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FARMACOCINÉTICA
Prof. Marcelo Silva Silvério
FARMA-COCINÉ-TICA
FARMACO-DINÂMICA
Dose da drogaadministrada
Concentração da droga nacirculação sistêmica
Concentração da drogano local de ação
Efeito farmacológico
Resposta clínica
Toxicidade Eficácia
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
ELIMINAÇÃO
Droga metabolizadaou excretada
Droga nos tecidosde distribuição
Farmacocinética x Farmacodinâmica ABSORÇÃO
� É a transferência de um fármaco desde o seu local de administração até a corrente sanguínea.
� A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração que o fármaco é aplicado
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FATORES IMPORTANTES NA ABSORÇÃO
ABSORÇÃO NO TGI
� Difusão passiva
aquosa, lipídica ou facilitada
� Transporte Ativo
PTN transportadoras e Endo e Exocitose
SISTEMA PORTA
HEPÁTICO
Via x Distribuição
LIGADOS AO MEDICAMENTO�Lipossolubilidade�Peso molecular�Grau de ionização�Concentração
LIGADOS AO ORGANISMO�Vascularização do local�Superfície de absorção�Permeabilidade capilar
FATORES IMPORTANTES NA ABSORÇÃO
LIGADOS AO ORGANISMO� Fluxo sanguíneo� Motilidade no tgi� Velocidade de esvaziamento gástrico
Efeitos do pH FATORES IMPORTANTES
� INTERAÇÕES COM ALIMENTOS
� EFEITOS PÓS-PRADIAIS
ABSORÇÃO É DIMINUÍDA OU PELO MENOS RETARDADA DEVIDO A DIMINUIÇÃO NA
VELOCIDADE DE ESVAZIAMENTO GÁSTRICO.
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BIODISPONIBILIDADE
� É A FRAÇÃO DE DROGA INALTERADA QUE CHEGA À CIRCULAÇÃO SISTÊMICA APÓS ADMINISTRADA POR DETERMINADA VIA DE ADMINISTRAÇÃO
� É MEDIDA EM COMPARAÇÃO COM A INJEÇÃO ENDOVENOSA
BIODISPONIBILIDADE
VIA DE ADMINISTRAÇÃO
BIODISPONIBILIDADE
EV 100%
IM < 100%
SC < 100%
VO < 100%
VR < 100%
INALAÇÃO < 100%
TRANSDÉRMICA < 100%
FATORES QUE REGULAM A BIODISPONIBILIDADE
• VIA DE ADMINISTRAÇÃO
• ABSORÇÃO E SOLUBILIDADE
• EFEITO DE 1° PASSAGEM
• INSTABILIDADE QUÍMICA
BIOEQUIVALÊNCIA X EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA
� BIODISPONIBILIDADES EQUIVALENTES
� MEDICAMENTOS GENÉRICOS
� EFICÁCIA E SEGURANÇA EQUIVALENTES
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
� PARÂMETROS BIOFARMACÊUTICOS EQUIVALENTES
(dissolução, desintegração, friabilidade etc)
DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS PELO ORGANISMO
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DISTRIBUIÇÃO
� DEPOIS DA DROGA ADMINISTRADA E ABSORVIDA ELA TEM QUE SER DISTRIBUÍDA PARA TODO O ORGANISMO PELO SANGUE.
DISTRIBUIÇÃO
PARÂMETROS AVALIADOS
� LIGAÇÃO À PROTEÍNAS PLSMÁTICAS
� ACÚMULODE DAS DROGAS NOS TECIDOS
� RECIRCULAÇÃO
� VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
LIGAÇÃO ÀS PTN PLASMÁTICAS
� AS DROGAS PODEM ESTAR LIGADAS OU NÃO ÀS PTN PLASMÁTICAS
� AS FRAÇÕES ESTÃO EM EQUILIBRIO POIS A É LIGAÇÃO REVERSÍVEL (FORTE OU FRACA)
QUAL FRAÇÃO ESTÁ DISPONÍVEL PARA ATUAR NOS TECIDOS ????????
A LIGAÇÃO DEPENDE:
� Afinidade pelas ptn.
� Concentração do fármaco.
� Concentração das proteínas.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
VOLUME DE ÁGUA NO ORGANISMO
� PLASMA SANGUÍNEO ~ 3 L
� LÍQUIDO EXTRACELULAR ~ 12 L
� LÍQUIDO INTRACELULAR ~ 28 L
~ 40 L DE ÁGUA NO ORGANISMO
VOLUME REAL DE DISTRIBUIÇÃO
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VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE (Vd)
� É O VOLUME NECESSÁRIO PARA A ESTAR DISTRIBUÍDA HOMEGENEAMENTE ENTRE O SANGUE E OS TECIDOS.
É EXPRESSO EM: LITROS EM RELAÇÃO AO PESOCORPORAL
Vd = Quantidade de droga no corpo
Concentração sanguínea
BARREIRAS DO ORGANISMO
BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA
� CARACTERÍSTICAS LIPÍDICAS
� DIFICILMENTE ULTRAPASSADA
� IMPORTANTE PARA ANTIMICROBIANOS E PSICOTRÓPICOS
BARREIRAS DO ORGANISMO
BARREIRA PLACENTÁRIA
� CARACTERÍSTICAS LIPOFÍLICAS
� POUCO EFICIENTE
� TECIDO METABOLIZADOR
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ACÚMULO NOS TECIDOS
� NORMALMENTE COM SUBSTÂNCIAS MUITO LIPOSSOLÚVEIS
� PODE LEVAR A PROLONGAMENTO DA AÇÃO POR RECIRCULAÇÃO DA DROGA OU RETORNO DO EFEITO APÓS ALGUM TEMPO
EFEITO “RESSACA” E “REBOTE”
Distribuição nos tecidos
BIOTRANSFORMAÇÃODAS DROGAS
BIOTRANSFORMAÇÃO
� É NECESSÁRIA PARA TORNAR AS SUBSTÂNCIAS MAIS POLARES, MAIS HIDROSSOLÚVEIS PARA SEREM FACILMENTE ELIMINADAS PELOS RINS, A MAIS IMPORTANTE VIA DE ELIMINAÇÃO.
ONDE OCORREM AS REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO ?????
�FÍGADO� TGI
� PULMÕES
� PELE
� RINS
� SANGUE
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Biotransformação extra-hepática
BIOTRANSFORMAÇÃO HEPÁTICA
� REAÇÕES DE FASE I (OXIDAÇÃO, REDUÇÃO OU HIDRÓLISE)
� REAÇÕES DE FASE II (CONJUGAÇÃO)
REAÇÕES DE FASE I
• CONVERTEM A DROGA ORIGINAL EM UM METABÓITO MAIS POLAR
• PODEM FORMAR COMPOSTOS ATIVOS (MAIS COMUM) OU INATIVOS
• PREPARAM A DROGA PARA SOFRER REAÇÕES DE FASE II
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REAÇÕES DE FASE I
SISTEMA MONOOXIGENASES CP450
CITOCROMO P450
GRANDE FAMÍLIA DE ENZIMAS
CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 etc
REAÇÕES DE FASE II
REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO OU ACOPLAMENTO
� ADIÇÃO DE UM SUBSTRATO ENDÓGENO COMO ÁCIDO GLICURÔNICO, AC. ACÉTICO, AC. SULFÚRICO OU AMINOÁCIDOS PARA FORMAÇÃO DE COMPOSTOS POLARES
REAÇÕES DE FASE II
� PODE SER DEPENDENTE DAS REAÇÕES DE FASE I
� OCORRE FIXAÇÃO DE UM GRUPO SUBSTITUINTE
� O CONJUGADO RESULTANTE É QUASE SEMPRE FARMACOLOGICAMENTE INATIVO E ALTAMENTE HIDROSSOLÚVEL
PRÓ-FÁRMACOS
ALGUNS FÁRMACOS SÓ SE TORNAM ATIVOS APÓS METABOLIZAÇÃO.
� AZATIOPRIDA MERCAPTOPURINA
� ENALAPRIL ENALAPRILAT
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METABÓLITOS ATIVOS
� PODE OCORRER PROLONGAMENTO DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
EX: BENZODIAZEPÍNICOS
� FORMAÇÃO DE METABÓLITOS TÓXICOS
EX: PARACETAMOL
METABOLISMO DO PARACETAMOL
EFEITO DE PRIMEIRA PASSAGEM
� METABOLIZAÇÃO PRECOCE DE FÁRMACOS, DEVIDO AO TRANSPORTE INICIAL DO SISTEMA PORTA ATÉ O FÍGADO.
� PODE LIMITAR A
BIODISPONIBILIDADE
DOS FÁRMACOS.
IMPLICAÇÕES CLÍNICAS
�AS DROGAS QUE SOFREM EFEITOS DE 1° PASSAGEM TEM QUE SER DADAS EM DOSES ORAIS MAIORES DO QUE POR OUTRAS VIAS.
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
� COM A ADMINISTRAÇÃO REPETIDA DE DROGAS QUE ESTIMULAM A SÍNTESE DE ENZIMAS HEPÁTICAS PODE OCORRER AUMENTO DA PRODUÇÃO DESTAS ENZIMAS PELO FÍGADO.
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
AUMENTO DO METABOLISMO DAS DROGAS
DIMINUIÇÃO DA AÇÃO
FARMACOLÓGICA DO FÁRMACO
QUANDO HÁ FORMAÇÃO DE
METABÓLITOS ATIVOS PODE HAVER
AUMENTO DO EFEITO DESTES
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INDUTORES ENZIMÁTICOS INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
� ALGUMAS DROGAS PODEM INIBIR A ATIVIDADE ENZIMÁTICA DO CITOCROMO P450
� DIMINUINDO A METABOLIZAÇÃO DE DROGAS E PROLONGANDO SEUS EFEITOS
INIBIDORES ENZIMÁTICOS
ELIMINAÇÃO DE DROGAS DO ORGANISMO
ELIMINAÇÃO
�EXCREÇÃO RENAL� EXCREÇÃO BILIAR
� EXCREÇÃO PULMONAR
�OUTROD FLUÍDOS: Saliva, Suor, Fezes, Leite Materno, Lágrimas, Secreção Nasal etc.
