Download - Curso Rx Sublinguais
Fisiologia
● Mucosa Oral
● Bochechas, Lábios, Pálato Mole
– Epitélio Simples, não estratificado
● Gengiva e Pálato duro
– Possui diferenciação em epitélio estratificado, queratinizado
● Língua
– Epitélio estratificado e não estratificado
● Espaço intracelular
– Água, lipídios e proteínas
Fisiologia
● A importância do Muco e da Saliva
● Tecidos da mucosa recoberto com muco
● Muco é formado por mucinas
– Glicoproteínas carregadas negativamente
– Mantem o pH entre 5,8 e 7,4
– Espessura média de 0,10 mm
● O muco tem papel importante na liberação
– Primeiro passo para se obter o sucesso na liberação
– O muco pode interagir de diversas maneiras com polímeros bioadesivos e com as formas farmacêuticas
Fisiologia● Liberação através da mucosa
● Sublingual ↑↑↑– Ceramidas e Acilceramidas
● Bucal (bochechas eu outros tecidos moles) ↑↑● Pálato ↑
– Presença de ceramidas e epitélio queratinizado
Permeabilidade Tissular
● Mucosa
● Maior permeabilidade que a pele
● Maior rapidez na absorção
● Evita metabolismo de primeira passagem
● Não possui a estrutura lamelar do estrato córneo
● Elevado grau de vascularização
– Duas vezes mais vascularizada que a pele
● Barreiras à permeação
● Queratinização variável
● Lipídios e proteínas se concentram nas células e em organelas
● Mucosa não queratinizada é mais permeável à água
Vantagens
● Proteção contra o pH estomacal
● Possibilita absorção de Proteínas, peptídeos e hormônios
● Proteção contra enzimas digestivas
● Existem algumas enzimas da saliva, menos que no TGI
● Sem metabolismo de primeira passagem
● Ação mais rápida que via oral
● Ideal para pacientes com dificuldade de deglutição
● Pouca irritabilidade, mais tolerada que a injeção
● Redução da dose
● Adesão do paciente
Desvantagens
● Pequena área de superfície
● Apenas 200 cm2 (TGI: 350.000 cm2 | Pele: 20.000 cm2)
● Menor quantidade absorvida
– Desafio para o formulador que deverá superar esta limitação
– Biodisponibilidade é cerca de apenas 5% da dose administrada
● Variabilidade na absorção
● Condição saudável da mucosa (sem patologia)
● Irritação da mucosa
● Fluxo salivar > deglutição e redução da absorção
● Movimento da língua > deglutição e redução da absorção
● Devido às desvantagens, esta via é preferível para fármacos potentes
Considerações Biofarmacêuticas
● Pequenas moléculas
● Via Paracelular
– Hidrofílicas● Poros● Citoplasma
● Apesar de menos favorável e tortuosa é a utilizada pela maioria dos fármacos
● Intracelular
– Lipofílicas● Membrana celular● Lamela lipofílica intercelular
Wertz, P.W. and Squier, C.A., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 8, 237, 1991. With permission.)
Considerações Biofarmacêuticas
● Mecanismos de Absorção
● Difusão Passiva
– Coeficiente de partição (maior lipossolubilidade ↑ )– Área de Superfície ( maior área ↑)– Dose (maior dose ↑)– Tempo de contato (maior tempo ↑)
Considerações Biofarmacêuticas
● Fatores que afetam a absorção
● Grau de ionização
– Quanto menos ionizada maior a lipofilicidade
– Lipossolubilidade
● Valor de pH
– pH da mucosa X pK do fármaco
– pH da superfície ≠ pH das camadas internas
● Peso Molecular
– Peso molecular e tamanho da molécula
– Influencia mais produtos lipofílicos● Peptídios: peso molecular elevado e hidrofilicidade
● Formulação
– Dose, velocidade de liberação, solubilidade na saliva
Considerações Biofarmacêuticas
● Promotores de Permeação
● Farmacologicamente inertes e não tóxicos
● Devem aumentar a fluidez das membranas celulares
● Extração dos lipídios intracelulares
● Rompimento da estrutura lipídica
– Emulsificação e criação de poros
● Alteração das proteínas celulares
● Promoção da difusão passiva
● Inativação de enzimas salivares
● Modificação da mucina e do muco.
