A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
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ogia
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oFilipe Alfaiate, 25967 ; Susana Cecílio, 26007 Biologia Humana Docente: Paulo de Oliveira Ano Lectivo: 2010/2011
TALIDOMIDA
Substância usualmente utilizada como medicamento sedativo, anti-inflamatório e hipnótico. É responsável por efeitos teratogénicos, causando malformações, entre as quais, a ausência de membros no feto, durante a gravidez.
Utilizado por mulheres grávidas no combate às insónias e ansiedade, e também no alívio dos enjoos matinais.
A talidomida foi criada na Alemanha em 1953
TALIDOMIDA
Retirada do mercado em 1961
Autorizada em patologias e complicações associadas à lepra, HIV,
doença de Crohn, lúpus, mieloma múltiplo e úlceras
A ciência tem-se dedicado nos últimos anos a criar compostos sintéticos que tenham as funções da talidomida
mas que não possuam os seus efeitos nocivos
Teratogénese da Talidomida
Replicação ou transcrição do DNA; Síntese ou função de factores de crescimento; Síntese ou função de integrinas; Angiogénese; Condrogénese; Proliferação celular
TALIDOMIDA
TALIDOMIDA• Ligação ao
Cereblon• Pró-Apoptose• Anti-proliferação• Anti-angiogénese• HIF1• NF-kB• Via WNT - PPAR
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDALigação ao Cereblon
• É uma proteína presente em humanos codificada pelo gene CRBN, onde participa na formação da ubiquitina ligase E3. Com a ubiquitinização, há um aumento dos níveis de FGF8 e BMPs, essenciais em processos de embriogénese.
• Alvo primário da talidomida
Cereblon
A talidomida liga-se ao cereblon, tornando-o inactivo
Efeito de inibição de desenvolvimento dos
membros
[ Cereblon
DDB1 CUL
4A ROC1
UBIQUITINA LIGASE E3
Desenvolvimento
dos membros
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDALigação ao Cereblon
[ Cereblon
DDB1 CUL
4A ROC1
UBIQUITINA LIGASE E3
Talidomida
Inibição da acção
Ubiquitina ligase
Acumulação de substratos que irão inibir a acção dos FGFs e BMPsNão há
desenvolvimento de membros
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDALigação ao Cereblon
Morte Celular aumentada Malformações nos membros Stress oxidativo da Talidomida
Protege PTEN activo da degradação
Supressão da sinalização AktCélulas sem protecção de apoptose (mediada por
caspases)
Sinalização de proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs)
Estímulo de morte celular
(Apoptose)
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAPró- apoptose/Anti-proliferação
Com mecanismos de apoptose, morte
celular, não haverá proliferação celular.
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAPró- apoptose/Anti-proliferação
Os primórdios dos membros são fornecidos por ramos das artérias intersegmentares que surgem a partir da aorta, formando uma rede capilar fina em todo o mesênquima.Os primórdios dos membros superiores desenvolvem-se cerca de 2 dias antes dos primórdios dos membros inferiores.
Membros inferiores menos afectados se o fármaco for tomado numa altura mais
precoce
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAAnti-angiogénese
A talidomida destrói vasos sanguíneos imaturos e impede a extensão de vasos já formados
Impede a sua irrigação sanguínea para nutrir as células em
mitose.
Maioria dos tecidos do organismo apresenta vasos sanguíneos mais maduros , comparativamente aos
tecidos dos membros em desenvolvimento
São menos afetados pela acção desse fármaco
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAAnti-angiogénese
Para estimular a angiogénese nos membros que se
desenvolvem, o FGF-2 e o IGF-1 ligam-se a receptores
proteicos nas células epiteliais dos vasos sanguíneos,
ocorrendo uma cascata de reacções, das quais resultam a formação das integrinas av e
ß3, que por sua vez estimulam a angiogéneseA capacidade de se intercalar
em zonas do DNA ricas em G, permite à talidomida bloquear os genes que codificam para o IGF-1 e para o FGF-2, já que
se intercala nas regiões promotoras destes genes bloqueando o acesso do
factor Sp1 e a consequente transcrição dos genes
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAAnti-angiogénese
Mecanismos que inibem a angiogénese:
1. Presença de endostatina e succinato (pode inibir a prolil-hidroxilase)
2. Metabolitos formados in vivo, efeito sobre o factor de crescimento endotélio vascular (VEGF) e sobre o factor básico dos fibroblastos (b-FGF, nomeadamente FGF 8 e FGF 10)
3. Efeitos da Talidomida no HIF-14. Bloqueio na actividade do factor nuclear NF-kB 5. Inibição do TNF-α.
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAAnti-angiogénese
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAHIF-1
Hypoxia-Inducible Factor (HIF) são factores de transcrição que reagem as mudanças na concentração de oxigénio nos tecidos.
