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FÁRMACOS UTILIZADOS NOS DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO

Ivy Alcoforado Felisberto

Distúrbios da CoagulaçãoTromboembolismo - formação de coágulo indesejável no

interior de vasos sangüíneos ou do coração, decorrente da ativação inapropriada dos mecanismos hemostáticos.

Trombose Venosa (“Trombo vermelho”) –associado com estase do sangue ou ativação imprópria da cascata da coagulação; o trombo venoso possui um grande componente de fibrina e hemáceas. Trombose Arterial (“Trombo branco”) – associada com aterosclerose, e o trombo apresenta um grande componente plaquetário. Êmbolo – quando o trombo se desprende da parede do vaso, e segue seu trajeto como êmbolo e aloja-se mais adiante, causando isquemia e infarto.

Distúrbios da Coagulação

Hemorragias – as alterações de sangramento relacionadas a defeitos hemostáticos são menos comuns que as moléstias tromboembólicas e incluem:

Deficiência de produção dos fatores da coagulação: hemofilia, cirrose hepática e a deficiência de vitamina K.Produção anormal ou baixa de plaquetas: púrpuras e hiperesplenismo.

Hemostasia Formação do Coágulo

Hemostasia Formação do Coágulo

Hemostasia Formação do Coágulo

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Doenças TromboembólicasTromboembolismo possui graves conseqüências:

IAM;AVE isquêmico ou trombótico;Trombose venosa profunda; Embolia pulmonar e cerebral;

Fatores de risco: Tabagismo;Obesidade;Hipertensão;Diabetes;Dislipidemias – formação de placas ateroscleróticas;Gravidez;Trauma, Cirurgias e/ou imobilizações prolongadas; Contraceptivos orais.

Farmacoterapia doTromboembolismo

As drogas afetam a hemostasia e a trombose de três maneiras distintas:Inibindo a agregação plaquetária – antiagregantesplaquetários;Inibindo a formação da fibrina – Anticoagulantes;Ao promover a degradação da fibrina (induz a fibrinólise) – agentes fibrinolíticos;

Antiagregantes Plaquetários Usos Terapêuticos

Prevenção de IAM (alto risco):pacientes que se recuperam de um IAM;pacientes com sintomas de aterosclerose, incluindo

angina, ataques isquêmicos cerebrais transitórios e claudicação intermitente, diabéticos, hipertensos;

Prevenção de AVE isquêmico e trombose venosa profunda.

Tratamento de IAM e AVE isquêmico agudo.Após angioplastia e stenting da artéria coronária (aspirina, ticlopidina, clopidrogel e abcimixab)Fibrilação atrial em pacientes que apresentam contra-indicação para anticoagulantes orais.

Angioplastia com Stent Cypher no terço médio da artéria coronária descendente

anterior Ativação Plaquetária

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Antiagregantes Plaquetários Aspirina - AAS

Mecanismo de ação:Inibição irreversível da ciclooxigenase (COX-1), inibindo a formação de TXA2 nas plaquetas, diminuindo a agregação plaquetária.

Posologia: doses diárias de 100 –200mg/dia.

Reações adversas:↑ incidência do AVC hemorrágico;Distúrbios gastrintestinais: náuseas, hemorragias gastrintestinais (sangue oculto nas fezes), exacerbação de úlcera péptica ,dor abdominal.

Cirurgias programadas �suspender o uso por 1 semana antes da intervenção, pois a síntese de TXA2 só é recuperada após substituição da coorte afetada de plaquetas em 7-10 dias.

Cirurgias de emergência � transfusão de plaquetas;

Antiagregantes Plaquetários Ticlopidina - Ticlid®,Plaketar®

Mecanismo de ação:Bloqueia os receptores purinérgicos específicos de ADP, inibindo a ativação do receptor GPIIb/IIIa. Ao inibir a via do ADP nas plaquetas, impede a ligação das plaquetas ao fibrinogênio e das plaquetas entre si. O inicio da sua ação é lento, sendo necessários 3-7 dias para atingir seu efeito máximo.

Posologia: doses diárias de 250mg/ 2xdia. Reações adversas:

neutropenia severa (1%), não sendo indicado o seu uso por mais de três meses consecutivos.Hemorragias (5%);Náusea, dispepsia e diarréia (20%).

