Download - Asma Final0303
Carla MoreiraRaquel Cardoso Imunopatologia 2008
Asma: O que é?? Doença inflamatória crónica das vias aéreas, definida pela
presença de células inflamatórias (particularmente eosinófilos, linfócitos e mastócitos) e lesão do epitélio brônquico. Observa-se acumulação excessiva de muco e espessamento da membrana basal.
Asma
Agentes desencadeantes da asma
A asma não é uma doença hereditária, apesar de existir uma predisposição genética para a doença. O risco de desenvolver asma na infância está relacionado com a presença da doença nos pais. Se um dos progenitores sofre de asma, o risco da criança desenvolver asma será de 25% .Se ambos os progenitores forem asmáticos essa probabilidade aumentará para cerca de 50%. Contudo, o facto de os pais não terem a doença não significa que o filho não poderá desenvolver a doença.
Até hoje não se sabe ao certo como (ou porquê) uma pessoa adquire a asma. Sabe-se que, uma vez adquirida, os pulmões podem reagir a estímulos que podem desencadear os ataques, ou exacerbações ou crises de asma.
Asma : patofisiologia
Hiper-reactividade das vias respiratórias
Inflamação crónica
Hiper-reactividade das vias respiratórias
Inflamação crónica
Aumento da resposta das vias respiratórias que conduz a contracção excessiva do musculo liso brônquico em resposta a vários estimulos.
Broncoconstrição reversível
Inflamação persistente das vias respiratórias com infiltração de eosinófilos, espessamento das paredes das vias e remodelação constante.
Asma : Sintomas
Tosse com predomínio nocturno Pieira recorrente Dificuldade respiratória recorrente Aperto torácico recorrente Eczema Rinite alérgica História familiar de asma ou doença atópica estão
frequentemente associados á asma
As manifestações são variáveis de caso para caso e dependem da intensidade da doença.
Asma Hipersensibilidade de tipo I provocada por uma sensibilidade
excessiva das vias aéreas aos produtos dos mastócitos, mediada por anticorpos IgEs .
Hipersensibilidade tipo 1
resulta da libertação de IgE de mastócitos e basófilos
Após a ligação das moléculas de IgE ao alergéneo há aumento de aminas vasoactivas e outros mediadores que afectam a permeabilidade vascular e a contracção do músculo liso em vários órgãos
Mecanismo de acção
A desgranulação mastocitária liberta histamina.A histamina provoca:
Contracção do músculo liso; Produção de muco;Vasodilatação;Aumento da permeabilidade capilar.
Asma
Caracterizada por broncoespasmos episódicos e reversíveis, resultantes de broncoconstrição exagerada em resposta a vários estímulos, tosse.
Asma : patogénese
A: Activação dos mastócitos induzido por um alergénio, que liberta citoquinas pro-inflamatórias que leva á bronconstrição
B: Inflamação crónica caracterizado pela activação das celulas T Helper 2, macrófagos e recrutamento e desgranulação de eosinófilos
C: Remodelação pode levar a alterações na arquitectura respiratoria , algumas irreversiveis
A reacção alérgica
Entrada do alergénio Captação e processamento do alergénio por células apresentadoras de atg( APC) Migração para gânglios linfáticos Estimulação da produção de linfócitos Th2 Produção citoquinas Th2 (IL-4, Il-5, IL-9, IL-10 e IL-13) Estimulação produção de IgE por células B (IL-4 e IL-13) Estimulação da produção de eosinófilos (IL-5)
Asma
Entrada do alergénio
Fase imediata Fase tardia
Fase imediata: desgranulação dos
mastocitos
Fase tardia: inflamação
Asma : resposta bifásica• A asma é caracterizada por uma resposta bifásica : a resposta
imediata e a resposta tardia.
Resposta imediata
1. Instala-se entre 5 a 15 min após o contacto com o atg, podendo perdurar até 60 min;
2. Está dependente da activação de mastócitos, induz a sua desgranulação.
3. Deve-se à actividade da histamina (mediadores pré-sintetizados), protesases e TNF alfa, que causam o rápido aumento da permeabilidade vascular e contracção do músculo liso.
