segundos – bom escoamento; acima de 10 segundos – escoamento regular.
Parâmetros Críticos - Fluxo Relação massa-volume | Determinação
Índice de Hausner A propriedade de empacotamento dos pós modifica-se a medida que há consolidação, ou seja, redução dos espaços vazios.
Relação entre Df/D0.
Índice de Carr Em %:% = [(Df – D0)/Df] x 100
Parâmetros Críticos - Fluxo Relação massa-volume | Determinação
FAIXA (%) TIPO5 - 15 Excelente (livre)
12 - 16 Bom18 - 21 Escasso28 - 35 Pobre
>40 Deficiente (coesivo)
Índice de Carr:
Parâmetros Críticos - Fluxo Morfologia das Partículas
• Forma esférica menor superfície de contato possível;
• Variações da forma esférica maior superfície de contato pontos de interação propriedade de fluxo inferior.
• O tamanho da partícula ainda é fator determinante.
Parâmetros Críticos - Fluxo Adequação da Fluxibilidade
Alteração do tamanho e distribuição da partícula;
Alteração da forma das partículas (granulação, spray-dried e
cristalização);
Modificação da carga superficial através de adaptações no
processo;
Uso de excipientes
Adequação da FluxibilidadeAlteração do tamanho, forma e distribuição das partículas
Fármaco
Excipiente 1
Excipiente 2
Granulação
Granulado
Granulado
Adequação da FluxibilidadeAlteração do tamanho, forma e distribuição das partículas
SECADORES POR ASPERSÃO | SPRAY-DRIED
Adequação da FluxibilidadeAlteração do tamanho, forma e distribuição das partículas
SECADORES POR ASPERSÃO | SPRAY-DRIED
Tempo de secagem - segundos
Partículas mantidas em T baixas
Produtos com tx dissolução elevada
Controle da forma da partícula
Custo de produção baixo
Adequação da FluxibilidadeAlteração do tamanho, forma e distribuição das partículas
SECADORES POR ASPERSÃO | SPRAY-DRIED
Equipamento caro
Equipamento espaçoso
Eficiência térmica reduzida
Adequação da FluxibilidadeAlteração do tamanho, forma e distribuição das partículas
RECRISTALIZAÇÃO | CRISTALIZAÇÃO
P. ex.: Lauril sulafato de sódio, docusato sódico e os polissorbatos.
Adequação da FluxibilidadeAlteração da carga superficial das partículas
Adição de pequenas quantidades de surfactantes aos pós, aumentando assim a condutividade de superfície.
Em torno de 40%
Efetuação da mistura sob umidade aumentada.
Dissipa eletricidade estática
Implantação de fio-terra.
Mistura de pósPontos que influenciam na obtenção de comprimidos
Que proporcionam
a mistura
Que “freiam” a mistura
MisturaPrincípios
MisturaPrincípios
• Inversão de camadas Ação de lâminas ou pás
Mistura por Convecção
• Fricção entre partículas
Mistura por Fricção
• Movimento entre partículas só este processo reduz segregação
Mistura por Difusão
Parâmetros Críticos – MisturaVariáveis na mistura de pós
Tamanho de Partícula – apenas < 10 μm escorrem livremente.
Densidade – Quanto maior, menor propriedade de mistura
Rugosidade Superficial – Pode favorecer contato entre as partículas e segregação.
Morfologia – Quanto mais distantes da forma esférica, menor as propriedades de mistura
Propriedades de Escoamento – Quanto maior, maior capacidade de segregação; Quanto menor, maior força de coesão entre as partículas e decréscimo da eficácia da mistura
Superfícies Condutoras - Quanto maior, menor o processo de difusão.
Parâmetros Críticos – MisturaVariáveis na mistura de pós
•É facilitada quando há semelhança entre as quantidades dos constituintes, granulometria, morfologia e densidade.
Homogeneidade
•Tempo ótimo de mistura.
Monitoramento do Processo
•Pode ser evitado a partir de unificação do tamanho das partículas (tamisação, moagem, granulação), utilização de pós com densidades semelhantes e/ou redução do tempo de permanência e número de equipamentos.