EXCREÇÃO RENAL
� É A PRINCIPAL VIA DE ELIMINAÇÃO DAS DROGAS DO ORGANISMO
� OS METABÓLITOS SÃO EXCRETADOS MAIS RAPIDAMENTE DO QUE O FÁRMACO ORIGINAL
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CÁPSULA DE BOWMANFiltração de todas assubstâncias de baixopeso molecular
ALÇA DE HENLEReabsorção de água
TUBOS COLETORESReabsorção de água
TÚBULO PROXIMALSecreção ativa de algumas drogaseletrolíticas fracas, especialmenteácidos.Reabsorção de água
TÚBULO DISTALExcreção passiva e reabsorção de drogas lipossolúveis.Reabsorção de água
URINA
EXCREÇÃO RENAL
� FILTRAÇÃO GLOMERULAR
� SECREÇÃO E REABSORÇÃO TUBULARES
FILTRAÇÃO GLOMERULAR
� PERMITE APENAS A PASSAGEM DE MOLÉCULAS PEQUENAS
� DROGAS COM ALTA LIGAÇÃO ÀS PTN PLASMÁTICAS SÃO POUCO FILTRADAS.
SECREÇÃO TUBULAR
� AS DROGAS SÃO TRANSFERIDAS PARA A LUZ TUBULAR ATRAVÉS DE CAPILARES PERITUBULARES NOS TUBULOS PROXIMAIS.
� RESPONSÁVEL POR APROXIMADAMENTE 80% DA SECREÇÃO DE DROGAS NOS RINS.
SECREÇÃO TUBULAR
É REALIZADA POR DOIS MECANISMOS INDEPENDENTES:
� TRANSPORTE DE CATIONS
� TRANSPORTE DE ANIONS
PODEM TRANSPORTAR AS DROGAS CONTRA UM GRADIENTE ELETROQUÍMICO
DIFUSÃO NOS TÚBULOS
DEPENDE DAS CARACTERÍSTICAS DE SOLUBILIDADE DAS DROGAS
� LIPOSSOLÚVEIS
(LENTAMENTE EXCRETADAS)
� HIDROSSOLÚVEIS
(RAPIDAMENTE EXCRETADAS)
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DIFUSÃO NOS TÚBULOS
� ÁCIDOS E BASES FRACAS PODEM ALTERAR SUA IONIZAÇÃO DE ACORDO COM O pH LOCAL.
� ACIDIFICAÇÃO OU ALCALINIZAÇÃO DA URINA INFLUI NA EXCREÇÃO DESTAS SUBSTÂNCIAS.
REABSORÇÃO TUBULAR
� É A PASSAGEM DAS SUBSTANCIAS CONTIDAS NOS TUBULOS RENAIS PARA A CORRENTE SANGUÍNEA.
MEDIDA DA ELIMINAÇÃO DAS DROGAS
DEPURAÇÃO OU CLEARANCE
� VOLUME DE PLASMA QUE CONTÉM A SUBSTÂNCIA QUE É REMOVIDA PELO RIM POR UNIDADE DE TEMPO,
OU
� QUANTO DE PLASMA É NECESSÁRIO SER FILTRADO POR UNIDADE DE TEMPO PARA QUE A SUBSTÂNCIA SEJA ELIMINADA.
CLEARANCE
DEPENDO DOS SEGUINTES FATORES:
� CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA
� CONCENTRAÇÃO URINÁRIA
� VOLUME URINÁRIO
Clrenal = Curina x Vurina
Cplasmática
TEMPO DE MEIA VIDA (T1\2 )
� É O TEMPO NECESSÁRIO PARA QUE A CONCENTRAÇÃO DA DROGA DIMINUA PELA METADE NO ORGANISMO.
T1\2 = 0,693 . Vd
CL
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Fatores que afetam a meia-vida do fármaco
EXCREÇÃO BILIAR
� ALGUMAS SUBSTÂNCIAS CONJUGADAS SÃO SECRETADAS NA BILE.
� ESTES CONJUGADOS PODEM SOFRER HIDRÓLISE NO INTESTINOE SOFRER RECIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA
RECIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA
� FÁRMACOS QUE TEM EXCREÇÃO BILIAR.
� PROLONGA O TEMPO DE AÇÃO DO FÁRMACO.
� DEPENDENTE DA FLORA BACTERIANA.
� A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DEVE PERMANECER DINAMICAMENTE CONSTANTE.
ESTADO DE EQUILÍBRIO DINAMICO
PLANEJAMENTO POSOLÓGICO RACIONAL