Considerações Biofarmacêuticas● Promotores de Absorção
● Sais biliares
– Atuam como surfactantes
– Não disponíveis para farmácias
● Ácidos Graxos
– Oleico, Láurico, Cáprico, MEG
– Modificam a fluidez da membrana
– Modificam os lipídios intracelulares
– Uso limitado devido à sua lipofilicidade
● Surfactantes
– Azona
– Cloreto de Benzalcônio
– Laureth 9
– Polissorbato 20
● Cossolventes
– PEG, Glicerina, Propilenoglicol
Formas Farmacêuticas
● Desafio para o formulador
● Estrutura variável nas diferentes regiões da cavidade oral
● Presença constante da saliva, impedindo a retenção da formulação e reduzindo o tempo de contato
● Variação individual
● Área de superfície limitada
● Formulação deve ser “confortável” para o paciente
Formas Farmacêuticas
● Gomas
● Consistem de gomas e polímeros hidrofílicos geleificados
● Adição de MEG e Lecitina para auxiliar a penetração
● Textura adequada à mordida
● A goma deve ser solúvel na saliva
– Exemplos
Fármaco PM logP Solubilidade
Cafeína 194 -0,5 22 mg/mL
Difenidramina 255 3,27 3.06 mg/mL
Metadona 309.4452 3,93 5.90 x 10-3 mg/mL
Verapamil 454 4,7 3.94 x 10-3 mg/mL
Nicotina 162 1,1 1000 mg/mL
Formas Farmacêuticas
● Pastilhas
● Uso para pacientes incapazes de deglutir
● Uso sublingual é muitas vezes impraticável, devido ao tamanho
● Uso bucal é bem prático e tolerado, com absorção tanto via mucosa quanto TGI
● Variabilidade na absorção bucal devido ao controle da dissolução ser feito pelo paciente (chupar a bala)
Formas Farmacêuticas
● Comprimidos Sublinguais
● Colocados em mantidos sob a língua e a gengiva
● Colocados e mantidos entre a bochecha e a gengiva
● Dissolução rápida
– Friabilidade
– Exemplos
Fármaco PM logP Solubilidade
Isossorbida 236 0,87 1 mg/mL
Nifedipino 346 2 17,7 x 10-3 mg/mL
Misoprostol 382 3,88 1,6 mg /mL
Selegilina 187 2,7 0,25 x 10-3 mg/mL
Testosterona 288 2,99 0,33 x 10-3 mg/mL
Formas Farmacêuticas
● Sistemas Mucoadesivos
● Melhorar a retenção da forma farmacêutica na mucosa
● Elaborados com polímeros orgânicos
– Agar
– Quitosana
– Álcool polivinílico
– Derivados de celulose
● Filmes bioadesivos
● Pós bioadesivos
● Comprimidos
● Hidrogéis
Formas Farmacêuticas
● Sprays
● Destinados a ter um efeito tanto na mucosa quanto pela via oral
● Exemplo
– Insulina sublingual veiculada em lecitina de soja e propanodiol.
● Lipossomas
● Micropartículas
● Nanopartículas
Conclusão
● Grande alternativa farmacêutica
● Sprays, gotas, pastilhas e comprimidos
● Uso para moléculas pequenas e com boa permeabilidade
● Liberação de peptídios
● Difícil e de formulação elaborada para preparo em farmácias
Formulário
Aciclovir 5g
Óleo mineral qs
Pasta oral adesiva qsp 100 g
M.F. Dispersar o aciclovir em q.s. de óleo mineral até formar uma pasta macia. Incorpore geometricamente à pasta oral adesiva.