HIF-1
alfa
HIF-1
beta
HIF-1
Em situações de Hipóxia
Em situação de HipóxiaFormação complexo HIF-1 alfa estável + HIF-1 beta
Activação de vias
Regulação de processos
como angiogénese, proliferação,
etc
Formação dos
membros
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAHIF-1
•Hidroxilação
•Ubiquitinização
•Rápida degradação em proteossomas
HIF-1alfa em Normóxia
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAHIF-1
CYP2C19 (local de hidroxilaç
ão)
Formação de
metabolitos de
talidomida
Interferência com a activação do NF-kB
Inactivação da
regulação de
expressão de genes
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAInibição do NF-kB
Citoplasma
NF-kB
Núcleo
NF-kB + IKB
IKK cinase
NF-kB
Metabolitos Hidroxilados de
Talidomida
Regulação Angiogénese
Proliferação celularInibição da apoptose
Inibição TNF-α
TALIDOMIDAInibição do NF-kB
Wnt
Frizzled
GSK3
βCat βCatP
LEFTCFPPAR
Ciclo Celular
◦ A via de sinalização Wnt é uma via de proteínas envolvida na embriogénese e no cancro.
◦ No caso da Talidomida, esta tem acção sobre a PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor-delta ou nuclear hormone receptor 1), fazendo com que a jusante da cascata haja um aumento da concentração da PPAR, havendo assim um feedback negativo. Deste modo não haverá acção da PPAR, pelo que o ciclo celular será inibido, não havendo mais mitoses celulares.
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAVia Wnt - PPAR
Talidomida
[PPAR]
Na espécie humana, o desenvolvimento dos membros estende-se entre a 4ª (dia 23) e a 9ª semanas (dia 55) após a fertilização e ocorre das regiões proximais (úmero e fémur) para as porções distais (dígitos).
Defeitos nos membros são verificados em mães expostas à talidomida, em fases em que,geralmente, não sabem que estão grávidas, entre o 20º e o 36º dias após a fertilização (ou entre o 34º e o 50º dias após o último ciclo menstrual)
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAJanelas de Desenvolvimento Embrionário
O período mais crítico do desenvolvimento do membro dá-se entre o 24º e o 36º dias após a fertilização.
Exposição antes do dia 33
Defeitos graves(Amélia)
Exposição até ao dia 36 (final do período
crítico dos membros)
Amélia ou defeitos apenas
em parte dos membros
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAJanelas de Desenvolvimento Embrionário
0
20212223242526 27282930313233 3435363738 39404142434445 464748495051 52535455
Talidomida
Efeitos Talidomida
Desenvolvimento membros
Período Crítico
Dias após fertilização
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAJanelas de Desenvolvimento Embrionário
Defeitos e manifestações clínicas observadas:
Oculares: anoftalmia, microftalmia, coloboma, oftalmoplegia
Auditivas: anotia, microtia, surdez; Neurológicas: dislexia, autismo, epilepsia; Internas: laringe, traquéia, coração, trato alimentar,
rins e órgãos sexuais;
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAJanelas de Desenvolvimento Embrionário
Outras anomalias induzidas pela ingestão de talidomida incluem defeitos no coração, ausência de ouvidos externos e intestinos malformados.
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAJanelas de Desenvolvimento Embrionário
Taxa de mortalidade das crianças expostas à talidomida superior a 40% antes do primeiro ano de vida devido, principalmente, a defeitos no coração e rins. Cerca de 90% das crianças sobreviventes apresentam defeitos no desenvolvimento de seus membros.
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAJanelas de Desenvolvimento Embrionário
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDATratamento do Cancro
Um tumor necessita de novos vasos sanguíneos para crescer .
Talidomida Angiogénese
Induzem a actividade anti-tumoral
Inibição do crescimento de tumores
Mas por que a talidomida afecta apenas a formação dos membros e alguns órgãos específicos e não apresenta uma acção mais disseminada sobre o organismo?
E por que esse fármaco é efectivo apenas durante uma etapa do desenvolvimento embrionário?
A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA
Referências Bibliográficas
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