Segregação de Mistura
• [PA] < 0,5 % - adição na forma pré-dissolvida em meio líquido pode ser útil;
• [PA] - a 10% - mistura direta proporciona homogeneidade satisfatória;
• [PA] entre 0,5 e 10 % - pré-mistura geométrica apresenta resultados satisfatórios.
Parâmetros Críticos – Mistura SecaQuanto ao percentual de PA na mistura
MisturaRepercussão na Formulação
Uniformidade de Conteúdo
Preenchimento adequado da matriz
Propriedades de fluxo
Biodisponibilidade
Misturador em Y
Misturador em V
Possíveis pontos de monitoramento
Obtenção do GranuladoPontos que influenciam na obtenção de comprimidos
Por que obter grânulos?Maior densidade aparente
Melhor homogeneidade
Melhor fluxibilidade e compressibilidade
Maior estabilidade
Prevenir Segregação
Friabilidade apropriada
Processo produtivo - grânulosGranulação por
via Seca
Pesagem
Mistura seca
Compactação
Compactação em rolo
Moagem
Tamisação
Granulação por via Úmida
Pesagem
Mistura seca
Molhagem
Mistura
Tamisação
Secagem
Calibração
Compressora RotativaCompactadora em rolo
Moinho granulador
Mistura Úmida*Particularidades
Ponto de molhagem:
Mistura Úmida*Particularidades
• Líquido de molhagem: água + solventes orgânicos* Tempo de secagem Fármacos termolábeis;
• Excipiente agregante: verificar solvente ótimo abertura completa da malha polimérica obtenção de grânulos ideais;
• Ponto de molhagem
Malaxadeira
SecagemParticularidades• Umidade: entre 0,55 e 3% monitoramento com balança de umidade fármacos higroscópicos devem permanecer com taxas menores
• Temperatura ideal perfil térmico do (s) fármaco (s) e excipientes caracterização, farmacopéia e handbook de excipientes;
Balança de Umidade
Estufa
CalibraçãoParticularidades
Perda do líquido aglutinante em diferentes
intensidades
Uniformização do tamanho dos grânulos
Desprendimento de partículas de pó dos grânulos preenchimento de pontos vazios na matriz da compressora
GranulaçãoMétodos Alternativos
MISTURADORES/GRANULADORES DE ALTA VELOCIDADE
Processo rápido
Utilização de um único equipamento
Muito sensível a variações de MP
Sistema de monitoramento sobremassificação
Continente de mistura de aço inoxidável com três lâminas mistura vertical e horizontal
Orifício na tampa que permite introdução do líquido de granulação
Quebra da massa no próprio equipamento
Descarregamento do grânulo primário sob tamis de malha adequada
Secagem em leito fluidizado.
MISTURADORES/GRANULADORES DE ALTA VELOCIDADE
GranulaçãoMétodos Alternativos
GRANULADORES DE LEITO FLUIDIZADO
GranulaçãoMétodos Alternativos
Processo automizado
Utilização de um único equipamento
Investimentos altos
Alterações significativas quando na transposição de escala
Necessita de otimização dos parâmetros
CompressãoPrincípios & Controle de Qualidade
MÉTODOS DE OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOSvantagens x desvantagens
•Intervenção reduzida de operadores;
•Processo executado a seco;
•Redução de fases durante o processo;
•Diferença tamanho de partícula = desuniformidade de dose
•Fármacos de elevada dosagem
Compressão Direta
•Dispersão e distribuição da droga uniforme;
•Caro, complexo e demorado;
•Maior espaço físico, muitos equipamentos;
•Menor estabilidade de fármacos sensíveis à umidade e ao calor
Granulação por via úmida
•Grânulos escoam mais uniformemente do que a mistura original;
•Fármacos sensíveis a umidade e calor, dose efetiva elevada;
•Tempo;•Desgaste de
máquinas;•Liberação de
pós para ambiente.