Clotrimazol 1 g
Óleo mineral qs
Pasta oral adesiva qsp 100 g
M.F. Dispersar o clotrimazol em q.s. de óleo mineral até formar uma pasta macia. Incorpore geometricamente à pasta oral adesiva
Formulário
Pasta Bioadesiva
Gelatina 2 g
Pectina 2 g
Goma Xantana 1 g
CMC sódica 4 g
Óxido de Polietineno 5 g (Polyox WSR-301 / Dow)
Gel bioadesivo qsp 100 g
M.F. Misture os componentes pulvéreos em um almofariz de porcelana. Aqueça cerca de 50 g do gel bioadesivo até fusão, usando calor brando. Adicione então os pós previamente misturados, sob agitação constante. Misture o gel bioadesivo restante. Aguardar resfriar.
Formulário
Gel bioadesivo
Óleo Mineral (leve/pesado 1:1) 90 g
Polietilenoglicol 1500 5 g
Metilcelulose (4000 cps) 5 g
M.F. Aquecer o óleo mineral até a fusão, adicione o PEG até fusão e homogenização. Dispersar a metilcelulose homogeneamente. Remover o aquecimento e manter a agitação até que inicie a solidificação. Remover a agitação e aguardar resfriar.
Formulário
Comprimidos sublinguais com progesterona
(cada comprimido de aproximadamente 1g possui 200 mg de progesterona)
Progesterona micronizada: 20 g
Polietilenoglicol 400: 3 g
Polietilenoglicol 1500: 48 g
Polietilenoglicol 6000: 29 g
Goma Arábica: 2 g
Sílica gel micronizada: 1 g
Sucralose: 0,2 g
Técnica de Preparação
1. Determinar a quantidade total a ser preparada e pesar ou medir cuidadosamente a quantidade de cada componente (dependendo do tamanho do molde a ser usado a fórmula pode precisar de ajuste).
2. Fundir o polietilenoglicol em temperatura entre 60 e 70º C.
3. Remover o aquecimento, adicionar a progesterona, a goma e a sílica gel e misturar bem.
4. Adicionar o adoçante (e aroma, se desejar) e misturar bem.
5. Transferir para os moldes e resfriar. Acondicionar e rotular.
Formulário
Gotas sublinguais com progesterona 100 mg/mL
Progesterona micronizada: 1 g
Sílica gel micronizada: 200 mg
Sacarina: 100 mg
Aromatizante: q.s.
Óleo de amêndoas ou óleo de amendoim: q.s.p 10 mL
Técnica de Preparação
1. Calcular a quantidade necessária de cada componente de acordo com a quantidade total a ser preparada.
2. Pesar ou medir cuidadosamente cada componente.
3. Misturar a progesterona, a sílica gel e a sacarina em um gral.
4. Adicionar uma pequena quantidade do óleoi para formar uma pasta.
5. Adicionar o aromatizante e misturar bem.
6. Adicionar veículo suficiente para completar o volume e misturar bem.
7. Acondicionar e rotular
Formulário
Gotas orais com 1mg / mL de Vitamina B12
para obter 100mL
Vitamina B12: 100 mg
Aroma de morango ou framboesa: qs
Glicerina: 10 mL
Sorbitol 70%: qsp 100mL
Técnica de preparação.
1.Calcular a quantidade necessária de cada componente de acordo com a quantidade total para ser preparada. Pesar ou medir precisamente os componentes da formulação.
3.Triturar a vitamina B12 em um gral de vidro..Adicionar a glicerina e misturar até obter uma pasta.
5.Adicionar o aroma de morango ou framboesa.
6.Transferir o conteúdo do gral para um cálice graduado. 7.Lave o gral de vidro com pequenas porções de sorbitol e transferir o para o cálice.
8.Determinar o pH e se necessário ajustar entre 4,0 e 5,5.
9.Completar o volume com de sorbitol 70% e homogeneizar. Acondicionar e rotular.