Mastócitos: mediadores da inflamação
Encontram-se nas mucosas, tecidos epiteliais na proximidade de vasos sanguíneos e tecido conjuntivo subepitelial
Expressam constitutivamente FcεRI
Activação por crosslinking dos antigénios ligados à IgE dos seus receptores → desgranulação
Resposta tardia Resposta mais sustentada e severa, que surge 8 a 12 (4-6)
horas depois da reacção imediata, como complicação.
Também localizada no local da activação provocada pelo alergénio.
Deve-se a componentes inflamatórios (indução de síntese e libertação de mediadores incluindo: prostaglandinas, leucotrienos, quimiocinas e citocinas de mastócitos activados).
Surge com o recrutamento de leucócitos, essencialmente eosinófilos [marcadores] e Linfócitos Th2; Há uma 2ª fase de contracção do músculo liso mediado por células T, com edema sustentado, remodelação tecidular .
Eosinófilos e mastócitos influenciam os miofibroblastos, através de citocinas (TNF-α, IL-1 e TGF-β) potenciando fibrose, perda de funcionalidade do epitélio e espessamento sub-endotelial.
Resposta tardiaPode evoluir a inflamação crónica quando:
O atg persiste e estimula as células Th2 específicas que induzem a eosinofilia(IL-5) e aumento da produção de IgE
A reacção tardia e a sua longa duração contribuem para um estado de cronicidade (asma crónica) ― inflamação alérgica crónica
Responsável por lesão epitelial (permitindo fácil penetração do atg, exposição de terminações nervosas do parassimpático que podem dar origem a reflexos parassimpáticos) conduzir a uma hiperreactividade (HRB), ficando susceptível a vários estímulos como o ar frio e fumo, que podem não estar relacionados com o antigénio inicial.
Eosinófilos Normalmente há um pequeno número destas células em circulação
Quando activados desempenham 2 funções:- libertação proteinas básicas tóxicas(MBP, ECP,EDN,EPO) e radicais livres.- síntese de mediadores químicos ( leucotrienos, PAF, 15-HETE e prostaglandina E)
A inflamação alérgica encontrada na asma é única, sendo mediada principalmente por eosinófilos.
Tecido conjuntivo
Deste modo facilitam a penetração do alergénio e o acesso dos mediadores inflamatórios às terminações nervosas aferentes, provocando broncoconstrição.
Eosinófilos
na asma existe infiltração das paredes brônquicas por eosinófilos e aumento do seu número.
microscopia electrónica evidenciam-se alterações morfológicas características- eosinófilos hipodensos.
são as células efectoras finais da reacção inflamatória alérgica
O número destas células e os níveis de produtos que segregam correlacionam-se com alguns parâmetros clínicos de gravidade da asma e com o grau de reactividade das vias aéreas.
Eosinófilos
Uma outra característica da asma em que podem estar envolvidos os eosinófilos é a remodelação das vias aéreas.
A extensa deposição de proteínas intersticiais colagénio III e V, fibronectina e tenascina) ,sob a membrana basal, está associada ao aumento da expressão da MMP-9 ( uma metaloproteinase que pode ser produzida por eosinófilos).
Asma : crisesAs crises de asma podem resultar da acção de:
Factores inespecíficos O exercício, a poluição atmosférica, o fumo de cigarro, o ar frio, as infecções
respiratórias e alguns medicamentos (ex.: aspirina) podem ser responsáveis pelo desencadear de crises nos doentes alérgicos, e nos não alérgicos são as únicas causas da doença.
Factores específicos Há uma grande variedade de substâncias ( alergénios ) que podem produzir sintomas nos asmáticos e são inofensivos para as pessoas que não são alérgicas. As mais frequentes os ácaros do pó, pêlos de animais, pólens de algumas plantas, bolores e substâncias inaladas em certas profissões.
O Diagnóstico da asma tem por base:
1) História clínica - para determinar a presença de sintomas e as suas características, relacionados com
exposições a factores de agressão; 2) Exame específico - para determinar sinais de obstrução brônquica, embora um exame normal possa
possibilitar o diagnóstico;
3) Avaliação funcional respiratória - para comprovação de obstrução brônquica, da presença de hiperreactividade brônquica
e de limitação variável do fluxo aéreo;
4) Avaliação de atopia5) Exclusão de situações que podem confundir-se com a asma.