Granulação por via seca
Comportamento do Material
reempacotamento
deformação
Quando elástico Quando plástico
Na descompressão
Comportamento do Material
Comprimidos - componentesAU
XILI
AM N
O P
ROCE
SSO
PR
OD
UTI
VO DiluentesLubrificantesAglutinantes
AUXI
LIAM
NA
LIBE
RAÇÃ
O D
O
FÁRM
ACO Desintegrantes
Tensoativos
AUXI
LIAM
NA
ACE
ITAÇ
ÃO D
O
PACI
ENTE Corantes
AromatizantesEdulcorantes
• Utilizados para perfazer a quantidade necessária de um
comprimido, quando a dosagem do fármaco é insuficiente.
• Podem ser usados para melhorar as propriedades dos
comprimidos tais como coesão, fluxo, desintegração e
permite a compressão direta.
COMPRIMIDOS – COMPONENTESDiluentes
carbonato de Ca, fosfato de Ca dibásico e tribásico, sulfato de cálcio, celulose, celulose microcristalina (MCC)*, dextrato, dextrina, dextrose excipiente, frutose, caolim, lactitol, lactose anidra*, lactose monoidratada, maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado*, sacarose, açúcar compressível*. *Diretamente compressíveis.
• São substâncias que atuam como adesivas ou
coesivas entre as partículas para formar grânulos;
• Promovem o aumento da resistência a fratura e
diminuição da friabilidade.
COMPRIMIDOS – COMPONENTESAglutinantes
Ácido algínico, goma acácia, goma guar, gelatina, povidona, copovidona, glicose
líquida, xarope simples, amido (goma), maltodextrina.
• Facilita a ruptura ou a desintegração do comprimido quando este entra em contato com a água ou suco digestivo;
• Pode atuar como promotor da absorção de água, intumescendo e desintegrando;
• Dissolvendo em água e formando canalículos, facilitando a penetração e proporcionando a desintegração;
• Reagindo com a água formando um gás, geralmente dióxido de carbono.
COMPRIMIDOS – COMPONENTESDesintegrantes
Ácido algínico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona*, amido, amido glicolato de sódio* e amido pré-gelatinizado.*Super-desintegrantes.
• Lubrificantes = reduz a fricção entre os lados dos comprimidos
e as paredes da matriz durante a compressão
• Antiaderentes = diminui a adesão dos grânulos ou das
partículas dos pós às faces dos punções ou a parede da matriz
• Deslizantes = promovem o escoamento dos granulados ou de
pós por redução da fricção entre as partículas
COMPRIMIDOS – COMPONENTESLubrificantes, Antiaderentes e Deslizantes
Amido, talco, dióxido de silício coloidal (aerosil), estearato de magnésio.
• Diminuem a TS e facilitam o contato de pós hidrofóbicos com
fluidos do trato gastrintestinal.
• OBS: Podem formar micelas com o princípio ativo e dificultar
a absorção.
COMPRIMIDOS – COMPONENTESTensoativos
Lauril sulafato de sódio, docusato sódico e os polissorbatos.
Compressão Particularidades
Punção superior
Punção inferior
Matriz
Espessura do comprimido:
penetração do punção superior.
Volume de pó: posição do punção
inferior.
Compressão Particularidades – Jogo de punções
Comprimidos Aspecto Geral
TAMANHO & FORMA
Forma e dimensões Punção e matrizes
Altura Condições do Processo
VARIÁVEIS PARA REPRODUTIBILIDADE DO ASPECTO:• Pressão constante;
• Tamanho e distribuição do pó/grânulo constante;• Punções e matrizes em bom estado;
• Máquina compressora limpa e em bom estado.
• Comprimidos Convencionais;• Comprimidos revestidos por película e por
açúcar(drágeas);• Comprimidos mastigáveis;• Comprimidos sublinguais;• Comprimidos Multicamadas;• Comprimidos efervescentes;• Comprimidos de liberação programada;• Comprimidos orodispersíveis;• Comprimidos mucoadesivos.
Comprimidos Tipos
Revestimento de ComprimidosPrincípios & Controle de Qualidade
• Consiste na aplicação de um material sobre a
superfície externa de um comprimido com a
intenção de conferir benefícios e propriedades
à forma farmacêutica em relação à não-
revestida.
Revestimento
Incremento da estabilidade do núcleo comprimido através da proteção do
fármaco contra agentes externos, como: ar, umidade e luz.
Por que revestir?
