+

DOENÇAS HEREDITÁRIAS DO METABOLISMO

Glicogenoses

Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra

29 set a 1 out | 2014

+ Doenças do Metabolismo

Energético

Erros inatos do metabolismo que comprometem a

produção ou utilização de energia

1. Défice de Piruvato Desidrogenase e défices do Ciclo

de Krebs

2. Défices da -Oxidação dos Ácidos Gordos (BOAG),

3. Défices da síntese ou degradação dos Corpos

Cetónicos

4. Glicogenoses

+ vias metabólicas de produção de energia

+

GLICOGENOSES

+ GLICOGENOSES

O glicogénio é uma macro

molécula resultante da ligação

entre moléculas de glicose e é a

sua forma de armazenamento

em todos os tecidos (+++ fígado

e músculo)

Estrutura do glicogénio

A síntese e degradação do glicogénio é catalizada por

enzimas, activadas ou inactivadas por hormonas

+ GLICOGENOSES

Os défices de qualquer uma

dessas enzimas são

responsáveis pelos diversos

tipos de glicogenoses (++AR)

(GSD I OMIM 23220)

Estrutura do glicogénio

De um modo geral existem defeitos maioritariamente

localizados ao fígado, outros de expressão muscular e

outros generalizada

0 – glycogen synthase

I – glycose-6-phosphatase

II – acid maltase/alfaglucosidase

III – debranching enzyme

IV – branching enzyme

V – myophosphorylase

VI – liver phosphorylase

VII – phosphofructokinase

IX – phosphorylase b kinase

X – phosphoglycerate mutase

XI – lactate dehydrogenase

XII –fructose-1,6-biphosphate aldolase A

XIII – beta enolase

PGK – phosphoglyrcerate kinase

LAMP2 – lysosomal-associated

membrane protein 2

+

Glicogenoses fisiopatologia

Ia

III IV

V, VI e IX/VIII

VII

Não Ia

0 ?

Hepática, muscular, ambas

(translocase/prot estab)

-1,4

-1,6

+

Hepatica

Muscular

Generalizada

+

+

+

+

Fenótipo característico

(face de boneca...)

Baixa estatura

Hepatomegalia

Disfunção neutrófilos

Doença Inflamatória intestinal

Desenvolvimento N

Miopatia (III)

(não Ia)

GSD Ia

GLICOGENOSES

HEPÁTICAS

+ GLICOGENOSES HEPÁTICAS

Hipoglicémia jj curto

Hiperlactacidémia

Dislipidémia

Hiperuricémia

Hepatite

Sangramento fácil

Neutropenia cíclica (infecções)

> CPK

GSD Ib

O ∆ pode ser feito no período NN (3-6 M)

Ia/Ib

III

Ib

+

Glucose-6-fosfatase

Glicogenose Ia

+ ID Age First

clinical signs Diagnosis

Other

therapies Complications Evolution

AEP

M

♂

1978

33 Y

4 mo

seizures

hypoglycemia

Liver biopsy

IVS4 3CG

Citrate

Allopurinol

Captopril

Cimetidine

GI bleeding

GlomerulonephritisUTI

QI 67

Short stature

Puberty delay

SPS

♀

1978

33 Y

4 mo (France)

hypoglycemia

Liver biopsy

R83C Allopurinol

QI N

Obesity

NMR

V

♂

1982

29 Y

3 mo

liver

lactic acidosis

Liver biopsy

Q54P

Allopurinol

Citrate

Testosterone

Teleangiectasias

Xanthomas

QI subnormal

Short stature

Puberty delay

SSG

♀

1983

28 Y

5 mo (France)