Formulário
Gotas sublinguais com progesterona 100 mg/mL
Progesterona micronizada: 1 g
Sílica gel micronizada: 200 mg
Sacarina: 100 mg
Aromatizante: q.s.
Óleo de amêndoas ou óleo de amendoim: q.s.p 10 mL
Técnica de Preparação
1. Calcular a quantidade necessária de cada componente de acordo com a quantidade total a ser preparada.
2. Pesar ou medir cuidadosamente cada componente.
3. Misturar a progesterona, a sílica gel e a sacarina em um gral.
4. Adicionar uma pequena quantidade do óleoi para formar uma pasta.
5. Adicionar o aromatizante e misturar bem.
6. Adicionar veículo suficiente para completar o volume e misturar bem.
7. Acondicionar e rotular
Formulário
Comprimidos bioadesivos com estradiol
Para obter 100 comprimidos com 2 mg de estradiol
Estradiol USP: 0,2 g
Açúcar para compressão: 89,3 g
Carbopol 934P: 5,0 g
Crospovidona NF: 5,0 g
Estearato de Magnésio: 0,5 g
Técnica de preparo
Calibrar os moldes, anotando a quantidade de massa friável que cabe em cada molde. Se necessário ajustar a quantidade modificando a % de açúcar compressível
Misturar todos os pós. Adicione então, aos poucos, uma mistura de água/etanol (1/1 p/p) até obter uma massa friável
Moldar os tabletes
Colocar o molde na estufa em baixa temperatura (até 35ºC)
Desmoldar e acondicionar.
Formulário
Base para comprimidos sublinguais (com aglutinante)
Fármaco: conforme receita
Lactose: 69 partes
Sacarose: 30 partes
Etanol 50%: qs
Goma Arábica: 1 parte
Técnica de preparação
Calibrar o molde de modo a determinar a quantidade de base necessária para preencher cada cavidade. Calcular a quantidade de cada componente .
Misturar o fármaco, a goma arábica, a lactose e a sacarose em almofariz.
Umedecer os pós com o etanol 50% (em água), até que se obtenha uma massa friável (semelhante à massa podre, usada em culinária).
Passar a massa obtida por um tamis invertido de número 20 (20 mesh), recolhendo o granulado em vidro de relógio ou papel manteiga
Em um molde adequado (tableteiro), colocar a massa e preencher as cavidades com a massa obtida na etapa 5, com suave pressão da espátula.
Aguardar que os comprimidos sequem em temperatura ambiente.
Remover do molde cuidadosamente, acondicionar e rotular.
Formulário
Base para comprimidos sublinguais (com aglutinante)
Fármaco: conforme receita
Lactose: 69 partes
Sacarose: 30 partes
Etanol 50%: qs
Goma Arábica: 1 parte
Técnica de preparação
Calibrar o molde de modo a determinar a quantidade de base necessária para preencher cada cavidade. Calcular a quantidade de cada componente .
Misturar o fármaco, a goma arábica, a lactose e a sacarose em almofariz.
Umedecer os pós com o etanol 50% (em água), até que se obtenha uma massa friável (semelhante à massa podre, usada em culinária).
Passar a massa obtida por um tamis invertido de número 20 (20 mesh), recolhendo o granulado em vidro de relógio ou papel manteiga
Em um molde adequado (tableteiro), colocar a massa e preencher as cavidades com a massa obtida na etapa 5, com suave pressão da espátula.
Aguardar que os comprimidos sequem em temperatura ambiente.
Remover do molde cuidadosamente, acondicionar e rotular.
Formulário
Veículo para “spray” sublingual
Propilenoglicol: 25% (v/v)
Etanol: 25% (v/v)
Glicerina: 25% (v/v)
Óleo essencial de menta qs.
Água qsp 100 % (v/v)
Fiat Secumdum Artem
* Esta formulação pode ser acrescida de promotores de absorção, como lecitina de soja, polissorbatos, outros aromatizantes ou edulcorantes.