ClopidrogelPlavix®, Iscover®

Mecanismo de ação:Mesmo da ticlopidina;

Indicação clínica:Prevenção secundária de eventos tromboembólicos (AVE, TVP);Uso associado ao AAS após angioplastia (por 1 ano);� Dose de ataque: 300mg - ↓ 80% atividade plaquetária em

5h;� Dose de manutenção:75mg/d.

Reações adversas:Mesmo da ticlopidina, sendo raramente associado àneutropenia.Por apresentar menor incidência de efeitos colaterais épreferido à ticlopidina.

Antiagregantes Plaquetários Abciximab – Reopro®

Mecanismo de ação:Anticorpo monoclonal que bloqueia diretamente e irreversivelmente o receptor GPIIb/IIIa.

Dose :0,25mg/Kg em bólus (10-60min) antes da angioplastia;Infusão contínua de 10µg/min por 12h.

Indicações:Pacientes com alto risco submetidos a angioplastia coronariana como adjuvante da heparina e aspirina. Reduz o risco de reestenose tardia.

Reações adversas:Hemorragias

Antiagregantes Plaquetários Dipiramidol – Persantin®

Mecanismo de ação:Inibe a enzima fosfodiasterase (PDE) nas plaquetas,

↑ [AMPc] intraplaquetária, potenciando a atividade inibidora das PGI2 sobre as plaquetas.

Indicações:Terapia adjuvante à varfarina na prevenção de tromboembolismo em pacientes com próteses de válvulas cardíacas.Terapia adjuvante ao AAS na prevenção de IAM, AVE isquêmico e trombose.

Reações adversas:cefaléia

AnticoagulantesUsos Terapêuticos

Prevenção da trombose venosa profunda e embolia pulmonar (p. ex.: no pós-operatório, imobilização no leito, obesidade,IAM, infecção grave,etc...);Prevenção de trombose e embolia em pacientes com fibrilação atrial;Prevenção da trombose em válvulas cardíacas protéticas;Prevenção da coagulação na circulação extra-corpórea (p.ex: durante a hemodiálise ou a cirurgia de bypass);Tratamento imediato na trombose venosa profunda ou da embolia pulmonar estabelecida;A heparina é o anticoagulante de escolha em grávidas com válvulas cardíacas , por não atravessar a barreira placentária.

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Anticoagulantes Heparina

Mistura de ácidos de mucopolissacarídeos sulfatados. Sintetizada pelos mastócitos, abundantes nos pulmões, fígado e intestinos dos mamíferos.Extraído do pulmão bovino ou do intestinos de suínos.Ação rápida e aguda.

Mecanismo de Ação da Heparina

Anticoagulantes – HeparinaMecanismo de AçãoTrata-se de um co-fator da antitrombina III, acelerando a degradação dos fatores de coagulação, inibindo a formação da fibrina.

Anticoagulantes Tipos de Heparina

Heparina de alto peso molecular (HMW)Liquemine®, Actiparin®.

Atua mais intensamente sobre a degradação da trombina.Ação mais potente – maior risco de hemorragias;Necessita de monitoração constante – altera APTT.Uso apenas hospitalar;

Via de administração – via IV ou subcutâneaDoses plenas ou completas -(24.000 a 32.000UI em 24h por infusão venosa contínua) – situação já instalada. Minidoses (10.000 a 15.000UI ao dia por via subcutânea) – prevenção.

Anticoagulantes Tipos de Heparina

Heparina de baixo peso molecular (LMW) –Dalteparina (Fragmin®); Enoxaparina (Clexane®);Nandroparina (Fraxiparina®);Tinzaparina (Innohep®);Ardeparina (Normiflo®)

Atua mais intensamente sobre a degradação do fator XaVia de administração – preferencialmente via subcutânea.Duração de ação mais prolongada, diminuindo a posologia;Não altera o tempo do APTT, não necessitando de monitoramento constante;Viabiliza o tratamento do paciente em domicilio.

Anticoagulantes – HeparinaFarmacocinética

Não apresentam absorção oral.

Vias de administração:Via intravenosa – ação imediata.Via subcutânea – ação lenta – início de ação 60 minutos.OBS: Não se deve fazer aplicação IM, pelo risco de hematomas.

Metabolização hepática pela heparinase.

Excreção renal dose-dependente.

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Anticoagulantes – HeparinaReações Adversas

Hemorragias – deve-se fazer o monitoramento cuidadoso do tempo de sangramento através do teste de TTPA (tempo de tromboplastina parcial ativada ) – 1,5 a 2,5 vezes o tempo de controle normal.

Tratamento: 1mg sulfato de protamina para cada 80-100UI de heparina – infusão lenta 50mg a cada 10min.

Reações de hipersensibilidade – calafrios, febre, urticária ou choque anafilático. Trombocitopenia – após 8-14 dias de uso contínuo;Osteoporose - fraturas espontâneas após 6 ou mais meses de uso contínuo.Alopecia e necrose de pele .

Anticoagulantes – HeparinaContra – Indicações

Hipertensos;Hemofílicos;Alcoólatras; Lesões ulcerativas do TGI;Tuberculose ativa;Metástases cerebrais;Pacientes que sofreram cirurgia cerebral, oftálmica ou na medula espinhal.

Anticoagulantes – HeparinaInterações medicamentosas

Drogas antiagregantes plaquetárias ou que causam disfunção plaquetária - ↑ risco de hemorragias.

Anti-histamínicos, quinidina, quinina, fenotiazinas , tetraciclinas e neomicina – inibem a heparina in vivo.

Diidroergotamina – melhora a profi laxia da trombose venosa profunda após cirurgia torácica, pélvica e abdominal. Pois a diidroergotamina promove venoconstrição, aumentando o fluxo venoso e diminuindo a estase , impedindo a formação do trombo.

HeparinaUso Tópico

Trombofob®; Crontactubex®; Venostasin®

Indicações:� Distensões e contusões;� Flebites,tromboflebites e tromboses superficiais;� Infiltrados inflamatórios e hematomas;� Tenossinovites e epicondilites;

Efeitos:� Dissolve trombos localizados e evita formação de novos

coágulos – prolonga o tempo de sangramento e favorece a fibrinólise;

� Promove hidratação do tecido – retém água;� Estimula a regeneração do tecido conjuntivo;

Anticoagulantes OraisVarfarina Sódica

FarmacocinéticaAbsorção:

absorção oral rápida e completa. Alimentos↓ a taxa de absorção.

Distribuição:↑ índice de ligação com proteínas plasmáticas (99% ).Atravessam facilmente a barreira placentária.

Metabolismo: hepático.Excreção : renal e biliar.

Marevan®Coumadin ®

Warfarina: Mecanismo de Ação

“Bloqueia a enzima vitamina K epóxido redutase, inibindo a reclicagem da vitamina K, impedindo a maturação dos fatores da coagulação, não havendo formação da fibrina.”

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Fatores da coagulação “completos”Precursores dos fatores da coagulação

Mecanismo de Ação dos

Anticoagulantes Orais

ANTICOAGULANTES ORAISReações Adversas

Hemorragias – deve-se fazer o monitoramento da coagulação sangüínea pelo teste do tempo de protombina (TP), que deve estar compreendido em torno de 25% (duas vezes o valor basal normal de 12 segundos). Tratamento - suspensão da varfarina, administração IV de vitamina K (leva 24h para começar a agir) e se necessário de sangue total, plasma ou concentrados plasmáticos de fatores sangüíneos.

Necrose cutânea – devido a ↓ da atividade da proteína C.Efeito teratogênico – má formação óssea, hipoplasia nasal, defeitos oculares e no SNC e causa distúrbio hemorrágico no feto e podem levar ao aborto.

Monitorização do Uso de Anticoagulantes Orais

• INR – international normalized ratio

TVP recorrente e embolia pulmonar

Doença arterial (incluindo IAM)

Próteses de válvulas cardíacas

3,0-4,5

Tratamento de: �TVP;Embolia pulmonar;Embolia sistêmica

Prevenção de:�Tromboembolia venosa no IAM

�Embolia na estenose mitral

�Ataques isquêmicos transitórios com embolia na fibrilaçãoatrial

2,0-3,0

Profilaxia da TVP, incluindo cirurgia de pacientes de alto risco(2,0-3,0 para a cirurgia de quadril e fratura de fêmur)

2,0-2,5

Valor normal0,8-1,2

CondiçãoINR

Varfarina - Interações Medicamentosas

�Fármacos que Inibem o clearance metabólico – inibição enzimáticaCetoconazol amiodarona metronidazol clopidrogelFluconazol fluoxetina cimetidina tolcapona

�Fármacos que deslocam as proteínas plasmáticasfenilbutazona, furosemida, valproato

�Fármacos que aumentam o catabolismo dos fatores da coagulação:Hormônios tiroidianos

Fármacos que potencializam o efeito anticoagulante

�Fármacos que reduzem a absorção:colestiramina

�Fármacos que ↑↑↑↑ clearance metabólico – indução enzimática:Barbitúricos RifampicinaCarbamazepina GriseofulvinaUso crônico de álcool

� ↑↑↑↑ absorção de vitamina K – alimentos como o abacate

Fármacos que antagonizam o efeito anticoagulante

Anticoagulantes Orais

Fatores fisiológicos e patológicos que podem ↑↑↑↑ atividade dos anticoagulantes e aumentar o risco de hemorragi as:Deficiência de vitamina K (dieta inadequada, doenças do intestino delgado e uso de antibióticos);Moléstias hepáticas e alcoolismo - dificultam a síntese de fatores da coagulação;Estados hipermetabólicos (febre e hipertireoidismo) –

↑ catabolismo dos fatores da coagulação dependentes de vitamina K.

Trombolíticos ou FibrinolíticosUsos Terapêuticos

IAM, até 6 a 12 horas após o início;AVE isquêmico no máximo 3 horas após o início (tPA) em pacientes selecionados (com diagnóstico de AVC hemorrágico descartado por tomografia);Trombose e embolia arterial periférica;Trombose venosa profunda;Embolia pulmonar e trombólise local (uroquinase) na câmara anterior do olho.São os anticoagulantes usados em cateteres e próteses de desvio.

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Trombolíticos ou FibrinolíticosMecanismo de Ação

e Tranexâmico

Trombolíticos ou FibrinolíticosEfeitos

Trombolíticos ou FibrinolíticosEstreptoquinase -

Solustrep®, Streptase®, Streptonase®, Streptokin®Proteína de PM de 47.000 dáltons.Produto catabólito do estreptococcus β-hemolíticos do grupo C. Além de ↑ a ativação do plasminogênio, catalisa a degradação do fibrinogênio e dos fatores da coagulação V e VII.Uso: Nas 4 primeiras horas após o IAM, infusão por 1 hora.Falha na terapia - presença de anticorpos

Trombolíticos ou FibrinolíticosALTEPLASE ou Ativador

plasminogênico do tipo tecidual (tPA)

Actilyse®Obtida por técnicas de DNA recombinante.Apresenta alta afinidade pelo plasminogênio ligado àfibrina no trombo ou coágulo hemostático, e pouca afinidade pelo plasminogênio livre. Diz-se que ela éseletiva para a fibrina. Parece ser mais eficaz em dissolver trombos antigos.Uso: aplica-se 100mg (10mg injetados em bolus e o restante em infusão contínua por 90 minutos).

Trombolíticos ou FibrinolíticosVias de Administração

Devem ser realizados previamente: Tempo de trombina (TT);Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA);Tempo de protombina (TP);Hematócrito e contagem de plaquetasConcentração de fibrinogênio.

Via IV – via rápida, baixo custo e menor risco que a cateterização.Via intra-arterial – na trombose arterial periférica.Cateterização cardíaca – seria a via ideal, mas nas vezes não é possível fazer na janela terapêutica da medicação que são as primeiras 6 a 12 horas após o infarto.

Trombolíticos ou FibrinolíticosReações Adversas

HemorragiasTratamento: ácido amino-capróico e ácido tranexâmico –inibem a ativação do plasminogênio.Ácido Tranexâmico – Transamin®; Hemoblock ®

Comprimidos 250mg ou ampolas 50mg/ml (uso IV)

Reações alérgicas – mais comum com a estreptoquinase.Febre

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DROTRECOGINA ALFA -XIGRIS®

Forma recombinante da proteína C ativada.Mecanismo de ação:Efeito antitrombótico:� Inibi os fatores Va e VIIIa;

Efeito pró-fibrinolítico:� Bloqueia o inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1);

Efeito antiinflamatório:� Inibi a produção de TNF pelos mastócitos;� Bloqueia de adesão de leucócitos às selectinas;� Limita a resposta inflamatória trombina-induzida dentro do

endotélio microvascular.

DROTRECOGINA ALFA -XIGRIS®

Indicações:Redução da mortalidade em pacientes adultos com sepsegrave e alto risco de morte.Posologia: IV 24µg/Kg/h por 96h; pode-se repetir o procedimento caso seja necessário.

Reações adversas:Hemorragias;Reações alérgicas.