distrofia miotÔnica tipo 1: estudo neuropsicolÓgico e...
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HELENA REZENDE SILVA MENDONÇA
DISTROFIA MIOTÔNICA TIPO 1:
ESTUDO NEUROPSICOLÓGICO E DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
CEREBRAL
CAMPINAS
2015
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
Faculdade de Ciências Médicas
HELENA REZENDE SILVA MENDONÇA
DISTROFIA MIOTÔNICA TIPO 1:
ESTUDO NEUROPSICOLÓGICO E DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
CEREBRAL
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Doutora em Ciências Médicas na área de Neurologia.
ORIENTADOR: PROFA. DRA. ANAMARLI NUCCI
CO-ORIENTADOR: PROF. DR. MARCONDES CAVALCANTE FRANÇA JUNIOR
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA ALUNA HELENA REZENDE SILVA MENDONÇA, E ORIENTADA PELA PROFA. DRA. ANAMARLI NUCCI. ___________________________
CAMPINAS
2015
Ficha catalográficaUniversidade Estadual de Campinas
Biblioteca da Faculdade de Ciências MédicasMaristella Soares dos Santos - CRB 8/8402
Mendonça, Helena Rezende Silva, 1973- M523d MenDistrofia miotônica tipo 1 : estudo neuropsicológico e de ressonância
magnética cerebral / Helena Rezende Silva Mendonça. – Campinas, SP : [s.n.],2015.
MenOrientador: Anamarli Nucci. MenCoorientador: Marcondes Cavalcante França Junior. MenTese (doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de
Ciências Médicas.
Men1. Distrofia miotônica. 2. Ressonância magnética. 3. Encéfalo. 4.
Neuropsicologia. I. Nucci, Anamarli,1947-. II. França Júnior, MarcondesCavalcante,1976-. III. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade deCiências Médicas. IV. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Myotonic dystrophy type 1 : neuropsychological and brain magneticresonance image studyPalavras-chave em inglês:Myotonic dystrophyMagnetic resonanceBrainNeuropsychologyÁrea de concentração: NeurologiaTitulação: Doutora em Ciências MédicasBanca examinadora:Anamarli Nucci [Orientador]Cláudia da Costa LeiteElmano Henrique Torres de CarvalhoAnelyssa Cysne Frota D'AbreuFabiano ReisData de defesa: 23-02-2015Programa de Pós-Graduação: Ciências Médicas
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RESUMO
Objetivo. O estudo propôs-se a caracterizar as alterações neuropsicológicas, encefálicas e
da bioquímica cerebral em pacientes com Distrofia Miotônica tipo 1 (DM1) e correlacionar
as anormalidades encontradas aos parâmetros clínicos.
Métodos: Estudo descritivo em 13 pacientes com diagnóstico clínico, laboratorial e
genético de DM1, comparados a 14 controles saudáveis com correção para gênero, idade e
escolaridade. Avaliações realizadas: 1) clínica e neurológica com ênfase na quantificação
da força muscular (MRC) e escala MIRS (motor impairment ranting scale). 2) cognitiva
pelo Mini Exame do Estado Mental. 3) do humor pelo questionário de depressão de Beck.
4) psicométrica pela escala de inteligência de Wechsler para adultos (WAIS III). 5)
neuropsicológica compreendendo os testes: dominância manual; atenção e memória
operacional por dígitos direto e inverso e Stroop incongruente; percepção visuoespacial;
fluência verbal semântica; nomeação de Boston; praxia construtiva visuoespacial por cubo
de Kohs; aprendizado auditivo-verbal de Rey; memória visuoespacial 10/36. As imagens
cerebrais por ressonância magnética foram obtidas em aparelho de 2 Tesla, com aplicação
da: a) Morfometria baseada em voxels (VBM) para substância cinzenta e branca. b)
Espectroscopia de single voxel nas áreas frontal, temporoparietal e occipital, sendo
considerados os valores relativos de N-acetilaspartato (NAA), creatina total (creatina mais
fosfocreatina), colina e glutamato mais glutamina. Análise estatística não paramétrica foi
aplicada aos dados cognitivos e de espectroscopia e teste-t com duas amostras
independentes para dados de VBM.
Resultados e Conclusões. Nos pacientes (6 DM1-infantil e 7 DM1-clássico) com
moderada a grave afecção muscular (MIRS 3 a 5), o desempenho psicométrico pelo WAIS
III foi pior na escala verbal. Encontrou-se significativo acometimento da praxia com cubos
de Kohs e com o teste Stroop incongruente, não correlacionado ao desempenho motor, nos
pacientes. Não houve diferença significativa nos demais testes entre DM1 e controles. Na
VBM houve redução de substância cinzenta nos pacientes em regiões: 1) frontais com
predomínio à direita: giro frontal inferior, porções orbicular, triangular e opercular; giro
pré-central, giro frontal inferior e medial; 2) lobo límbico: giro para-hipocampal direito e
viii
giro cingulado bilateral (anterior e médio à esquerda e posterior à direita); 3) lobo temporal
esquerdo (giros médio e superior). Atrofia da substância branca ocorreu no corpo caloso
posterior, giro frontal medial e polo temporal medial à direita e uncus bilateral. Na
espectroscopia não houve diferença na concentração relativa de metabólitos, mas a redução
da concentração relativa de NAA temporoparietal teve forte correlação com maior tempo
gasto no teste de Stroop e com a atrofia da substância cinzenta temporal à esquerda. No
total, as alterações córtico-subcorticais identificadas no estudo mostraram relação com as
redes neurofuncionais referentes às alterações neuropsicológicas construtiva visuoespacial e
processo inibitório executivo, sugerindo que redes neuronais de integração
frontotemporolímbicas, sobretudo a rede frontolímbica, implicada na integração de
componentes visuais e tomada de decisão envolvendo inibição, possam estar envolvidas na
gênese das disfunções encefálicas deste grupo de pacientes DM1.
Palavras-chave:
1. Distrofia miotônica. 2. Ressonância magnética. 3. Encéfalo. 4. Neuropsicologia.
ix
ABSTRACT
Objective. The study aimed to characterize the neuropsychological, encephalic and
biochemical disorders in patients with Myotonic Dystrophy Type 1 (DM1) patients and
correlate abnormalities findings with clinical parameters.
Methods. A descriptive study in 13 patients with clinical, biochemical and genetic
diagnosis of DM1, compared to 14 healthy controls with correction for gender, age and
education. Evaluations conducted: 1) clinical and neurological evaluation with emphasis on
quantification of muscle strength (MRC) and MIRS scale (motor impairment ranting scale).
2) cognitive assessment by the Mini-Mental State Examination – MMSE. 3) Evaluation by
Beck depression inventory. 4) the psychometric evaluation by Wechsler Intelligence Scale
for Adults, third edition - WAIS III. 5) neuropsychological evaluation comprising the tests:
handedness dominance; attention and working memory by span digits forward and reverse
and incongruent version Stroop test; visuospatial perception; semantic verbal fluency;
Boston naming test; constructive visuospatial praxis by Kohs’ bloks; Rey auditory-verbal
learning test; visuospatial memory 10/36.test. 6) Brain magnetic resonance images (MRI)
evaluation by 2 Tesla scanner by. a) Voxel based morphometry (VBM) to gray and white
matter. b) single voxel spectroscopy in the frontal, temporoparietal and occipital areas,
being considered the relative values of metabolites: N-acetyl aspartate (NAA), total creatine
(creatine plus phosphocreatine), choline and glutamate plus glutamine. Non-parametric
statistical analysis was applied to cognitive and spectroscopy data and t-test with two
independent samples to VBM data.
Results and Conclusions. In patients (6 DM1-infantile and 7 DM1-classical) with
moderate to severe muscular disorder (MIRS 3-5), the psychometric performance by WAIS
III was worse on the verbal scale. It was found significant impairment of constructive
visuospatial praxis with Kohs’ bloks and the incongruent Stroop test, not correlated to
motor performance in patients. There was no significant difference in the other tests
between DM1 and controls. VBM results: gray matter atrophy in patients in the regions: 1)
frontal predominantly right: inferior frontal gyrus, orbicularis, triangular and opercular
areas; pre-central gyrus, inferior and medial frontal gyrus; 2) limbic lobe: right
x
parahippocampal gyrus and bilateral cingulate gyrus (anterior and middle to left and
posterior to right); 3) left temporal lobe: middle and superior temporal gyri. Atrophy of the
white matter occurred in the posterior corpus callosum, medial frontal gyrus and medial
temporal pole to right and bilateral uncus. In spectroscopy there was no difference in the
relative concentration of metabolites, but temporoparietal NAA was correlated with poorer
performance on the Stroop test and the atrophy of the left temporal gray matter. In total, the
cortico-subcortical changes identified in the study showed a relationship with the
neurofunctional networks related to neuropsychological visuospatial constructive and
executive inhibitory process disorders, suggesting that neuronal networks of fronto-
temporo-limbic integration, particularly the frontal-limbic network, involved in integration
of visual components and decision making involving inhibition, may be involved in the
genesis of brain dysfunction in this group of DM1 patients.
Key words:
1. Myotonic dystrophy. 2. Magnetic resonance. 3. Brain. 4. Neuropsychology
xi
SUMÁRIO
DEDICATÓRIA xiii
AGRADECIMENTOS xv
EPÍGRAFE xvii
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS xix
LISTA DE FIGURAS xxi
LISTA DE TABELAS xxiii
1. INTRODUÇÃO 1
2. REVISÃO DA LITERATURA 3
3. OBJETIVOS 21
4. MÉTODOS 23
5. RESULTADOS 43
6. DISCUSSÃO 71
7. CONCLUSÕES 99
8. REFERÊNCIAS 101
9. ANEXOS 119
xii
xiii
Por acreditar que todos os caminhos
percorridos devem ser partilhados para facilitar aos
que seguem depois de nós, dedico esta obra aos meus
alunos, que sempre me instigam a aprender mais e à
minha família que colhe os frutos de um bom exemplo.
xiv
xv
Agradecimentos
As pessoas a quem devo agradecer são muitas, como professores, funcionários,
pacientes, voluntários da pesquisa e colegas de pós-graduação da UNICAMP. A todos a
minha sincera gratidão.
Entretanto, algumas pessoas deixaram suas marcas de forma profunda na
minha difícil caminhada até a conclusão deste trabalho. Assim agradeço de forma
especial.
À amiga Dra. Clarissa Yasuda por me mostrar o caminho.
À Profa. Dra. Anamarli Nucci por continuar acreditando e apoiando apesar
das dificuldades.
Ao Prof. Dr. Fernando Cendes, muito obrigada por me ajudar a cuidar de algo
tão precioso...
Ao Prof. Dr. Benito pela sua contribuição.
À Profa. Dra. Gabriela Castellano e ao Dr. Guilherme Côco Beltramini que me
mostraram que conhecimento, eficiência, prestatividade e simplicidade podem e devem
andar juntas. Jamais me esquecerei.
Aos amigos do Laboratório de Neuroimagem, especialmente Luciana e
Matheus, como foi boa a troca de conhecimentos e a partilha das angústias.
À Marina Weiler agradeço de forma especial por me ajudar a resolver o
dilema que tanto me assolou em todo o caminho e pelas demais dicas preciosas.
À amiga Lidiane Campos por me acolher em seu lar.
Aos amigos Marcondes e Andrea que sempre me apoiaram.
À minha família, meu grande esteio, não tenho palavras para agradecer.
xvi
À Vilda e Jorge, meus anjos protetores.
À Deus e sua mãe, minha intercessora Nossa Senhora, sempre desatando os
piores nós e passando na frente de todos os problemas.
xvii
“Procuro semear otimismo e plantar
sementes de paz e justiça. Digo o que penso, com
esperança. Penso no que faço, com fé. Faço o que
devo fazer, com amor. Eu me esforço para ser cada
dia melhor, pois bondade também se aprende.
Mesmo quando tudo parece desabar, cabe a mim
decidir entre rir ou chorar, ir ou ficar, desistir ou
lutar; porque descobri, no caminho incerto da vida,
que o mais importante é o decidir.”
Cora Coralina, 1889-1985
xviii
xix
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 1H-MRS Espectroscopia de prótons (magnetic resonance spetroscopy)
BA Área de Brodmann
Cho Colina (glicerofosfocolina mais fasfocolina)
Cho/Cre Concentração relativa de Cho em relação à creatinina
CLEF CUGBP/ETR-3-like factors
CMP Córtex Medial Posterior
CNS Central nervous system
Cre Creatina total (creatina mais fosfocreatina)
CTG Tri nucleotídeo citosina-timina e guanina
CUG Trinucleotídeo citosina-uracila-guanina
DLPFC Córtex pré frontal dorso lateral
DM Distrofia Miotônica
DM1 Distrofia Miotônica tipo 1 (de Steinert)
DM1-clássica Distrofia Miotônica tipo 1 forma juvenil e adulta, dita clássica
DM1-congênito Distrofia Miotônica tipo 1 forma congênita
DM1-infantil Distrofia Miotônica tipo 1 forma infantil
DM2 Distrofia Miotônica tipo 2
DMm Distrofia miotônica de herença materna
DMp Distrofia miotônica de herença paterna
DMPK Distrofia miotônica proteinoquinase
DMWD Dystrophia myotonica-containing WD repeat motif
DNA Acido desoxirribonucleico
DTI Imagem de tensor de difusão
EMG Eletromiografia
ENMG Eletroneuromiografia
FDG-PET Tomografia com emissão de pósitron marcada com F-deoxi-glicose
FOV Field-of-view
Glx Glutamato mais glutamina
Glx/Cre Concentração relativa de Glx em relação à creatinina
MBNL Muscle blind-like
MEEM Mini Exame do Estado Mental
xx
MIRS Escala de incapacidade motora (muscle impairment rating scale)
MNI Montreal Neurological Institute
MRC Medical Research Council
MT Tranferência de magnetização
NAA N-acetilaspartato mais N-acetilaspartato glutamato
NAA/Cre Concentração relativa de NAA em relação à creatinina
PRESS Point resolved spectroscopy
PROMM Miopatia Miotônica Proximal
QDB Questionário de depressão de Beck
QI Coeficiente de inteligência
RM Ressonância Magnética
RMc Ressonância Magnética Cerebral
RNA Ácido ribonucleico
RNAm Ácido ribonucleico mensageiro
RNAt Ácido ribonucleico transportador
ROI Região de interesse (Region of interest)
SB Substância branca
SC Substância cinzenta
SIX5 Sine oculis homeobox (Drosophila) homólogo 5
SNC Sistema Nervoso Central
SNR Sinal ruído
SPECT Single-photon emission computed tomography
STI Stroop incongruente
TA Tempo de aquisição
TAAVR Teste de Aprendizado Auditivo-verbal de Rey
TCc Tomografia Computadorizada de Crânio
TE Tempo de eco
TR Tempo de repetição
VBM Morfometria baseada em voxel
WAIS III Escala de Inteligência de Wechsler para Adultos, 3ª edição
WMS-R Escala de memória de Wechsler (Wechsler memory scale) revisado.
xxi
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Quatro figuras do teste de Kohs usadas na pesquisa. 33
Figura 2: Imagens mostrando a localização dos voxels da espectroscopia. 36
Figura 3: Exemplo dos principais picos dos metabólitos identificados pela espectroscopia
em um controle. 38
Figura 4: Comparação de morfologia de substância cinzenta entre controles e pacientes com
DM1. Áreas em destaque mostram regiões atróficas em pacientes. 51
Figura 5: Comparação de morfologia de substância cinzenta entre controles e pacientes com
DM1. Áreas em destaque mostram regiões de “aumento” em pacientes. 54
Figura 6: Comparação de morfologia de substância branca entre controles e pacientes com
DM1. Áreas em destaque mostram regiões atróficas em pacientes. 56
Figura 7: Comparação de morfologia de substância branca entre controles e pacientes com
DM1. Área em destaque mostra região de “aumento” em pacientes. 58
Figura 8: Correlação entre a idade dos pacientes e o volume de substância cinzenta do giro
temporal superior esquerdo (SC6) pela VBM. 61
Figura 9: Correlação entre o volume de substância cinzenta do giro frontal medial direito
(SC8) dos pacientes e os escores do teste de aprendizado auditivo verbal de Rey A7
(TAAVR A7). 63
Figura 10: Correlação entre o valor relativo do NAA temporoparietal com o escore do teste
de Stroop incongruente por tempo em segundos (s). 65
Figura 11: Correlação entre o valor relativo do NAA temporoparietal com o volume da
substância cinzenta do giro temporal superior (SC11). 66
xxii
xxiii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Subtestes do WAIS-III agrupados em escalas verbal e de execução. 29
Tabela 2: Subtestes do WAIS-III agrupados por índices fatoriais. 29
Tabela 3: Distribuição dos testes para composição das escalas e dos índices fatoriais. 30
Tabela 4: Dados sociodemográficos dos voluntários da pesquisa. 43
Tabela 5: Idade de início dos sintomas e duração da doença na amostra de pacientes. 44
Tabela 6: Escala de classificação do comprometimento muscular - MIRS. 44
Tabela 7: Número de pacientes conforme desempenho nos índices primários WAIS III. 45
Tabela 8: Número de pacientes conforme desempenho nos subtestes primários WAIS III.46
Tabela 9: Resultados dos testes de coeficiente de inteligência do WAIS III nos pacientes
DM1. 47
Tabela 10: Estatística descritiva do questionário de depressão de Beck. 49
Tabela 11: Estatística dos testes neuropsicológicos. 50
Tabela 12: Áreas de alteração significativa para atrofia da substância cinzenta em pacientes
DM1 identificadas por análise de VBM. 52
Tabela 13: Áreas de alteração significativa para “aumento” de substância cinzenta em
pacientes com DM1 identificadas por análise de VBM. 53
Tabela 14: Áreas de alteração significativa para atrofia de substância branca em pacientes
com DM1 identificadas por análise de VBM. 55
Tabela 15: Área de alteração significativa para “aumento” de substância cinzenta em
pacientes com DM1 identificada por análise de VBM. 57
Tabela 16: Análise estatística das espectroscopias com amostras independentes. 59
Tabela 17: Testes neuropsicológicos com respectivas funções corticais requeridas e áreas
de Brodmann envolvidas no processamento complexo. 67
xxiv
1
1 INTRODUÇÃO
Distrofia Miotônica (DM), tipo 1 (DM1) é doença de manifestações sistêmicas,
com repercussões: na musculatura esquelética, cardíaca e lisa; oculares; endócrinas;
dermatológicas; osteo-articulares; pulmonares; nos nervos periféricos e no sistema nervoso
central. O fenótipo característico inclui face com ptose, redução das musculaturas
temporomandibular, e esternocleidomastóideos; palato ogival, calvície frontal precoce,
fraqueza distal progressiva, miotonia e catarata (Harper, 1988; 2001; Pfeilsticker, 2002;
Udd et al., 2006; Gagnon et al., 2010)1, 2, 3, 4, 5. Entretanto, os sinais e sintomas
neuromusculares são muito limitantes, com repercussões biopsicossociais e constituem a
expressão mais conhecida da doença. O comprometimento cerebral, especialmente quanto à
sua relevância, topografia de possíveis disfunções, repercussões neuropsicológicas e na
qualidade de vida é bem menos conhecido e dimensionado.
A DM1 não possui estudos que confirmem sua incidência e prevalência no Brasil.
Entretanto, está longe de ser uma doença rara. As distrofias miotônicas em 1976, num
levantamento retrospectivo de 15 anos, representaram 4% de todas as doenças
neuromusculares acompanhadas no Hospital das Clínicas da Universidade de SP- USP
(Levy et al., 1976)6. Seu caráter autossômico dominante, associado à baixa mortalidade
antes da idade fértil, torna-a recorrente em serviços de doenças neuromusculares. A grande
variação sintomática multissistêmica, com pacientes oligossintomáticos, pode contribuir
com a sua perpetuação, uma vez que esses casos, com certa frequência, não são
reconhecidos, retardando o diagnóstico em algumas famílias.
O conhecimento acerca das manifestações encefálicas e suas correlações clínicas
vêm aumentando ao longo dos anos. Isso motivou um encontro em maio de 2013 que
resultou no consenso sobre envolvimento cerebral na distrofia miotônica. Muitas dúvidas
pairam sobre o significado de biomarcadores do SNC, como as lesões hiperintensas da
substância branca (SB) na neuroimagem e sua correlação com anormalidades cognitivas, ou
ainda o aumento de proteína tau-total no liquor. A falta de correspondência entre as
2
alterações de SB e as lesões, em sequências ponderadas T2, sugerem anormalidades
microestruturais, mas o significado neurofuncional e anatômico que isso possui não estão
claros (Bugiardini e Meola, 2014)7.
O pouco conhecimento do envolvimento do SNC na clínica da DM1 pode levar a
erro diagnóstico e seus consequentes agravos ao paciente, como recente caso publicado
(Caixeta et al., 2014)8. Na década de 90 dois estudos brasileiros avaliaram alterações
neuropsicológicas em pacientes com DM (Wigg and Duro, 1995; 1999) 9, 10. Em estudo de
medidas craniométricas foi encontrado sinais de atrofia cerebral à custa de alterações de
substâncias branca e cinzenta, assim como alterações psicométricas (Mendonça, 2010)11.
Pelo exposto, este estudo buscou aprofundar a avaliação do perfil neurocognitivo e
alterações encefálicas em um grupo de pacientes brasileiros portadores de DM1, a fim de
verificar se nossa amostra teria alterações semelhantes à descrita na literatura, ou
possuiriam alguma peculiaridade, visto não haver estudo desta natureza na América Latina.
Assim esperamos contribuir para o manejo da DM1, auxiliando no planejamento dos
cuidados aos pacientes, dentro de nossa realidade sociocultural.
3
2 REVISÃO DA LITERATURA
Classificação e epidemiologia
Com a contribuição da Genética Molecular sabe-se que sob o título de Distrofia
Miotônica (DM) está um grupo heterogêneo de doenças, com pelo menos dois subtipos:
1. DM de Steinert ou DM1 (OMIM: 160900).
2. DM proximal, também conhecida como PROMM ou DM2 (OMIM: 602668).
A DM1 é uma doença hereditária autossômica dominante, sendo a distrofia
muscular mais frequente do adulto, com incidência estimada de 1 para cada 7000 a 8000
nascimentos; prevalência entre 2,1 e 14,3 por 100.000 indivíduos na população mundial. A
sua denominação como doença de Steinert ocorre por ter sido este autor, com auxílio de sua
equipe, o primeiro a caracterizar a doença em 1909, apesar de que, neste mesmo ano,
Batten e Gibb publicaram casos de DM os quais denominaram de doença de Thomsen
atípica (Harper, 2001; Ekström, 2009; Gagnon et al., 2010; Meola e Cardani, 2014)2, 12, 5,13.
O defeito genético responsável pela afecção foi identificado em 1992, por três
grupos independentes (Aslanidis et al., 1992; Buxton et al., 1992; Harley, Brook, et al.,
1992)14, 15, 16, como sendo uma expansão do tri nucleotídeo CTG na região 3’ (exon, não
traduzido) do gene proteinaquinase da distrofia miotônica (DMPK; OMIM: 605377) no
cromossoma 19 (locus 19 q13.2- 13.3). Logo em seguida, vários trabalhos apresentando
este mecanismo foram publicados (Brook et al., 1992; Harley, Rundle, et al., 1992;
Mahadevan et al., 1992; Zatz et al., 1997)17, 18, 19, 20. A alteração molecular afeta o processo
de splicing do RNA transcrito originando fragmentos anormalmente longos de (CUG)n,
que ficam retidos no núcleo celular e sequestram fatores de transcrição. Isto leva a
alterações da expressão de diversos genes reguladores não relacionados, comprometendo a
4
síntese de proteínas em vários tecidos e levando às manifestações sistêmicas (Gatchel e
Zoghbi, 2005; Van Engelen e De Leeuw, 2010; Meola e Cardani, 2014)21, 22, 13.
Estudos têm estabelecido a relação entre o tamanho da expansão de tri nucleotídeos
CTG no gene DMPK e a gravidade da doença (Hunter et al., 1992; Novelli et al., 1993;
Passos-Bueno et al., 1995; Marchini et al., 2000)23, 24, 25. Na população normal o número de
cópias CTG varia de 05 a 37 tripletos. Nos pacientes com DM1 a repetição está acima de
50 cópias, podendo ser encontradas mais de 1000 cópias nas formas congênitas (Brunner et
al., 1992; Lavedan et al., 1993; Zatz et al., 1997; Meola e Cardani, 2014)26, 27, 20, 13.
