Doença de Fabry

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Dra. Luciana ClarkCRM-SP: 84.916Diretora de Comunicação Científica da Evidências.

Dr. Otávio Clark CRM-SP: 84.863Oncologista Clínico;Presidente da Evidências Consultoria.

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Doença de Fabry

Tabela 1. Prevalência da DF em diversos países

País Método Prevalência Fonte

Austrália Análise retrospectiva 1:117.000 Meikle et al. 19992

Estados Unidos Análise retrospectiva ~1 : 16.000 Thadhani et al. 20023

Japão Screening secundário em pacientes nefropatas 2 : 1.000 Ichinose et al. 20054

Áustria Screening secundário em pacientes nefropatas 1.6 : 1.000 Kotanko et al. 20045

Alemanha Screening secundário em pacientes com derrame

5 : 100 (homens) 2.4 : 100 (mulheres) Rolfs et al. 20056

Itália Screening neonatal primário 1: 3.100 (homens) Spada et al. 20067

Espanha Screening secundário em pacientes cardiopatas

1.8 : 100 (homens)5 : 100 (mulheres) Monserrat et al. 20078

Existem dezenas de milhares de enzimas no or-ganismo humano.

Basta que uma delas esteja ausente ou funcio-nando mal para que uma cascata de reações resul-te em uma doença complexa, debilitante e poten-cialmente fatal.

Este é justamente o caso da Doença de Fabry (DF), também conhecida como Doença de Anderson-Fabry, uma patologia rara, de transmis-são hereditária e que afeta múltiplos sistemas.1

A DF é uma das 45 Doenças de Depósito Lisossômico conhecidas, que coletivamente afetam 1 em cada 7.700 crianças nascidas.1 A prevalência específica da DF varia de país para país e foi rela-tada entre 1:40.000 e 1:117.000. Alguns estudos realizados em grupos de risco e outros prospecti-vos com coleta de dados sugerem que a prevalência da doença pode ser muito maior do que a estimada previamente, como mostra a Tabela 1.

Qual a fisiopatologia dessa doença?Cada célula tem dentro de si estruturas conhe-

cidas como lisossomos9, pequenas organelas que contêm enzimas e funcionam degradando subs-tâncias de dentro e de fora do citoplasma.8

Uma das enzimas presentes no lisossomo é a alfa-galactosidase (α-Gal A). Quando ela está ausente ou deixa de funcionar corretamente, o organismo começa a acumular uma substância gordurosa (globotriaosilceramida, também conhe-cida como Gb3), principalmente nas paredes dos vasos sanguíneos.10

A causa deste defeito na enzima α-Gal A tem origem genética: já foram detectados mais de 400 tipos de mutações no gene responsável pela sua codificação.1

Ao contrário de outras Doenças de Depósito Lisossômico, a DF não é autossômica recessiva, mas sim ligada ao X. Em sua maioria as mulheres eram consideradas, anteriormente, como portadoras assintomáticas da mutação. No entanto, o que tem ficado evidente é que elas podem apresentar quase todos os sintomas da doença, como a mesma ex-tensão e severidade. A explicação para isso é, pelo menos em parte, devido à inativação randômica de um dos cromossomos X durante a embriogênese.11

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Esta peculiaridade faz com que as decisões sobre o diagnóstico e o tratamento das mulheres sejam mais complexas do que dos homens.1

Quadro clínicoO acúmulo do Gb3 em cada órgão ou sistema

traz consequências desastrosas para o paciente, conforme representado na Tabela 2.

A idade média de surgimento dos sintomas é entre 3 e 10 anos para os homens e 6 a 15 anos para as mulheres. A doença leva a uma redução da expec-tativa de vida para ambos os sexos (50 anos para os homens e 70 anos para as mulheres), além de ter um impacto negativo na qualidade de vida dos pacientes.

Os tópicos seguintes mostram uma descrição mais detalhada do quadro clínico, conforme o apa-relho afetado.

Tabela 2. Quadro clínico típico da DF

Idade usual de aparecimento Sinais e sintomas

Até os 16 anos

Dor neuropática

Córnea verticillata e vasos tortuosos na retina

Perda auditiva

Disidrose (hipo ou hiperidrose)

Hipersensibilidade ao calor ou frio

Alterações gastrointestinais / dor abdominal

Letargia e cansaço

Angioqueratomas

Primeiros sinais de alterações cardíacas ou renais: frequência cardíaca anormal, microalbuminúria, proteinúria

Dos 17-30 anos

Piora dos sinais e sintomas acima

Progressão da proteinúria, falência renal

Cardiomiopatia

Acidentes vasculares cerebrais

Dismorfismo facial

Acima de 30 anos

Progressão do quadro anterior

Piora do quadro cardíaco (hipertrofia ventricular esquerda, angina, arritmia, dispneia)

Acidentes vasculares cerebrais

Osteopenia, osteoporose

Adaptado de Mehta et al.1

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PeleA lesão mais comum em pacientes com DF é o

angioqueratoma, que segundo dados do registro Fabry Outcome Survey (FOS) afeta 66% dos homens e 36% das mulheres.12 Estas lesões são cau-sadas pela dilatação dos vasos superficiais da derme associadas a uma hiperqueratose da epiderme so-brejacente. São pápulas e placas hiperqueratóticas solitárias ou placas com superfície verrucosa irregu-lar, que variam na coloração, de vermelho-escuro a azul-escuro. Estão localizadas principalmente nas coxas, pernas e nádegas, podendo confluir na região umbilical. As lesões podem também estar presen-tes em qualquer outro lugar, desde o nascimento ou ainda podem se desenvolver mais tardiamente. Somente 30% dos pacientes menores de 16 anos apresentam o angioqueratoma clássico.10

Outras lesões dermatológicas que podem ocor-rer nestes pacientes são: telangiectasias (23% dos homens e 9% das mulheres, respectivamente), linfedema (16% e 6%), hipoidrose (53% e 28%) e mais raramente hiperidrose ou anidrose.12 As altera-ções no mecanismo do suor, causadas pelo depósito de material lipídico nas glândulas sudoríparas piora o quadro de intolerância a variações de temperatura (típico da doença) que é secundário ao comprometi-mento da inervação simpática da pele.10

Trato gastrointestinalMais da metade dos pacientes com DF apresen-

tam sintomas do trato gastrointestinal, que incluem dor abdominal e episódios de diarreia. A alternância destes sintomas com períodos de obstipação intes-tinal mimetiza um quadro de síndrome do intestino irritável. No entanto, não se detectam alterações de características inflamatórias nestes tecidos. Estes sintomas são causados por danos à inervação intes-tinal e acúmulo de lipídeos nas células da muscula-tura lisa, endotélio e gânglios.10

OlhosAs opacidades detectadas na córnea dos pacien-

tes (córnea verticillata), apesar de não causarem perda da visão, são quase patognomônicas da DF. Estas alterações ocorrem em 75% das mulheres e

Figura 1: Angioqueratomas nas regiões lombar (A), peri-umbilical (B) e em flanco (C). Fonte: Germain13

Figura 2: córnea verticillata. Fonte: Germain13

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90% dos homens portadores da doença, mas é importante lembrar que elas podem ser causadas também pelo uso de amiodarona ou cloroquina, o que auxilia no diagnóstico diferencial. Os pa-cientes ainda podem apresentar vasos tortuosos em retina (tortuositas vasorum), e mais raramen-te uveíte e aneurisma de veias da retina.10,13

OuvidosA diminuição da capacidade auditiva nos pa-

cientes com DF pode ser aguda (com instalação em horas ou dias e frequentemente reversível) ou crônica.

A perda aguda, que pode atingir até um terço dos pacientes, é 60 vezes mais comum entre os portadores de DF do que na população geral e afeta duas vezes mais homens do que mulheres.

A maioria dos casos, no entanto, apresenta uma perda auditiva de instalação mais lenta e definitiva, que afeta primeiramente as frequências mais altas e se manifesta na segunda década de vida nos ho-mens e na quarta década nas mulheres. Este sinto-ma é decorrente do acúmulo do Gb3 nos gânglios audiovestibulares e nos vasos da cóclea.

Outro sintoma comum nesta população são os tinitos, que afetam 60% das mulheres e 40% dos homens com DF.10

Sistema cardiovascularOs problemas cardíacos, causados pelos depó-

sitos de Gb3 nas células miocárdicas, sistema de condução nervosa e vasos cardíacos, podem ser graves e debilitantes para os pacientes.

Em média, mais da metade dos pacientes apresenta algum sintoma cardíaco aos 36 anos e, se não tratado, o quadro evolui para hipertrofia ventricular esquerda em um terço das mulheres e mais de 50% dos homens.

Além da cardiomiopatia, até 20% dos pacien-tes irá apresentar episódios recorrentes de arrit-mia cardíaca e 15% terão valvopatias.10,13

RinsO comprometimento renal usualmente se

inicia com microalbuminúria e proteinúria,

entre a segunda e a terceira décadas de vida.13 A proteinúria já pode ser detectada em 10% dos pacientes com até 18 anos e em 50% dos pacientes com até 35 anos. Se não tratada, me-tade dos pacientes irá desenvolver insuficiência renal terminal aos 47 anos.10

A excreção urinária de proteína está fortemen-te associada com a progressão da doença renal. Um estudo retrospectivo multicêntrico com 447 pacientes ilustrou a característica progressiva da piora renal. O autor estimou que pacientes com uma taxa de filtração glomerular (TFG) supe-rior a 60 ml/min/m2 apresentavam uma perda anual da função entre 3 ml/min/m2 (homens) e 0,9 ml/min/m2 (mulheres). Para os que já tinham uma TFG inferior a 60 ml/min/m2, as perdas fo-ram ainda mais acentuadas: entre 6,8 (homens) e 2,1 ml/min/m2 (mulheres) por ano. O pior prog-nóstico foi detectado entre os pacientes que apre-sentaram proteinúria de 24 horas superior a 1 g.14

Sistema Nervoso CentralAs complicações neurológicas mais severas da

DF são os acidentes vasculares cerebrais (transi-tórios ou não). Um em cada 4 pacientes apresenta algum evento cerebrovascular no decurso de sua doença. Isto ocorre mais precocemente nos ho-mens (34 anos) do que nas mulheres (54 anos) e pode ser precedido clinicamente pela perda audi-tiva, tonturas, cefaleia e diplopia.

É importante lembrar que qualquer paciente com menos de 55 anos que apresente um der-rame tem deve ter a DF incluída na investiga-ção das causas.10

Quadro psiquiátricoPacientes acometidos pela DF tendem a apre-

sentar diversos sinais e sintomas psiquiátricos, dentre eles depressão, alterações de sono, trans-tornos do humor, sensação de fadiga e falta de esperança e mesmo ideação suicida.

Aliado aos outros sintomas apresentados pelos pacientes, este quadro de depressão, que pode acometer 28% no sexo masculino e 72% no feminino, colabora para a piora da qualidade de vida dos afetados pela doença.15

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DiagnósticoO diagnóstico da DF, em pacientes do sexo

masculino, é baseado na redução dos níveis de atividade da enzima α-Gal A. Este critério pode não funcionar para mulheres, principal-mente as heterozigóticas, que podem apresen-tar níveis de atividade entre baixa e normal, tornando o teste inconclusivo. Para elas, o diagnóstico é realizado através do sequencia-mento direto do gene da α-Gal A.11

Isto parece ter um impacto direto na inclusão de pacientes do sexo feminino em protocolos de tratamento. Por exemplo, dados de um registro de pacientes mostraram que 82% dos pacientes ho-mens receberam terapia de reposição enzimática, comparados a apenas 34% das mulheres, uma di-ferença que segundo os autores não foi justificada por variações na gravidade da doença.16

A Figura 3 detalha um fluxograma que pode auxiliar no diagnóstico da DF.

Figura 3

Detalhamento dos sintomas

Antecedentes médicos

Encaminhar para tratamento

Diagnóstico específico

Localização

O paciente ou algum familiar tem outro sintoma do grupo vermelho? Existem mortes inexplicadas na família?

Terapia de reposição enzimática e tratamento sintomático

Mulheres: sequenciamento genético do gene GLAHomens: atividade leucocitária de alfa-galactosidase A

Sequenciamento genético do gene GLA

Início? Aguda/crônica? Aumenta com

stress, calor ou exercício

Córnea verticillata? Retinopatia?

Cardiomiopatia? Hipertrofia ventricular esquerda?

Início?

Lesões de substância

branca? Diâmetro da

artéria basilar?

Necessária coleta de

informações

Possível DF

Provável DF

DF confirmada

Sintomas

Angioqueratoma, hipoidrose, anidrose,

hiperidrose, linfedema

Dor a esclarecer Opacificação de córnea

Arritmia cardíaca, insuficiência

cardíaca, infarto do miocárdio

Proteinúria, falência renal,

diálise

Acidente vascular cerebral, apoplexia

Fluxograma de diagnóstico. Adaptado de Hoffmann et al.10

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Tabela 3. Diagnósticos diferenciais para DF

Órgão/Sistema Sintomas da DF Diagnósticos diferenciais

Pele

Angioqueratoma Fucosidose, sialidose, deficiência de n-acetilgalactosamina, angioqueratoma pseudolipomatoso acral da infância

Hipoidrose/anidrose Síndrome de Homer, terapia com topiramato, intoxicação por acetilcolina, displasia ectodermal

Hiperidrose Hiperidrose primária

Linfedema Insuficiência vascular, doenças reumáticas

Sistema Nervoso Periférico Dor neuropáticaDoenças reumatológicas, fibromialgia, cefaleia, migrânea,

neuropatia diabética, porfiria, neuropatia urêmica, síndrome de Guillan-Barré, neuropatia hereditária

Trato gastrointestinal Dor abdominal, diarreia, obstipaçãoGastrite, úlcera duodenal, doença celíaca, hemorragia digestiva, doença de

Crohn, colite ulcerativa, diverticulite, dispepsia, síndrome do intestino irritável

Olhos

Córnea verticillata Fucosidose, terapia com amiodarona, flecainida, tamoxifeno

Vasos tortuosos em retinaDiabetes mellitus, hipertensão arterial, síndrome nefrótica,

neurofibromatose tipo 1, displasia fibromuscular, doença de Rendu-Osler-Weber, síndrome velocardiofacial

Uveíte Doenças reumáticas, nefrite tubulointersticial, Doença de Behçet, sarcoidose, Doença de Crohn

Aneurisma conjuntival Síndrome de Kawasaki, diabetes mellitus

Ouvidos

Perda auditiva aguda/crônica Apoplexia, esclerose múltipla, Síndrome de Leopard

Tinitos Osteosclerose, borreliose, surdez súbita, Doença de Ménière, neurinoma do acústico

Tontura Vertigem, Doença de Ménière, neurite vestibular, infarto cerebral

Cardiovascular

Angina, infarto Aterosclerose

Palpitações Fibrilação atrial, síndrome de Wolf-Parkinson-White, hipertireoidismo

Miocardiopatia

Mitocondriopatias, Síndrome do QT longo, miocardite, Doença de Pompe, Doença de Neimann-Pick, hemocromatose,

distrofia muscular de Duchenne, neurofibromatose tipo I, lúpus, artrite reumatoide, dermatofibrose

CardiovascularValvopatias Endocardite, doenças reumatológicas, mucopolissacaridoses

Variações de frequência cardíaca Hipertensão arterial, prolapso de mitral, diabetes mellitus, Síndrome de Sjögren, Síndrome MELAS, apneia do sono

Rins Proteinúria, falência renal progressiva

Diabetes mellitus, hipertensão arterial, glomerulonefrite, lúpus, síndrome hemolítico-urêmica, gota, amiloidose, nefrite

Sistema Nervoso CentralAtaque isquêmico transitório,

apoplexia, lesões em substância branca

Aterosclerose, esclerose múltipla, mitocondriopatias, arteriopatia cerebral

Fluxograma de diagnóstico. Adaptado de Hoffmann et al.10

Diagnóstico diferencialComo as apresentações da doença são bastante

variadas (especialmente em mulheres) e a gama de possíveis diagnósticos diferenciais é extensa, na maioria das vezes ocorre um atraso no diag-

nóstico. Em geral, os homens são diagnosticados 13 anos após os primeiros sintomas e as mulheres, 17 anos após.10

A Tabela 3 descreve os possíveis diagnósticos diferenciais para os sintomas da DF.

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TratamentoA Terapia de Reposição Enzimática (TRE) foi

introduzida em 2001 e desde o início se mostrou efetiva em aliviar os sintomas da doença e mes-mo retardar sua progressão. Um estudo publica-do em 2009 analisou pacientes com DF, regis-trados na base de dados Fabry Outcome Survey Observational Database (FOS) e tratados em um período de cinco anos com agalsidase alfa. Os re-sultados mostraram redução significativa da mas-sa ventricular hipertrofiada, redução dos escores de dor e melhora da qualidade de vida.17

Outro estudo, desta mesma base de dados con-firmou que as pacientes de ambos os sexos res-pondem de modo similar ao tratamento com agalsidase alfa.18 Existem duas formas disponí-veis de TRE, ambas aprovadas pela ANVISA para uso no Brasil: agalsidase α (Replagal®) e agalsidase β (Fabrazyme®).

As características dos medicamentos estão des-critas na Tabela 4.

De modo geral a terapia é bem tolerada. Efei-tos adversos (reações alérgicas, cefaleia, ondas de calor, náuseas, vômitos e calafrios) tendem a aparecer nos três primeiros meses de tratamen-to. Com medicações de suporte adequadas para estes sintomas, os pacientes podem retomar o tratamento.1

Um estudo recente, realizado no Reino Unido com 66 pacientes, mostrou que a TRE previne a

hipertrofia de ventrículo esquerdo em pacientes que ainda não apresentam o problema e reduz o grau de comprometimento naqueles que já têm a condição estabelecida. A terapia também levou à normalização das alterações detectadas no eletro-cardiograma.19

Quanto aos outros sistemas, a terapia reduz a dor neuropática, estabiliza a função renal e con-tribui para a melhora da maioria dos sintomas.20

Outra modalidade de tratamento que se en-contra em fase de estudos é a chaperona farma-cológica. A droga em questão é o Migalastat, cuja função é se ligar à enzima defeituosa (α-galactosidase A) e fazer com que ela recu-pere sua conformação e atividade normais. Nos estudos de fase III, este medicamento é admi-nistrado por via oral, em doses de 150 mg, em dias alternados.21

Embora a TRE esteja disponível no Brasil, ainda não existe um programa de acesso ao me-dicamento semelhante ao implementado para a doença de Gaucher, por exemplo. Segundo o site do Ministério da Saúde, o Protocolo Clínico e de Diretrizes Farmacêuticas para a doença de Fabry estão sendo elaborados, em um trabalho coorde-nado pelo Grupo de Doenças Raras, mas ainda sem previsão de término (notícia disponível para consulta no link http://portalsaude.saude.gov.br/portalsaude/noticia/5495/162/saude-ampliara--acoes-de-atencao-aos-pacientes.html).

Tabela 4. Terapias de reposição enzimáticas disponíveis para DF

Características Agalsidase α Agalsidase β

Produção Ativação gênica a partir de células humanas

Técnicas recombinantes a partir de células de ovários de hamsters chineses

Dose 0,2 mg/kg a cada 2 semanas 1 mg/kg a cada duas semanas

Duração da infusão 40 minutos 2 a 4 horas

Pré-medicação Nenhuma, exceto se o paciente apresentar reação infusional Antipiréticos e/ou anti-histamínicos

Adaptado de Alfadhel et al. 22

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DR - 03/12 - PRoDuziDo em DezembRo De 2012

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REPLAGAL*alfagalsidase*marca depositadaConcentrado para solução para infusãoUso adulto e pediátrico acima de 7 anos

APRESENTAÇÃO: Frasco contendo 3,5 mg/3,5 mL de alfagalsidase. USO PEDIÁTRICO E ADULTO. INDICAÇÃO: REPLAGAL é indicado para terapia crônica de repo-

sição enzimática em pacientes com diagnóstico confirmado de doença de Fabry. CONTRA INDICAÇÕES: Hipersensibilidade à substân-cia ativa ou a qualquer dos excipientes. ADVERTÊNCIAS E REAÇÕES ADVERSAS: Reações relacionadas à infusão - reações idiossincrásicas: tremores, cefaleia, náusea, pirexia, calor e fadiga. Reações sérias à infusão são incomuns e podem cursar com: pirexia, tremores, taquicardia, urticária, náusea/vômito, edema angioneurótico, estridor laríngeo e edema de língua. Outros sintomas relacionados à infusão podem incluir vertigem e hiperidrose.

Reações à infusão podem estar associadas a eventos cardíacos desencadeados por estresse hemodinâmico em pacientes com manifestações cardíacas pré-exis-tentes relacionadas à doença de Fabry. O início de reações relacionadas à infusão geralmente ocorre nos primeiros 2-4 meses após o início do tratamento, embora reações tardias (após 1 ano) também tenham sido relatadas. Estes efeitos foram reduzidos com o tempo. Em caso de ocorrência de reações leves ou moderadas à infusão, a infusão poderá ser temporariamente interrompida (5 a 10 minutos) até que os sintomas cessem e a infusão possa ser posteriormente reiniciada. Efeitos leves e temporários podem não necessitar de tratamento médico ou descontinuação da infusão. O pré-tratamento oral ou intravenoso com anti-histamínicos e/ou corticosteroides, de 1 a 24 horas antes da infusão, poderá prevenir reações subsequentes. Reações alérgicas do tipo hipersensibilidade - Em caso de reações alérgicas graves ou anafiláticas, a administração deve ser descontinuada imediatamente e tratamento de suporte adequado deve ser iniciado. Anticorpos IgG contra a proteína - pode ocorrer desenvolvimento de anticorpos IgG contra a proteína, aproximadamente após 3-12 meses de tratamento. Não foram detectados anticorpos IgE em nenhum paciente tratado com REPLAGAL. Uso em renais crônicos - Não é necessário ajuste de dose em pacientes com comprometimento renal. A presença de lesão renal extensa (TFG <60 ml/min) poderá limitar a resposta renal à terapia de reposição enzimática. Há dados limitados disponíveis em pacientes sob diálise ou após transplante renal, e nenhum ajuste de dose é recomendado. Uso na gravidez e lactação - Dados clínicos muito limitados sobre gestações expostas a REPLAGAL (n=4) não revelaram efeitos adversos na mãe e/ou neonato. Não se sabe se REPLAGAL é excretado no leite humano. Não utilizar REPLAGAL durante a gravidez ou lactação sem orientação médica. Uso em pacientes geriátricos - Não há dados em pacientes com mais de 65 anos e nenhum regime de dose pode atualmente ser recomendado. Uso pediátrico - A experiência em crianças é limitada. Estudos em crianças (0-6 anos) não foram realizados e nenhum regime de dose pode atualmente ser recomendado nesta população de pacientes, uma vez que a segurança e a eficácia ainda não foram estabelecidas. Não foram encontradas questões inesperadas de segurança no estudo de 6 meses de duração com REPLAGAL administrado na dose de 0,2 mg/kg nesta popu-lação, este regime de dose é sugerido para crianças de 7-18 anos de idade. Uso em pacientes com comprometimento hepático - Não foram realizados estudos em pacientes com comprometimento hepático. Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas - pouca ou nenhuma influência sobre a capacidade de

dirigir e operar máquinas. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Não deve ser administrado concomitantemente com cloroquina, amiodarona, benoquin ou gentamicina, uma vez que estas substâncias apresentam potencial de inibição da atividade intracelular de α-galactosidase. Em estudos clínicos, medicamentos para a dor neuropática (como carbamazepina, fenitoína e gabapentina) foram administrados concomitantemente à maior parte dos pacientes, sem qualquer evidência de interação. Incompatibilidades - Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deverá ser misturado com outros medicamentos. POSOLOGIA: administrado na dose de 0,2 mg/kg de peso corporal em semanas alternadas, por infusão intravenosa, durante 40 minutos. MODO DE USAR E CUIDA-DOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO: • Calcular a dose e o número de frascos necessários de REPLAGAL. • Diluir o volume total de REPLAGAL concen-trado necessário em 100 mL de solução de cloreto de sódio nove MG/mL (0,9%) para infusão. Tenha cautela para garantir a esterilidade das soluções preparadas, uma vez que REPLAGAL não contém nenhum conservante ou agente bacteriostático, a técnica asséptica deverá ser observada. Após a diluição, a solução deverá ser misturada cuidadosamente, sem ser Agitada. • A solução deverá ser inspecionada visualmente quanto à presença de material particulado e descoloração antes da administração. • Administrar a solução para infusão durante 40 minutos, utilizando acesso intravenoso e filtro integrado. Uma vez que não há conservantes, recomenda-se que a administração seja iniciada o quanto antes e concluída no período de 3 horas da diluição. • Não infundir REPLAGAL concomitantemente com outros medicamentos no mesmo acesso intravenoso. • Apenas para uso único. Qualquer produto não utilizado ou resíduo deverá ser descartado em conformidade com as exigências locais. ARMAZENAGEM: Armazenar em Refrigerador (2°C - 8°C). Proteger da Luz.Informações técnicas completas - Vide Bula - VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA - Reg. MS - 1.6979.0002. SAC: 0800 773 8880. Data da impressão: Novembro/2012.

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