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4) MODIFICAÇÃO MOLECULARConsiste em tomar uma substância química bem
determinada e de ação biológica conhecida como MODELO ou PROTÓTIPO e daí sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam CONGÊNERES, HOMÓLOGOS OU ANÁLOGOS estruturais do fármaco matriz.
OBJETIVOS:
üDescobrir o grupamento farmacofórico essencial (característica da molécula que confere ação farmacológica ao medicamento).
üObter fármacos que apresentem propriedades mais desejáveis que o protótipo em: potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação, estabilidade e custo do manejo.
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1) DISJUNÇÃO, DISSECÇÃO, SIMPLIFICAÇÃO ou DISSOCIAÇÃO MOLECULAR.
(1865)
EXEMPLO 1: a benzocaína, procaína, e tetracaína (anestésicos locais), cujo protótipo é a cocaína.
PROCESSOS GERAIS
(1865)
PROCAÍNA (1906)
BENZOCAÍNA (1890)
TETRACAÍNA (1931)
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HO
OH
ESTRADIOL (1933)
DIETILESTILBESTROL (1938)
EXEMPLO 2: dietilestilbestrol (estrógeno), cujo protótipo é o estradiol.
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2) CONJUNÇÃO ou ASSOCIAÇÃO MOLECULAR: PROCESSOS GERAIS
+
ON
N
H
N
N NO
O
Cl
ClN
N NO
O
ON
HN
H
+
DIFENIDRAMINA
8-CLOROTEOFILINA
DIMENIDRINATO
2.1) ADIÇÃO MOLECULAR
Exemplo: dimenidrinato (antihistamínico): associação de difenidramina e 8-cloroteofilina.
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ACETILCOLINA SUCCINILCOLINA
Exemplo: succinilcolina (bloqueador neuromuscular): associação de duas moléculas de acetilcolina.
2.2) REPLICAÇÃO MOLECULAR
2
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ÁCIDO SALICÍLICO
ACETAMINOSSALOL
Exemplo: acetaminossalol (analgésico): associação de ácido salicílico e paracetamol.
2.3) HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
+ OH
O
O
NH O
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PROCESSOS ESPECIAISa) Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade da molécula1) Fechamento ou abertura do anel;
HO
OH
ESTRADIOL (1933) DIETILESTILBESTROL (1938)
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2) Formação de homólogos mais altos ou mais baixos
tiopentalbarbital
fenobarbital
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3) Introdução de ligações duplas
Nalorfina
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4) Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos
Isoprenalina - Agonista
Propanolol - Antagonista
Clorpromazina- Antagonista
Histamina - Agonista Difenidramina- Antagonista
Exemplo: β- Adrenérgicos
Exemplo: H 1 - histaminérgicos
Exemplo: Dopaminérgicos
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Isomeria óptica: está associada ao comportamento das substâncias submetidas a um feixe de luz polarizada obtida quando a luz natural, não-polarizada, atravessa um polarizador.
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5) Introdução de centros opticamente ativos
A D – (-) – isoprenalina é cerca de 50 a 8000 vezes mais ativa como broncodilatadora do que seu isômero.
A (+) – muscarina apresenta atividade 700 vezes maior do que seu isômero.
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b) Alteração de propriedades físicas e químicas através da introdução de novos grupos ou substituição de determinados grupamentos por grupos diferentes.1) Substituição isostérica;
ON N
N
H
N
ANTI – HISTAMÍNICOS
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NH2 S N
O
ONH2 S N
O
O N
N
N SO
NO
SULFAS BACTERIANAS
ANALGÉSICOS
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2) Mudança de posição ou orientação de determinados grupos;
COOH
OH
COOH
OH
COOH
OH
3) Introdução de grupos alquilantes;
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Os agentes alquilantes são antineoplásicos pioneiros pois, em 1942, o agente alquilante tipo mostarda nitrogenada, meclorometamina, foi utilizado com sucesso para induzir remissão tumoral transitória em um paciente portador de linfoma; este acontecimento marcou o início da era moderna de quimioterapia do câncer. Os agentes alquilantes são, também, os antineoplásicos mais estudados e considerados os agentes antitumorais mais usados na atualidade. Eles são capazes de formar ligações interfilamentares com o DNA e necessitam ser metabolizados pelas fosfamidases (enzimas microssomais hepáticas), para que seus metabólitos possam exercer o efeito alquilante celular. O principal sítio de alquilação no DNA é a posição N7 da guanina, porém outras bases podem ser menos extensivamente alquiladas, como a adenina nas posições N1 e N3, a citosina no N3 e a guanina no O6, assim como grupos fosfatos e proteínas associadas ao DNA. Dentro desta classe têm-se os fármacos Mecloretamina (Mustargen®) e Clorambucil (Leukeran®), além da ciclofosfamida (Cytoxan®), a Isofosfamida® e o melfalam (Alkeran®).
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Nitrossuréias
São agentes antitumorais que precisam ser biotransformados nos seus derivados alquilantes por decomposição não enzimática. Formam diferentes adutos de alquilação com o DNA, porém a formação da ligação cruzada interfilamentar entre a posição N1 da deoxiguanosina e N3 da deoxicitosina éa responsável pela atividade citotóxica. Também alquilam o RNA e inibem a auto-reparação do DNA. As nitrossuréias utilizadas clinicamente são a Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU) e Semustina (metil-CCNU). Estes agentes antineoplásicos são altamente lipossolúveis, tornando-os úteis no tratamento de tumores cerebrais.
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Alquilsulfonatos
São agentes alquilantes derivados dos ésteres alcanossulfônicos. Muitos destes compostos são ativos sobre numerosas células cancerosas, porém o mecanismo exato pelo qual exercem seu efeito citotóxico não está totalmente elucidado.
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Complexos de coordenação de platina
Os antineoplásicos formados por compostos de coordenação com platina, como a cisplatina (cis-DDP, comercialmente Platinil®, ou Platinol®) e carboplatina (CBDCA, Paraplatin®), alquilam o DNA. O mecanismo de ação está relacionado com a inibição seletiva da síntese do DNA. As propriedades citotóxicas destes compostos, assim como de numerosos análogos, têm sido atribuídas à sua habilidade de formar ligações cruzadas do tipo interfilamentares como também intrafilamentares. Mais recentemente, tem-se dado particular ênfase à capacidade da cisplatina em provocar mutações no DNA e alterar a ligação DNA-proteína. Os complexos de platina parecem ter efeito sinérgico com outros agentes antitumorais.
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4) Modificações visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos diversos.
Exemplo: 2-acetiloxi- N,N,N-trietiletanomônio (colinérgico) cujo protótipo é a acetilcolina (colinérgico) – modificação molecular com alteração do estado eletrônico.
NO
O
NO
O
ACETILCOLINA 2-ACETILOXI- N,N,N-TRIETILETANOMÔNIO
+ +
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Exemplo: Carbacol (colinérgico) cujo protótipo é a acetilcolina (colinérgico) –modificação molecular com alteração do estado eletrônico.
NO
O
NO NH2
O
ACETILCOLINA CARBACOL
EXPLORAÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS
ENSAIOS DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS
ANÁLOGOS, PRÓ-FÁRMACOS E LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
OBJETIVOS:•Melhoria da absorção, distribuição, metabolismo e excreção;•Prolongamento de ação;•Aumento da estabilidade;•Auxilio a formulação farmacêutica e•Diminuição de toxicidade e efeitos colaterais.
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OH
H
H
H
HO
OH
H
H
H
O
O
NNH
N
S
COOH
O
N
NH
N
S
O
O
OO
O
ESTRADIOL
BENZOATO DE ESTRADIOLAMPICILINA
BACAMPICILINA
Exemplo: Benzoato de estradiol (estrógeno) cujo protótipo é a estradiol – associação molecular
Exemplo: Bacampicilina (antibiótico) cujo protótipo é a ampicilina (antibiótico) – associação molecular
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FÁRMACOS OBTIDOS POR PLANEJAMENTO RACIONAL
•Inibidores de enzimas:
•Antimetabólitos:Alopurinol: antimetabólito da
hipoxantina Metildopa: inibidor da dopadescarboxilase, enzima envolvida na biossíntese de norepinefrina.
inseticidas organofosforados e carbamatos - MALATION
Inibidores de proteases
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ON Cl
NN OH
•Agentes alquilantes:Fenoxibenzamina: bloqueador adrenérgico
•Antídotos:Pralidoxima: reativador da acetilcolinesterase
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