2) Sibilos recorrentes
3) Dispneia recorrente1)Tosse particularmente se piorar à noite 4) Opressão Torácica
recorrente
História clínica de qualquer dos seguintes sinais/ sintomas:
Animais com pêlo Aerossóis químicos Mudanças na temperatura Ácaros domésticos Remédios (aspirina, β-bloqueadores)
Exercício Pólen Infecções (virais) respiratórias Fumo Emoções fortes
Sintomas ocorrem ou pioram na presença de: Sintomas ocorrem ou pioram na presença de:
1)História Clínica
Surgimento no início da vida (frequentemente na infância).
Os sintomas variam de um dia para o outro.
Sintomas à noite/de manhã cedo.
Alergia, rinite e/ou eczema também presentes.
História pessoal ou familiar de doenças alérgicas: febre do feno, asma, eczema, rinite ou urticária.
Limitação do fluxo aéreo amplamente reversível.
1) História Clínica
Diagnóstico1) História clínica
2) Exame específico
3) Avaliação funcional respiratória
4) Avaliação de atopia
5) Gravidade da Asma
6) Exclusão de situações
Exame físico
Radiografia do Tórax
Estudos hematológicos
Testes cutâneos de alergia
2) Exame específicoExame físico
taquicardia;taquipneia com expiração prolongada; insuflação excessiva do tórax com pouco movimento do diafragma; sibilos expiratórios difusos e agudos.
Radiografia ao tórax
apenas insuflação excessiva (geral)achados ocasionais incluem:densidade localizada (tampão de muco) reflecte a ruptura de tecido alveolar causada pela alta pressão intra-alveolar.
Estudos Hematológicos/ Marcadores biológicos na Asma
Sangue/ Soro
Eosinófilos
Proteina eosinófila catiónica (ECP)
Peroxidase eosinofílica (EPO)
Receptor solúvel da Interleuquina-2 (Sil-2r)
Urina
9alf.11b-PGF2
Proteína X eosinofílica (EPX)
2) Exame específico
Testes cutâneos de alergia Teste de Prick - Consiste na injecção de pequenas quantidades de potenciais alergénios na epiderme.
Patch Teste- colocação de adesivos na pele do paciente (normalmente nas costas)
- após 2 dias retiram-se os adesivos - faz-se a interpretação do resultado
Reacção positiva - Eczema macroscópico
Diagnóstico 1) História clínica
2) Exame específico
3) Avaliação funcional respiratória
4) Avaliação de atopia
5) Exclusão de situações
3) Avaliação funcional respiratóriaAvaliação Brônquica
Procedimentos invasivos– Broncoscopia: biopsias e lavado broncoalveolar
Fig. 1 e 2 - Controle Fig. 3 e 4 – Broncoscopia de doente asmático
3) Avaliação funcional respiratóriaAvaliação Brônquica
– Procedimentos não-invasivos• Testes de provocação directos e indirectos
– Expectoração induzida– Óxido nítrico ar exalado – Gasometria Arterial
• Marcadores Biológicos da Asma– Condensados no ar exalado
Expectoração induzida
Purulenta (maior teor de eosinófilos ou a uma resposta inflamatória à traqueobronquite viral)
Esfregaço: cristais de Charcot-Leyden
• É medida a quantidade de IgE produzida face a um determinado alergénio Testes laboratoriais: Rast ou ELISA
3) Avaliação funcional respiratóriaProcedimentos não-invasivos
- Óxido nítrico no ar exalado (feNO)
Os níveis de eNO são proporcionais à inflamação brônquica.
Aparelhos de Monotorização:
fig.2 -Medidor de pico de fluxoFig. 1- Espirómetro (VEF1 e CVF) expiratório (PFE)
ZONA VERDE PFE 80% a 100%
ZONA AMARELA PFE 50% a 80%
ZONA VERMELHA PFE abaixo de 50%
3) Avaliação funcional respiratóriaProcedimentos não-invasivos
Gasometria Arterial:
A hipóxia arterial é comum apesar da ventilação aumentada e é decorrente da
subventilação dos segmentos pulmonares supridos por vias respiratórias estreitadas.
