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A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA

Biol

ogia

do

Des

envo

lvim

ent

oFilipe Alfaiate, 25967 ; Susana Cecílio, 26007 Biologia Humana Docente: Paulo de Oliveira Ano Lectivo: 2010/2011

TALIDOMIDA

Substância usualmente utilizada como medicamento sedativo, anti-inflamatório e hipnótico. É responsável por efeitos teratogénicos, causando malformações, entre as quais, a ausência de membros no feto, durante a gravidez.

Utilizado por mulheres grávidas no combate às insónias e ansiedade, e também no alívio dos enjoos matinais.

A talidomida foi criada na Alemanha em 1953

TALIDOMIDA

Ausência Total de Membros Améli

a

Encurtamento de Membros

Perda de Dedos

Focomélia

TALIDOMIDA

TALIDOMIDA

Retirada do mercado em 1961

Autorizada em patologias e complicações associadas à lepra, HIV,

doença de Crohn, lúpus, mieloma múltiplo e úlceras

A ciência tem-se dedicado nos últimos anos a criar compostos sintéticos que tenham as funções da talidomida

mas que não possuam os seus efeitos nocivos

Teratogénese da Talidomida

Replicação ou transcrição do DNA; Síntese ou função de factores de crescimento; Síntese ou função de integrinas; Angiogénese; Condrogénese; Proliferação celular

TALIDOMIDA

TALIDOMIDA• Ligação ao

Cereblon• Pró-Apoptose• Anti-proliferação• Anti-angiogénese• HIF1• NF-kB• Via WNT - PPAR

EFEITOS DA TALIDOMIDA

A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDALigação ao Cereblon

• É uma proteína presente em humanos codificada pelo gene CRBN, onde participa na formação da ubiquitina ligase E3. Com a ubiquitinização, há um aumento dos níveis de FGF8 e BMPs, essenciais em processos de embriogénese.

• Alvo primário da talidomida

Cereblon

A talidomida liga-se ao cereblon, tornando-o inactivo

Efeito de inibição de desenvolvimento dos

membros

[ Cereblon

DDB1 CUL

4A ROC1

UBIQUITINA LIGASE E3

Desenvolvimento

dos membros


[ Cereblon

DDB1 CUL

4A ROC1

UBIQUITINA LIGASE E3

Talidomida

Inibição da acção

Ubiquitina ligase

Acumulação de substratos que irão inibir a acção dos FGFs e BMPsNão há

desenvolvimento de membros


A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAPró- apoptose/Anti-proliferação

Morte Celular aumentada Malformações nos membros Stress oxidativo da Talidomida

Protege PTEN activo da degradação

Supressão da sinalização AktCélulas sem protecção de apoptose (mediada por

caspases)

Sinalização de proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs)

Estímulo de morte celular

(Apoptose)


Com mecanismos de apoptose, morte

celular, não haverá proliferação celular.


Os primórdios dos membros são fornecidos por ramos das artérias intersegmentares que surgem a partir da aorta, formando uma rede capilar fina em todo o mesênquima.Os primórdios dos membros superiores desenvolvem-se cerca de 2 dias antes dos primórdios dos membros inferiores.

Membros inferiores menos afectados se o fármaco for tomado numa altura mais

precoce

A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAAnti-angiogénese

A talidomida destrói vasos sanguíneos imaturos e impede a extensão de vasos já formados

Impede a sua irrigação sanguínea para nutrir as células em

mitose.

Maioria dos tecidos do organismo apresenta vasos sanguíneos mais maduros , comparativamente aos

tecidos dos membros em desenvolvimento

São menos afetados pela acção desse fármaco


Para estimular a angiogénese nos membros que se

desenvolvem, o FGF-2 e o IGF-1 ligam-se a receptores

proteicos nas células epiteliais dos vasos sanguíneos,

ocorrendo uma cascata de reacções, das quais resultam a formação das integrinas av e

ß3, que por sua vez estimulam a angiogéneseA capacidade de se intercalar

em zonas do DNA ricas em G, permite à talidomida bloquear os genes que codificam para o IGF-1 e para o FGF-2, já que

se intercala nas regiões promotoras destes genes bloqueando o acesso do

factor Sp1 e a consequente transcrição dos genes


Mecanismos que inibem a angiogénese:

1. Presença de endostatina e succinato (pode inibir a prolil-hidroxilase)

2. Metabolitos formados in vivo, efeito sobre o factor de crescimento endotélio vascular (VEGF) e sobre o factor básico dos fibroblastos (b-FGF, nomeadamente FGF 8 e FGF 10)

3. Efeitos da Talidomida no HIF-14. Bloqueio na actividade do factor nuclear NF-kB 5. Inibição do TNF-α.


A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAHIF-1

Hypoxia-Inducible Factor (HIF) são factores de transcrição que reagem as mudanças na concentração de oxigénio nos tecidos.

HIF-1

alfa

HIF-1

beta

HIF-1

Em situações de Hipóxia

Em situação de HipóxiaFormação complexo HIF-1 alfa estável + HIF-1 beta

Activação de vias

Regulação de processos

como angiogénese, proliferação,

etc

Formação dos

membros


•Hidroxilação

•Ubiquitinização

•Rápida degradação em proteossomas

HIF-1alfa em Normóxia


Talid

omid

aA VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAHIF-1

CYP2C19 (local de hidroxilaç

ão)

Formação de

metabolitos de

talidomida

Interferência com a activação do NF-kB

Inactivação da

regulação de

expressão de genes

A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAInibição do NF-kB

Citoplasma

NF-kB

Núcleo

NF-kB + IKB

IKK cinase

NF-kB

Metabolitos Hidroxilados de

Talidomida

Regulação Angiogénese

Proliferação celularInibição da apoptose

Inibição TNF-α

TALIDOMIDAInibição do NF-kB

Wnt

Frizzled

GSK3

βCat βCatP

LEFTCFPPAR

Ciclo Celular

◦ A via de sinalização Wnt é uma via de proteínas envolvida na embriogénese e no cancro.

◦ No caso da Talidomida, esta tem acção sobre a PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor-delta ou nuclear hormone receptor 1), fazendo com que a jusante da cascata haja um aumento da concentração da PPAR, havendo assim um feedback negativo. Deste modo não haverá acção da PPAR, pelo que o ciclo celular será inibido, não havendo mais mitoses celulares.

A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAVia Wnt - PPAR

Talidomida

[PPAR]

Na espécie humana, o desenvolvimento dos membros estende-se entre a 4ª (dia 23) e a 9ª semanas (dia 55) após a fertilização e ocorre das regiões proximais (úmero e fémur) para as porções distais (dígitos).

Defeitos nos membros são verificados em mães expostas à talidomida, em fases em que,geralmente, não sabem que estão grávidas, entre o 20º e o 36º dias após a fertilização (ou entre o 34º e o 50º dias após o último ciclo menstrual)

A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDAJanelas de Desenvolvimento Embrionário

O período mais crítico do desenvolvimento do membro dá-se entre o 24º e o 36º dias após a fertilização.

Exposição antes do dia 33

Defeitos graves(Amélia)

Exposição até ao dia 36 (final do período

crítico dos membros)

Amélia ou defeitos apenas

em parte dos membros


0

20212223242526 27282930313233 3435363738 39404142434445 464748495051 52535455

Talidomida

Efeitos Talidomida

Desenvolvimento membros

Período Crítico

Dias após fertilização


Defeitos e manifestações clínicas observadas:

Oculares: anoftalmia, microftalmia, coloboma, oftalmoplegia

Auditivas: anotia, microtia, surdez; Neurológicas: dislexia, autismo, epilepsia; Internas: laringe, traquéia, coração, trato alimentar,

rins e órgãos sexuais;


Outras anomalias induzidas pela ingestão de talidomida incluem defeitos no coração, ausência de ouvidos externos e intestinos malformados.


Taxa de mortalidade das crianças expostas à talidomida superior a 40% antes do primeiro ano de vida devido, principalmente, a defeitos no coração e rins. Cerca de 90% das crianças sobreviventes apresentam defeitos no desenvolvimento de seus membros.


A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDATratamento do Cancro

Um tumor necessita de novos vasos sanguíneos para crescer .

Talidomida Angiogénese

Induzem a actividade anti-tumoral

Inibição do crescimento de tumores

Mas por que a talidomida afecta apenas a formação dos membros e alguns órgãos específicos e não apresenta uma acção mais disseminada sobre o organismo?

E por que esse fármaco é efectivo apenas durante uma etapa do desenvolvimento embrionário?

A VIDA SECRETA DA TALIDOMIDA

Obrigado pela vossa atenção!

Referências Bibliográficas

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