• Instabilidade do fármaco;
• Adesão ao tratamento (cor, odor, aspecto uniforme);
• Motivos comerciais;
• Evita erros de medicação;
• Possibilita obter comprimidos de liberação
controladas ou de proteção entérica.
Tipos de Revestimento
• Deposição de solução rica em sacarose
Revestimento por açúcar (drageamento)
• Deposição de pós insolúveis (carbonato de cálcio, amido, talco
Revestimento com pós
• Mergulha-se o comprimido no líquido de revestimento.
Revestimento por Imersão
• Mais utilizado. Deposição de uma película fina e uniforme na superfície do núcleo comprimido. Utiliza polímeros disperso em meio aquoso.
Revestimento por filmes
Drageamento x Revestimento PeliculadoDRAGEAMENTO REVESTIMENTO PELICULADO
Aparência do comprimido
Arredondado, elevado nível de polimento
Os contornos do núcleo são preservados. Geralmente não são tão lustrosos quanto as drágeas.
Aumento do peso 30-50% 2-3%
Logotipo Inviável Viável
Outras formas farmacêuticas
O revestimento com açúcar é viável, mas com pouca importância industrial
Revestimento multiparticulado para comprimido de liberação prolongada
Etapas do processo Processo multiestágio Normalmente 1 etapa
Duração/lote 8h ou mais 1,5h – 2h
Revestimento funcional
Apenas Entérico Liberação controlada
Drageamento x Revestimento em Filme
DR
AG
EA
MEN
TO
REV
ESTIM
EN
TO
EM
FIL
ME
Constituição Básica do Revestimento
• Polímeros;
• Plastificantes;
• Corantes;
• Solvente.
PROPRIEDADES IDEAIS: • Solubilidade em ampla gama de
sistemas solventes;• Solubilidade apropriada nos
líquidos gastro-intestinais;• Atoxicidade;
• Inerte física e quimicamente;• Estável à luz, calor e umidade;• Capacidade de ligar-se a pigmentos, cargas e aditivos.
Revestimento Tecnologia de Obtenção
• Drageadeira ou tangerina (Bacia
Convencional);
• Sistemas de Bacias Perfuradas (Hi-Coater);
• Leito Fluido.
Revestimento Equipamentos
Drageadeira ou Tangerina
Sistema de bacia perfurada
Revestimento Equipamentos
Alta eficiência de secagem.Fluxo de ar:ascendente no centro;descendente nas paredes;Nebulização contínua;Núcleos friáveis: impacto.
Leito Fluidizado
Revestimento Equipamentos
Leito Fluidizado
Revestimento Equipamentos
• Peso médio• Dureza• Friabilidade• Desintegração• Teor• Dissolução• Uniformidade de conteúdo• Umidade
Controle de Qualidade
Friabilômetro
Balança Analítica
Dissolutor
Controle de QualidadeEquipamentos
Durômetro
Balança de Umidade
Desintegrador
Controle de QualidadeEquipamentos
Principais Problemas no Controle de Qualidade
CAPPING
Possíveis Causas:
• Presença de ar;
• Parâmetros de compactação;
•Grânulo muito seco ou muito úmido;
•Comportamento elástico
Principais Problemas no Controle de Qualidade
PICKING
Possíveis Causas:
•Materiais aderidos aos punções ou
desgaste.
• Umidade superficial elevada ou
grânulos úmidos.
Principais Problemas no Controle de Qualidade
LAMINAÇÃO
Possíveis Causas:
•Relaxação de regiões durante a
ejeção.
• Desgaste da matriz forma cônica.
Principais Problemas no Controle de Qualidade
STIKING
Possíveis Causas:
•Excipientes de baixas densidade e
granulometria (talco).
• Força de compressão excessiva.
• Uso de estearatos e talco em grande
quantidade.
Desenvolvimento, processos e desafios na obtenção de formas farmacêuticas sólidas
Desenvolvimento, processos e desafios na obtenção de formas farmacêuticas sólidas
Solubilidade Aquosa
Polimorfismo
Modificação farmacocinética – Novos Sistemas de Liberação
Estabilidade da Forma Farmacêutica
Obrigada!