3) Avaliação funcional respiratóriaProcedimentos não-invasivos
Marcadores Biológicos da AsmaCondensados no ar exalado
. Fig – Aparelho de recolha do condensado Respiratório
3) Avaliação funcional respiratóriaProcedimentos não-invasivos
Diagnóstico1) História clínica
2) Exame específico
3) Avaliação funcional respiratória
4) Avaliação de atopia
5) Gravidade da Asma
6) Exclusão de situações
Asma Extrínseca Asma Intrínseca
Atópica Não-Atópica
Início dos sintomas Geralmente na infância Adulto Após 25anos
Sintomas Variável com o ambiente e estação do ano
Associado ao trabalho Flutuações, cronicidade
Condições Associadas Rinite alérgica e dermatite atópica
Nenhuma Pólipo nasal, bronquite, sinusite
História Familiar de Doença Atópica
Forte Menor Asma apenas?
Testes cutâneos Vários positivos, relacionados com a história
Negativos ou uma reacção somente
Geralmente negativo
IgE Total Alta Geralmente normal Normal
Eosinofilia Alta durante a exposição do alergeno
Esporadicamente alta durante a exposição do alergeno
Alta
Prognóstico Bom, especialmente evitando-se o alergeno desencadeante
Bom, especialmente evitando-se o alergeno desencadeante
Remissões Incomuns
Tabela 1 – Características da Asma Extrínseca e Intrínseca
4) Avaliação de atopiaAsma extrínseca
Asma intrínseca
Asma extrínseca
Asma intrínseca
Diagnóstico1) História clínica
2) Exame específico
3) Avaliação funcional respiratória
4) Avaliação de atopia
5) Gravidade da Asma
6) Exclusão de situações
5) Gravidade da AsmaTabela 1: Classifique a gravidade da asma
Sintomas/ diurnos Sintomas/ nocturnos PEF or FEV1Variabilidade do PFE
DEGRAU 1Intermitente
< 1 vez /semanaAssintomático e PFE normal entre as
crises
≤ 2 vezes/mês ≥ 80%< 20%
DEGRAU 2Persistente Leve
> 1 vez/semanamas <1 vez/diaCrises podem afectar a actividade
> 2 vezes/mês ≥ 80%20-30%
DEGRAU 3PersistenteModerada
DiáriosCrises afectam a actividade
> 1 vez/semana 60- 80%>30%
DEGRAU 4Persistente Grave
Contínuos
Actividade física limitada
Frequente ≤60%>30%
A asma pode ter vários graus de gravidade, consoante a frequência, a intensidade dos sintomas e a necessidade de utilizar medicamentos.
Diagnóstico1) História clínica
2) Exame específico
3) Avaliação funcional respiratória
4) Avaliação de atopia
5) Gravidade da Asma
6) Exclusão de situações
6) Exclusão de situações Diagnostico diferencial
Para fazer um correcto diagnóstico da asma brônquica, deve-se afastar a possibilidade do quadro clínico ser devido a uma das seguintes patologias:
DPOC agudizada; Rinite alérgica Obstrução das vias aéreas superiores; Inalação de corpo estranho; Embolia Pulmonar; Edema Agudo de Pulmão; Fibrose Cística; Outras.
6) Exclusão de situações Diagnostico diferencial
Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (DPOC)
Ambas:
Doenças crónicas, Apresentam inflamação com limitação ao fluxo aéreo, Causam broncoconstrição – dispneiaCondicionam as pequenas vias respiratórias e secretam muco.
6) Exclusão de situações Diagnostico diferencial
Características Asma DPOCAnatomia Vias Aéreas Vias Aéreas e Parênquima
Pulmonar
Tipo de Inflamação Eosinófilos, CD4+ Neutrófilos e CD8+
Reversibilidade da Obstrução Quase sempre reversível Quase sempre irreversível
Progressão da Doença Crónica, porém não caracterizada como progressiva
Crónica com obstrução progressiva
Declínio Funcional Fisiológico ou Leve Acelerado
Testes Alérgicos Geralmente Positivos Negativos
Sintomas Nocturnos Comuns Incomuns
Tabagismo Geralmente não-fumadores Quase sempre fumadores
Resposta aos Corticoesteróides Reduz a inflamação Sem Resposta
Resposta ao Broncodilatador Boa Apenas em 15-25% dos Pacientes
Limitação do Fluxo Aéreo Aumento da Variabilidade Diurna Variabilidade Diurna Normal
NO Exalado Geralmente Aumentado Geralmente Normal
Radiologia do Tórax Usualmente Normal Quase sempre alterado
Tabela – Diferenças entre asma e DPCO
Tratamento
Projecto mundial para a asma
Programa de tratamento em 6 pontos
1.Educar os doentes2.Avaliar e monitorizar a gravidade da asma3.Evitar ou controlar os desencadeantes4.Estabelecer um plano para o tratamento crónico5.Estabelecer um plano de tratamento das exacerbações6.Providenciar cuidados continuados
Objectivos da terapeûtica
Aliviar rapidamente a broncoconstrição.