O acometimento muscular é bastante característico, embora muito variável, assim
como é variável a idade de início dos sinais e sintomas, devido às diferenças de penetrância
gênica e ao fenômeno de antecipação. Em consequência, por vezes é difícil precisar a data
de início da doença. Apesar disso, a DM1 tem sido classificada nas seguintes formas
(Mathieu et al., 1992; Brunner et al., 1997b)28, 29:
1. DM congênita, manifesta ao nascimento ou nos primeiros dias de vida;
2. DM infantil: idade de início abaixo de 10 anos;
3. DM juvenil e do adulto, ou “clássica”, idade de início entre 10 e 50 anos;
4. DM com mínimos sintomas e início acima de 50 anos.
Patogênese da DM1
A busca pela compreensão do mecanismo pelo qual a expansão de uma região não
codificadora do DNA promove alterações sistêmicas nos indivíduos, resultou em três
modelos:
1. Haploinsuficiência.
Neste modelo, o alelo mutante com a expansão CTG é transcrito em RNA
mensageiro (RNAm) contendo a expansão CUG, mas este fica retido no foci nuclear de
inibição do transporte núcleo-citoplasmático, resultando na redução da tradução da
5
proteína DMPK no ribossomo citoplasmático e consequente redução da proteína na célula
do indivíduo. Isso contribui para ocorrência das manifestações musculares, especialmente
musculoesqueléticas e cardíacas, regiões onde esta proteína é predominantemente
transcrita, mas não explica outras manifestações da doença (Furling et al., 2001; Furling et
al., 2003)29, 30.
2. Expansão CTG mutante interferindo na expressão de genes adjacentes.
A expansão CTG mutante pode alterar a estrutura da cromatina levando a sua
condensação, mecanismo que alteraria a transcrição do gene DMPK e de seus genes
vizinhos sine oculis homeobox (Drosophila) homólogo 5 (SIX5) e distrofia miotônica-
contendo repetição motivo WD (dystrophia myotonica-containing WD repeat motif -
DMWD), como este último gene também é expresso no cérebro, esse mecanismo explica
em parte os sintomas cerebrais na DM1 (Frisch et al., 2001; Ekström, 2009)31, 12.
3. Ganho tóxico de função pelo RNA mutante.
As expansões CUG transcritas que ficam retidas no núcleo da célula formam
espécies de grampos, sendo que quanto maior a expansão, mais estáveis serão estas
estruturas. Ocorre então, a desregulação do splincing do RNAm, comprometendo a
remoção dos introns do pré-RNAm, na transcrição primária, para ligação dos exons. A
muscle blind-like (MBNL) e a CUGBP1/ETR-3-like factors (CELF) são proteínas
reguladoras que sofrem alterações em suas concentrações e levam a inclusões ou omissões
no processo de splicing do RNAm. Esse mecanismo é capaz de explicar desde as alterações
embrionárias, até as da forma adulta, sendo considerado o principal processo patogênico na
DM1 (Ekström, 2009; Udd e Krahe, 2012)12, 32.
Entretanto, a identificação de novas proteínas expressas no tecido neural, incluindo
a conexão neuromuscular, como as SLITRK, associadas a alterações neuríticas, ampliaram
a compreensão de como o SNC pode ser afetado na DM1. Como exemplo, seis proteínas
transmembranas que se assemelham a família Slit de fatores de crescimento axonal e
receptores da neurotrofina trk denominadas SLITRK4 tem sua expressão reduzida depois da
diferenciação das células precursoras neurais, como mostrou um estudo com células
6
humanas embrionárias com mutação para DM1 (Mahadevan, 2011; Marteyn et al., 2011)33,
34.
O mecanismo molecular de interferência do RNA transcrito na atividade ou nível de
expressão de proteínas reguladoras, como a muscleblind-like 2 (MBNL2), apresenta um
importante papel no envolvimento do SNC (Bugiardini e Meola, 2014)7.
A alteração no gene de ligação do canal de cloro é outra base molecular de alteração
possível (Bugiardini e Meola, 2014)7.
Estudo com autópsias apresentaram degeneração neurofibrilar com predominância
amigdalo-temporo-insular. Além disso, a presença de agregados poliamina criados pelo
RNA traduzido sugerem um mecanismo semelhante a outras doenças degenerativas
(Bugiardini e Meola, 2014)7.
Das alterações psíquicas e cognitivas na DM1
Na descrição original de Steinert, em 1909, o autor relatou distúrbios do
comportamento e declínio intelectual em seus pacientes [Steinert et al., 1909 apud
(Bungener et al., 1998)]35. Desde então, vários estudos apresentaram resultados distintos
ou pouco consistentes acerca das alterações psicocognitivas na DM1. Talvez por adotarem
metodologias diversas, sendo que alguns, mais antigos, que não contavam com
confirmação genética da doença, podem ter agrupado, sob um mesmo nome, tipos
diferentes de miotonia numa mesma análise. Em alguns artigos, a inclusão de casos da
forma congênita de DM1 nas análises, pode ter levando a bias nos resultados. Entretanto,
apesar de suas limitações, alguns estudos mais antigos necessitam ser revisados pela sua
relevância.
Estudos das últimas décadas demonstram elevadas percentagens de alterações em
testes comportamentais e psicométricos e enfatizam alterações mentais, expressas por
sintomas como apatia, inércia, indiferença aos sintomas da doença, relutância em procurar
assistência médica, negativismo e depressão. Menos frequentemente, hiperirritabilidade,
agressividade e manifestações esquizoides, paranoides, hipomaníacas e histeriformes
foram encontradas (Brumback e Wilson, 1984)36.
7
Para alguns pesquisadores, o grau de comprometimento intelectual se correlaciona
com a gravidade da doença muscular (Bird et al., 1983; Marchini et al., 2000)37, 38,
enquanto outros não encontraram correlação entre as duas variáveis (Woodward et al.,
1982; Huber et al., 1989)39, 40.
Os distúrbios cognitivos mais frequentes observados por Bird et al., 1983 e Huber et
al., 1989, foram nas áreas de cálculo, memória imediata e orientação visuoespacial. A
linguagem raramente esteve alterada.
Palmer et al. avaliaram o desempenho cognitivo de pacientes com DM, sendo que
sete receberam o gene anômalo via materna e 14 paterna, comparados a dez controles.
Ambos tiveram lentidão no processamento da informação, mas apenas os que receberam o
gene via materna tiveram medidas de inteligência, construção visuoespacial e algumas
medidas de funcionamento frontal anormais. Na avaliação da personalidade os autores
perceberam alta incidência de dependência e sintomas depressivos, inclusive entre os que
receberam o gene via paterna (Palmer et al., 1994)41.
Alterações da capacidade intelectual e deficiências visuoespaciais graves foram
observadas em pacientes brasileiros com DM nos estudos de Wigg e Duro (Wigg e Duro,
1995; 1999)9, 10.
Correlação entre a gravidade das alterações cognitivas em 17 DM1 adultos e o
tamanho da expansão CTG foi descrita por Perini et al. que compararam este grupo a seus
parentes não afetados e a pacientes com atrofia muscular espinhal e a controles normais.
Usaram o WAIS e a escala de desordem afetiva e esquizofrenia (SADS) como
instrumentos e avaliação neurofisiológica pelo P300. O P300 teve menor amplitude nos
DM1 (Perini et al., 1999)42. Em outro estudo, com DM1-congênita, não houve correlação
entre as anormalidades clínicas e os dados de neuroimagem por ressonância magnética
cerebral (RMc) com o tamanho da expansão CTG (Martinello et al., 1999)43.
Sistiaga et al. examinaram 121 adultos com diagnóstico genético de DM1 e 54
controles, através de testes neuropsicológicos abrangentes. Verificaram o perfil de suas
personalidades, com o inventário multiaxial Millon Clinical (MCMI)-II (incluindo WAIS
8
III, Wisconsin Card Sorting Test- WCST, Matrises progressivas de Raven para dedução
visual e fluência verbal semântica e fonética, teste Benton judgment of line orientation-
BJLOT, figuras complexas de Rey e Califórnia computerized assessment package) e
utilizaram teste de aprendizado auditivo verbal de Rey (TAAVR) para verificar a memória
auditiva imediata e evocada. Analisando os dados por modelo de regressão linear múltipla
verificaram importante comprometimento dos pacientes nos testes de medidas de funções
executivas, especialmente inflexibilidade cognitiva, e nas habilidades visuoconstrutivas. As
personalidades paranoides e agressivas predominaram, sendo que todas as alterações
observadas foram inversamente proporcionais ao número de expansões e diretamente
relacionados à sonolência diurna. Os autores sugeriram que o lobo frontoparietal poderia
ser predominantemente afetado (Sistiaga et al., 2010)44.
A avaliação do comprometimento cognitivo dos pacientes DM1 através do Mini
Exame do Estado Mental (MEEM), apesar de apresentar escores dentro dos valores
normais para escolaridade, foram menores que os dos seus controles pareados conforme
estudos e revisões realizadas com este instrumento (Meola e Sansone, 2007; Mendonça,
2010). Entretanto o WAIS III e MEEM indicaram alterações cognitivas quanto à orientação
espacial, cálculo, senso comum e juízo social (Mendonça 2010)11.
Em estudo de qualidade de vida com o SF-36, Antonini et al. observaram grande
comprometimento do DM1 nos domínios físico e mental (Antonini et al., 2006)45.
Entretanto, em outro estudo usando a mesma ferramenta e comparando com controles
pareados, houve significativo comprometimento no domínio físico dos pacientes e não no
mental (Mendonça, 2010)11. Recentemente, um significativo impacto do comprometimento
cognitivo e comportamental na qualidade de vida de pacientes DM1 formas juvenil e adulta
foi descrito utilizando-se escala de depressão e ansiedade de Hamilton, escala de sonolência
diurna, escala de gravidade de fadiga de Krupp, bateria automatizada de testes
neuropsicológicos de Cambrige e questionário neuromuscular individualizado de qualidade
de vida (Rakocevic-Stojanovic et al., 2014)46.
Van Engelen e Leeuw alertaram para a insuficiente importância dada ao cérebro na
DM1 e DM2. Reforçam que, embora os mecanismos moleculares da doença venham sendo
desvendados, os mecanismos de comprometimento da função mental na DM1 ainda não
9
são conhecidos. Salientam que o comprometimento da função mental tem sido relatado
principalmente na forma congênita e juvenil da DM1. No primeiro caso, predomina a
hipotonia generalizada, desconforto respiratório ao nascimento, bem como atraso no
desenvolvimento motor e retardo mental grave, enquanto na DM-juvenil os problemas
emocionais e comportamentais precedem os musculares. Quando o início da doença ocorre
no adulto, são comuns a sonolência diurna, fadiga e comprometimento das funções
executivas, sugerindo envolvimento das áreas frontais do cérebro (Van Engelen e De
Leeuw, 2010)22.
A associação entre a teoria da mente (importante componente do funcionamento
cognitivo social referente à capacidade de atribuir intenção a outros indivíduos, colocando-
se em seu lugar) e o comprometimento cognitivo social em pacientes DM1 foi identificada
em um estudo com DM1 (Kobayakawa et al., 2012)47.
Douniol et al. investigaram o fenótipo psiquiátrico e cognitivo na DM –infantil por
testes de inteligência geral, atenção visual e habilidade construtiva visuoespacial em
pacientes entre 7 a 24 anos de idade. Registraram pior desempenho do QI de execução,
fobias, distúrbios do humor e ansiedade, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade
(subtipo desatenção), alexitimia (inabilidade de expressar sentimentos com palavras e
reconhecer e dividir as emoções). Grave disfunção na atenção visual e habilidade
visuoconstrutiva se relacionaram a maior expansão CTG (Douniol et al., 2012)48.
O consenso sobre envolvimento cerebral na DM reforça que as disfunções cognitivas
e psiquiátricas estão presentes em todas as formas de DM1 em diversos níveis de
intensidade. Entretanto, pacientes adultos e crianças tem déficits seletivos envolvendo
habilidades visuoespaciais e funções executivas. Enquanto na DM1 congênita predominam
disfunções mais graves como retardo mental (Bugiardini e Meola, 2014)7. Retardo mental,
mais frequente na forma congênita da doença, não é raro também em pacientes que
apresentam a forma infantil da doença.
10
A depressão na DM1
Bungener et al. revisaram o acometimento emocional e psicopatológico de 15
pacientes com DM1 e compararam com 11 de distrofia face-escapulo-umeral e 14 controles
saudáveis. Concluíram que não houve depressão e ansiedade significativas na DM1, mas
que o déficit emocional dos mesmos pode ser tanto por uma resposta adaptativa quanto por
comprometimento do SNC (Bungener et al., 1998)35. Phillips utilizou o questionário de
depressão de Beck (QDB) e concluiu que o mesmo pode ser contaminado pela limitação
física da DM1 (Phillips et al., 1999)49. Já outros autores não encontraram maior incidência
de depressão em pacientes DM1 comparados a controles (Rubinsztein et al., 1998; Meola e
Sansone, 2007; Mendonça, 2010)50, 51, 11.
A sonolência na DM1
Phillips et al afirmaram que a sonolência há muito tem sido associada com DM. A
primeira referência publicada sobre isso foi em 1916 por Rohrer, que observou a apatia, a
sonolência excessiva e falta de motivação. Em 1961 Phemister e Small relataram quatro
casos de hipersonia em DM embora um caso tenha sido complicado por bronquiectasias e
outro por coarctação da aorta. Apesar de a ptose, fácies miopática e fala disártrica
observados na DM poderem dar uma falsa impressão de sonolência e, portanto,
superestimar a verdadeira dimensão do problema; uma variedade de fatores, incluindo
estado afetivo, respiratórios, fraqueza muscular esquelética generalizada, anormalidades
centrais e periféricas do controle respiratório e no despertar podem estar associadas à
sonolência na DM1 (Phillips et al., 1999)49.
Marco importante no conhecimento dos distúrbios do sono na DM1 é o estudo de
Laberge et al. em 43 pacientes com confirmação genética e com comprometimento
muscular classificado pela escala de incapacidade motora (MIRS), os quais não estavam em
uso de medicamentos que afetassem o sono. Esses autores abordaram a sonolência diurna
pela escala Epworth, Sleep Questionnaire and Assessment of Wakefulness e usaram também
o Symptom Check-List-90-Revised, subescala de depressão e o WAIS. Os pacientes
realizaram exames de polissonografia, teste de latências múltiplas do sono e função
respiratória e confirmaram alta prevalência de sonolência diurna (sem correlação com
11
Epworth) e grave apneia do sono (Laberge et al., 2009)52. Mendonça et al. utilizaram a
escala de sonolência Epworth e não obtiveram diferença na percepção de sonolência diurna
entre pacientes e controles (Mendonça, 2010)11.
A sonolência diurna é uma queixa muito comum na DM1, ocorrendo em cerca de
90% dos casos. A escala de Epworth e o teste de múltiplas latências do sono são alterados
em até 70% dos casos. Pacientes com alteração nos escores de sonolência tem maiores
níveis de depressão quando comparados aos pacientes sem alteração nos escores.
Comprometimento da qualidade de vida, com interferência no trabalho, vida diária e social
tem sido relacionados à sonolência diurna. A síndrome de desordem respiratória
relacionada ao sono pode ser encontrada na DM1 e tem associação com altos índices de
apneia, necessitando de apoio ventilatório em casos específicos. O acompanhamento da
sonolência, a investigação e tratamento fazem parte do manejo adequado da DM1 (Laberge
et al., 2013)53.
Estudos com imagem
Bird et al., 1983, avaliaram 29 pacientes com diagnóstico clínico e eletromiográfico
de DM, através do WAIS (em um caso o WISC), escala de Shipley-Hartford, Minnesota
Multiphasic Personality Inventory (MMPI) e tomografia computadorizada cerebral (TCc),
sendo que apenas o MMPI foi aplicado em todos os pacientes e repetido ao longo de 19
anos. Os pacientes foram divididos em cinco grupos, conforme a incapacidade física, e
avaliados por sexo e tipo de herança (paterna ou materna). Os resultados, pelo WAIS,
mostram função cognitiva significativamente menor nas mulheres, com ênfase no escore
verbal e de execução, entretanto, esta diferença não ocorreu pelo Shipley, no escore verbal
e abstrato. Houve 36% do grupo com desempenho abaixo da média (<80) e 7% acima
(>120), entretanto, pela média do grupo todo, não houve diferença significativa com o
normal. Pacientes com herança materna apresentaram significativo pior desempenho, sendo
as avaliações voltadas à parte verbal, as de melhor desempenho. Houve correlação direta e
significativa entre o grau de incapacidade motora e o desempenho cognitivo. Em 19
pacientes foi observado sinais de atrofia em diferentes graus. O acompanhamento
longitudinal foi conseguido em 5 pacientes e não mostrou alteração cognitiva importante ao
12
longo do tempo. Distúrbio de personalidade leve ocorreu em 24% e importante em 32%,
enquanto 44% dos pacientes não apresentaram distúrbio (Bird et al., 1983)37.
Avrahami et al., que em 1987 utilizou a tomografia computadorizada do crânio (TCc)
e descreveu atrofia cerebral e espessamento da calota craniana, em regiões frontal,
temporal e occipital em 17 pacientes com diagnóstico clínico. A redução nas medidas da
área cerebral foi de 15 a 17 % em diferentes níveis. Pela associação do aumento de volume
dos ventrículos e redução do conteúdo cerebral os autores sugeriram microcefalia
(Avrahami et al., 1987)54.
A utilização da RMc, por ser um instrumento capaz de evidenciar melhor as
alterações encefálicas de forma não invasiva, vem se tornando uma forte aliada nos estudos
sobre este assunto. Foram evidenciados, em alguns casos, atrofia cerebral, espessamento da
calota craniana, sobretudo frontal; lesões focais na substância branca, principalmente
periventriculares, e aumento de sinal em T2 nos lobos temporais (Huber et al., 1989)40.
Neste estudo, não houve correlação entre o grau de atrofia cerebral e o grau de
acometimento intelectual, mas espessamento da calota craniana, anormalidades focais da
substância branca e anormalidades no lobo temporal anterior foram significantemente mais
comuns nos pacientes com problemas cognitivos mais intensos.
Nos estudos de Glantz et al. foram evidenciados dilatação ventricular moderada ou
intensa e aumento do sinal em regiões periventriculares, em imagens ponderadas em T2
(Glantz et al., 1988)55.
Censori et al. avaliaram pacientes com DM pareados a controles por sexo e idade.
Utilizaram RMc para verificar o tamanho, número e distribuição das lesões de substância
branca. Verificaram que 84% dos pacientes tinham lesões hiperintensas na substância
branca, distribuídas em todos os lobos cerebrais e sem predomínio de hemisfério.
Ressaltaram que 28% tinham lesões particulares do lobo temporal que pareciam mais
características da doença. Em corte coronal sobre o forâmen de Monro realizaram medidas
de atrofia cerebral e constataram que os pacientes tinham atrofia cortical significante, mas
que não se relacionavam com as lesões de substância branca. Não houve correlação das
alterações cerebrais com idade, duração da doença, inabilidade física ou da gravidade do
13
comprometimento neuropsicológico (Censori et al., 1994)56. Em 2010, estudo com medidas
manuais e inspeção visual, com protocolo semelhante ao de Censori et al., mostrou: atrofia
cerebral, expressa pelo significativo alargamento dos ventrículos e aumento da frequência
do espaço de Virchow-Robin, sobretudo no tronco encefálico, e alta prevalência de alterações
em substância branca, com significância nas lesões parietais esquerdas dos pacientes com a
forma infantil de DM1 (Mendonça 2010)11.
Chang et al. estudaram 22 DM com diagnóstico clínico, por EMG e história familiar,
separando-os em 11 de herança paterna (DMp) e 8 de materna (DMm) e realizaram teste
neuropsicológico, RMc e SPECT, comparando-os a 10 controles. Encontrou significativa
redução no QI e fluxo cerebral dos pacientes em relação aos controles, sendo pior o
desempenho dos DMm. A região de menor fluxo foi o córtex de associação fronto-
têmporo-parietal (Chang et al., 1993)57.
Miaux et al. estudaram 13 pacientes com DM (diagnóstico por história familiar,
clínica, EMG, exame de lâmpada de fenda e confirmação genética), excluíram a forma
congênita, sendo pareados por sexo e idade com controles normais. Realizaram RMc e
avaliação cognitiva por matrizes progressivas padrão de Raven, verificando hipersinal em
T2 na, substância branca em 70% dos casos, sendo a maior parte destes na região anterior
do lobo temporal, entretanto não viram associação convincente de déficit intelectual nesta
amostra (Miaux et al., 1997)58.
Ogata et al. estudaram 12 pacientes DM com diagnóstico clínico e por EMG,
comparados a dez controles normais pareados por idade, usando RMc e MEEM. Revisaram
também a autópsia de um destes pacientes. Verificaram da mesma forma que Miaux et al.,
lesão na substância branca da região anterior do lobo temporal em 58,3% dos DM, sendo
que a avaliação anatomopatológica evidenciou importante perda e desarranjo da bainha de
mielina e axônios, com muitos neurônios heterotópicos nesta região, reforçando assim a
hipótese, dos autores, de displasia focal da substância branca (Ogata et al., 1998)59.
Meola et al. investigando as funções neuropsicológicas, os achados de tomografia por
emissão de pósitrons (PET) e de RMc, na DM1, mostrou correlação entre alteração da
função visuoespacial e redução do fluxo sanguíneo para as regiões frontal e temporal
14
anterior. Não houve, entretanto, correlação entre essas anormalidades e o tamanho de
CTGn (Meola et al., 1999)60.
Em 2001 Di Costanzo et al. avaliaram por método sem quantitativo de RMc 66
pacientes DM1-adulto e encontraram alterações multifocais em substância branca que se
correlacionaram com a duração da doença. Em 2008 avaliaram DM1 não congênita,
pertencentes a 22 famílias com pelo menos dois parentes afetados em primeiro grau e
verificaram que a presença e extensão de lesões lobares temporal ou periventricular da
substância branca tinham associação significativa com a história familiar de lesões e
duração da doença e não tinham associação com o tamanho das repetições CTG. Os autores
sugerem que outras causas e/ou fatores desconhecidos do desenvolvimento poderiam
influenciar na ocorrência e gravidade das alterações cerebrais na DM1 (Di Costanzo et al.,
2001; Di Costanzo et al., 2008)61, 62.
Naka et al. estudaram 14 DM com diagnóstico clínico, por EMG e história familiar,
sem outras doenças neurológicas, pareados a 11 controles normais, através de técnica de
transferência de magnetização (MT) por RMc. O índice de MT foi obtido nas áreas de lesão
de substância branca obtidas pela região de interesse (ROI) e 12 áreas de substância branca
aparentemente normal foram definidas: lobo frontal (córtex orbitofrontal, giro frontal
superior e giro precentral), lobo temporal (polo temporal e giro temporal médio), lobo
parietal (lóbulo parietal superior), lobo occipital, porções anterior e posterior ao redor do
ventrículo lateral e nos níveis do joelho e esplênio do corpo caloso e braço posterior da
cápsula interna. Demonstrou haver redução significativa dos índices de TM nos pacientes
DM1 com correlação de piora com o tempo de doença (Naka et al., 2002)63.
A avaliação das alterações cerebrais através do estudo volumétrico realizada por
Kassubek et al. incluiu 10 DM1 e 9 PROMM, todos com diagnóstico genético, comparados
a controles pareados por idade, utilizando RMc tridimensional e calculando o índice de
volume intracraniano do parênquima cerebral, chamado fração do parênquima cerebral.
Observaram atrofia significativa dos pacientes em relação aos seus controles, a qual foi
maior na DM1, entretanto, ao contrário da PROMM, a atrofia não se correlacionou com a
idade, provavelmente por serem pacientes mais jovens com maior comprometimento
cerebral (Kassubek et al., 2003)64.
15
A aplicação da morfometria cerebral baseada em voxel (VBM) demonstrou atrofia da
substancia cinzenta em lobos frontais e parietais, em giros temporais superiores e occipitais
(Antonini et al., 2004)65. Em revisão de 2007, Meola e Sansone, citam concordância de
dados entre autores Antonini et al., 2004; Giorgio et al., 2006; Ota et al., 2006 que
utilizaram VBM na DM1. Vale dizer, perda neuronal ocorrendo em lobos parietal e frontal
e atrofia que se estende para o giro temporal médio e superior e ao lobo occipital (Meola e
Sansone, 2007)51.