liver

Liver biopsy

R83C Antiepileptics*

Hepatic

adenomas

QI 71

Epilepsy

ADA

♀

1990

21 Y

5 mo

liver

lactic acidosis

Liver biopsy

IVS4 3CG

Captopril

Allopurinol

Diuretics

Salmon oil

Estrogens

Osteoporosis

anaemia

Hepatic aden

Adenocarcinoma

Nephrocalcinosis

QI N

Short stature

Puberty delay

TRH

ASM

♀

1991

20 Y

5 mo

liver

lactic acidosis

Liver biopsy

R83C

IVS4-3CG

Citrate

Salmon oil

Allopurinol

Hepatic nodules

Osteoporosis

QI N

Short stature

Puberty delay

TRH

Glycogenosis Type Ia

+ ID Age

First

clinical signs Diagnosis

Other

therapies Complications Evolution

GJRR

♂

1993

18 Y

6 mo

liver

Live biopsy

Q54P Allopurinol Nephrocalcinosis?? QI N

FVS

♂

1993

18 Y

5 mo

liver

Liver biopsy

R83C allopurinol

Osteoporosis

Anaemia

QI N

Obesity

WSD

♂

1995

16 Y

4 mo

liver

lactic acidosis

Liver biopsy

Q54P

Citrate

Allopurinol

IECA

Diuretics

Nephrocalcinosis

Hypertension

QI N

Short stature

DRM

♀

1995

16 Y

3 mo

liver

lactic acidosis

Liver biopsy

D38V Allopurinol ?

Luxemburg

4 Y

DANL

♂

1998

13 Y

3 mo

liver

lactic acidosis

Liver biopsy

R83C

G188R

Nissen

IECA

Diuretics

Allopurinol?

EG reflux

Gastritis

Nephrocalcinosis

AHT

QI N

Short stature

Obesity

TRH

LMSM

♂

1998

2nd Y

Neonatal acidosis

recurrent G

3 mo liver

Liver biopsy

R83C

Citrate

Allopurinol Sepsis

Metabolic

crisis Adolescent mother

Familiar alcoholic habits

Glycogenosis Type Ia

+ Glycogenosis type Ib

ID Age First

clinical signs Diagnosis

Other

therapies Complications Evolution

AMSV

♂

1986

15 Y

4 mo

seizures

hipoglicemia

Liver biopsy

1211delCT

Antiepileptic

Epilepsy

Mucosal ulcers

Recurrent

infections

QD<50

Obesity

15 Y

CSLM

♀

1987

22 Y

5mo

bronchiolitis

liver

lactic acidosis

Liver biopsy

1211delCT

Alopurinol

GMCSF

Colchicine

Thalidomide

Naproxen

Mucosal ulcers

Recurrent

infections

QD<50

Deaf

Obesity

GAVF

♂

2002

7 Y

5 mo

seizures

hipoglicemia

1211delCT

Alopurinol

GMCSF

Nissen

gastrostomy

Recurrent

infections

GE reflux

Gastritis

QD 78

Short stature

Obesity

TRH

MLPM

♀

2006

3 Y

6 mo

seizures

hipoglicemia

1211delCT Alopurinol

GMCSF

Recurrent

infections

GE reflux

QD 100

Obesity

+

Intolerância ao exercício

Mialgias de esforço

Miólise /mioglobinúria

Miopatia (>CPK)

Anemia hemolítica (VII)

Cardiomiopatia (II, III)

GSD ?

GLICOGENOSES MUSCULARES

+

Doença de Pompe

Doença lisosómica de transmissão AR por

deficiência em maltase ácida / -

glucosidase

Presença intralisosómica de glicogénio nos

tecidos (++ muscular) e doseamento

enzimático muito diminuído. Pode haver

excreção anómala de oligossacáridos na

urina. O conhecimento das mutações

envolvidas facilita o diagnóstico pré natal

Terapia de substituição enzimática iv com

Alglucosidase, MyozymeR,) >2006. GSD II

GLICOGENOSES GENERALIZADAS

+

O espectro das manifestações clínicas varia

desde formas infantis severas até formas

frustres do adulto

Doença de Pompe

+ tipo infantil

•Hipotonia, atraso motor

•Fraqueza/atrofia muscular

•Hepatomegalia, macroglossia

•Glicogénio no SNC

•Dificuldades alimentares

•Má progressão ponderal

•Insuficiência respiratória progressiva

•Infecções respiratórias

•Necessidade de apoio ventilatório

Cardiomiopatia

Insuficiência cardíaca

ECG característico

PR curto

QRS altos

+ Tipo juvenil/adulto

•Fraqueza muscular proximal

•Anomalia da marcha

•Desaparecimento dos reflexos OT

•Atrofia muscular progressiva (>CK)

•Lordose/escoliose

•Apneias do sono

•Ortopneia

•Infecções respiratórias

•Insuficiência respiratória

•Necessidade de apoio ventilatório

+ Glicogenoses

diagnóstico

Suspeita:

Achados no exame físico (formas hepáticas)

Alterações bioquímicas

Testes de provocação (G, Glucagon, exercício)

Acumulação de glicogénio (F, M, C)

Certeza:

Estudo molecular (Ia, Ib, III…)

Doseamento enzimático em tecidos (F, M)

GSD Ia

+ Glicogenoses I

terapêutica

Tratamento dietético

TT farmacológico

TT de emergência

Preparação para cirurgia

TT complicações

GSD Ia

GSD Ia

+

“Guide Lines” GSD I

objectivos terapeuticos

+ Glicogenoses I

terapêutica

nutricional

Objectivo: controlo metabólico simulando as necessidades

endógenas de glicose nas 24 h, evitando a hipoglicémia e

suprimindo a descompensação metabólica secundária

Refeições de 2-3h + maltodextrinas ou amido crú(1-2,5 g/Kg/dose)

e DCN ou bolús de amido crú (em alternativa, Glycosade®)

60-65% HC; 10-15% P; 20-30% L

G (mg/Kg/min) 7-9 dos 0-3 A 6-8 dos 3-6A

5-6 dos 6-18A 3-4 nos adultos

+ Glicogenoses I

terapêutica nutricional

+ Glicogenose I terapêutica nutricional

+ Glicogenose I terapêutica nutricional

+ Glicogenose I

terapêutica nutricional

Ciclo glicémico no domicilio (pré-prandial

G>3,5 mmol/L))

Glucoday – medição contínua de G em 48h

+ Glicogenose I

terapêutica TT farmacológico

Hiperuricémia – halopurinol 10 mg/Kg/d 3id ate 900 mg/d

Acidose láctica – bicarbonato (1-2 mmol/Kg/d 4id) ou citrato (5-10 mEq

2-3 id . Melhora nefrocalcinose). BE<-5 mmol/L ou HCO3- < 20 mmol/L.

Microalbuminúria – IECA (captopril)

Dislipidémia – clofibratos (TG>10mmol/L)

Ib –tt infecções/profilaxia CTX/GCSF

GSD Ib

TT de emergência (informação personalizada)

G iv bolús

seguido de de G10% a 125-150% nas 1ºs 12 h

100-125% nas seguintes (DX)

+

Preparação para cirurgia

DC 1 semana ou G 10% 24-48h antes, manter durante cirurgia

Monitorizar glicémia e lactato

TT complicações

Adenomas - >20A risco hepatocarcinoma ( -FP, ACE, eco, TAC ou RMN. TT TRH

Doença renal progressiva (hiperfiltração): Microalbuminúria. Tubulopatia. IRC. TT Diálise ou Transplante Renal

Osteopenia

Anemia

Ovário poliquístico

Ateroesclerose

HTP com ICC

Glicogenose I

terapêutica

GSD Ia

+

GLICOGENOSES

+ 14 Y 15 Y

Hepatic nodules size (4,4 cm) and number (6) Puberty delay

(LH 0,7 , FSH 2,93, Estradiol )

Estrogen therapy (14Y)

Hepatic adenoma (carcinoma?)

Orthotropic liver transplantation

Confirmed incipient hepatocarcinoma

Procedure well tolered

CMV hepatitis treated with gancyclovir

Good metabolic control

Catch up growth, menarche

Therapies: PDN, FK506, Cyclosporin TRH

O

TRH