Inibir a resposta inflamatória (FASE TARDIA) Reduzir a frequência e intensidade das crises.
Supressão do factor causal, se possível (prevenção da exposição a desencadeantes, vacinação);
Broncodilatadores (FASE AGUDA)
Anti-asmáticos
Resposta imediata
Medicação de alívioMedicação de alívio Medicação de controleMedicação de controle
Corticosteróides
Cromonas
Imunomoduladores (anti-IgE)
Antileucotrienos (LTRAs)
β-Agonistas de longa acção (LABAs)
Teofilinas (libertação lenta)
Corticosteróides
Cromonas
Imunomoduladores (anti-IgE)
Antileucotrienos (LTRAs)
β-Agonistas de longa acção (LABAs)
Teofilinas (libertação lenta)
β-Agonistas de acção curta (SABAs)
Anticolinérgicos
- Teofilinas (acção curta)
- Brometo Ipatropium
Epinefrina( choque anfiláctico)
β-Agonistas de acção curta (SABAs)
Anticolinérgicos
- Teofilinas (acção curta)
- Brometo Ipatropium
Epinefrina( choque anfiláctico)
A asma é caracterizada - resposta bifásica:
Resposta tardia
Sensibilização
Inflamação
Remodelação
SINTOMASSINTOMAS
Hipereactividade brônquica
SensibilizaçãoSensibilização
InflamaçãoInflamação
RemodelaçãoRemodelação
SINTOMAS
Agonistas receptores adrenérgicos β2Agonistas receptores adrenérgicos β2
Hiperreactividade brônquica
1ªlinha: Broncoespasmo agudo - acção rápidaInalação: Pirbuterol, Salbutamol, Rimeterol
Adjuvante: tratamento anti-inflamatório - a. longaInalação: Formoterol, Salmeterol
Comprimidos de libertação lenta: Salbutamol, Terbutalino
1ªlinha: Broncoespasmo agudo - acção rápidaInalação: Pirbuterol, Salbutamol, Rimeterol
Adjuvante: tratamento anti-inflamatório - a. longaInalação: Formoterol, Salmeterol
Comprimidos de libertação lenta: Salbutamol, Terbutalino
Sensibilização
Inflamação
Remodelação
SINTOMAS
Hipereactividade brônquica
XantinasXantinas
Adjuvante no tratamento do ataque agudo de asma (a.r.)
Prevenção das crises (a.l.) Teofilina, Aminofilina
Adjuvante no tratamento do ataque agudo de asma (a.r.)
Prevenção das crises (a.l.) Teofilina, Aminofilina
Sensibilização
Inflamação
Remodelação
SINTOMAS
Hipereactividade
brônquica
CromonasCromonas
Controlo profiláctico da asma de grau ligeiro e moderado
Inalação: Cromoglicato de sódio, Nedocromil
Controlo profiláctico da asma de grau ligeiro e moderado
Inalação: Cromoglicato de sódio, Nedocromil
Sensibilização
Inflamação
Remodelação
SINTOMAS
Hipereactividade brônquica
CorticoesteróidesCorticoesteróides
Tratamento de controle da asma a longo prazo mais eficaz, excepto para eczemas (causa atrofia dérmica)
Inalado: Beclometasona, Budesonida, Flunisolida, Fluticasona
Tratamento de controle da asma a longo prazo mais eficaz, excepto para eczemas (causa atrofia dérmica)
Inalado: Beclometasona, Budesonida, Flunisolida, Fluticasona
→ Previnem a inflamação mas não curam a doença
Sensibilização
Inflamação
Remodelação
SINTOMAS
Ant-LTsInib. 5-LOAnt-LTsInib. 5-LO
Hipereactividade brônquica
Indicado para crianças maiores de 6 meses, sempre por via oral .Podem ser administrados em associação com os corticóides inalados.
Indicado para crianças maiores de 6 meses, sempre por via oral .Podem ser administrados em associação com os corticóides inalados.