Kuo et al. estudaram uma família, na qual 2 pacientes tinham DM1- congênito e 4
DM1-clássico. Foram incluídos controles pareados por idade e submetidos à análise
semiquantitativa da RM cerebral. Todos os pacientes apresentaram graus variáveis de
atrofia, com um padrão característico de hiperintensidade de substância branca no trígono
póstero-superior, nos casos congênitos. A avaliação neuropsicológica mostrou desempenho
global inferior nos pacientes, pior nos congênitos, porém, sem um padrão característico
(Kuo et al., 2005)66.
Giorgio et al. avaliaram dez pacientes DM1-adulto, sem ou com mínimas alterações
na RMc e encontraram significativa atrofia da substancia cinzenta neocortical (Giorgio et
al., 2006)67.
Kobayakawa et al. em nove pacientes DM1, sem alteração neuropsíquica prévia,
avaliaram a capacidade de reconhecimento das emoções faciais através de figuras.
Correlacionaram os dados com alterações na RMc, por análise semiquantitativa. Houve
associação entre lesões frontal, temporal e insular subcorticais e perda da sensibilidade
emocional para desgosto e raiva nos pacientes com DM1 (Kobayakawa et al., 2010)68.
Enquanto Takeda et al. avaliaram 2 casos de adultos com DM1 e encontraram menor
sensibilidade destes pacientes para o reconhecimento de faces com medo, desgosto e raiva.
Relacionaram essas alterações com lesões subcorticais no sistema límbico (Takeda et al.,
2009)69.
Em um estudo com autópsia de cérebros, não houve correlação entre alterações
neuropatológicas e a extensão da repetição do tripleto CTG. Os achados micro estruturais
encontrados incluíam état criblé na substância branca profunda cerebral e emaranhados
16
neurofibrilares imunorreativos para proteína tau fosforilada no hipocampo e no córtex
entorrinal, sendo que ambos eram compatíveis com a demência subcortical nos pacientes
com DM1 (Itoh et al., 2010)70.
Weber et al. desenvolveram um estudo com 20 DM1, nove DM2 (diagnóstico clinico,
por EMG e genético) e 13 controles saudáveis e aplicaram testes neuropsicológicos, RMc
(com avaliação das lesões de substância branca e VBM e cálculo da fração do parênquima
cerebral) e Tomografia com emissão de pósitrons marcado com F-deoxi-glicose (FDG-
PET). Verificaram pronunciado comprometimento da memória episódica não verbal,
redução da substância cinzenta nas regiões dos lobos frontais e parietal, tálamo e redução
do volume hipocampal bilateral. As lesões de substância branca ocorreram em 13 de 19
DM1 principalmente na área frontal subcortical e centro semi-oval com menor intensidade
nos lobos temporais e parietais, sendo que a extensão das mesmas se correlacionou com a
velocidade psicomotora. Enquanto o FDG-PET apresentou hipometabolismo fronto-
temporal, independentemente da atrofia nestas regiões sugerindo processos independentes.
Estas alterações ocorreram nos DM1 e 2 sendo mais pronunciadas no primeiro grupo
(Weber et al., 2010)71.
Minnerop et al. compararam imagens cerebrais por VBM e tensor de difusão (DTI) de 22
pacientes DM1 e 22 DM2 a controles normais. Eles examinaram a relação destas alterações à
clínica e perfil neuropsicológico dos pacientes. Registraram maior prevalência das lesões de
substância branca sendo de predomínio frontal nas duas formas de DM, e temporal na DM1. As
lesões de substância cinzenta cortical, talâmica e putaminal foram restritas a DM1. O déficit
executivo e de atenção foi discreto, quando associado à disfunção motora e a análise de
regressão não mostrou associação das alterações de imagem com as neuropsicológicas. A
depressão dos pacientes aparentou ter caráter reativo, não sendo consequência das lesões,
enquanto a fadiga e a sonolência foram relacionadas à alteração da substância branca. Os
autores interrogam que as lesões de substância branca por serem extensas e dominantes,
possam não ser resultado de degeneração Walleriana (Minnerop et al., 2011)72.
Franc et al. utilizaram métodos de volumetria quantitativa e tensor de difusão para
avaliação cerebral e da musculatura mastigatória em pacientes com DM1, formas congênita
e adulta, e DM2, comparando a controles pareados. Eles observaram redução do volume
17
muscular o qual se correlacionou fortemente a redução da integridade da substância branca
e volume de substância cinzenta em ambas DM1 e DM2 (Franc et al., 2012)73.
Em avaliação de 29 pacientes DM1, Caliandro et al. utilizaram functional near-
infrared spectroscopy durante a execução do teste de fluência verbal fonêmica na análise
do córtex pré-frontal. Hipometabolismo desta região foi observado quando comparado a
controles (Caliandro et al., 2013)74.
Axford e Pearson foram relatores do workshop intitulado Illuminating CNS and
cognitive issues in myotonic dystrophy, que ocorreu em Toronto em maio de 2012. Nove
temas foram discutidos e áreas importantes de ação foram estabelecidas, com destaque para
a necessidade de um biorrepositório de tecidos centralizado ou compartilhado para melhor
compreensão fisiopatológica das DMs; estudos longitudinais de cognição, se possível
incluindo neuroimagem e padronização de métodos, com questionários que favoreçam a
compreensão das funções afetadas no SNC (Axford e Pearson, 2013)75.
Renard e Taieb verificaram co-localização entre as dilatações dos espaços de
Virchow-Robin e as lesões de substância branca em 86% dos casos de pacientes DM1 e
sugeriram relacionamento entre a fisiopatologia de ambos os processos (Renard e Taieb,
2014)76.
Serra et al. em 2014 avaliaram 27 pacientes DM1 por RMc funcional em resting-state
comparando com indivíduos saudáveis, obtiveram aumento na conectividade funcional no
giro do cíngulo posterior bilateral e parietal esquerdo no default mode network . Através de
entrevista clínica e do Minnesota Multiphasic Personality Inventory-2 identificaram de
traços de personalidade esquizotípicas até paranoides. Ambos os achados de imagem e
psicopatológicos estavam fortemente associados (Serra et al., 2014)77.
Um estudo envolvendo 51 pacientes DM1, realizou avaliação cognitiva ampla e RMc
com VBM e DTI na substância branca (SB). Os resultados mostraram atrofia de substância
cinzenta (SC) nas regiões pré e pós central, área motora suplementar, orbitofrontal, medial
e dorso lateral frontral, insular, cíngulo anterior e posterior, parietal lateral e medial,
temporal lateral, hipocampal e occipital bilateral e, lesões de SB inter-hemisférica,
18
corticoespinhal, límbica e em vias associativas. Alterações cognitivas significativas foram
observadas nos pacientes DM1 forma clássica quanto ao raciocínio e resolução de
problemas (teste de matrizes de Raven), na memória evocada (figuras de Rey), na
habilidade visuoespacial (Hooper Visual Organization Test), na função executiva (fluência
fonêmica e Trials Making Test, parte A), na linguagem (teste de nomeação de Boston) e no
humor e comportamento (Hamilton Depression Rating Scale e Hamilton Anxiety Rating
Scale). As lesões hiperintensas e microestruturais da SB, mas não da SC, se
correlacionaram com os déficits cognitivos. Os autores concluíram que as anormalidades da
SB promoveram desconexão entre as estruturas da SC levando a disfunção cognitiva
emocional (Caso et al., 2014)78.
Em maio de 2013 na cidade de Ferrere, Itália, foi realizado outro workshop que
resultou no consenso sobre envolvimento cerebral na DM. O objetivo principal do encontro
foi reunir pesquisadores, clínicos e representantes de indústrias para dividirem o
conhecimento sobre os mecanismos da disfunção do SNC na DM e identificar possíveis
alvos, avaliando possíveis benefícios terapêuticos para pesquisas com medicamentos. Nos
12 temas estudados ficou claro que falta ainda muita informação sobre a disfunção do SNC
na DM. Reforçou-se a necessidade de estudos longitudinais para esclarecer a natureza e
progressão destes distúrbios, sendo necessário incluir investigação de domínios não
cognitivos (como a força muscular e fadiga) nas avaliações dos pacientes para mensurar as
reais alterações cognitivas. A criação de subgrupos para estabelecer protocolos para
medidas de neuroimagem, análises neuropatológicas e neuropsicológicas é um ponto
fundamental para o desenvolvimento do conhecimento das disfunções cerebrais nas DMs
(Bugiardini e Meola, 2014)7.
Espectroscopia na DM1
Anormalidades da bioquímica cerebral por espectroscopia (1H-MRS) em DM1 foram
primeiramente descritas por Hashimoto et al, 1995, na forma congênita da doença
(Hashimoto et al., 1995)79. Chang et al., 1998 também demonstraram alterações na 1H
MRS em pacientes DM1 e uma correlação positiva com o número de repetições CTG
(Chang et al., 1998)80. Akiguchi et al., 1999, encontraram uma redução nos níveis da
relação N-acetilaspartato (NAA) com creatine ou com fosfocreatina e nos níveis da relação
19
NAA com colina comparados a controles, pesquisando a região fronto-têmporo-parietal
direita (Akiguchi et al., 1999)81.
Vielhaber et al. avaliaram DM1 e DM2 por espectroscopia nas regiões corticais
occipital e tempoparietal e na região subcortical frontal à esquerda. Redução do N-
acetilaspartato em ambas as distrofias comparadas a controles foram observadas em todas
as regiões. Nos pacientes DM1, também observou redução dos níveis de creatina e colina
principalmente frontal (Vielhaber et al., 2006)82.
Considerando os dados obtidos na dissertação de mestrado (Mendonça, 2010) e os
acima relatados da literatura, dispomo-nos a estudar o perfil de comprometimento cerebral
e neuropsicológico em um grupo de pacientes brasileiros com DM1 fazendo uso de
ferramentas mais sensíveis em relação ao trabalho anterior e assim buscamos averiguar se
nosso contexto sociocultural promove alguma diferença na manifestação da doença,
descritas na literatura.
20
21
3 OBJETIVOS
3.1 Caracterizar os parâmetros neurocognitivos em pacientes com DM1.
3.2 Caracterizar as alterações da substância branca e cinzenta do SNC por
morfometria baseada em voxels.
3.3 Caracterizar as alterações bioquímicas do SNC, através de espectroscopia de
prótons, em pacientes com DM1.
3.4 Correlacionar às anormalidades morfométricas e bioquímicas aos parâmetros
cognitivos e clínicos.
22
23
4 MÉTODOS
4.1 Tipo de estudo e tamanho da amostra.
Este é um estudo correlacional, descritivo e comparativo entre pacientes DM1 e
controles saudáveis, pareados por sexo, idade e escolaridade, o qual representa a
continuação do projeto de mestrado “Estudo de imagens na distrofia Miotônica” aprovado
pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP,
parecer número 781/2007, CAAE: 0569.0.146.000-07 (Anexo 5).
O tamanho mínimo da amostra foi sugerido no projeto com base nas publicações
científicas até 2007. Entretanto, o cálculo amostral foi estimado posteriormente e levou em
consideração prevalência da DM1 no mundo (2,1 a 14,3 por 100.000 habitantes) e
população brasileira em 2007 [183.987.291 de habitantes (Ibge, 2007)]. Utilizou-se a
ferramenta de Cálculo amostral on line (disponível em:
<http://www.calculoamostral.vai.la>). Os seguintes parâmetros foram considerados: erro
amostral, 5%; nível de confiança, 90%; população estimada de DM1 no Brasil, 26.310
habitantes; percentual máximo estimado de DM1 no Brasil, 0,01%. Obteve-se uma amostra
mínima de 11 indivíduos DM1. Os cálculos foram feitos conforme a fórmula:
Onde:
n - amostra calculada
N – população
Z - variável normal padronizada associada ao nível de confiança
p - verdadeira probabilidade do evento
e - erro amostral
Referência: (Santos, 2013)83.
24
4.2 Seleção dos sujeitos
Para a seleção dos controles, consideramos 15 voluntários sem história de doença
neurológica ou transtorno psiquiátrico ou exposição crônica a substâncias neurotóxicas
(inclusive alcoolismo), com exame neurológico normal. Todos os sujeitos assinaram o
termo de consentimento livre e esclarecido para participação na pesquisa. Entretanto, um
controle foi excluído das análises devido a artefatos na imagem de RMc. Assim todas as
avaliações foram realizadas com 14 controles.
Entre os 15 pacientes com DM1, 13 preencheram os seguintes critérios.
4 . 2 . 1 Critérios de inclusão:
a) Diagnóstico de DM1 definido pela clínica e laboratório (eletroneuromiografia,
creatinoquinase, eventualmente biópsia), com genética molecular confirmatória da doença
no paciente ou pelo menos em membro próximo da família;
b) Estar matriculado e em seguimento regular no serviço;
c) Possuir mais de 16 anos de idade;
d) Ter condições de realizar os testes neuropsicológicos propostos, ou seja, ter no
mínimo dois anos de escolaridade, acuidade visual de pelo menos 0,5 em ambos os olhos e
capacidade motora nos membros superiores.
e) Assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.
Foram considerados ambos os sexos, qualquer raça, naturalidade ou procedência.
4.2.2 Critérios de exclusão:
a) Paciente com outros tipos de miotonia ou outros tipos de DM;
b) Ter diagnóstico prévio de outras doenças neurológicas ou ter sido submetido a
procedimento cirúrgico cerebral;
25
c) Ser portador de marca-passo ou possuir estruturas metálicas implantadas, ou
outras situações que contraindiquem a realização de ressonância magnética;
c) Paciente que não completou os protocolos da pesquisa.
4.3 Métodos utilizados
4.3.1 Avaliação clínica e neurológica
A reavaliação clínica e neuromuscular dos pacientes, realizada pela autora, constou
de um exame sistemático, com duração de cerca de uma hora, constituído de:
- Identificação: nome, sexo, raça, prontuário, data de nascimento, naturalidade, endereço e
telefone.
- Origem do paciente: ambulatório de origem, data da primeira consulta, classificação DM1
(Brunner et al., 1997a)84, duração da doença, confirmação genética e número de expansões
(quando disponível).
- História clínica: sintomas iniciais, história da doença atual.
- Doenças associadas: pormenorizadas por sistemas e hábitos.
- Exame físico geral: cardíaco, pulmonar e trato gastrointestinal.
- Exame neurológico: impressão geral neuropsíquica, consciência, face, nervos cranianos,
reflexos, pesquisa de fenômeno miotônico, coordenação, equilíbrio, sensibilidade, marcha e
sistema motor (avaliação da força muscular composta pelo tônus e trofismo para cada
músculo individualmente (Kendall et al., 1995)85 e a escala de classificação de
comprometimento muscular –MIRS (Mathieu et al., 2001)86 e pela quantificação da força
pela Medical Research Council.- MRC (Memorandum, 1981)87.
- Heredograma foi confeccionado para avaliação da forma de transmissão do gene anômalo.
26
4.3.2 Avaliação cognitiva e do humor
A Teste geral de cognição.
A avaliação do estado mental, realizada pela autora, foi feita pelo Mini-Exame do
Estado Mental - MEEM; (Folstein et al., 1975)88; versão validada no Brasil (Brucki et al.,
2003)89.
O MEEM constitui-se 19 itens, com pontuação máxima de 35, abrangendo as
seguintes funções cognitivas: orientação temporal, orientação espacial, memória de
trabalho, cálculo, atenção (preservando o item “soletrar a palavra MUNDO de trás para
frente”), memória de evocação, fasia (nomeação e repetição), praxia (comando verbal e
escrito), escrita e cópia de desenho.
O escore mínimo para normalidade é considerado conforme o grau de instrução do
indivíduo: analfabetos, 20; de um a quatro anos de estudo, 25; de cinco a oito anos de
estudo, 26,5; de nove a 11 anos de estudo, 28 e acima de 11 anos de estudo, 29 (Brucki et
al., 2003)89.
B Avaliação do humor quanto à depressão.
Na avaliação do perfil depressivo utilizou-se o questionário de depressão de Beck -
QDB (Beck et al., 1961)90, validado no Brasil (Gorenstein e Andrade, 1996)91, aplicado
pela autora e por neuropsicólogo experiente.
O questionário é composto de 21 itens que abordam os temas: tristeza,
pessimismo, falhas passadas, falta de prazer, sentimento de culpa, sentimento de punição,
autodesprezo, autocrítica excessiva, pensamentos ou desejos suicidas, crises de choro,
irritabilidade, falta de interesse, indecisão, sentimento de desvalorização, falta de energia,
alteração do sono, cansaço ou fadiga, alterações no apetite, perda de peso, preocupações
hipocondríacas e falta de interesse em sexo. Cada tema possui quatro afirmações e o
indivíduo é orientado a marcar aquele que melhor descreve a maneira como ele tem se
sentido nos últimos sete dias. Pela somatória dos números correspondentes a cada item tem-
se o escore, cujo máximo é 63. Os valores de cut-off considerados pelo Center for
27
Cognitive Therapy são: < 10, sem ou mínimos sintomas de depressão; 10 - 18, pouco a
moderada; 19 - 29, moderada a grave; 30 - 63, grave (Gorenstein e Andrade, 1996)91.
C Avaliação psicométrica.
Os dados psicométricos foram obtidos pela aplicação da escala de inteligência
Wechsler para adultos, terceira edição - WAIS III (Wechsler, 2004)92, realizado por uma
psicóloga experiente, com duração de cerca de 40 minutos.
A WAIS III é composta de 14 subtestes, a saber:
- Completação de figuras: compreende um conjunto de figuras coloridas de objetos e
ambientes usuais, as quais apresentam uma parte faltando. Essa parte faltante da figura
deve ser identificada pelo examinado.
- Vocabulário: compreende uma lista de palavras que são apresentadas oral e visualmente,
as quais devem ser definidas pelo examinando.
- Códigos: compreende uma série de números associados a símbolos. O examinado, ao
receber um grupo de símbolos, deve escrever os números correspondentes.
- Semelhanças: correspondem aos pares de palavras apresentadas de forma oral, onde o
examinado deve explicar a semelhança entre elas.
- Cubos: corresponde a figuras bidimensionais com padrões geométricos, as quais o
examinado deve reproduzir com a manipulação de cubos.
- Aritmética: consistem problemas aritméticos que devem ser resolvidos mentalmente e
respondidos de forma oral pelo examinado.
- Raciocínio matricial: corresponde a padrões incompletos dispostos em uma matriz que o
examinando deve completar conforme a lógica proposta na sequência inicial, escolhendo a
resposta entre cinco alternativas propostas.
- Dígitos: corresponde a uma série de números que o examinado deve repetir, logo após o
examinador, em ordem direta e inversa.
28
- Informação: consistem em uma série de perguntas que avaliam o conhecimento do
examinado sobre eventos, objetos, lugares e pessoas comuns.
- Arranjo de figuras: corresponde a um composto de figuras apresentadas fora de ordem que
devem ser ordenadas pelo examinado para formar uma história lógica.
- Compreensão: corresponde a uma série de perguntas que exigem que o examinado
compreenda e articule regras sociais e conceitos ou soluções sociais para problemas de vida
diária.
- Procura de símbolos: consiste em grupos de símbolos pareados - sendo um de modelo e
outro de procura, devendo o examinado marcar se um símbolo modelo se encontra em um
grupo de procura.
- Sequência de números e letras: correspondem a séries de números e letras apresentadas
oralmente, as quais o examinado deve repetir em ordem crescente ou alfabética.
- Armação de objetos: são quebra-cabeças de objetos comuns que o examinado deve
montar adequadamente.
Estes subtestes fornecem escores que são utilizados na quantificação do
desempenho cognitivo dos indivíduos, denominado coeficiente de inteligência (QI). Além
do cálculo do desempenho global (QI total), é possível agrupar os testes e obter uma
discriminação do desempenho em escala verbal e escala de execução, conforme
apresentado na Tabela 1. Também é possível agrupar estes subtestes, baseados em
domínios mais refinados do funcionamento cognitivo, formando escalas de índices
fatoriais, conforme mostra a Tabela 2. A Tabela 3 apresenta um resumo de como estes
testes devem ser agrupados para sua análise conforme domínio cognitivo a ser considerado.
29
Tabela 1: Subtestes do WAIS–III agrupados em escalas verbal e de execução.
Verbal Execução
Vocabulário Completação de figuras
Semelhanças Códigos
Aritmética Cubos
Dígitos Raciocínio matricial
Informação Arranjo de figuras
Compreensão Procura de símbolos a
Sequência de números e letras b Armação de objetos c
Legenda: a Subteste suplementar para cálculo de escores do QI que pode substituir apenas códigos se este subteste for anulado. b Subteste suplementar para cálculo de escore de QI que pode substituir apenas dígitos, se este subteste for anulado. c Subteste opcional que pode substituir qualquer subteste de execução anulado para indivíduos com idade entre 16 e 74 anos.
Tabela 2: Subtestes do WAIS-III agrupados por índices fatoriais.
Compreensão
verbal
Organização
perceptual
Memória
operacional
Velocidade de
processamento
Vocabulário Completação de figuras Aritmética Códigos
Semelhanças Cubos Dígitos Procura de símbolos
Informação Raciocínio matricial Sequência de números e letras
Observação: Arranjo de figuras, Compreensão e Armar objetos não contribuem para os escores de índices fatoriais.
30
Tabela 3: Distribuição dos testes para composição das escalas e dos índices fatoriais.
Escala Verbal Escala de Execução
Compreensão
Verbal
Memória
Operacional
Organização
Perceptual
Velocidade de
Processamento
Voc
abul
ário
Sem
elha
nças
Info
rmaç
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Com
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Arit
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ica
Díg
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Com
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Cub
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iocí
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ricia
l
Cód
igos
Proc
urar
sím
bolo
s
Arm
ar o
bjet
os
Os itens de cada subteste fornecem escores de subtestes primários e de índices
primários, os quais tornam possível a análise detalhada de cada função analisada. Os
subtestes primários são constituídos de: percepção; coordenação visuomotora; habilidade
de montagem; discriminação do essencial; velocidade; raciocínio abstrato; relação lógica
entre termos; planejamento; sequência lógico-temporal; reprodução de desenhos abstratos;
raciocínio numérico; memória auditiva imediata; capacidade de senso comum e juízo
social; atenção; análise e síntese. Eles fornecem ainda o rendimento intelectual, índice dos
recursos verbais (constituído dos itens compreensão e processamento) e índice dos recursos
de execução (constituído dos itens organização perceptual e velocidade).
A interpretação quantitativa do WAIS III quanto aos escores de QI e dos índices
fatoriais é dada por: 130 e acima = muito superior; 120 a 129 = superior; 110 a 119 = médio
superior; 90 a 109 = médio; 80 a 89 = médio inferior; 70 a 79 = limítrofe e 69 e abaixo =
extremamente baixo. Os resultados de cada subteste primário e índice primário foram
analisados conforme os valores convertidos em escores ponderados para idade da
população brasileira, os quais são classificados de 1 a 19 (desempenho médio é considerado
de 8 a 12) (Wechsler, 2004)92.
31
D. Avaliação neuropsicológica:
A avaliação neuropsicológica foi realizada por examinador experiente que
desconhecia os dados clínicos e agrupamento (caso ou controle) dos indivíduos. Todos os
sujeitos foram examinados no período da manhã, após sono noturno repousante, sem efeito
sedativo de drogas e no mesmo ambiente (sala da Unidade de Neuropsicologia e
Neurolinguística do HC-UNICAMP). A avaliação, com duração de cerca de 70 minutos,
compreendeu os seguintes itens e tarefas:
D.1 Teste de dominância manual
A determinação da dominância manual foi realizada pelo Edinburgh Handedness
Inventory (Oldfield, 1971)93, constituído por um instrumento de 10 itens. O participante é
questionado quanto a sua preferência no uso das mãos, nas seguintes atividades: escrever,
desenhar, lançar/ atirar algo, utilizar uma tesoura, utilizar uma faca (sem o garfo), comer
com uma colher, varrer (qual mão fica por cima no cabo da vassoura), acender um fósforo
(qual mão segura o fósforo), abrir a tampa de uma caixa. Ele é orientado a escolher entre
direita e esquerda, marcando dois x se a preferência for forte, ou seja, nunca tentaria usar a
outra mão, apenas se forçado. Se o uso for realmente indiferente, o indivíduo assinala um x
nos dois lados. Somando-se as respostas de cada item é que se obtém a dominância pelo
maior escore.
D.2 Atenção e memória operacional
a) Subteste de repetição de dígitos do WMS-R (Wechsler, 1987)94: consiste em
dizer de forma clara uma sequência de números, em um mesmo tom com intervalo de 1
segundo entre elas, e pedir à pessoa avaliada para repeti-los na mesma ordem (span digito
direto) ou em ordem inversa (span dígito inverso). A cada série de números dita,
acrescenta-se um número a lista na próxima sequência a ser repetida, até um máximo de 8
números ou até que a pessoa não consiga repetir corretamente duas séries de números.
b) Teste de Stroop versão incongruente (Stroop, 1935)95: consiste de oito fileiras
horizontais, cada uma com oito palavras (nomes de cores) impressas em cores diferentes
das dos respectivos nomes. O sujeito é solicitado a nomear as cores das tintas usadas para
imprimir as palavras, o mais rápido possível, evitando ler as palavras. Os escores foram
registrados por tempo em segundos e número de erros.
32
D.3 Percepção visuoespacial
Testes de percepção visuoespacial compreendendo:
a) Subtestes da Bateria Neuropsicológica de Luria itens G12, G13, G14, G17),
(Christensen, 1979)96, consistindo mostrar ao sujeito várias figuras sobrepostas de objetos,
em que o sujeito deve dizer quais objetos estão desenhados no conjunto de figuras e nomear
cada um deles.
b) Testes para rotação mental de figuras (Ratcliff, 1979)97: o sujeito deve
identificar, em uma figura humana esquemática, o lado da mão (direita ou esquerda) que
segura um disco preto. O teste apresenta quatro figuras humanas, cada uma em posição
diferente da das outras: de frente, de costa, de cabeça para cima e de cabeça para baixo.
O escore máximo dos testes é de 20 pontos.
D.4 Fluência verbal semântica (categoria: animais)
O teste consiste em solicitar aos examinandos para dizerem nomes de quaisquer
animais durante um minuto.
Na população brasileira a escolaridade tem importante influência no escore do teste.
Assim, pode-se considerar normais os seguintes cut-off: analfabetos e até 4 anos de estudo,
12; de 5 a 8 anos de estudo, 14, de 9 a 11 anos de estudo, 16 e acima de 11 anos de estudo,
17 nomes (Brucki e Rocha, 2004)98.
D.5 Teste de nomeação de Boston
O teste é composto de 30 pares de desenhos com graus de dificuldade crescente. A
pessoa é solicitada a dizer o nome de cada figura considerando-se um tempo de 20s. O
examinador anota a resposta. Se ela foi errada, dá-se uma pista fonética (por exemplo, a
letra inicial do nome) e classifica a resposta em mais ou menos. O teste é feito até o final
em sua sequência numérica, ou até que a pessoa se recuse a responder. Escore máximo: 30
pontos (Kaplan et al., 1983)99.
33
D.6 Praxia construtiva visuoespacial com cubos de Kohs:
O teste consiste em apresentar figuras em duas dimensões, com partes em branco e
vermelho, que devem ser reproduzidos com cubos que possuem a superfície de seus lados
em branco, vermelho, azul ou amarelo, em toda a face ou só em metade diagonal (Strub e
Black, 1993)100. A Figura 1 mostra as quatro figuras (1, 2, 3 e 4) a serem reproduzidas
pelos examinandos. O sistema de pontuação: escore 3, se a figura é reproduzida
corretamente em até no máximo 1 minuto; 2, se reproduzida em mais de 1 minuto até no
máximo 2 minutos; 1, se reproduzida em mais de 2 minutos e até no máximo 3 minutos; e
0, se incapaz de reproduzi-la neste tempo máximo.
Figura 1: Quatro figuras do teste de Kohs usadas na pesquisa.
D.7 Teste de aprendizado auditivo-verbal de Rey (TAAVR)
No TAAVR uma lista de 15 substantivos (lista A) é lida em voz alta para o
examinando cinco vezes consecutivas. Cada uma das tentativas é seguida por um ensaio de
recuperação espontânea (evocação imediata durante 1 minuto). Após a quinta tentativa,
uma lista de interferência, também com 15 substantivos (lista B) é lida para o examinando,
seguido de sua recuperação (tentativa B1). Após tentativa B1, o examinador pede ao
indivíduo para recordar as palavras da lista A, sem lê-la novamente (tentativa A6). Depois
de um intervalo de 20 minutos, o examinador pede ao indivíduo para se lembrar das
34
palavras da lista A (tentativa A7) sem ler esta lista. Após tentativa A7, o indivíduo é
submetido a um teste de reconhecimento de memória, em que uma lista que inclui as 15
palavras da lista A, as 15 palavras da lista B, assim como 20 palavras para distração
(semelhantes às palavras da lista A e B em termos fonológicos ou semânticos) é lida para o
indivíduo. A cada palavra lida em voz alta, o indivíduo é convidado a indicar se ele
pertence à lista A, ou não. O tempo total de aplicação da TAAVR varia de 35 a 40 minutos
(Rey, 1964)101.
D.8 Teste de memória espacial 10/36
O teste de memória espacial 10/36 avalia primeiro o aprendizado e posteriormente
(após 15 minutos) a evocação tardia das posições espaciais de 10 fichas pretas distribuídas
em um tabuleiro de xadrez constituído de 6x6 (36) quadrículos. A fase de aprendizado
consiste de três tentativas nas quais o examinador mostra o tabuleiro, no qual cada uma das
10 fichas está distribuída em 10 diferentes posições (quadrículos), as quais o sujeito deve
memorizar durante 10 segundos. Logo, a seguir, o tabuleiro com as fichas é retirado e o
sujeito é solicitado a pôr as 10 fichas nas mesmas posições (quadrículos) em um tabuleiro
idêntico vazio. O número total de respostas corretas nas três tentativas consecutivas é o
escore de aprendizado; e o número total de respostas corretas após 15 minutos é o escore de
evocação tardia (Rao et al., 1990; Boringa et al., 2001)102, 103.
4.3.3 Avaliação cerebral por RM
As imagens de ressonância magnética cerebral (RMc) foram obtidas em aparelho
Elscint Prestige, Haifa, Israel, de 2 Tesla.
A. Morfometria baseada em voxel (VBM)
As imagens cerebrais foram obtidas em formato DICOM, com uma sequência
volumétrica em T1 ponderado em alta resolução (tridimensional), gradiente echo de 1 mm3,
voxels isotrópicos, cortes no plano sagital (direita para esquerda), espessura de 1 mm;
tempo de aquisição (TA): 6 min; tempo de ECO (TE): 9 ms; tempo de repetição (TR): 22
ms; flip angle: 35°; matrix 256 × 220 e FOV, 24 × 24 cm.
35
As imagens foram convertidas para NIfTI pelo software dicom2nii
(http://www.mccauslandcenter.sc.edu/mricro/mricron/dcm2nii.html). Usou-se o software
SPM8 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm/) implementado no pacote Matlab (The
MathWorks, Ink., versão R 2013b) para processar as imagens.
A.1 Pré-processamento do VBM
Antes que fosse feita a análise volumétrica das imagens realizou-se uma
padronização de todas as imagens no espaço nativo (arquivos de imagens c1*.nii). Para
tanto, fez-se a marcação da origem do sistema de coordenadas na comissura anterior e a
correção do posicionamento da imagem pela linha média e pelo corpo caloso para cada
indivíduo.
Com as imagens adequadamente posicionadas, realizou-se a segmentação das
imagens em substância cinzenta e substância branca. Outros tecidos como líquor, ossos,
partes moles e ar não foram utilizados neste estudo.
A qualidade das imagens foi testada pelo teste de homogeneidade da amostra por
covariância e pela análise visual (Display one slice for all images, Check sample
homogenity using covariance), através de toolbox VBM8. Um dos controles foi excluído
das análises estatísticas por artefato frontal na imagem.
Na sequência, as imagens foram moduladas por DARTEL Tools, que estima as
deformações que melhor alinham as imagens em conjunto interativamente, registrando as
imagens importadas com suas médias, criando Templates. A ideia da ferramenta DARTEL é
aumentar a precisão do alinhamento inter-sujeitos por meio de modelagem da forma de
cada cérebro utilizando milhões de parâmetros (três parâmetros para cada voxel), através do
alinhamento da substância cinzenta entre as imagens, enquanto que, simultaneamente,
alinha a substância branca.
Finalizado o pré-processamento, as imagens são suavizadas representando o volume
regional do tecido. Esta imagem foi, então, utilizada para as análises estatísticas
(Ashburner, 2010)104.
36
A.2 Processamento do VBM
O processamento das imagens de volumetria constitui a análise estatística das
mesmas e será descrito em detalhes no item avaliação estatística.
B. Espectroscopia
Foram realizadas medidas espectrais em três áreas cerebrais (3 single voxels) em
cada indivíduo, sendo utilizada uma imagem em T2 ponderada axial para determinação dos
voxels frontal e occipital, e imagem imagem em corte coronal para marcação
temporoparietal, conforme apresentado na Figura 2. Cada voxel possuía 2x2x2 cm3, os
parâmetros da sequência utilizada foram: PRESS; TR de 1500 ms, TE de 135 ms, 256
médias (Vielhaber et al., 2006)82. Os principais metabólitos considerados nos espectros
foram: N-acetilaspartato mais N-acetilaspartato-glutamato (NAA), creatina total (creatina
mais fosfocreatina, Cre), Colina (glicerol fosfocolina mais fosfocolina, Cho) e glutamato
(glutamato mais glutamina, Glx) (Figura 3).
Figura 02: Imagens mostrando a localização dos voxels da espectroscopia: frontal com substância branca, médio occipital com substância cinzenta e temporoparietal com substância cinzenta (Vielhaber et al., 2006)82.
37
Através de rotinas desenvolvidas em Matlab pelo grupo foram obtidos, de cada
indivíduo da pesquisa, os espectros das regiões: frontal, temporoparietal e occipital (Figura
3). Estes espectros foram analisados visualmente sendo excluídos os com qualidade muito
ruim, onde os picos dos metabólitos não eram visíveis devido ao ruído, e que, portanto,
impossibilitavam uma medida adequada dos valores.
Os espectros foram então quantificados com o programa LCModel (Provencher,
2013), com a remoção do pico de água. Este programa fornece os valores “absolutos” dos
metabólitos, mas que são dependentes de uma série de fatores (como o fator de ganho
relacionado à configuração geométrica das bobinas de aquisição e ao posicionamento da
cabeça do indivíduo). Assim, cada aquisição tem um fator de ganho diferente (uma vez que
sempre haverá pequenas diferenças no posicionamento do examinando). Por isso, não é
possível comparar duas aquisições de espectroscopia, nem de um mesmo indivíduo. Esse
fator de ganho pode ser eliminado calculando-se a razão entre duas concentrações obtidas a
partir do mesmo espectro.
Estes valores foram tabulados no Excel (Microsoft Corp. Microsoft Office Excel
versão 2010). Para controle da qualidade dos mesmos foram ainda analisados os seguintes
critérios:
- Relação sinal-ruído do espectro total (SNR): preferencialmente maior ou igual a três
(quando picos estiveram visíveis no espectro, considerou-se SNR até 2).
- Erro relativo < 30% para cada metabólito.
Para contornar o problema do ganho da bobina na análise estatística da
espectroscopia, utilizou-se a concentração relativa destes metabólitos em relação à
concentração de Cre (NAA/Cre, Cho/Cre e Glx/Cre). Isso possibilita que esses valores
sejam comparados entre espectros obtidos em diferentes aquisições.
38
Figura 3: Exemplo dos principais picos dos metabólitos identificados pela espectroscopia
em um controle. Legenda: NAA: N-acetil-aspartato; Cre: creatina; Cho: colina; Glx:
glutamato, glutamina, GABA e piruvato.
4.3.4 Avaliação estatística:
A. Análises preliminares
Os dados clínicos e neurológicos, bem como os resultados dos testes cognitivos,
volumes e valores dos metabólitos cerebrais foram tabulados pelo Excel.
Testes de normalidade foram realizados para todas as variáveis dependentes
pelo software Action (http://www.portalaction.com.br), suplemento do Excel. Utilizou-se a
estatística de Shapiro-Wilk, considerando a hipótese H0 como a da amostra provir de uma
população Normal, com nível de significância do teste p ≤ 0,05, com correção para
continuidade (Anexos 1, 2, 3 e 4).
Cre2 Cho
Cre
Glx 1
NAA
Glx 1
39
A avaliação do adequado pareamento da amostra quanto à idade, escolaridade e
sexo foi realizada por teste não paramétrico de Mann-Whitney U para amostras
independentes com intervalo de confiança de 95%, pelo SPSS.
B. Análise dos dados clínicos e de cognição e humor:
B.1 Psicometria
Os resultados do WAIS foram analisados por distribuição das frequências dos
escores de cada teste, dos índices fatoriais e QIs conforme a classificação considerada para
a população brasileira (Wechsler, 2004)92. As frequências foram calculadas pelo Excel.
B.2 Neuropsicologia
Utilizou-se o software SPSS (IBM Corp. Released 2011. IBM SPSS Statistics
for Windows, Version 20.0. Armonk, NY: IBM Corp.) para análise dos dados obtidos nos
testes clínicos e neuropsicológicos.
B.2.1 Confiabilidade das escalas
Os testes span dígito direto e inverso, fluência verbal, percepção visual, cubos de
Kohs, Stroop incongruente por tempo e por erros, nomeação de Boston, aprendizado
auditivo-verbal de Rey, memória espacial 10/36, escala de depressão de Beck e MEEM
foram avaliados quanto à confiabilidade do conjunto.
B.2.2 Explorando a diferença entre os grupos
A análise da distribuição dos escores dos testes entre pacientes DM1 e controles
foi realizada pelo teste não paramétrico de Mann-Whitney U. Os escores resultantes dos
testes neuropsicológicos foram considerados variáveis dependentes. Uma variável
denominada grupo foi criada para separar os resultados obtidos dos pacientes DM1 e
controles, sendo esta variável independente considerada o fator fixo. A estatística descritiva
foi realizada pelo Excel. A correção para múltiplas comparações foi feita pelo método de
Bonferroni, sendo considerado significativo p < 0,004. O intervalo de confiança foi de
95%.
40
B.2.2 Explorando a relação entre os grupos
Testes de correlação de Spearmann rho foram realizados entre as variáveis
clínicas, neuropsicológicas, de volumetria cerebral e espectroscopia dos pacientes. A
tabulação de dados e os gráficos de correlação foram feitos pelo Excel
Para verificar a interferência de fatores motores nas avaliações cognitivas foi
realizado teste de correlação entre a força muscular dos membros superiores com os testes
neuropsicológicos. O valor considerado foi o somatório dos escores MRC dos músculos
que contribuem para com o movimento dos membros superiores: trapézios, romboides,
grande dorsal, deltoides, serrátil anterior, peitorais maior e menor, rotadores mediais do
ombro (grande dorsal, peitoral maior, subescapular, redondo maior), rotadores laterais do
ombro (redondo menor e infra espinhoso), tríceps, braquiorradial, supinador, pronadores
redondo e quadrado, flexores radial e ulnar do carpo, extensores radial e ulnar do carpo,
flexores profundos e superficiais dos dedos, lumbricais, interósseos dorsais e palmares,
extensores longo e curto do polegar, abdutores longo e curto do polegar, flexor do dedo
mínimo, abdutor do dedo mínimo, abdutor do dedo mínimo. Escore máximo de 560 (280
por lado, direito e esquerdo).
C Morfometria cerebral
Para realizar a análise das volumetrias utilizaram-se os programas Matlab com
os softwares relacionados SPM8 (Kurth et al., 2010)105, marsbar
(http://marsbar.sourceforge.net/) e xjview (http://www.alivelearn.net/xjview8/download/).
C.1 Analisando a diferença entre os grupos
As imagens foram analisadas por teste-t entre pacientes e controles, covariando para
idade e volume intracraniano total, tanto para substância cinzenta, quanto para substância
branca através do SPM. Foram criados dois contrastes para apresentação do resultado, um
constituído dos volumes de controles menos os dos pacientes, denominado área de atrofia; e
outro constituído dos volumes de pacientes menos de controles, ou seja, volume que
excedeu nos pacientes, então chamado de “aumento”, tanto para substância cinzenta,
quanto para substância branca. Foram considerados significativos os clusters com extensão
41
de 50 voxels ou mais, p < 0,001 (equivalente a T > 3,1), não corrigido para múltiplas
comparações.
Para extrair os clusters de cada sujeito da pesquisa nas regiões de interesse (ROI)
identificadas no teste-t, utilizou-se o software Marsbar relacionado ao Matlab. Esses
valores foram usados para realizar correlação de Spearmann’ rho com os demais dados do
estudo.
Criou-se uma máscara com os resultados do teste-t para uso na regressão múltipla
pelo SPM.
C.2 Analisando a correlação entre os testes neuropsicológicos e as imagens
Realizou-se um teste de regressão múltipla entre as imagens dos pacientes e os
resultados das avaliações clínicas, neuropsicológicas e psicométricas pelo SPM, covariando
para o nível de escolaridade. Para considerar apenas as áreas onde houve diferença entre os
grupos no teste-t utilizamos a máscara criada com o resultado deste. O mesmo nível de
significância do teste-t foi utilizado nas regressões.
As imagens com suas coordenadas e resultados da análise estatística foram obtidas
diretamente do software SPM8. Utilizou-se o software associado xjview para visualização
de imagens em fatias axiais, coronais e sagitais e para obtenção da localização anatômica
da coordenada MNI fornecida pelo SPM8.
D Espectroscopia
Os espectros foram analisados por teste não paramétrico de Mann-Whitney U
para amostras independentes entre pacientes e controles utilizando a razão em relação à Cre
de cada metabólito pelo software SPSS, intervalo de confiança de 95%, com correção para
múltiplas comparações por Bonferroni, sendo significativo p < 0,005.
42
43
5 RESULTADOS
5. Estatística descritiva:
5.1 Dados sociodemográficos:
Os dados sociodemográficos encontram-se na Tabela 4.
Tabela 4: Dados sociodemográficos dos voluntários da pesquisa.
Controles (n=14) DM1 (n=13) p
Gênero (F/M) 8/6 7/6 0,88
Idade 38,6 ± 12,5 (17-57) 39,4 ± 12,8 (22-62) 0,98
Escolaridade 9,4 ± 3,6 (4-20) 8,6 ± 4,1 (4-18) 0,61
Legenda: Dados apresentados como média ± desvio padrão, em parênteses extremos em anos. n: número de indivíduos por grupo; DM1= Distrofia Miotônica tipo 1. Escolaridade em anos. F= feminino, M= masculino.
A avaliação do adequado pareamento da amostra quanto à idade, escolaridade e
gênero foi demonstrada por não haver diferença significativa entre os dois grupos.
O grupo dos controles foi submetido à avaliação neurológica e neuropsicológica
onde se certificou que todos se apresentavam dentro de padrões clínicos de normalidade.
5.2 A Distrofia Miotônica tipo 1
Os pacientes DM1 eram provenientes de nove famílias. O início dos sintomas se
deu até os 10 anos em seis casos (três homens e três mulheres), ou seja, a forma infantil da
doença. Os demais pacientes iniciaram seus sintomas entre 11 e 36 anos (três homens e
quatro mulheres), sendo classificados na forma juvenil/adulto (dita, forma clássica). A
idade de início e a duração da doença estão apresentadas na Tabela 5.
44
Tabela 5: Idade de início dos sintomas e duração da doença na amostra de pacientes DM1.
DM1 infantil (6) DM1 clássica (7) Total DM1
Início 5± 3,4 (1 - 10) 24,5± 9,5 (11- 36) 15,5± 12,4 (1-36)
Duração 29,5 ±12,8 (14 – 49) 15,5 ±14,5 (4 - 40) 22 ±14,5 (4 - 49)
Legenda: Dados apresentados como média ± desvio padrão, (extremos) em anos. DM1 = distrofia miotônica tipo 1.
A confirmação genética de DM1 foi realizada através de exame de sangue
periférico do próprio paciente em quatro casos, pela genética do pai (um caso), dos filhos
(três casos), do irmão (um caso), da sobrinha (um caso), do primo (dois casos). Quanto à
transmissão do gene anômalo, oito receberam via paterna e quatro via materna. Em apenas
um caso não foi possível determinar o padrão de transmissão genética, por se tratar de filho
adotivo.
O déficit motor pela escala de classificação do comprometimento muscular
(MIRS) está apresentado na Tabela 6 em números absolutos e porcentagem. Demonstra o
comprometimento moderado a grave na casuística.
Tabela 6: Escala de classificação do comprometimento muscular - MIRS
Escores
1 2 3 4 5
Pacientes 0 0 1 (7,7%) 7 (53,8%) 5 (38,5%)
Legenda: MIRS: muscle impairment rating scale. 1= Sem comprometimento muscular, 2= Sinais mínimos, sem fraqueza distal, 3= Fraqueza distal, sem fraqueza proximal, 4= Ligeira a moderada fraqueza proximal, 5= Intensa fraqueza proximal.
A quantificação da força muscular no segmento superior avaliado pelo somatório
do escore da escala MRC (Memorandum, 1981) tem média 430,46, desvio padrão ±76,06
(extremos 300 a 560).
A marcha com padrão miopático ocorreu em quatro pacientes, sendo que não havia
pacientes cadeirantes na amostra. À avaliação neurológica, certificou-se que os pacientes
45
apresentavam coordenação, sensibilidade, pares cranianos e reflexos dentro de padrões da
normalidade.
5.4 Avaliação psicométrica dos pacientes pelo WAIS III:
Os pacientes tiverem seus escores de QI total entre 78 e 123, com 38,5% com
desempenho médio inferior e 53,8% desempenho médio. O QI de execução teve escores
maiores (76,9% no médio) que o QI verbal (53,8% no médio). Na escala verbal houve
melhor desempenho na compreensão com mais de 70% no médio ou acima, enquanto que
na memória operacional 23,1% estavam no médio. Quanto à escala de execução, tanto a
organização perceptual quanto a velocidade de processamento tiveram predomínio de
escores médios. Na Tabela 7 e 8 os resultados dos testes são discriminados pelos escores
dos subtestes e índices primários. Os resultados dos QIs e índices das escalas do WAIS III
são apresentados na Tabela 9.
Tabela 7: Número de pacientes conforme desempenho nos índices primários do WAIS III
Classificação Baixo
Extremo
Limí
trofe
Médio
Inferior Médio
Médio
Superior
Supe
rior
Rendimento Intelctual 0 0 5(38,5%) 8(61,5%) 0 0
Recursos de execução
Organização percetual de Execução 0 0 3(23,1%) 9(69,2%) 1(7,7%) 0
Velocidade de Execução 0 1(7,7%) 4(30,8%) 8(61,5%) 0 0
Recursos verbais
Compreensão Verbal 0 0 7(53,8%) 5(38,5%) 1(7,7%) 0
Processamento Verbal 0 0 8(61,5%) 4 (30,8%) 1(7,7%) 0
Legenda: Classificação realizada conforme estudos na população brasileira: Baixo extremo: 0-1; Limítrofe: 2-3; Médio inferior: 4-5; Médio: 6-8; Médio superior: 9-10; Superior: 10-12; Muito superior: 13 e acima (Wechsler, 2004). Dados apresentados em números absolutos de pacientes (porcentagem).
46
Tabela 8: Número de pacientes conforme desempenho nos subtestes primários do WAIS III
Classificação Baixo
Extremo
Limí
trofe
Médio
Inferior
Médio Médio
Superior
Supe
rior
Subtestes Primários
Percepção 0 0 2(15,4%) 11(84,6%) 0 0
Coordenação Visuomotora 0 0 2(15,4%) 11(84,6%) 0 0
Habilidade de montagem 0 1(7,7%) 1(7,7%) 11(84,6%) 0 0
Discriminação do Essencial 0 0 0 13(100%) 0 0
Velocidade 0 0 4(30,8%) 9(69,2%) 0 0
Raciocínio Abstrato 0 0 2(15,4%) 11(84,6%) 0 0
Relação Lógica entre Termos 0 0 0 13(100%) 0 0
Experiências Escolares e Culturais 0 2(15,4%) 6(46,1%) 5(38,5%) 0 0
Planejamento 0 0 1(7,7%) 12(92,3%) 0 0
SequênciaaLógicoatemporal 0 0 2(15,4%) 11(84,6%) 0 0
Reprodução de Desenhos Abstratos 0 1(7,7%) 1(7,7%) 11(84,6%) 0 0
Raciocínio Numérico 0 0 4(30,8%) 9(69,2%) 0 0
Memória Auditiva Imediata 0 0 4(30,8%) 8(61,5%) 1(7,7%) 0
Capacidade de Senso Comum e Juizo Social 0 4(30,8%)‡ 5(38,5%) 4(30,8%) 0 0
Atenção 0 1(7,7%) 2(15,4%) 9(69,2%) 1(7,7%) 0
Análise 0 0 2(15,4%) 11(84,6%) 0 0
Síntese 0 0 3(23,1%) 10(76,9%) 0 0
Legenda: ‡ Pior desempenho com quase 1/3 dos pacientes abaixo do médio inferior. Classificação realizada conforme estudos na população brasileira: Baixo extremo: 0-1; Limítrofe: 2-3; Médio inferior: 4-5; Médio: 6-8; Médio superior: 9-10; Superior: 10-12; Muito superior: 13 e acima (Wechsler, 2004). Dados apresentados em números absolutos de pacientes (porcentagem).
47
Tabela 9: Resultados dos testes de coeficiente de inteligência do WAIS III nos pacientes
DM1.
Classificação Baixo
Extremo
Limí
trofe
Médio
Inferior Médio
Médio
Superior
Supe
rior
QI Verbal 0 1 (7,7%) 4 (30,8%) 7 (53,8%) 0 1 (7,7%)
QI Execução 0 0 2 (15,4%) 10 (76,9%) 1 (7,7%) 0
QI Total 0 0 5 (38,5%) 7 (53,8%) 1 (7,7%) 0
Escala Verbal
Compreensão verbal 0 1 (7,7%) 1 (7,7%) 9 (69,2%) 1 (7,7%) 1 (7,7%)
Memória operacional 0 1 (7,7%) 8 (61,5%) 3 (23,1%) 1(7,7%) 0
Escala de Execução
Organização perceptual 0 0 1 (7,7%) 10 (76,9%) 2(15,4%) 0
Velocidade de processamento 0 1 (7,7%) 2 (15,4%) 9 (69,2%) 1 (7,7%) 0
Legenda: Dados apresentados em números absolutos de pacientes (porcentagem). QI: Coeficiente de inteligência. Classificação realizada conforme estudos na população brasileira: Extremamente baixo: 69 e abaixo; Limítrofe: 70-79; Médio inferior: 80-89; Médio: 90-109; Médio superior: 110-119; Superior: 120-129 (Wechsler, 2004).
Em resumo, o desempenho global no WAIS III teve predomínio de desempenho
médio e médio inferior.
5.2- Análises preliminares:
5.2.1 Testes Neuropsicológicos:
A. Teste de dominância manual.
O teste de dominância manual feito pelo Edinburgh Handedness Inventory revelou
todos os pacientes destros, e apenas um dos controles ambidestro, sugerindo ser o
hemisfério esquerdo o dominante em toda a amostra.
48
B. Avaliação da confiabilidade das escalas dos testes neuropsicológicos:
Os testes span dígito direto e inverso, fluência verbal, percepção visual, cubos de
Kohs, Stroop incongruente por tempo e por erros, nomeação de Boston, aprendizado
auditivo-verbal de Rey, memória espacial 10/36, escala de depressão de Beck e MEEM
foram avaliados quanto à confiabilidade do conjunto.
A análise de confiabilidade dos testes neuropsicológicos apresentou, na matriz de
correlação inter-item fornecida pelo programa SPSS, valores negativos para os itens Stroop
incongruente por tempo e por erros. Isso ocorreu, pois nestes testes os escores aumentam
quanto pior for o desempenho do paciente, diferentemente dos demais testes. Para corrigir
essa inconsistência, foi realizado o procedimento de reversão de itens negativos para os
dois testes pela fórmula abaixo:
Escore = (maior valor obtido na amostra – x) + menor valor obtido na amostra, onde
x é o valor obtido por cada indivíduo durante o teste.
A variável foi renomeada nos dois casos e a análise de confiabilidade foi repetida.
Obteve-se então um coeficiente Cronbach’s Alpha de 0,282. Esse coeficiente avalia a
consistência interna da escala, ou seja, se todas as medidas seguem uma mesma construção,
se alteram em um mesmo sentido. Um ótimo nível recomendado para correlação inter-item
é de 0,2 a 0,4 conforme Briggs e Cheek. (apud Pallant 2011)106.
O valor de Cronbach’s Alpha com base nos itens padronizados foi de 0,755,
indicando que as escalas de cada teste seguem escores que variam em grandeza diferente
entre as mesmas, mas encontra-se ainda em níveis adequados para análise em conjunto,
estando o coeficiente de confiabilidade entre 0,7 a 0,9 (Pallant 2011)106. Portanto, os testes
mostraram possuir boa confiabilidade e consistência interna, possibilitando sua posterior
análise em conjunto.
C. Avaliação do humor quanto à depressão pelo questionário de depressão de Beck:
Nenhum dos voluntários apresentava queixas clínicas compatíveis com depressão.
Não houve diferença significativa na avaliação não paramétrica com amostras
49
independentes dos escores entre os grupos (p = 0,48 intervalo de confiança 95%), ficando
tanto a média, quanto a moda dentro da faixa de assintomáticos. O resumo da análise do
questionário de depressão de Beck encontra-se na Tabela 10.
Tabela 10: Estatística descritiva do questionário de depressão de Beck.
Controles Pacientes p
Descrição 9,4 ±8,9 (1) 9,7 ±5,5 (5) 0,48
Classificação da depressão
Assintomático 8 (57,1%) 6 (46,2%)
Leve 5 (35,7%) 6 (46,2%)
Moderado 0 1 (7,7%)
Grave 1 (7,1%) 0
Legenda: Descrição apresentada como média, ± desvio padrão (moda); Classificação da depressão apresentada em número absoluto de indivíduo (porcentagem). Valores de cut-off considerados pelo Center for Cognitive Therapy: < 10, assintomático ou mínimos sintomas de depressão; 10 - 18, pouco a moderada; 19 - 29, moderada a grave; 30 - 63, grave (Gorenstein e Andrade, 1996)91.
5.3 Avaliando as diferenças entre os grupos pacientes e controles:
5.3.1 Testes neuropsicológicos:
Os testes cubos de Kohs e Stroop incongruente por tempo foram os que
apresentaram diferenças significativas entre os grupos.
As médias, desvio padrão, intervalo de confiança e teste de Mann-Whitney U,
considerado significante p < 0,004, corrigido para múltiplas comparações pelo método de
Bonferoni, de cada teste neuropsicológico aplicado encontram-se na Tabela 11.
50
Tabela 11: Estatística dos testes neuropsicológicos.
Teste Controles Pacientes p
Span Dígito Direto 5,8 ±0,89 (5,2-6,3) 5,3 ±1 (4,8-5,9) 0,26
Span Dígito Inverso 4,1 ±1,2 (3,5-4,6) 3,62 ±0,9 (3,0-4,3) 0,55
Fluencia verbal 18,1 ±5,2 (15,6-20,4) 15,2 ±3,6(12,8-17,8) 0,20
Percepção visual 19,3 ±0,9 (18,6-19,8) 18,6 ±1,4 (18,0-19,3) 0,25
Cubos Kohs 11,9 ±0,4 (11,1-12,6) 9,5 ±1,8 (8,7-10,2) <0,001*
STI Tempo 147,9 ±30,2 (131,7-165,7) 110,0 ±29,6 (91,4-126,7) 0,003*
STI Erro 8,1 ±1,4 (6,9-9,2) 6,5 ±2,4 (5,3-7,7) 0,01
Nomeação de Boston 26,4 ±2,4 (25,3-27,4) 27,5 ±1,7(26,5-28,7) 0,23
TAAVR 10,6 ±2,4 (9,0-12,2) 8,9 ±3,4(7,3-10,5) 0,32
Memória Espacial 10/36 5,2 ±1,9 (3,9-6,4) 6,7 ±2,6 (5,4-8,1) 0,14
MEEM 32,9 ±1,9 (31,7-34,0) 31,2 ±2,7(30,1-32,5) 0,94
Legenda: Dados apresentados como média ± desvio padrão, em parênteses: 95% intervalo de confiança. STI Tempo: Stroop incongruente por tempo; STI Erro: Stroop incongruente por erro; TAAVR: teste de aprendizado auditivo-verbal de Rey; MEEM: mini exame do estado mental. *Significância p<0,004.
Todos os voluntários da pesquisa tiveram o escore do MEEM considerados dentro
da normalidade para o grau de instrução. Nos controles o menor escore foi de 29, enquanto
nos pacientes foi de 27.
5.3.2 Morfometria baseada em voxel (VBM)
As imagens resultantes da análise por teste-t para duas amostras independentes, pela
VBM da substância cinzenta e branca de 14 controles e 13 pacientes são apresentadas a
seguir.
Nenhuma área apresentou clusters com extensão ≥ 50 voxels com p < 0,05,
corrigido para múltiplas comparações.
51
A. Substância cinzenta
A.1 Atrofia da substância cinzenta nos pacientes
As áreas de atrofia são apresentadas na Tabela 12 e Figura 4. Observa-se
comprometimento em áreas das regiões frontais e em estruturas do sistema límbico bilateral
e temporal à esquerda.
Figura 4: Comparação de morfologia de substância cinzenta entre controles e pacientes com DM1. Áreas em destaque mostram regiões atróficas em pacientes. Análise covariada para idade e volume intracraniano; p<0.001, não corrigido para múltiplas comparações; clusters ≥ 50. A: visão espacial das áreas nas coordenadas. B: Secção sagital, coronal e axial apresentando parte das áreas identificadas no teste. C: Cortes axiais de 4 mm mostrando todas as áreas atróficas identificadas.
A B
C
52
Tabela 12: Áreas de alteração significativa para atrofia da substância cinzenta em pacientes
com DM1 identificadas por análise de VBM.
Tamanho
Cluster
Coordenadas
(mm) Região T Equivalente Z
X Y Z
Lobo Frontal
SC 1 546 47 20 -2 Giro frontal inferior
orbicular, triangular e opercular direito
6,25 4,73
SC 5 188 -45 27 -2 Giro frontal inferior orbicular, triangular
esquerdo 4,50 3,77
SC 7 254 53 14 17 Giro pré-central ,
rolândico, Opercular inferior direito
4,39 3,70
SC 8 82 12 51 11 Giro frontal medial direito 4,29 3,64
SC 12 59 48 41 -18 Giro frontal inferior orbicular direito 3,84 3,34
Lobo Límbico
SC 2 163 27 -18 -33 Giro Para-hipocampal direito 4,79 3,95
SC 3 403 8 -56 11 Cingulado posterior, Precuneo, Calcarino direito 4,66 3,87
SC 4 136 -11 21 35 Giro cingulado, Cíngulo médio esquerdo 4,61 3,84
SC 10 51 -12 36 15 Cingulado anterior esquerdo 3,93 3,40
Lobo Temporal
SC 6 209 -54 -36 12 Giro temporal superior e médio esquerdo 4,50 3,77
SC 9 284 -56 -23 -2 Giro temporal médio e superior esquerdo 4,23 3,60
SC 11 84 -51 -18 8 Giro temporal superior (Heschl) esquerdo 3,86 3,35
Legenda: Análise covariada para idade e volume intracraniano; p<0.001, não corrigido para múltiplas comparações; clusters ≥ 50. SC= substância cinzenta.
53
A.2 “Aumento” da substância cinzenta nos pacientes:
As áreas com “aumento” de substância cinzenta nos pacientes estão apresentadas
na Tabela 13 e Figura 5. Mostram regiões cerebelares e occipital esquerda.
Tabela 13: Áreas de alteração significativa para “aumento” de substância cinzenta em
pacientes com DM1 identificadas por análise de VBM.
Tamanho
Cluster
Coordenadas (mm) Região T Equivalente Z
X Y Z
Cerebelo
AumSC 1 316 -30 -39 -45
Tonsila cerebelar,
Lobo posterior cerebelo esquerdo
5,50 4,35
AumSC 3 89 33 -51 -42
Lobo posterior cerebelo direito, Tonsila
cerebelar
4,29 3,64
Lobo Occipital
AumSC 2 100 2 -81 -15
Giro Lingual esquerdo
4,95 4,05
Legenda: Análise covariada para idade e volume intracraniano; p<0.001, não corrigido para múltiplas comparações; clusters ≥ 50. AumSC= “aumento” de substância cinzenta.
54
Figura 5: Comparação de morfologia de substância cinzenta entre controles e pacientes com DM1. Áreas em destaque mostram regiões de “aumento” em pacientes. Análise covariada para idade e volume intracraniano; p<0.001, não corrigido para múltiplas comparações; clusters ≥ 50. A: visão espacial das áreas nas coordenadas. B: Secção sagital, coronal e axial apresentando parte das áreas identificadas no teste. C: Cortes axiais de 4 mm mostrando todas as áreas em “aumento” identificadas.
B A
C
55
B. Substância branca:
B.1 Atrofia da substância branca nos pacientes:
As áreas de atrofia são apresentadas na Tabela 14 e Figura 6. Observou-se
comprometimento em áreas das regiões corpo caloso bilateral, estruturas do sistema
límbico e tronco cerebral.
Tabela 14: Áreas de alteração significativa para atrofia de substância branca em pacientes
com DM1 identificadas por análise de VBM.
Tamanho
Cluster
Coordenadas (mm) Região T Equivalente Z
X Y Z
Inter-hemisférico
SB 1 566 -5 -30 7
Corpo Caloso; extra nuclear
direito e esquerdo.
5,08 4,12
Lobo Límbico
SB 2
73 9 44 18
Cíngulo anterior e giro frontal medial
direito
5,05 4,10
SB 3 150 27 3 -36
Polo temporal medial e Uncus
direito 4,26 3,62
SB 4 108 -29 6 -32 Uncus esquerdo 4,24 3,61
Tronco Cerebral
SB 5 68 20 -28 -41 Ponte direita 4,12 3,53
Legenda: Análise covariada para idade e volume intracraniano; p<0.001, não corrigido para múltiplas comparações; clusters ≥ 50. SB= substância branca.
56
Figura 6: Comparação de morfologia de substância branca entre controles e pacientes com DM1. Áreas em destaque mostram regiões atróficas em pacientes. Análise covariada para idade e volume intracraniano; p<0.001, não corrigido para múltiplas comparações; clusters ≥ 50. A: visão espacial das áreas nas coordenadas. B: Secção sagital, coronal e axial apresentando parte das áreas identificadas no teste. C: Cortes axiais de 4 mm mostrando todas as áreas em “aumento” identificadas.
C
A B
57
B.2 “Aumento” da substância branca nos pacientes:
A área com “aumento” de substância branca nos pacientes está apresentada na
Tabela 15 e Figura 7, mostrando a região frontal direita.
Tabela 15: Área de alteração significativa para “aumento” de substância cinzenta em
pacientes com DM1 identificada por análise de VBM.
Tamanho
Cluster
Coordenadas (mm) Região T Equivalente Z
X Y Z
Lobo Frontal
AumSB 1 54 30 42 -15
Giro frontal medial, orbital direito
4,56 3,81
Legenda: Análise covariada para idade e volume intracraniano; p<0.001, não corrigido para múltiplas comparações; clusters ≥ 50. AumSB= “aumento” de substância branca.
A
B
58
Figura 7: Comparação de morfologia de substância branca entre controles e pacientes com DM1. Área em destaque mostra região de “aumento” em pacientes. Análise covariada para idade e volume intracraniano; p<0.001, não corrigido para múltiplas comparações; clusters ≥ 50. A: visão espacial das áreas nas coordenadas. B: Secção sagital, coronal e axial apresentando parte das áreas identificadas no teste. C: Cortes axiais de 4 mm mostrando todas as áreas em “aumento” identificadas.
5.3.3 Espectroscopia:
As espectroscopias das regiões frontal, temporoparietal e occipital de cada
voluntário da pesquisa foram selecionadas conforme descrito no capítulo métodos. Deste
modo, houve redução do número de casos para a análise estatística.
Assim realizou-se análise por teste não paramétrico de cada razão média (valor
relativo) dos metabólitos, para cada região. Os resultados são apresentados na Tabela 16,
sem diferença significativa para o nível de significância p< 0,005, corrigido para múltiplas
comparações.
C
59
Tabela 16: Análise estatística das espectroscopias com amostras independentes.
Razão média dos metabólitos Pacientes Controles p
Frontal
Cho/Cre 0.32 ±0.08 (8) 0.31 ±0.09 (8) 0,64
NAA/Cre 1.52 ±0.28 (8) 1.68 ±0.25 (8) 0,16
Glx/Cre 0.97 ±0.11 (5) 1.15 ±0.42 (8) 0,94
Occipital
Cho /Cre 0.28 ±0.05 (12) 0.28 ±0.03 (11) 0,69
NAA/Cre 1.55 ±0.38 (12) 1.60 ±0.17 (11) 0,37
Glx/Cre 1.22 ±0.31 (11) 1.19 ±0.20 (8) 0,96
Temporoparietal
Cho /Cre 0.29 ±0.04 (12) 0.2995 ±0.07 (12) 0,79
NAA/Cre 1.43 ±0.33 (12) 1.6856 ±0.24 (12) 0,06
Glx/Cre 1.15 ±0.36 (10) 1.1925 ±0.19 (8) 0,57
Legenda: Cho= glicero fosfocolina mais fosfocolina; NAA= N-acetil-aspartato mais N-acetil-aspartato-glutamato; Cre= creatina mais fosfocreatina; Glx= glutamato mais glutamina. Dados apresentados como média ± desvio padrão (número de casos considerados para análise conforme critérios de qualidade); p<0.005, corrigido para múltiplas comparações.
5.4 Avaliando as relações entre os resultados dos testes obtidos para os pacientes:
5.4.1 Análise de regressão múltipla das áreas de alteração cerebral da VBM:
A análise de regressão múltipla da VBM pelo Matlab, covariada para escolaridade,
não identificou nenhuma relação entre as áreas de alteração de substância cinzenta ou
branca (identificadas pelo teste-t) quando avaliadas com cada um dos testes
neuropsicológicos, escores do WAIS III, força muscular, início e tempo da doença
individualmente. Foram considerados p<0.001, não corrigido para múltiplas comparações e
clusters ≥ 50 voxels.
60
5.4.2 Estudo exploratório de correlação entre clínica, morfometria e espectroscopia.
Um estudo exploratório, menos restritivo, foi realizado a fim de conhecer o grau de
relação entre os dados obtidos no grupo de pacientes como idade, escolaridade, força dos
membros superiores, início e tempo de doença, avaliação neuropsicológica e psicométrica e
os resultados da espectroscopia,
Obteve-se o índice de correlação de Spearman’s rho, sendo considerados
significativos p corrigidos para múltiplas comparações, conforme o teste em análise.
Antes de proceder à análise da correlação seus pressupostos foram analisados:
- Nível de medição: verificou-se que todos os dados a serem correlacionados possuíam
escalas contínuas.
- Pares relacionados: confirmou-se que cada par de dados a ser analisado pertenciam a um
mesmo sujeito.
- Independência de observação onde os resultados dos testes de cada voluntário não
sofreram interferência dos demais, nem de condições externas que induzissem a
determinado resultado.
- Normalidade: o teste de Shapiro-Wilk, através do software Action, foi aplicado em cada
variável a ser correlacionada (apenas os dados dos pacientes foram utilizados). Houve
algumas variáveis que não apresentaram distribuição normal, como mostram as tabelas dos
Anexos 1, 2, 3 e 4. Desta forma utilizamos a correlação não paramétrica de Spearman’s
rho.
Linearidade e homocedasticidade adequados ao estudo foram observadas nos diagramas de
dispersão dos pares relacionados.
Serão apresentados os resultados significativos para índice de coorelação de
Spearman’s rho, R > 0,5, com p bicaudado ajustado para multiplas comparações.
61
5.4.1 Idade, início dos sintomas e tempo de doença:
A. A idade:
Não houve correlação estatisticamente significativa da idade com a avaliação
neuropsicológica, psicométrica, valores relativos dos metabólitos na espectroscopia e força
muscular.
A.1 Correlação da idade com itens da avaliação pelo WAIS III:
Houve correlação significativa da idade com a área de atrofia SC6, conforme
mostra a figura 8:
Figura 8. Correlação entre a idade dos pacientes e o volume de substância cinzenta do giro temporal superior esquerdo (SC6) pela VBM. Significância para índice de correlação Spearman’ rho R > 0,5 com p bicaudado < 0,004.
62
B. O início dos sintomas:
Não houve correlação estatisticamente significativa entre o início dos sintomas e a
avaliação psicométrica pelo WAIS III, os testes neuropsicológicos, os valores relativos dos
metabólitos na espectroscopia e a força muscular.
C. O tempo de doença:
Não houve correlação estatisticamente significativa entre o tempo de doença e a
avaliação psicométrica pelo WAIS III, os testes neuropsicológicos, a força muscular, as
alterações da VBM e os valores relativos dos metabólitos na espectroscopia.
D. Força muscular no seguimento dos membros superiores:
Não houve correlação estatisticamente significativa entre a força muscular no
seguimento dos membros superiores e a avaliação psicométrica pelo WAIS III, os testes
neuropsicológicos, os valores relativos dos metabólitos na espectroscopia e a força
muscular.
E. Áreas de alteração cerebral da VBM:
E.1 Análise de correlação das áreas de alteração cerebral da VBM:
As análises de correlação de Sperman’s rho entre os volumes dos ROIs de
alteração cerebral da VBM obtidos pelo software Marsbar e psicométrica pelo WAIS III e
testes psicométricos são apresentadas a seguir.
E.1.1 Correlação dos volumes dos ROIs pela VBM com itens da avaliação pelo WAIS
III:
Não houve correlação estatisticamente significativa entre volumes dos ROIs pela
VBM e a avaliação psicométrica pelo WAIS III, tanto para substância cinzenta, quanto para
substância branca. Alguns escores tiveram índices de correlação altos, embora o valor de p
não atingisse a níveis significativos quando corrigido para múltiplas comparações.
63
E.2.2 Correlação dos volumes da VBM com itens da avaliação neuropsicológica:
E.2.2.1 Atrofia de substância cinzenta:
a) Região Frontal
O volume de substância cinzenta da área 8 (SC8) teve correlação estatisticamente
significativa com os escores do TAAVR A7, apresentado na Figura 9.
Figura 9: Correlação entre o volume de substância cinzenta do giro frontal medial direito (SC8) dos pacientes e os escores do teste de aprendizado auditivo verbal de Rey A7 (TAAVR A7). Significância para índice de correlação Spearman’ rho R > 0,5 com p bicaudado < 0,012.
b) Região Límbica
Não houve correlação estatisticamente significativa nestas áreas com p corrigido
para múltiplas comparações.
c) Região Temporal
Não houve correlação estatisticamente significativa nestas áreas com p corrigido
para múltiplas comparações.
64
E.2.2.2 Atrofia de substância branca:
a) Inter hemisférios
Não houve correlação estatisticamente significativa nesta área com p corrigido
para múltiplas comparações.
b) Região Límbica
Não houve correlação estatisticamente significativa nestas áreas com p corrigido
para múltiplas comparações.
c) Tronco Cerebral
Não houve correlação estatisticamente significativa e com significado clínico
nesta área com p corrigido para múltiplas comparações.
E.2.2.3 “Aumento” de substância cinzenta:
a) Cerebelo
Não houve correlação estatisticamente significativa nestas áreas com p corrigido
para múltiplas comparações.
b) Occipital
Não houve correlação estatisticamente significativa nesta área com p corrigido para
múltiplas comparações.
E.2.2.4 “Aumento” de substância branca:
Não houve correlação estatisticamente significativa nesta área com p corrigido para
múltiplas comparações.
65
F. Valores relativos dos metabólitos cerebrais pela espectroscopia:
F.1 Correlação dos valores relativos dos metabólitos cerebrais pela espectroscopia
com itens da avaliação pelo WAIS III:
Não houve correlação estatisticamente significativa dos valores relativos dos
metabólitos cerebrais pela espectroscopia com itens da avaliação pelo WAIS III com p
corrigido para múltiplas comparações.
F.2 Correlação dos valores relativos dos metabólitos cerebrais pela espectroscopia
com itens da avaliação neuropsicológica:
Houve correlação estatisticamente significativa do valor relativo do NAA
temporoparietal com o teste de Stroop incongruente por tempo, como mostra a Figura.10.
Então quanto menor os níveis do metabólito pior o desempenho no teste.
Figura 10: Correlação entre o valor relativo do NAA temporoparietal com o escore do teste de Stroop incongruente por tempo em segundos (s). Significância para índice de correlação Spearman’ rho R > 0,5 com p bicaudado < 0,008.
66
F.3 Correlação dos valores relativos dos metabólitos cerebrais pela espectroscopia
com áreas de alteração cerebral pela VBM:
F.3.1 Atrofia de substância cinzenta:
Houve correlação estatisticamente significativa do valor relativo do NAA
temporoparietal com o volume de substância cinzenta da região temporal (SC11), como
mostra a Figura 11. Assim, quanto maior a atrofia, menor concentração do metabólito.
Figura 11: Correlação entre o valor relativo do NAA temporoparietal com o volume da substância cinzenta do giro temporal superior (SC11). Significância para índice de correlação Spearman’ rho R > 0,5 com p bicaudado < 0,008.
F.3.2 “Aumento” de substância cinzenta:
Não houve correlação estatisticamente significativa dos valores relativos dos
metabólitos cerebrais pela espectroscopia com áreas de “aumento” de substância cinzenta
pela VBM.
67
F.3.3 Substância branca:
Não houve correlação estatisticamente significativa dos valores relativos dos
metabólitos cerebrais pela espectroscopia com áreas de alteração de substância branca pela
VBM.
5.4.2 Correlação clínica dos testes neuropsicológicos com as redes neurofuncionais.
As funções cerebrais requeridas à realização dos testes neuropsicológicos são
resumidas nas Tabelas 17 a, b, c e d, juntamente com as áreas de Brodmann relacionadas.
Na última coluna são listadas as áreas atrofia de substância cinzenta identificadas no
estudo, nas quais estão contidas as áreas de Brodmann em negrito.
Tabela 17 a: Testes neuropsicológicos com respectivas funções corticais requeridas e áreas
de Brodmann envolvidas no processamento complexo.
Teste Função Cerebral BA SC
Linguagem Nomeação de Boston Processamento visual primário,
Atenção visual. 17, 18; 37
Capacidade de reconhecer objetos 19 Integração visual: processamento e
memória de reconhecimento 20 SC2
Memória de trabalho verbal 39, 44 e 45; 9, 10, 46 e 47
SC7, SC8, SC1, SC5, SC12
Linguagem Expressão 21; 6 e 8; 44 e 45; 47; 24, 32 e 33
SC9, SC1, SC5, SC12, SC4, SC10
Fluência verbal Memória semântica explícita
evocada 37
Memória de trabalho verbal 39, 44 e 45; 9, 10, 46 e 47;
SC7, SC8, SC1, SC5, SC12
Linguagem Expressão 21; 6 e 8; 44 e 45; 47; 24, 32 e 33
SC9, SC7, SC1, SC5, SC12, SC4, SC10
Legenda: BA: área de Brodmann; SC: área de atrofia de substância cinzenta identificadas no estudo na qual estão contidas as BA identificadas em negrito.
68
Tabela 17 b: Testes neuropsicológicos com respectivas funções corticais requeridas e áreas
de Brodmann envolvidas no processamento complexo.
Teste Função Cerebral BA SC
Percepção Visual Processamento visual primário,
Atenção visual. 17, 18; 37
Capacidade de reconhecer objetos 19 Atenção visuoespacial 6, 8; 39, 24, 32-
33; 35; 45 SC4, SC10
Localização de objetos no espaço 7 Processo visuoespacial e rotação mental 5 Integração visual: processamento e
memória de reconhecimento 20 SC2
Memória de trabalho verbal 39, 44 e 45; 9, 10, 46 e 47
SC7, SC8, SC1, SC5, SC12
Linguagem Expressão 21; 6 e 8; 44 e 45; 47; 24, 32 e 33
SC9, SC7, SC1, SC5, SC12, SC4, SC10
Praxia construtiva Cubos de Kohs Processamento visual primário,
Atenção visual. 17, 18; 37
Atenção visuoespacial 6, 8; 39, 24, 32-33; 45
SC4, SC10
Integração do elemento visual na percepção global
20 SC2
Planejamento executivo e motor 6, 8, 9, 10; 13-16; 24, 32-33; 5; 40
SC4, SC10, SC8
Motora primária 4 e 6
Legenda: BA: área de Brodmann; SC: área de atrofia de substância cinzenta identificadas no estudo na qual estão contidas as BA identificadas em negrito.
69
Tabela 17 c: Testes neuropsicológicos com respectivas funções corticais requeridas e áreas
de Brodmann envolvidas no processamento complexo.
Teste Função Cerebral BA SC
Memória Memória de trabalho e Atenção
Span Dígito Direto Percepção auditiva acurada 41, 42 e 22 SC11, SC6 Atenção seletiva para sons 6, 9, 10; 24, 32-33 SC8, SC4, SC10 Memória curto prazo 44, 45 SC7 Linguagem Expressão 21; 6 e 8; 47; 44 e 45 SC9 SC1, SC5, SC12,
SC7 Inverso Percepção auditiva acurada 41, 42 e 22 SC11, SC6 Atenção seletiva para sons 6, 9, 10; 24, 32-33 SC8, SC4, SC10 Memória trabalho 5, 7, 6, 8, 9, 10, 20; 24,
32-33; 40, 41, 44, 45, 46,47; (28, 34-36, 48)
SC8, SC2, SC4, SC10, SC11, SC7, SC1, SC5, SC12
Linguagem Expressão 21; 6 e 8; 47; 44 e 45 SC9, SC1, SC5, SC12, SC7
Stroop incongruente Tempo/Erros Processamento visual primário,
Atenção visual. 17, 18; 37
Capacidade de reconhecer cores 18 Integração visual: processamento e
memória de reconhecimento 20 SC2
Memória de trabalho 5, 7, 6, 8, 9, 10, 20; 24, 32-33; 40, 41, 44, 45, 46,47; (28, 34-36, 48)
SC8, SC2, SC4, SC10, SC11, SC7, SC1, SC5, SC12
Linguagem Expressão 21; 6 e 8; 47; 44 e 45 SC9, SC1, SC5, SC12, SC7
Legenda: BA: área de Brodmann; SC: área de atrofia de substância cinzenta identificadas no estudo na qual estão contidas as BA identificadas em negrito.
70
Tabela 17 d: Testes neuropsicológicos com respectivas funções corticais requeridas e áreas
de Brodmann envolvidas no processamento complexo.
Teste Função Cerebral BA SC
Memória longo prazo Evocação
TAAVR A7 Memória Evocação 8, 9, 10; 26, 29, 30; 24,
31, 32, 33; 38, 40 SC8, SC4, SC10, SC3
Linguagem Expressão 21; 6 e 8; 47; 44 e 45 SC9, SC1, SC5, SC12, SC7
Memória Visual Espacial 10/36
Memória visuoespacial 17, 18, 19; 39; 7, 5 Atenção visuoespacial 6,8; 39,24,32-33; 45 SC4, SC10 Processamento Visuoespacial 39, 7 Integração do elemento visual na
percepção global 20 SC2
Planejamento executivo e motor 6, 8, 9, 10; 13-16; 24, 32-33; 5; 40
SC4, SC10, SC8
Motora primária 4 e 6
Depressão pelo questionário de Beck
Processamento emocional/Vivencia
38, 46; (27-28, 34-36, 48)
Relacionado a linguagem 23, 26, 29, 30, 31; 25 SC3 Estímulo emocional 9, 10; 24, 32-33 SC8, SC4, SC10 Resposta de medo 13-16
Legenda: BA: área de Brodmann; SC: área de atrofia de substância cinzenta identificadas no estudo na qual estão contidas as BA identificadas em negrito.
71
6 DISCUSSÃO
6. 1 Considerações Iniciais
Foram convidados apenas pacientes maiores de 16 anos, com pelo menos dois anos
de escolaridade e acuidade visual de pelo menos 0,5 em ambos os olhos para que os testes
usados no estudo estivessem adequados a suas capacidades neuropsíquicas. Os controles
foram selecionados buscando uma semelhança das médias dos grupos em relação à idade,
escolaridade e sexo, não havendo diferença estatisticamente significativa pela análise não
paramétrica. Mesmo com estes cuidados, estas informações foram utilizadas como
covariáveis, como mencionado no capítulo dos resultados, a fim de minimizar os erros tipo
1 no estudo. A utilização do volume intracraniano como covariável na avaliação
morfométrica foi importante para reduzir possíveis diferenças entre os sexos e também à
influência antropométrica de cada sujeito na amostra.
Ressalta-se que para adequada realização e consideração de desempenho dos
indivíduos nos testes neuropsicológicos, realizou-se a conferência de que cada tarefa foi
devidamente compreendida pelo indivíduo, após a qual os testes foram iniciados. Todos os
sujeitos realizaram todos os testes.
‘Toda atividade mental complexa é um sistema funcional passível de ser perturbado
em diferentes componentes e de ser comprometido por lesões cerebrais em
diferentes situações (Luria, 1981)107’.
Assim, para compreender as relações entre as alterações neuropsicológicas e as
lesões encefálicas é preciso proceder à ‘análise de como a atividade mental é alterada em
diferentes lesões cerebrais locais e de que fatores são introduzidos na estrutura de formas
complexas de atividade mental por cada sistema cerebral’ (Luria, 1981)107. Assim, o
conjunto de testes selecionados neste estudo procurou avaliar de forma ampla, mas
72
aprofundando nas funções cerebrais com maior possibilidade de comprometimento na
DM1, baseado na literatura (Meola e Sansone, 2007)51.
Pacientes com a forma congênita não foram considerados neste estudo, pois
possuem maior incidência de retardo mental e alterações encefálicas (Kuo et al., 2005;
Meola e Sansone, 2007; Echenne et al., 2008)66, 51, 108.
A constatação da dominância cerebral esquerda na amostra, sugerida pelo teste de
dominância manual, foi pressuposto para adequada análise das funções cerebrais nos testes
neuropsicológicos.
A utilização da morfometria baseada em voxels estabeleceu uma visão global das
diferenças de volumes entre pacientes e seus controles, aumentando a sensibilidade dos
testes feitos no estudo anterior (Mendonça, 2010)11.
Nesta discussão, apresentaremos aspectos da doença, os testes neuropsicológicos
com suas redes neurofuncionais requeridas, seguindo para as áreas cerebrais identificadas
pela morfometria com as funções que lhes são atribuídas, para finalmente discutirmos a
correlação entre ambas e entre as alterações bioquímicas pela espectroscopia.
6.2 Os Resultados:
6.2.1 A Distrofia Miotônica tipo 1
Quanto ao comprometimento muscular dos pacientes, todos estavam acima de 3
pela escala MIRS, ou seja grau moderado a grave de déficit motor, embora funcionalmente
independentes, não havendo cadeirantes na amostra. A escala MIRS avalia a clínica
muscular, sendo um interessante instrumento para seguir a história natural da doença,
embora não reflita o impacto funcional da fraqueza no indivíduo. Então, a fraqueza distal
grau 3 ocorre após 9 a 10 anos de doença, enquanto a fraqueza proximal grau 4 ocorre por
volta de 18 anos de sintomas e a fraqueza proximal intensa grau 5 acontece após 27 anos de
doença (Mathieu et al., 2001)86. Na amostra do estudo os pacientes com DM1 infantil tem
duração média de 29,5 anos de doença, enquanto os DM1 clássica têm 15,5 anos, estando
seu comprometimento muscular médio dentro do esperado para evolução natural da DM1.
73
Importante observação acerca do déficit motor dos membros superiores, é que ele
não impossibilitou os pacientes realizarem as atividades propostas a contento, bem como
não teve correlação estatisticamente significativa com o desempenho das mesmas. Com
isso sugere-se que os déficits cognitivos encontrados sejam manifestações das alterações
encefálicas.
6.2.2 Avaliação psicométrica dos pacientes pelo WAIS III:
Pela distribuição de frequência observou-se um desempenho na escala verbal pior
que na executiva, com cerca de um terço dos pacientes com QI médio inferior ou abaixo,
oposto do apresentado por outros autores (Meola e Sansone, 2007; Sistiaga et al., 2010;
Douniol et al., 2012; Tanaka et al., 2012)51, 44, 48, 109. Um paciente teve QI total e de
execução médio superior, também com desempenho médio superior na compreensão verbal
e processamento verbal, sendo este indivíduo o de maior escolaridade. Pior desempenho na
escala verbal foi observado nas mulheres com DM1 do estudo de Bird, Follett e Griep,
curiosamente os descendentes destas mulheres tiveram melhor desempenho na escala
verbal. O QI variou muito na avaliação destes autores, sendo pior na forma congênita (Bird
et al., 1983)37. Enquanto um amplo estudo com DM1 infantil, que utilizou WAIS ou WISC,
conforme a idade do paciente, e uma escala denominada SAMUEL, apresentou pior
desempenho na escala de execução. Esses autores, entretanto, não avaliaram a estrutura
cerebral de sua amostra por nenhum método de imagem (Douniol et al., 2012)48.
O índice de memória operacional, que compõe a escala verbal, teve mais de 60%
dos escores médio inferior ou abaixo, constituindo o pior desempenho entre os índices
fatoriais do WAIS III. Este índice é composto pelos testes: aritmética (que utiliza o
raciocínio matemático), dígitos e sequência de números e letras (que possuem o índice
primário de memória auditiva).
O teste de aritmética contém atividades de raciocínio numérico em que quase um
terço dos pacientes teve escores médio inferior. Os processos de cálculo mais simples são
associados à região parieto-occipital (BA 39 e 40) e parietal superior (BA 7), enquanto os
testes matemáticos mais complexos, com múltiplos cálculos e considerações intermediárias,
são mediados em áreas pré-frontais (BA 9, 10) e frontais (BA 4, 6, 8, 44, 45, 46). As áreas
74
do córtex pré-frontal dorso-lateral (DLPFC, sigla em inglês) atuam de forma coordenada,
sendo que as áreas direitas utilizam a memória de trabalho espacial como recurso para
construir situações modelos, enquanto as esquerdas usam os recursos não espaciais.
O armazenamento e processo de transformação da informação numérica para a
verbal (como letra, dígitos e informação semântica) ativam, além das regiões DLPFC, a
região opercular frontal esquerda, área de Broca (BA 44, 45 e 47), área pré-motora (BA 6)
e regiões parietais esquerda, giro angular e supramarginal da área de Wernicke (BA 39 e
40). Assim, percebe-se que enquanto o raciocínio se processa na resolução do problema, a
memória de trabalho fica ativada. Áreas temporais são requisitadas na resolução de
problemas envolvendo palavras (BA 21, 22, 37). Áreas do cíngulo (BA 17, 24, 23, 29, 30,
31 e 32) e occipitais (BA 17, 18 e 19) são ativadas no processo, sendo que quanto maior a
complexidade do problema, mais áreas são ativadas (Prabhakaran et al., 2001)110. Enfatiza-
se que as BA 10, 44, 47, 21, 30 e 32 estão contidas nas áreas de atrofia de substância
cinzenta (SC8; SC7; SC1, SC 5 e SC12; SC 9; SC4 e SC 10, respectivamente) identificada
neste estudo, sugerindo que estas áreas atrofiadas possam participar na fisiopatogenia do
déficit verificado.
O teste de dígitos utiliza memória auditiva imediata, na qual cerca de um terço dos
pacientes tiveram desempenho na média inferior. Também a atenção é requerida no teste de
dígitos, e nesse quesito houve cerca de 23% de desempenho médio inferior ou abaixo.
Dígitos é uma variação do span dígito, assim envolve as mesmas funções descritas na
Tabela 20 e, consequentemente, apresentam o envolvimento das BA 41, 42, 10, 20, 32, 44,
47 e 21, contidas nas áreas de atrofia cinzenta (SC 11; SC 6; SC 8; SC 2; SC4 e SC 10; SC
7; SC1, SC5 e SC 12, SC9, respectivamente) identificadas neste estudo, também sugerinto
associação entre a atrofia e o déficit cognitivo em questão
O teste de compreensão que envolve a capacidade de senso comum e juízo social
teve a maior frequência de escores abaixo do médio inferior entre os testes. A compreensão
e articulação de regras sociais e conceitos ou soluções sociais para problemas da vida diária
são funções requeridas para realização deste teste. Há evidência disponível compatível com
o papel de um sistema de espelho relacionados à junção temporoparietal, os quais
possibilitam inferir metas temporárias e intenções em um relativo nível perceptual de
75
representação, e o córtex medial pré-frontal funciona como um módulo que integra
informações sociais através do tempo e permite reflexão e representação de características e
normas, e presumivelmente, também da intencionalidade, a um nível cognitivo mais
abstrato (Van Overwalle, 2009)111. Reforça-se que áreas dos cortex préfrontal (SC 8, BA
10; SC 1, SC 5 e SC 12, BA 47) foram identificadas como atroficas nos pacientes deste
estudo.
O desempenho deficitário quanto à teoria da mente, observado no estudo de
Kobayakawa Tsuruya e Kawamura. (Kobayakawa et al., 2012)47, a inflexibilidade
cognitiva observada por Sistiaga et al. (Sistiaga et al., 2010)44 e a alexitimia descrita por
Douniol et al.(Douniol et al., 2012)48, podem ser processos envolvidos no
comprometimento do senso comum e juízo social na DM1.
Como o teste de compreensão e o índice de memória operacional contribuem para o
cálculo do escore da escala verbal, este acaba por exprimir pior desempenho. Pelo exposto,
pressupõe-se que isto ocorreu por influência de disfunção no planejamento e na inibição,
característicos das áreas frontais (executivas). O déficit em funções executivas na DM1 é
descrito na literatura (Meola e Sansone, 2007; Sistiaga et al., 2010)51, 44.
Em um estudo comparando capacidade intelectual entre DM1 clássica e mínimos
sintomas, foi observado pior desempenho na forma clássica (Jean et al., 2014)112. Enquanto
a comparação de DM1 infantil com DM1 clássica mostrou pior desempenho na forma
infantil (Meola e Sansone, 2007; Mendonça, 2010)51, 11. Considerando estes estudos, há
indícios de que quanto mais precoce as manifestações da doença piores o desempenho
cognitivo dos pacientes.
Assim como outros estudos de medida do QI através do WAIS na DM1 (Brumback
e Wilson, 1984; Chang et al., 1993; Palmer et al., 1994; Winblad, Lindberg, et al., 2006;
Meola e Sansone, 2007)36, 57, 41, 113, 51, no estudo observou-se escores dentro do normal para
a população, mas reduzido quando comparado a controles saudáveis.
76
6.2.3 Testes Neuropsicológicos:
A. Avaliação do humor pelo questionário de depressão de Beck:
Não houve significativa alteração depressiva nos pacientes neste estudo,
diferentemente do estudo de Weber et al., o qual usou o questionário de depressão de Beck
e outro questionário de auto avaliação para depressão e obteve a média dos escores de 20
pacientes DM1 em 10,1 (DP ± 7,4) e controles com 5,7 (DP ± 6,7) com p = 0,02 (Weber et
al., 2010)71. O estudo de Winblad et al., por sua vez, apresenta 32% de depressão leve a
moderada na DM1, mas sem diferença significativa com o grupo controle utilizando-se do
QDB, tendo separado para a análise a dimensão cognitivo afetiva da dimensão física
(Winblad et al., 2010)114.
O questionário de depressão de Beck apesar de ser uma ferramenta muito utilizada
em pesquisas, facilitando a comparação de estudos e estar validada na língua portuguesa,
possui algumas limitações no diagnóstico de depressão na DM1. Foi muito importante
neste estudo para ponderar os efeitos do humor nas respostas dos testes neuropsicológicos.
Entretanto, sendo um questionário de auto avaliação, pode ter seu resultado subestimado
pela redução de insight que ocorre na DM1 (Meola e Sansone, 2007; Mendonça, 2010)51, 11.
Por outro lado, a dimensão física pode provocar um aumento na estimativa da depressão na
DM1. Essa dicotomia auxilia na compreensão da divergência entre os estudos da literatura.
No estudo anterior, a avaliação dos escores por itens teve diferença significativa
entre os grupos DM1 e controles no item sentimento de culpa (Mendonça, 2010)11.
Como o escore total não apresenta diferença significativa entre pacientes e controles
em vários estudos há autores que discutem os sintomas depressivos na DM1 como
adaptativos ou reativos e não consideram que os DM1 tenham mais depressão que os
controles (Bungener et al., 1998; Minnerop et al., 2011)35, 72. Podendo ser esta uma
explicação para os escores alterados de forma isolada na amostra deste estudo.
Essa teoria da depressão reativa/ adaptativa pode ser reforçada pelo estudo que
analisou 152 pacientes DM1 com a forma clássica e 48 com mínimos sintomas com
questionários de personalidade, psicológicos, de autoestima e de risco de suicídio. Os
77
autores observaram resultados dentro dos valores normatizados para os questionários,
entretanto, os fenótipos mais graves tiveram piores sintomas psicológicos, enquanto
ansiedade fóbica e baixa autoestima foram associadas a baixo nível educacional, maior
número de repetições CTG, pior comprometimento muscular e cognitivo (Bertrand et al.,
2014)115.
B. Testes neuropsicológicos:
Os testes neuropsicológicos realizados neste estudo buscaram aprofundar o perfil
cognitivo, em especial nas áreas com maior possibilidade de disfunção na DM1. A
localização quanto à área de Brodmann (BA) é feita no intuito de facilitar a localização
anatômica referida, mas a função cortical em discussão pode não estar restrita a esta área.
B.1 Avaliação cognitiva global:
O MEEM é um instrumento abrangente que fornece uma visão cognitiva global, não
sendo muito sensível, é muito usado como rastreamento neuropsicológico.
O escore do MEEM ficou dentro da normalidade para o grau de instrução. Também
não houve diferença significativa na comparação com os controles, semelhante aos dados
de Tanaka et al., (Tanaka et al., 2012)109, mas diferentemente do resultado a apresentado na
dissertação de mestrado da autora e por outros autores (Meola et al., 1999; Meola et al.,
2003; Modoni et al., 2004; Mendonça, 2010; Weber et al., 2010)60, 116, 117, 11, 71. A
divergência entre a avaliação de 2010 e a atual se deve a redução na amostra e não a
melhora do desempenho dos indivíduos avaliados.
B.2 Linguagem
B.2.1 Nomeação de Boston
A avaliação da linguagem neste estudo, como no de Minnerop et al., não
encontrou diferença significativa no desempenho dos DM1 em relação a seus controles pelo
teste de nomeação de Boston (Minnerop et al., 2011)72. Enquanto Rakocevic-Stojanovic et
al., encontraram 52,3 % dos pacientes DM1 juvenil e 67,4% de DM1 clássico com
significativo pior desempenho neste teste quando comparado a controles saudáveis
78
pareados (Rakocevic-Stojanovic et al., 2014)46. Caso et al., por sua vez, com este
instrumento, encontraram diferença significativa entre pacientes e controles (Caso et al.,
2014)78.Quando comparados com pacientes DM2, os DM1 tiveram pior desempenho na
nomeação (Peric et al., 2015)118.
No teste de nomeação de Boston, o examinando deve dizer o nome da figura
apresentada no desenho. A tarefa inicia-se com o processamento visual primário nas
regiões occipitais (BA 17 e 18) e necessita da atenção visual (fixação visual) e atenção às
relações semânticas, processadas na região têmporo-occipital esquerda (BA 37). A
capacidade de reconhecer os objetos ocorre com auxílio das regiões secundárias da visão
(BA 19) e passa por processo de integração com memória de reconhecimento, na região
temporal inferior (BA 20). Então, as informações são processadas na memória de trabalho
episódica que funciona pela interação entre estruturas da região temporal medial, em
especial o hipocampo, e áreas associativas dos córtices pré-frontal, visual e auditivo. O
subsistema verbal da memória de trabalho, através da região parietal posterior (de
Wernicke, parte visual-parietal associada ao armazenamento, BA 39) e região articulatória
da fala na área de Broca (BA 44 e 45), fazem parte deste processamento (Kandel et al.,
2013)119.
A área de Wernicke de integração visual possibilita que o significado apropriado
selecionado para a imagem seja convertido na forma de linguagem. Áreas pré-frontais
participam da memória de trabalho auxiliando na escolha da resposta, inibindo alternativas
irrelevantes e contribuindo no processo semântico (BA 9, 10, 46 e 47). Por sua vez, o giro
temporal médio esquerdo (BA 21) participa no processo semântico, incluindo a geração de
palavras. A inicialização da fala e sua fluência voluntária ocorre pela regulação de áreas
motoras secundárias (BA 6 e 8), enquanto a região frontotemporal esquerda promove o
sequenciamento da fala (BA 44 e 45) (Luria, 1981)107. Mantém-se a modulação do processo
fonológico na região pré-frontal inferior (BA 47), a qual é associada à tomada de decisão.
Regiões do córtex do cíngulo são também associadas ao processo de expressão da
linguagem, participando de vários processos associativos cognitivos (BA 24, 32 e 33)
(Trans Cranial Technologies, 2012)120.
79
Das várias áreas corticais implicadas no teste reforça-se que as BA 10, 20, 21, 32,
44 e 47 estavam contidas em áreas de atrofia cortical identificadas por VBM. Assim, por se
tratar de uma tarefa que utiliza extensa rede neurofuncional para a sua execução, um
acompanhamento longitudinal dos pacientes poderia ser uma forma de conhecer a evolução
das alterações encefálicas na DM1 e sua repercussão na linguagem de nomeação.
B.2.2 Fluência verbal semântica
Da mesma forma que neste estudo, um grupo italiano não observou diferença da
média e do desvio padrão do número de palavras da fluência verbal, comparando pacientes
DM1 de início na idade adulta e controles. Entretanto, eles tiveram 14% de respostas
patológicas nos pacientes e, usando espectroscopia funcional com infravermelho próximo,
obtiveram hipometabolismo frontal durante teste de fluência verbal fonêmica com as letras
A, F, S, nos pacientes sem atrofia prévia pela RMc de 1,5 T. Os autores sugerem alterações
de natureza funcional precedendo as alterações anatômicas (Caliandro et al., 2013)74.
Apesar do fenótipo facial, da fraqueza e miotonia da musculatura relacionada à
fala dificultarem a comunicação dos pacientes DM1, o desempenho da função verbal tem se
mantido dentro dos padrões da normalidade em estudos com ferramentas diversas, como o
teste Token, o de associação controlada de letras e categorias e mesmo a fluência verbal
semântica e fonêmica (Meola et al., 1999; Meola e Sansone, 2007; Weber et al., 2010;
Tanaka et al., 2012)60, 51, 71, 109.
Quando o examinador solicita que um indivíduo fale o nome de todos os animais
que puder se lembrar em um minuto, a memória de longo prazo, semântica explícita, na
região temporal esquerda (giro fusiforme lateral, BA 37), que representa a forma de coisas
e objetos, é ativada, juntamente com sulco temporal superior direito. Então, o sistema de
memória de trabalho, em seu subsistema verbal, processa as informações de forma
semelhante à citada no teste de nomeação, ativando as mesmas áreas. A inicialização da
fala e a manutenção voluntária fluente dos nomes dos animais ocorrem também sob-
regulação das mesmas áreas citadas anteriormente (Trans Cranial Technologies, 2012;
Kandel et al., 2013)120, 119.
80
Dentre as áreas ativadas na realização do teste as BA 44, 10, 47, 21 e 32, estão
contidas nas áreas de atrofia de substância cinzenta identificadas por VBM (SC 7; SC 8; SC
1, SC 5 E SC 12; SC 9; SC4 e SC 10).
B.3 Percepção visual
No presente estudo, não houve alteração significativa da percepção visual, quanto à
discriminação de objetos comuns e reconhecimento direita-esquerda. Não identificamos na
literatura outros trabalhos que tenham utilizado esta mesma metodologia na avaliação de
pacientes DM1.
Entretanto, a alteração da percepção visual tem sido descrita na literatura para
funções específicas como a capacidade de reconhecimento das expressões faciais (Winblad,
Hellstrom, et al., 2006; Winblad, Lindberg, et al., 2006; Takeda et al., 2009)113, 121, 69 ou em
associação a alterações visuais, como os defeitos refrativos e outras alterações
oftalmológicas (Ekström, 2009)12, e os distúrbio da motricidade ocular, como os
movimentos sacádicos (Aring et al., 2012)122. A dificuldade em reconhecer as expressões
faciais ocorreu, especialmente, com as emoções negativas como raiva e desgosto. Foi
observada redução no fluxo temporal medial e na base do lobo frontal o que poderia levar a
disfunção do sistema límbico, incluindo a amígdala que é relacionada ao reconhecimento
das emoções (principalmente as negativas) pelas expressões faciais.
B.3.1 Subtestes da Bateria Neuropsicológica de Luria (Christensen, 1979) itens G12,
G13, G14, G17.
Quando cartões contendo figuras sobrepostas de objetos a serem distinguidos e
nomeados individualmente são apresentados aos examinandos, inicia-se o processamento
visual primário nas regiões occipitais (BA 17 e 18). De forma semelhante à descrita no teste
de nomeação, também é necessária a atenção visual (fixação visual) e atenção às relações
semânticas, processadas na região têmporo-occipital esquerda (BA 37), bem como a
capacidade de reconhecer os objetos processados nas regiões secundárias da visão (BA 19)
e a integração com memória de reconhecimento, na região temporal inferior (BA 20).
Assim como exposto anteriormente, o sistema de memória de trabalho, em seu subsistema
81
verbal e a linguagem de expressão são processos necessários para que o indivíduo dê a
resposta ao teste (Trans Cranial Technologies, 2012; Kandel et al., 2013)120, 119.
Nas regiões ativadas pelo teste, acima citadas, encontram-se as BA 32, 44, 10, 47,
21, contidas nas áreas de atrofia cortical deste estudo (SC 4 e SC 10; SC7; SC8; SC1, SC 5
e SC 12; SC9).
B.3.2 Teste para rotação mental de figuras de Ratcliff.
Neste teste, para que o indivíduo identifique em que lado da figura humana
esquemática (direita ou esquerda) está o disco preto, além do processamento visual
requerido na bateria de Luria, é necessária atenção visuoespacial cujo processamento
envolve áreas motoras secundárias (BA 6 e 8), área de Wernicke no giro angular (BA 39),
regiões associativas do córtex do cíngulo (BA 24, 32 e 33) e a região triangular do giro
frontal inferior (BA 45) (Trans Cranial Technologies, 2012). A região parietal superior
direita (visual-parietal, BA 7) é, também, envolvida para a localização do objetos no
espaço, enquanto o córtex somato-sensorial associativo processa a rotação mental, BA 5
(Gall et al., 2008)123.
Este subteste da percepção visual envolveu as mesmas áreas citadas na bateria de
Luria acima.
B.4 Praxia construtiva visuoespacial com cubos de Kohs
O teste cubos de Kohs apresentou diferença significativa entre os grupos,
coincidindo com revisões da literatura (Meola e Sansone, 2007)51.
O baixo desempenho dos pacientes na montagem dos cubos observado neste estudo
é condizente com os achados da literatura (Wigg e Duro, 1999)10. Dificuldade de copiar
figuras complexas com ângulos, montar quebra-cabeças ou atividades com elementos em
duas ou três dimensões é uma deficiência reconhecida pelos pacientes DM1. Isso representa
o espectro do déficit visuoespacial da doença (Meola e Sansone, 2007; Sistiaga et al.,
2010)51, 44.
82
Em estudo descritivo com DM1 forma infantil, os autores observaram grave déficit
de atenção visual e construtivo visuoespacial e fizeram a hipótese que distúrbios da óculo-
motricidade e do desenvolvimento do sistema visual (como baixa acuidade e astigmatismo)
poderiam contribuir com esta disfunção cognitiva, com o distúrbio de aprendizado e o
transtorno de déficit de atenção na DM1 (Douniol et al., 2012)48.
Para que o examinando consiga reproduzir nos cubos tridimensionais os modelos
apresentados, além do processamento visual, já descrito, são necessários os planejamento
executivo pré-frontal (BA 9, 10, 46 e 47) e dos movimentos coordenados complexos (lobo
parietal superior, BA 5,7 e giro supra marginal, BA 40), além de áreas associativas do lobo
límbico relacionadas a cognição (BA 24, 32 e 33). Para a conclusão da tarefa são
necessários os movimentos voluntários (motora primária e secundária, BA 4 e 6) que são
modulados pelo sistema extrapiramidal, envolvendo estruturas cerebelares (Trans Cranial
Technologies, 2012; Kandel et al., 2013)120, 119.
As áreas deste teste que se relacionam as áreas corticais de atrofia deste estudo são
BA 32 (SC 4 e SC 10), BA 20 (SC 2), BA 10 (SC 8).
B.5 Memória
B.5.1 Atenção e memória operacional
a. Span dígitos
O span dígito se assemelha ao teste dígitos do WAIS III, no qual todos os pacientes
tiveram escores médio ou superior, entretanto, a memória auditiva imediata, componente
deste teste, apresentou mais de 30% de desempenho médio inferior, sem comprometer o
desempenho final. Não houve diferença significativa entre pacientes e controles neste teste,
o que foi observado também nos estudos que utilizaram as avaliações de Wechsler (Bird et
al., 1983; Winblad, Hellstrom, et al., 2006; Douniol et al., 2012)37, 113, 48. Entretanto, Weber
et al., obtiveram significativa diferença em seu estudo (Weber et al., 2010)71. Enquanto um
estudo comparativo, que subdividiu os pacientes DM1 em tipo juvenil e adulto, observou
19% da forma juvenil e 11,6% da forma adulta com resultados considerados anormais neste
teste (Rakocevic-Stojanovic et al., 2014)46.
83
a.1) Repetição de dígitos em ordem direta (Span dígito direto)
A repetição de números em ordem direta requer ativação de menor número de
áreas de processamento, que a repetição inversa. É necessária a percepção auditiva acurada
em áreas do córtex auditivo primário e secundário (BA 41, 42 e 22) associado à atenção
seletiva para sons (BA 6, 9, 10; 24, 32, 33) (Luria, 1981)107. Então, a memória de curto
prazo, em seu subsistema verbal, componente de repetição na área de Broca (BA 44 e 45)
processa as informações, as quais são verbalizadas no processo de linguagem de expressão
(BA 21; 6 e 8; 47; 44 e 45) (Trans Cranial Technologies, 2012; Kandel et al., 2013)120, 119.
Nas regiões ativadas pelo teste, acima citadas, encontram-se as BA 41, 42, 10, 32,
44, 21, 47, contidas nas áreas de atrofia cortical deste estudo (SC 11; SC 6; SC8; SC4 e SC
10; SC 7; SC9; SC 1, SC 5 e SC 12, respectivamente).
a.2) Repetição de dígitos em ordem inversa (Span dígito inverso)
A repetição de números em ordem inversa, por sua vez, além das funções descritas
acima, necessita do processamento da memória de trabalho, inibindo a repetição direta.
Nas regiões ativadas pelo teste, já citadas, encontram-se as BA 41, 42, 10, 32, 20,
41, 44, 21, 47, contidas nas áreas de atrofia cortical deste estudo (SC 11; SC 6; SC8; SC4 e
SC 10; SC 2;SC 11; SC 7; SC9; SC 1, SC 5 e SC 12, respectivamente) (Trans Cranial
Technologies, 2012; Kandel et al., 2013)120,119.
b. Teste de Stroop versão incongruente.
O teste de Stroop incongruente por tempo apresentou diferença significativa entre
os grupos, coincidindo com outros trabalhos (Meola et al., 2003; Tanaka et al., 2012)116, 109.
É possível que alterações nos mecanismos executivos de controle inibitório estejam
associadas e contribuam para queda no desempenho no teste de Stroop incongruente. Uma
vez que a atenção, componente importante deste teste, foi observada como normal em
outros estudos (Meola e Sansone, 2007)51.
84
Para nomear a cor das letras sem ler o nome escrito são necessários, inicialmente,
o processamento visual primário nas regiões occipitais (BA 17 e 18), a atenção visual
(fixação visual) e atenção às relações semânticas, processadas na região têmporo-occipital
esquerda (BA 37). A capacidade de reconhecer as cores ocorre com auxílio das regiões
secundárias da visão (BA 18) o qual passa por processo de integração com memória de
reconhecimento, na região temporal inferior (BA 20). Então, a memória de trabalho
processa as informações em seu subsistema verbal (BA 39) e região articulatória da fala
(BA 44 e 45), enquanto a integração visual atribui o significado apropriado selecionado à
imagem, convertendo-a em linguagem. As alternativas irrelevantes são inibidas nas áreas
pré-frontais (BA 9, 10, 46 e 47) e as palavras são geradas no giro temporal médio esquerdo
(BA 21). A fala se inicia e é mantida sob-regulação de áreas motoras secundárias (BA 6 e
8), e o seu sequenciamento correto é processado na região fronto-temporal esquerda (Trans
Cranial Technologies, 2012; Kandel et al., 2013)120,119.
A BA 47 tem importante papel regulatório na realização adequada deste teste, pois
atua na leitura de palavras isoladas, na atenção seletiva ao discurso, no raciocínio dedutivo,
na memória episódica e de trabalho e na decisão de fazer, resolvendo conflitos (Trans
Cranial Technologies, 2012)120.
As áreas deste teste que se relacionam as áreas corticais de atrofia deste estudo são
BA 20 (SC 2), BA 10 (SC 8), BA 32 (SC 4 e SC 10), BA 41 (SC 11), BA 44 (SC 7), BA
47 (SC 1, SC 5 e SC 12) e BA 21 (SC 9).
b) Memória de longo prazo- evocação pelo teste de aprendizado auditivo-verbal de
Rey.
A memória de evocação é estimada no escore A7 do teste de aprendizado auditivo-
verbal de Rey e não apresentou diferença significativa na comparação dos pacientes DM1 a
seus controles neste estudo. Concordando com esses achados, através de um teste
semelhante para comparar pacientes DM1 com controles saudáveis, Weber et al., não
obtiveram diferença significativa tanto na memória imediata quanto na tardia (Weber et al.,
2010)71. Enquanto Rakocevic-Stojanovic et al., utilizaram esta ferramenta e tiveram 42,9%
85
dos pacientes DM1 forma juvenil e 41,9 % da forma adulta com resultados anormais
(Rakocevic-Stojanovic et al., 2014)46.
O processo de recuperação (evocação) da memória envolve ativação da área
intermediária frontal (BA 8) e das áreas pré-frontais (BA 9 e 10). Segue processamento em
áreas mediais temporais do hipocampo. No lobo límbico: ectosplenial (BA 26), giro do
cíngulo posterior (BA 29) e no istmo (BA 30) ocorre a integração límbica associativa (Gall
et al., 2008). Enquanto o giro cingulado posterior (BA 31) integra o sistema límbico as
informações da região associativa parietal. Também o giro do cíngulo anterior (BA 24), o
cingulado dorso-anterior (BA 32) e a área pré-genual (BA 33) participam do processo
associativo cognitivo-emocional. Por sua vez, a região têmporo-polar (BA 38),
principalmente à esquerda, contribui à memória evocada multimodal. O giro supramarginal
(BA 40), parte somato-sensória da área de Wernicke, mantém a atenção nas relações
fonológicas e auxilia no processo semântico mais elaborado e completo. Então, a
informação será encaminhada para processamento da linguagem expressiva verbal, já
descrita, para a apresentação da resposta do teste através da fala (Trans Cranial
Technologies, 2012; Kandel et al., 2013)120, 119.
Nas regiões ativadas pelo teste, citadas previamente, encontram-se as BA 10, 30, 32,
21, 47, 44, contidas nas áreas de atrofia cortical deste estudo (SC 8; SC 3; SC4 e SC 10; SC
9; SC 1, SC 5 e SC 12; SC 7, respectivamente).
c) Memória visuoespacial 10/36
A amostra de indivíduos deste trabalho não apresentou diferença significativa da
memória visuoespacial. Já Douniol et al., utilizaram ampla investigação em DM1 infantil e
observaram importante comprometimento da atenção visual, repercutindo na capacidade
construtiva visuoespacial. Eles sugerem que o prejuízo do desenvolvimento visual possa ter
associação com distúrbios refrativos e da oculomotricidade, bem como os de atenção
auditiva, porém, eles não tiveram grupo controle para comparação no estudo (Douniol et
al., 2012)48.
86
A evocação da posição espacial das fichas no tabuleiro quadriculado depende,
inicialmente, da ativação da memória evocada visuoespacial no córtex occipital (BA 17, 18,
19). O giro angular direito está associado ao foco de atenção espacial e ao processamento
visuoespacial (BA 39), enquanto o giro supramarginal (BA 40) controla os movimentos
guiados pelas informações visuoespaciais processadas no giro angular. Tanto o
processamento, quanto a memória visuoespacial são processadas no lobo parietal superior
direito (BA 7 e, de forma menos significativa, na BA 5). A atenção visuoespacial tem
componentes frontais (BA 6, 8 e 45) e límbicos (BA 24, 32 e 33) (Trans Cranial
Technologies, 2012)120. A região temporal inferior (BA 20) tem importante papel no
processamento visual e memória de reconhecimento (Gall et al., 2008)123. Na realização do
movimento de resposta ao teste são necessários os planejamento executivo pré-frontal (BA
9, 10, 46 e 47) e dos movimentos coordenados complexos (lobo parietal superior, BA 5,7 e
giro supra marginal, BA 40), além de áreas associativas do lobo límbico relacionadas a
cognição (BA 24, 32 e 33). Para a conclusão da tarefa são necessários os movimentos
voluntários (motora primária e secundária, BA 4 e 6) que são modulados pelo sistema
extrapiramidal, envolvendo estruturas cerebelares, como descrito para o teste de cubos de
Kohs (Trans Cranial Technologies, 2012; Kandel et al., 2013)120, 119.
Nas regiões ativadas pelo teste, listadas anteriormente, encontram-se as BA 32, 20,
10, contidas nas áreas de atrofia cortical deste estudo (SC4 e SC 10; SC 2; SC 8,
respectivamente).
6.2.4 Morfometria baseada em voxel (VBM)
A. Substância cinzenta
A.1 Atrofia da substância cinzenta nos pacientes
Neste estudo foram identificadas 12 áreas de atrofia de substância cinzenta em
ambos os hemisférios pelo estudo da VBM. Na literatura encontram-se alguns estudos que
apresentaram atrofia da substância cinzenta, entretanto, não há consenso quanto à
localização predominante da mesma.
87
Antonini et al., utilizando VBM, analisou a substância cinzenta de pacientes DM1
(excluiu as formas congênitas e os que possuíam outras doenças neurológicas) e obteve
atrofia significativa nas regiões frontais [giros frontais medial esquerdo (BA 9), superior
direito (BA 6), pré-central direito (BA 4), inferior direito (BA 4)], parietais [no lóbulo
superior esquerdo (BA 7) e direito incluindo precuneo; lóbulo inferior (BA 40); e giro pós
central esquerdo (BA 1 a 3)], temporais [giro medial direito (BA 39); superior (BA 22) e
medial esquerdo (BA 21)], occipital [giro superior (BA 19)] e caudado (Antonini et al.,
2004)65.
Weber et al., observaram em pacientes DM1 no estudo com VBM, atrofia difusa da
substância cinzenta, incluindo marcante alteração simétrica nos tálamos e formação
hipocampal. As regiões de atrofia hipocampais medial e posterior bilaterais apresentaram
forte correlação com estado clínico da doença e com as alterações neuropsicológicas, como
a memória episódica não verbal. No mesmo estudo os autores avaliaram o metabolismo da
glicose cerebral e observaram redução difusa do mesmo, o qual não se correlacionou aos
testes neuropsicológicos. Eles sugeriram que os mecanismos de alteração da substância
cinzenta e do metabolismo cerebral possam ocorrer por processos independentes (Weber et
al., 2010)71.
Minnerop et al., usaram o VBM na DM1 e encontraram várias regiões corticais de
atrofia bilaterais, mas ressaltaram as regiões frontais e parietais e o pouco acometimento
temporal (Minnerop et al., 2011)72.
A discussão quanto à função neurocognitiva, atribuída a cada área identificada neste
estudo, é feita a seguir no intuito de apresentar a possibilidade que as mesmas possam estar
associadas as disfunções neuropsicológicas, visto que não se obteve correlações
estatisticamente significativas entre as mesmas.
A.1.1 Áreas do Lobo Frontal
O lobo frontal possui, em sua região anterior, áreas denominadas de pré-frontais
que recebem informações de todas as demais áreas de associação cerebral, incluindo o
sistema límbico. São bem descritas suas funções de planejamento estratégico
88
comportamental, adequando as decisões a situações físicas e sociais do momento;
manutenção da atenção e controle do comportamento emocional. A porção mais posterior
do córtex frontal constitui a área motora primária, com fundamental papel na realização das
atividades motoras. Entre estas duas áreas, estão regiões de associação, ditas, motoras
secundárias (Machado, 2001)124. Entretanto, nas últimas décadas, os estudos funcionais
vêm esclarecendo com mais detalhes o funcionamento encefálico, e novas funções vem
sendo acrescidas a estas regiões cerebrais.
a) SC1 e SC 12
As áreas SC 1 e SC 12 identificadas neste estudo estão no giro frontal inferior
orbicular, triangular e opercular direito e englobam a área de Brodmann (BA) 47. Elas são
associadas, a funções de planejamento executivo (inibição do comportamento e inibição
motora; inibição emocional adversa; decisão de fazer, envolvendo conflito e recompensa) e
raciocínio dedutivo. Também participam da linguagem no aprendizado semântico;
evocação semântica ativa; processamento fonológico; leitura de uma palavra; inflexão
lexical, principalmente no cérebro esquerdo (Costafreda et al., 2014)125; prosódia afetiva;
memória de trabalho e episódica antiga; atenção seletiva ao discurso; atribuição de intenção
a outros (teoria da mente). A participação em funções auditivas musicais, também são
conhecidas nestas áreas, tais como: processamento auditivo não espacial, incluindo
percepção da qualidade do som; memória auditiva musical (Zatorre et al., 1994)126;
coerência temporal (na linguagem e na musica) e acesso léxico-semântico para
representações melódicas (Trans Cranial Technologies, 2012)120.
b) SC5:
SC 5 está no giro frontal inferior orbicular, triangular esquerdo e engloba as
mesmas áreas e funções descritas para SC 1 e SC 12 para BA 47, entretanto está mais
associada com funções de linguagem verbal (Costafreda et al., 2014)125, sendo a região
opercular associada ao controle motor da fala, neste caso do hemisfério dominante, área de
Broca.
89
c) SC7:
A área SC 7 está no giro frontal pré-central, rolândico e opercular inferior direito,
engloba a área de Brodmann (BA 44). Tem participação na linguagem de expressão da
informação emocional; percepção de informação prosódica (entonação) no discurso;
compreensão de sentença; fluência e sequência do discurso (principalmente à esquerda na
maioria das pessoas). Outras funções que podem ser processadas nesta região incluem:
atenção no processamento do discurso; memórias de trabalho, sintática, memória episódica
de longo prazo, de aprendizado declarativo e de repetição. Inclui também função motora,
com neurônios espelho para movimentos expressivos; programação motora do discurso;
inibição da resposta motora e manipulação de objetos. Incluindo o processamento intensivo
de meta; aprendizado de palavras e faces; geração de melodias; apreciação musical;
imaginação tátil; resolução de atividades aritméticas e olfação para odores familiares (Trans
Cranial Technologies, 2012)120.
d) SC8:
A área SC 8 está no giro frontal medial direito, engloba a área de Brodmann 10, pré-
frontal, a qual é associada às funções executivas de planejamento e inibição do
comportamento. Tem importante função mnésica participando na memória de trabalho;
evocada; espacial; de aprendizado e reconhecimento; memória prospectiva baseada em
evento e tempo e no esquecimento intencional. Outras funções identificadas incluem;
olfação para odores familiares; processamento não verbal da audição; geração verbal da
linguagem; atenção seletiva para sons; articulação da atenção; processamento dos estímulos
emocionais agradáveis e desagradáveis; cálculo; tomada de decisão, envolvendo conflitos e
recompensa; resposta ao estímulo térmico (Trans Cranial Technologies, 2012)120.
A.1.2 Áreas do Lobo Límbico
O lobo límbico composto pelo giro para-hipocampal, istmo do cíngulo e giro do
cíngulo compõe o sistema límbico e são sabidamente relacionados com comportamento
emocional e o controle do sistema nervoso autônomo (Machado, 2001)124. Entretanto,
outras funções também tem seu processamento com participação destas áreas.
90
a) SC2:
A área SC 2 está no giro para-hipocampal direito, engloba a área de Brodmann 20, a
qual é associada à integração de elementos visuais dentro percepção global; fixação visual;
compreensão de ambiguidade semântica na linguagem; memória de processamento duplo
na atividade da memória de trabalho; atribuição de intenção a outros (teoria da mente)
(Trans Cranial Technologies, 2012)120.
b) SC3:
A área SC 3 está no cingulado posterior ventral, se estendendo para o precuneo e
calcarino direito, engloba a área de Brodmann 30, retroesplenial. O córtex cingulado
posterior ventral faz parte do córtex medial posterior (CMP), juntamente com o córtex
cingulado posterior, córtex retroesplenial e precuneo. Todas as porções do CMP são
fortemente interconectadas e funcionalmente relacionadas a tarefas diversas, como à
atenção, memória, navegação espacial, emoção, detecção da relevância de si mesmo, e
avaliação da recompensa. O córtex cingulado posterior e o precuneo estão fortemente
ligados às conexões para-hipocampais. Interessantemente, o CMP não possui conexão
direta com regiões sensoriais primárias, mas atua como um importante conector de rede.
Em relação ao metabolismo, o CMP tem o maior consumo basal de glicose em humanos.
Parte dos axônios do CMP possui mielinização tardia no desenvolvimento pós-natal em
macacos, o que ocorre geralmente em regiões de associação mais desenvolvidas. A região
do precuneo está mais relacionada á mudanças no foco da atenção. O córtex cingulado
posterior ventral atua mais em processamento de tarefas relacionadas a objetos, enquanto
que a porção dorsal deste córtex atua nas tarefas envolvendo aspectos espaciais. O córtex
retroesplenial faz a mediação da mudança entre o ambiente sensorial atual e a perspectiva
de mundo assumida, de forma dissociativa (Bzdok et al., 2014)127.
c) SC4:
O giro do cíngulo é associado, de forma ampla, a emoção e cognição (Kandel et al.,
2013)119. A área SC 4, identificada no estudo, está no cíngulo médio esquerdo e engloba a
área de Brodmann 32, a qual é associada, mais especificamente, às seguintes funções
91
corticais superiores: planejamento motor e imagem motora; olfação de odores familiares;
linguagem de expressão; memória de trabalho, evocada e de aprendizado; atenção
visuoespacial; atenção seletiva para sons; processamento da dor; inibição do
comportamento e inibição motora; estímulo emocional; controle mental do tempo (Trans
Cranial Technologies, 2012)120.
d) SC10:
A área SC 10 está no cingulado anterior esquerdo e também engloba a área de
Brodmann 32, estando associada às mesmas funções corticais superiores descritas para
SC4.
A.1.2 Áreas do Lobo Temporal
a) SC6:
A área SC 6 está no giro temporal superior e médio esquerdo e engloba a área de
Brodmann 42, responsável pelo processamento primário e associativo auditivo.
Especificamente, as funções corticais superiores atribuídas a esta área incluem:
compreensão da linguagem; processamento básico do estímulo auditivo; processamento dos
padrões acústicos descontinuados; detecção de desvios de frequência; percepção de tons
harmônicos; processamento e sensibilidade da intensidade dos sons; detecção de sons
rápidos; segregação do som (vogal); integração da percepção visual do discurso; memória
de trabalho auditivo; efeito de iniciação da repetição; atenção ao discurso e percepção de
odores familiares (Trans Cranial Technologies, 2012)120.
b) SC9:
A área SC 9 está no giro temporal médio e superior esquerdo e engloba a área de
Brodmann 21, que de forma ampla, participa no processamento auditivo a da linguagem.
As funções corticais superiores associadas incluem: o processamento seletivo de texto e
leitura; processamento semântico; geração de sentenças; geração de palavras;
processamento de sons complexos; observação do movimento; atribuição de intenção aos
outros; raciocínio dedutivo (Trans Cranial Technologies, 2012)120.
92
c) SC11:
A área SC 11 está no giro temporal superior (estendendo-se ao giro temporal
transverso anterior no giro de Heschl) esquerdo, área auditiva primária, engloba a área de
Brodmann 41, a qual é associada ao processamento auditivo primário e associativo,
intimamente relacionada à BA 42. Assim, as funções desta área são relacionadas à
compreensão da linguagem; processamento básico do estímulo auditivo; detecção de
desvios de frequência; percepção de tons harmônicos; processamento e sensibilidade da
intensidade dos sons; detecção de sons rápidos; segregação do som (vogal); memória de
trabalho auditivo; efeito de iniciação da repetição; percepção de odores familiares; atenção
ao discurso (Trans Cranial Technologies, 2012)120.
A.2 “Aumento” da substância cinzenta nos pacientes:
Não há relatos na literatura de avaliação do volume de paciente menos controles que
gera o aspecto de “aumento” de substância cinzenta observado pela técnica de VBM em
pacientes DM1.
As áreas com “aumento” de substância cinzenta nos pacientes foram as regiões
cerebelares (tonsila cerebelar e lobo posterior do cerebelo bilateral, AumSC1 e AumSC3) e
região occipital esquerda, no giro língual (AumSC2).
a) AumSC1 e AumSC3:
As tonsilas cerebelares, como o cerebelo possuem várias funções relacionadas à
motricidade. Regulam o balanço corporal e os movimentos dos olhos atuando na
coordenação motora, no planejamento dos movimentos com avaliação da informação
sensorial direcionada à ação, estão envolvidos na formação de memória relacionada ao
movimento e aprendizado motor (Kandel et al., 2013)119. Também as relações cognitivas
afetivas e a linguagem são moderadas por este sistema que se comunica de forma recíproca
com áreas cerebrais supratentorias associativas, autonômicas e límbicas. Mais
especificamente, as áreas corticais enviam informação para o cerebelo via base da ponte e
os núcleos profundos do cerebelo as retornam para áreas pré-frontais pela via
dentatotalâmica. Assim, as funções cognitivas processadas pelo sistema cerebelar incluem
93
fluência verbal e recuperação lexical; sintaxe; coordenação entre planejamento e execução
dos movimentos na escrita (grafia) e habilidades metalinguísticas (De Smet et al., 2013)128.
A síndrome cognitiva afetiva cerebelar foi descrita por Schmahmann e Sherman em
1998 para identificar um distúrbio cognitivo-afetivo em pacientes com lesões cerebelares
isoladas. Esta síndrome consiste em: disfunções executivas, como os distúrbios no
planejamento, na ligação entre o raciocínio abstrato e a memória de trabalho; déficits
visuoespaciais, abrangendo organização e memória; distúrbios de linguagem, como
agramatismo e anomia; e distúrbios afetivo-comportamentais, consistindo de embotamento
ou desinibição afetivos ou comportamentos inadequados (De Smet et al., 2013)128.
Curiosamente a descrição da síndrome cognitiva afetiva cerebelar remete a
lembrança dos achados clínicos ora descritos nos pacientes DM1. Entretanto, as alterações
destes não se limitam ao aumento da substância cinzenta cerebelar, mas possui substrato de
atrofia córtico-subcortical.
b) AumSC2:
A região AumSC2 localizada no giro lingual esquerdo engloba a área de
Brodmann 18, visual secundária extra estriada, a qual é associada às seguintes funções
corticais superiores (Gall et al., 2008)123: motricidade dos movimentos sacádicos;
percepção visual de padrões e intensidade luminosa; reconhecimento de cores; atenção
visual; reconhecimento e descrição de objetos visualizados.
O “aumento” de substância cinzenta identificado no cerebelo bilateral e giro lingual
esquerdo pode não representem aumento de células neuronais locais, uma vez que
aparentam ter um papel disfuncional, contribuindo para o pior desempenho cognitivo-
emocional dos pacientes. Os achados de emaranhados neurofibrilares imunorreativos para
proteína tau fosforilada no hipocampo e no córtex entorrinal, nos pacientes com DM1
identificado em autópsias (Itoh et al., 2010)70 podem ser o substrato para essas alterações.
94
B. Substância branca:
B.1 Atrofia da substância branca nos pacientes:
Este estudo identificou 5 áreas de atrofia de substância branca pela técnica de
VBM. Como o que ocorreu com a substância cinzenta, também os estudos que avaliaram a
substância branca não apresentam consenso quanto aos seus achados.
Minnerop et al., usando o VBM e a tratografia por tensor de difusão, em pacientes
DM1, consideraram que a redução da substância branca foi maior que a da cinzenta. A
atrofia ocorreu em todo o corpo caloso, ambos os fórnices, fascículo do cíngulo, substância
branca de todos os lobos, ponte pedúnculo cerebelar medial e substância branca cerebelar.
Os autores sugerem que a DM1 seja uma doença primariamente de substância branca,
contrariando a hipótese de que o acometimento desta pudesse ser consequente à
degeneração Walleriana (Minnerop et al., 2011)72. Importante alteração da substância
branca foi visto também em outros estudos (Franc et al., 2012; Caso et al., 2014)73, 78.
B.1.1 Área Inter-hemisférica
a) SB1:
A área SB 1 está na região inter-hemisférica no corpo caloso posterior (VI) e se
estende a substância branca extra nuclear bilateral. Nesta topografia o corpo caloso integra
as informações provenientes das regiões mediais parieto-occipitais do cérebro, em especial
do precuneo e giro do cíngulo posterior (Park et al., 2014)129. Funcionalmente esta área é
relacionada à transferência do aprendizado não específico, como os de tarefas não motoras
(Ruddy e Carson, 2013; Moreno et al., 2014)130, 131.
B.1.2 Lobo Límbico
a) SB2
A Área SB 2 está no cíngulo anterior e giro frontal medial direito que são áreas
associativas envolvidas no processamento cognitivo emocional. O giro do cíngulo anterior
é envolvido no processamento de informações sobre recompensa, em especial na avaliação
95
do custo e benefício (Apps e Ramnani, 2014)132. Há conectividade funcional entre o
cíngulo anterior e o córtex orbitofrontal durante o processo de tomada de decisão.
Entretanto, o córtex cingulado anterior está envolvido em controle comportamental,
monitorização do erro e cálculo de recompensa. Enquanto o córtex orbitofrontal participa
da rede de planejamento, memória de trabalho e cálculo da decisão. As áreas que
apresentaram sobreposição no resultado de conectividade na tomada de decisão incluem a
BA 32 e BA 23 sugerindo que a conectividade funcional destas áreas se relacione ao
planejamento e controle das respostas motoras ou aos aspectos emocionais da tomada de
decisão (Rogers et al., 2004; Cohen et al., 2005)133, 134.
b) SB3
Área do polo temporal médio e uncus direito. O polo temporal é associado a
diversos processos como linguagem, emoção, funções executivas e memória. Enquanto o
uncus se associa ao olfato.
c) SB4
Área uncus esquerdo se associa ao olfato.
B.1.3 Tronco cerebral
a) SB5
A área SB 5 está na ponte à direita. A substância branca da ponte é composta por
diversas fibras longitudinais e transversais. As fibras longitudinais são ascendentes
(lemniscos medial, lateral, trigeminal, espinhal e pedúnculo cerebelar superior),
descendentes (tractos córtico-espinhal, córtico-nuclear, córtico-pontino, tecto-espinhal,
rubro-espinhal, vestíbulo-espinhal e espinhal do trigêmio) e de associação (fascículo
longitudinal medial). As fibras transversais são compostas por fibras pontineas, pedúnculo
cerebelar médio, corpo trapezoide e decussação dos pedúnculos cerebelares superiores
(Machado, 2001)124. Assim, a ponte tem importante papel integrador da aferência e
eferência encefálicas e na modulação cerebelar.
96
B.2 “Aumento” da substância branca nos pacientes:
A área de “aumento” de substância branca encontrada no giro frontal medial,
estendendo para giro orbital direito, está próxima à área SC8 (atrofia da substância cinzenta
do giro frontal medial direito). Essa alteração provavelmente não represente o aumento da
substância branca local, mas alterações degenerativas ainda não esclarecidas
anatomopatologicamente. Achados microestruturais, que incluíam état criblé, descritos na
substância branca profunda de autópsia de pacientes DM1 (Itoh et al., 2010)70 podem ser
um indício destas alterações. Estudos futuros correlacionando as alterações de imagem às
anatomopatológicas podem esclarecer estes achados.
6.2.5 Espectroscopia:
A concentração relativa de NAA na região temporoparietal se relacionou a área de
atrofia no giro temporal superior. Esta região é descrita como integrante da memória de
trabalho na maioria dos testes realizados, incluindo o teste de Stroop incongruente, no qual
também se obteve correlação significativa entre o pior escore do teste e a redução de NAA
temporoparietal. Isso sugere que possa haver um substrato bioquímico nas disfunções dos
pacientes DM1, uma vez que esta redução pode ser resultado de perda neuronal e axonal
observada no estudo morfométrico.
Entretanto, não se obteve diferença significativa entre a concentração relativa dos
metabólitos dos pacientes e seus controles, resultado que difere da literatura que apresenta
redução nas relações NAA e Colina com a creatina (Chang et al., 1998; Akiguchi et al.,
1999; Vielhaber et al., 2006)80, 81, 82.
6.3 Relações morfofuncionais:
A maioria das áreas identificadas como atróficas no estudo de morfometria não
tiveram correlação com a idade, sugerindo que este fator não contribuiu de forma
significativa no processo, reforçando a hipótese de serem consequentes a DM1.
A correlação funcional apresentada na Tabela 20 mostra quão complexa são as
relações entre função e estrutura anatômica. Nela observa-se que todas as áreas de atrofia
97
da substância cinzenta encontradas possuem participação nos testes realizados em graus
diferentes de importância. Entretanto, apenas os testes de praxia construtiva com cubos de
Kohs e Stroop incongruente tiveram diferença entre os pacientes e controles, com
desempenho significativamente pior dos primeiros. Uma possível explicação para este fato
seria que nas redes funcionais dos outros testes avaliados haveria vias alternativas
compensatórias reduzindo o impacto das áreas alteradas.
A região pré-frontal direita (SB 8, BA 10) e a região dorsal anterior do cíngulo
(SC 10, BA 32; e SB 2), bem como a parte posterior do corpo caloso, fazem parte dos
circuitos envolvidos nos testes de praxia construtiva com cubos de Kohs e Stroop
incongruente por tempo. Ambas as áreas são associativas e contribuem na etapa de
planejamento executivo e memória de trabalho envolvendo componentes visuais. Os dois
testes apresentam funcionalmente a necessidade de inibição da cor indesejada no seu
planejamento, no primeiro teste para manipulação e no segundo para a não leitura. Além do
exposto nos tópicos anteriores, o conhecimento de que o hipocampo é funcionalmente
conectado com o estriado e o córtex orbitofrontal durante o processamento de tomada de
decisão (Ross et al., 2011)135, reforça a hipótese que o baixo desempenho dos pacientes
DM1 possa se relacionar as alterações deste sistema de redes funcionais. Ou seja, o
conjunto de alterações encontradas neste estudo indica a importância das conexões entre as
áreas pré-frontais e límbicas que envolvem principalmente as BA 32, 10 e 47.
As anormalidades cerebrais têm sido associadas às disfunções neuropsicológicas,
em especial, construtivas visuoespacial, reconhecimento facial e executiva, bem como a
neuropsiquiátricas, como comportamento de esquiva ou psicoesquizotípicos (Meola et al.,
2003; Winblad, Hellstrom, et al., 2006; Winblad, Lindberg, et al., 2006; Meola e Sansone,
2007; Sansone et al., 2007; Ekström, 2009; Winblad et al., 2010; Angeard et al., 2011;
Douniol et al., 2012)116, 121, 113, 51, 136, 12, 114, 137, 48.
Há várias interpretações possíveis da patogenicidade das alterações cerebrais na
DM1. Considerando da displasia focal da substância branca, desarranjo na bainha de
mielina e axônios, neurônios heterotópicos (Ogata et al., 1998)59, a presença de
emaranhados neurofibrilares, resultantes da hiperfosforilação da proteína Tau nos
neurônios, especialmente no hipocampo e córtex entorinal (Itoh et al., 2010)70, as recém-
98
identificadas proteínas reguladoras inflamatórias expressas no tecido neuronal (Mahadevan,
2011; Marteyn et al., 2011)33, 34.
6.4 Considerações finais
Houve alterações neuropsicológicas na amostra de pacientes DM1 avaliada, as
quais não tiveram correlação estatisticamente significativa com as anormalidades da VBM,
mas estes dois aspectos se relacionaram quando analisados pelas redes neurofuncionais
requisitadas nos testes.
O tamanho da amostra pode ter sido um fator desfavorável para que se tivessem
correlações estatisticamente significativas da estrutura e sua função. Entretanto, as
considerações das relações entre as alterações neuropsicológicas e morfobioquímicas
cerebrais partindo da avaliação das redes neurofuncionais conhecidas têm servindo de
importante ferramenta há muito tempo para o conhecimento da fisiopatogenia das afecções.
Exemplo disso são os registros de Luria, que descreveu funcionamentos neuropsicológicos
baseando-se nas informações clínicas de lesões encefálicas e estudos anatomopatológicos
cerebrais (Luria, 1981)107.
O uso de TE maior que 30 ms pode ter dificultado a obtenção do pico de
glutamato, o que reduziu o número de observações. De uma forma geral, a redução de casos
das amostras da espectroscopia pode ter sido a causa de não se ter encontrado diferença
significativa entre os grupos.
Estudos longitudinais que avaliem aspectos neuropsíquicos, imagem cerebral e
estudo anatomopatológico serão muito importantes na compreensão da doença e em
proposições terapêuticas futuras (Axford e Pearson, 2013; Bugiardini e Meola, 2014)75, 7.
99
7 CONCLUSÕES
7.1 Caracterizações dos parâmetros neurocognitivos em pacientes com DM1.
Os pacientes DM1, pelo WAIS III, apresentaram cerca de 70% de desempenho
abaixo da média no teste de compreensão referente à capacidade de senso comum e juízo
social. O raciocínio numérico e a repetição de dígitos também mostraram baixo
desempenho.
As alterações observadas no WAIS III sugerem disfunção no planejamento e na
inibição, característicos das áreas frontais.
Entre os testes neuropsicológicos, os de cubos de Kohs e Stroop incongruente
apresentaram significativo pior desempenho nos pacientes, sugerindo disfunção de redes
neuronais pré-frontais e límbicas relacionadas à integração de informações visuais e
planejamento inibitório.
7.2 Caracterizações das alterações da substância branca e cinzenta do SNC por
morfometria baseada em voxels em pacientes com DM1.
Houve alterações morfológicas com redução de substância cinzenta nos pacientes
em regiões: 1) frontais: giro frontal inferior, porções orbicular, triangular e opercular; giro
pré-central, giro frontal inferior e medial à direita e giro frontal inferior esquerdo; 2) lobo
límbico: giro para-hipocampal direito e giro cingulado bilateral (anterior e médio à
esquerda e posterior à direita); 3) lobo temporal esquerdo: giros temporal médio e superior.
Quanto à substância branca houve redução do volume no corpo caloso posterior,
cíngulo anterior e giro frontal medial direitos; polo temporal medial direito e uncus bilateral
nos pacientes DM1.
100
7.3 Caracterizações das alterações bioquímicas do SNC, através de espectroscopia de
prótons, em pacientes com DM1.
Não houve diferença bioquímica significativa entre os pacientes e seus controles.
A concentração relativa de NAA na região temporoparietal se correlacionou a área de
atrofia no giro temporal superior, podendo refletir (ou ser secundária) ao dano neuronal e
axonal local.
7.4 Correlação das anormalidades morfométricas e bioquímicas aos parâmetros
cognitivos.
As alterações córtico-subcorticais identificadas no estudo possuem relação
morfofuncional com as alterações neuropsicológicas observadas, sugerindo que redes
neuronais de integração fronto-têmporo-límbicas, sobretudo a rede fronto-límbica
relacionada integração de componentes visuais e tomada de decisão envolvendo inibição,
possam estar envolvidas na gênese das disfunções encefálicas deste grupo de pacientes
DM1.
101
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118
119
ANEXOS
Anexo 1. Teste de normalidade Shapiro Wilk para as variáveis clínicas e neuropsicológicas do estudo.
Shapiro-Wilk p-valor
Distribuição da
variável
Idade 0.95 0.3 normal
Educação 0.89 0.01 anormal
Início dos sintomas 0.91 0.18 normal
Tempo de doença 0.92 0.24 normal
Span Dígito Direto 0.89 0.01 anormal
Inverso 0.88 <0,01 anormal
Fluência verbal 0.91 0.02 anormal
Percepção visual 0.81 <0,01 anormal
Cubos Kohs 0.75 <0,01 anormal
STROOP incongruente Tempo (s) 0.93 0.11 normal
Erros 0.77 <0,01 anormal
BNT Total sem e com pista visual 0.94 0.12 normal
Memória verbal TAAVR (A7) 0.95 0.23 normal
Memória visual evocada espacial 10/36 0.92 0.04 anormal
Escala depressão Beck 0.87 <0,01 anormal
MEEM 0.9 0.01 anormal
Estatística de Shapiro-Wilk, considerando a hipótese H0 como a da amostra provir de uma população Normal, com nível de significância do teste p ≤ 0,05. Em negrito as variáveis com distribuição anormal, conforme critério que rejeição de H0.
120
Anexo 2. Teste de normalidade Shapiro-Wilk para as variáveis psicométricas do estudo.
Shapiro-Wilk p-valor Distribuição
da variável
QI VERBAL
0.88 0.08 normal
QI EXECUÇÃO
0.93 0.45 normal
QI TOTAL
0.85 0.03 anormal
Esca
la V
erb
al
Compreensão Verbal
Índice 0.89 0.12 normal
Vocabulário 0.97 0.89 normal
Semelhanças 0.95 0.59 normal
Informação 0.79 0.01 anormal
Compreensão 0.93 0.31 normal
Memória operacional
Indice 0.88 0.08 normal
Aritmética 0.95 0.60 normal
Dígitos 0.91 0.17 normal
Sequência números e letras 0.94 0.51 normal
Esca
la d
e Ex
ecu
ção
Arranjo de figuras 0.95 0.57 normal
Organização perceptual
Índice 0.97 0.87 normal
Completar figuras 0.94 0.42 normal
Cubos 0.91 0.16 normal
Raciocínio matricial 0.91 0.21 normal
Velocidade Processamento
Índice 0.90 0.15 normal
Códigos 0.81 0.01 anormal
Procurar símbolos 0.88 0.09 normal
Armar objetos 0.950 0.60 normal
Estatística de Shapiro-Wilk, considerando a hipótese H0 como a da amostra provir de uma população Normal, com nível de significância do teste p ≤ 0,05. Em negrito as variáveis com distribuição anormal, conforme critério que rejeição de H0.
121
Anexo 3. Teste de normalidade Shapiro-Wilk para as variáveis da morfometria no estudo. Shapiro-Wilk p-valor Distribuição da variável
Mor
fom
etria
Substância Cinzenta
SC1 0.96 0.56 normal
SC2 0.96 0.51 normal
SC3 0.94 0.18 normal
SC4 0.98 0.87 normal
SC5 0.97 0.67 normal
SC6 0.94 0.21 normal
SC7 0.98 0.93 normal
SC8 0.97 0.63 normal
SC9 0.96 0.49 normal
SC10 0.93 0.12 normal
SC11 0.96 0.56 normal
SC12 0.97 0.78 normal
Substância Branca
SB1 0.96 0.52 normal
SB2 0.95 0.35 normal
SB3 0.86 <0,01 anormal
SB4 0.97 0.81 normal
SB5 0.96 0.45 normal
“Aumento” de Substância Cizenta
AumSC1 0.94 0.14 normal
AumSC2 0.94 0.17 normal
AumSC3 0.98 0.96 normal “Aumento” de Substância Branca AumSB1 0.97 0.84 normal
Glx/Cre 0.92 0.16 normal Estatística de Shapiro-Wilk, considerando a hipótese H0 como a da amostra provir de uma população Normal, com nível de significância do teste p ≤ 0,05. Em negrito as variáveis com distribuição anormal, conforme critério que rejeição de H0.
122
Anexo 4. Teste de normalidade Shapiro-Wilk para as variáveis da espectroscopia no estudo. Shapiro-Wilk p-valor Distribuição da variável
Espe
ctro
scop
ia
Frontal Cho/Cre 0.93 0.29 normal NAA/Cre 0.94 0.36 normal
Glx/Cre 0.82 0.01 anormal
Occipital
Cho/Cre 0.82 0.01 anormal
NAA/Cre 0.92 0.09 normal
Glx/Cre 0.88 0.02 anormal
Temporparietal Cho/Cre 0.96 0.51 normal NAA/Cre 0.97 0.57 normal
Glx/Cre 0.92 0.16 normal Estatística de Shapiro-Wilk, considerando a hipótese H0 como a da amostra provir de uma população Normal, com nível de significância do teste p ≤ 0,05. Em negrito as variáveis com distribuição anormal, conforme critério que rejeição de H0.
123
Anexo 5 A
124
Anexo 5 B