ZileutonZileuton
Zafirlukast MontelukastZafirlukast Montelukast
• A termoplastia brônquica com o sistema Alair® reduz a musculatura lisa brônquica através da libertação controlada de calor nas vias aéreas.
Redução da musculatura lisa
Redução da capacidade de broncoconstrição
Redução na Frequência e Intensidade de Sintomas
Melhora na Qualidade de Vida
Musculatura Lisa
Via aérea normal
Via aérea em asmático
04-015 March 2004
Cateter Alair
Gerador de Radiofrequência Alair
• O cateter Alair é um tubo flexível onde está inserido um fio de aço com a presença de uma cesta expansiva na porção distal
• O Gerador de Radiofrequência Alair fornece energia através do cateter Alair para aquecer a parede da via aérea
• O cateter Alair é um tubo flexível onde está inserido um fio de aço com a presença de uma cesta expansiva na porção distal
• O Gerador de Radiofrequência Alair fornece energia através do cateter Alair para aquecer a parede da via aérea
Terapêutica de dessensibilização:
Tentativa de indução de tolerância ao alergénio (imunomodulação) Injecções de doses crescentes de alergénios, alteração da resposta imune
sendo conduzida por células tipo Th1• IgE↓ e IgG↑ → individuo continua sensibilizado mas por uma via diferente
Supressão do factor causal
Indicações ao doente
Funcionamento das bombas
Seretaide® DiskusSymbicort® Turbohaler
Atrovent PA®
•Explicar cuidadosamente o funcionamento das bombas;•Evitar o contacto com possíveis alergenos (pólen, fenos, alimentos, pó, peluches…);•Salientar a importância da higiene (pessoal e doméstica). Se necessário utilizar produtos apropriadas (sprays, colchões anti-ácaros);•Alertar o doente para o facto de que a sua monitorização regular é fundamental;•Indicar os benefícios da terapêutica bem como a sua correcta utilização;•Estimular o doente para que ele próprio tente fazer o seu próprio diagnóstico (frequência das crises, épocas em que se sente pior, paralelismo com algum factor/s).
Indicações ao doente
Prevenção que passa por manter o indivíduo longe de todos os estímulos que possam desencadear um ataque de asma:
Exercícios respiratórios (yoga, respiração diafragmática e relaxamento muscular progressivo)
•Buteyko Breathing Techniques- baseia-se numa diminuição da frequência respiratória e consequente hipoventilação, diminuindo a frequência de ataques de asma e consequente uso de medicação.
•Técnica de Alexander sistema prático e simples de auto-correcção dos movimentos corporais e de maximização do processo respiratório.
•Spleoterapia- As pessoas são colocadas em salas próprias com condições de radiação, clima, humidade e pressão
Acupunctura, terapias manuais, homeopatia
Terapias não farmacológicas
•Alergenos (fazer testes de sensibilidade)•Evitar infecções das vias respiratórias•Ambientes que possam causar irritação da mucosa respiratória•Exercício (de elevado esforço)•Situações de stress
•Alergenos (fazer testes de sensibilidade)•Evitar infecções das vias respiratórias•Ambientes que possam causar irritação da mucosa respiratória•Exercício (de elevado esforço)•Situações de stress
Bibliografia:• http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm• http://www.paho.org/Portuguese/AD/DPC/CD/aiepi-1-14.pdf• www.ginasthma.com/download.asp?intId=17 • http://www.infarmed.pt/prontuario/framepesactivos.php?palavra=anti-asm
%E1sticos&x=10&y=7• http://www.lincx.com.br/lincx/saude_a_z/prevencao/sintoma_diagnostico_asma.• http://www.alergohouse.com.br/lojanova/d_soprometro.asp• http://www.asmabronquica.com.br/medical/diagnostico_diferencial.html• http://www.dgsaude.pt• http://www.google.pt/images• “Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma”
National Heart, Lung,and Blood Institute; National Asthma Education and Prevention Program, Full Report 2007
• “Harrison, Medicina Interna” McGraw-Hill Interamericana, 16ªedição, volume II, 2005.
• www.sppneumologia.pt• www.portaldasaude.pt• www.imunoalergologia.com• www.asmabronquica.com• www.manualmerck.net/• www.nature.com/immuno• www.sciencedirect.com• www.medimmunol.com
Bibliografia: