diabetes melito em pequenos animais -...
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Fabíola Regina Fernandes Pereira
DIABETES MELITO EM PEQUENOS ANIMAIS
Monografia apresentada ao curso de Medicina
Veterinária da Faculdade de Ciências Biológicas e da
Saúde da Universidade Tuiuti do Paraná, como
requisito parcial para a obtenção do título de Médica
Veterinária.
Professora Orientadora Dra. Tais M. Rocha Moreira
Orientador Profissional Dra. Débora Schrappe
CURITIBA
2006
SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ................................................................................................. 01
2 HISTÓRIA DO DIABETES ............................................................................... 02
3 ANATOMIA E FISIOLOGIA DO PÂNCREAS ENDÓCRINO ........................... 05
4 EPIDEMIOLOGIA ............................................................................................. 08
5 ETIOLOGIA ...................................................................................................... 09
6 CLASSIFICAÇÃO ............................................................................................ 11
6.1 DIABETES MELITO TIPO I ........................................................................... 11
6.2 DIABETES MELITO TIPO II ......................................................................... 12
6.3 DIABETES MELITO SECUNDÁRIO ............................................................. 13
7 FISIOPATOLOGIA ........................................................................................... 14
8 SINAIS CLÍNICOS ............................................................................................ 21
9 DIAGNÓSTICO ................................................................................................ 22
10 TRATAMENTO ............................................................................................... 28
10.1 FLUIDOTERAPIA ........................................................................................ 30
10.2 MANEJO ALIMENTAR ................................................................................ 31
10.3 AGENTES HIPOGLICÊMICOS ORAIS ....................................................... 35
10.4 INSULINOTERAPIA .................................................................................... 37
11 COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO DO DIABETES ................................ 42
12 PROGNÓSTICO ............................................................................................. 44
13 CONCLUSÃO ................................................................................................. 45
REFERÊNCIAS 47
LISTA DE QUADROS
QUADRO 1 - COMPLICAÇÕES QUE PODEM OCORRER NO DM ............. 21
QUADRO 2 - RAÇÕES COMERCIAIS PARA CÃES DIABÉTICOS E
VALORES APROXIMADOS DE SUA CONSTITUIÇÃO ..........
33
QUADRO 3 - PRINCIPAIS HIPOGLICEMIANTES ORAIS ............................. 36
QUADRO 4 - PRINCIPAIS INSULINAS DISPONÍVEIS NO MERCADO ........ 38
QUADRO 5 - TEMPO DE AÇÃO DAS PRINCIPAIS INSULINAS .................. 38
ii
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 - HOMEOSTASE DA GLICOSE ..................................................... 07
FIGURA 2 - CÃO COM CATARATA BILATERAL SECUNDÁRIO AO DM ...... 15
FIGURA 3 - CÃO COM CATARATA UNILATERAL SECUNDÁRIO AO DM ... 16
FIGURA 4 - APARELHO PARA DOSAGEM DE GLICOSE SANGUÍNEA ...... 24
iii
LISTA DE ABREVIATURAS ACM Amido cru de mandioca
ACT Amido cru de trigo
AGM Amido gelatinizado de mandioca
AGL Ácidos Graxos Livres
AGT Amido gelatinizado de trigo
BID Duas vezes ao dia
CAD Cetoacidose
DAG Diacilglicerol
DM Diabetes Mellitus
DMDI Diabetes Mellitus Dependente de Insulina
DMNDI Diabetes Mellitus não Dependente de Insulina
d.C Depois de Cristo
EV Endovenosa
GLUT Transportador de glicose
IM Intramuscular
IMMC interdigestive Migratory Motor Complex
mEq/l Miliequivalente por litro
mEq/kg Miliequivalente por kilograma
MS Matéria seca
NaCl Cloreto de Sódio
NPH Insulina Protamina Neutra de Hagedorn
PD Polidipsia
PKC Proteína quinase C
PO Via oral
PU Poliúria
PZI Insulina Protamina-zinco
RN Rio Grande do Norte
SC Subcutânea
TTGIV Teste de tolerância à glicose intravenosa
TTGO Teste de tolerância à glicose oral
U/kg Unidade por kilograma
iv
VLDL Lipoproteínas de densidade muito baixa
VO Via oral
v
RESUMO
Diabetes Melito é uma das endocrinopatias mais comuns em cães, é caracterizada por alteração no metabolismo da glicose. Alguns fatores são predisponentes como a idade e obesidade. Dentre os sinais clínicos estão a poliúria, polidipsia, perda de peso e fraqueza. Para estabelecer o diagnóstico, deve-se obter uma avaliação laboratorial completa, incluindo contagem sanguínea, quadro bioquímico sérico, ensaio sérico de lipase e urinálise com cultura bacteriana. Dentre os tratamentos estão a fluidoterapia para corrigir a desidratação; o manejo alimentar para redução de peso e regularizar as flutuações pós-prandiais; uso de agentes hipoglicêmicos orais para diminuir a glicemia e insulinoterapia que é utilizada de acordo com o paciente e suas necessidades. Palavras-chave: diabetes melito; glicose; insulinoterapia.
vi
ABSTRACT
Diabetes Melito is one of the endocrinopathy most common in dogs, is characterized by alteration in the metabolism of the glucose. Some factors are predisponent as the age and obesity. Amongst the clinical signals they are the polyuria, polydipsia, loss of weight and weakness. To establish the diagnosis, a complete laboratorial evaluation must be gotten, including counting, picture serum biochemical, serum assay of lipase and urinaly with bacterial culture sanguineous. Amongst the treatments they are the fluid terapy to correct the dehydration; the alimentary handling for weight reduction and to regularize the fluctuations postprandial; use of verbal hipoglicemy agents to diminish the glicemy and insulinoterapy that is used in accordance with the patient and its necessities.
Key words: diabetes melito; glucose; insulinoterapy.
vii
1
1 INTRODUÇÃO
O Diabetes Melito (DM) é uma doença bastante comum, podendo atingir
cerca de 5% da população de animais que freqüentam clínicas e hospitais
veterinários. Esta ocorre quando o indivíduo não consegue mais produzir
adequadamente um hormônio chamado insulina, que normalmente seria produzida
pelo pâncreas. A falta de insulina faz com que os músculos, o fígado e a gordura
corpórea não consigam mais captar a glicose sanguínea para produzir energia e
esta glicose não aproveitada acaba acumulando na circulação (JERICÓ, 2006).
Visando manter a glicemia constante, o pâncreas também produz outro
hormônio antagônico à insulina, denominado glucagon. Ou seja, quando o nível de
glicemia cai, mais glucagon é secretado visando restabelecer o nível de glicose na
circulação (KGMM, 1999).
O pâncreas é o órgão responsável pela produção da insulina que é
responsável pela regulação da glicemia. Para que as células das diversas partes do
corpo possam realizar o processo de respiração aeróbia, utilizam glicose como fonte
de energia, é necessário que a glicose esteja presente no interior da célula.
Portanto, as células possuem receptores de insulina, que quando acionados abrem
a canais de membrana celular para a entrada da glicose presente na circulação
sanguínea. Uma alteração na produção de insulina resulta em altos níveis de glicose
no sangue, já que a mesma não é devidamente dirigida ao interior das células.
Este trabalho tem o objetivo de reunir os principais dados referentes DM com
o intuito de informar e alertar para um diagnóstico preciso e sendo assim, a
instituição de um tratamento adequado.
2
2 HISTÓRIA DO DIABETES
O DM já era conhecido antes da era cristã. No papiro de Ebers descoberto no
Egito, correspondente ao século XV antes de Cristo, já se descrevem sintomas em
humanos que parecem corresponder ao diabetes. Foi Areteu da Capadócia quem,
no século II da era cristã, deu a esta afecção o nome de diabetes, que em grego
significa sifão, referindo-se ao seu sintoma mais chamativo que é a eliminação
exagerada de água pelo rim, expressando que a água entrava e saía do organismo
do diabético sem fixar-se nele causando polidipsia e poliúria, características da
doença e por ele avaliadas por esta ordem.
No século II Galeno, contemporâneo de Areteu da Capadócia, também se
referiu ao diabetes, atribuindo-a à incapacidade dos rins em reter água como
deveriam. Nos séculos posteriores não se encontram nos escritos médicos
referências a esta enfermidade até que, no século XI, Avicena fala com clara
precisão desta afecção em seu famoso Cânon da Medicina. Após um longo intervalo
foi Thomas Willis quem, em 1679, fez uma descrição da diabetes magistral para a
época, ficando desde então reconhecida por sua sintomatologia como entidade
clínica. Foi ele quem, referindo-se ao sabor doce da urina, lhe deu o nome de DM
referente sabor de mel, apesar de esse fato já ter sido registado cerca de mil anos
antes na Índia, por volta do ano 500 d.C. Em 1775 Dopson identificou a presença de
glicose na urina. Frank, por essa altura também, classificou o diabetes em duas
formas: DM (ou vera) e Insipidus, esta sem apresentar urina doce. A primeira
observação feita através de uma necrópsia em um diabético foi realizada por Cawley
e publicada no London Medical Journal em 1788. Quase na mesma época o inglês
John Rollo, atribuindo à doença uma causa gástrica, conseguiu melhorias notáveis
3
com um regime rico em proteínas e gorduras e limitado em hidratos de carbono. Os
primeiros trabalhos experimentais relacionados com o metabolismo dos glicídios
foram realizados por Claude Bernard, o qual descobriu, em 1848, o glicogênio
hepático e provocou a aparição de glicose na urina excitando os centros bulbares.
Na metade do século XIX, o grande clínico francês Bouchardat assinalou a
importância da obesidade e da vida sedentária na origem da diabetes e traçou as
normas para o tratamento dietético, basendo-a na restrição dos glicídios e no baixo
valor calórico da dieta. Os trabalhos clínicos e anatômico-patológicos adquiriram
grande importância em fins do século XIX, nas mãos de Frerichs, Cantani, Naunyn,
Lanceraux, etc, tendo culminado em experiências de pancreatectomia em cães,
realizadas por Mering y Mikowski em 1889.
A busca do suposto hormônio produzido pelas Ilhotas de Langerhans, células
do pâncreas descritas em 1869 por Paul Langerhans, iniciou-se de imediato. Hedon,
Gley, Laguessee Sabolev estiveram muito próximos do almejado triunfo, o qual foi
conseguido pelos jovens canadenses Banting e Charles Best, que conseguiram, em
1921, isolar a insulina e demonstrar seu efeito hipoglicêmico. Esta descoberta
significou uma das maiores conquistas médicas do século XX, porque transformou
as expectativas e a vida dos diabéticos e ampliou horizontes no campo experimental
e biológico para o estudo da diabetes e do metabolismo dos glicídios.
Posteriormente, o transplante de pâncreas passou a ser considerado uma
alternativa viável à insulina para o tratamento do DM tipo. O primeiro transplante de
pâncreas com essa finalidade foi realizado em 1966, na universidade de Manitoba.
Uma linha mais recente de pesquisa na Medicina tem buscado fazer o
transplante apenas das ilhotas de Langerhans. O procedimento é simples, tem
poucas complicações e exige uma hospitalização de curta duração. O grande
4
problema é a obtenção das células, que são originárias de cadáveres. São
necessários em média três doadores para se conseguir um número razoável de
células.
Em felinos, a primeira descrição data de 1927 (ANDRADE, 2002).
O DM é uma enfermidade cuja incidência vem crescendo muito na clínica de
pequenos animais nas últimas décadas, principalmente na população felina. Em
1960, um em cada 1500 gatos apresentava a doença; já em 1990, esta relação
subiu para um em cada 250, alcançando a incidência em caninos (MAZZAFERRO et
al., 2003).
O aumento na incidência desta patologia endócrina está associado à obesidade
e também ao mau uso das práticas nutricionais. Cães e gatos, além de divergentes
física e morfologicamente, também o são em termos metabólicos. Assim, requerem
níveis diferenciados de proteínas, gorduras e carboidratos alimentares. Um manejo
mal elaborado entre estes nutrientes pode causar sérios distúrbios metabólicos,
dentre os quais a diabetes melito ocorre freqüentemente (MAZZAFERRO et al.,
2003).
5
3 ANATOMIA E FISIOLOGIA DO PÂNCREAS ENDÓCRINO
O pâncreas é uma glândula com atividade exócrina, através da produção e
secreção de enzimas digestivas; e endócrina, através da síntese e secreção de
hormônios. Esta última função pancreática é exercida por agrupamentos de células
diferenciadas, chamados Ilhotas de Langerhans, que secretam diversos tipos de
substâncias, a saber: (CINGOLANI et al., 2004):
Insulina: responde à maior parte da secreção pancreática endócrina, o que
corresponde a 60% da secreção, sendo sintetizada pelas células β ou pancreáticas,
as quais ocupam a porção central das Ilhotas. O hormônio tem função principal no
controle da glicemia, com caráter hipoglicemiante, sendo secretada fisiologicamente
em situações de hiperglicemia.
Glucagon: produzido pelas células α que ocupam a periferia e o contorno dos
capilares pancreáticos, atua conjunta e antagonicamente com a insulina no controle
da glicemia. Responde a 25% da secreção pancreática.
Somatostatina: secretada pelas células δ pancreáticas, respondem a 10% da
secreção. Estas células apresentam estreita relação com as células α na sua
localização, sendo 20 vezes mais numerosas no neonato do que no adulto. Sua
função é inibir as demais secreções pancreáticas.
Polipeptídio pancreático: secretado pelas células PP, também encontradas
rodeando os capilares e na periferia das ilhotas, porém mais profundamente que as
células A e D, responde apenas a 5% da secreção, atuando de forma regulatória
após a alimentação e causando redução no apetite.
6
Síntese e secreção
A insulina constitui-se em uma molécula formada por duas cadeias
polipeptídicas (A e B) ligadas por duas pontes dissulfeto. Tanto a seqüência de
aminoácidos que compõem as cadeias como a estrutura tridimensional são
altamente estáveis, as variações entre espécies ocorrendo ao nível da região
carboxi-terminal da cadeia B, sendo esta região responsável pelas respostas
antigênicas induzidas pela insulina. Em solução, formam-se facilmente agregados,
sendo o hormônio encontrado na forma hexamérica no interior de grânulos no
interior da célula B onde é sintetizado e armazenado (SIBERNAGL e
DESPOPOULOS, 2003).
A síntese de insulina ocorre no retículo endoplasmático rugoso das células β,
a partir da pré-pró-insulina que, ao direcionar-se ao complexo de Golgi é convertida
em pró-insulina. A partir da atuação de enzimas – endopeptidase e exopeptidase –
ocorre a clivagem da molécula em insulina e peptídeo C. A insulina é armazenada
em grânulos, enquanto que o último, sem efeito biológico conhecido, sofre
degradação hepática.
Para a secreção insulínica é necessário que um estímulo, através do líquido
extracelular, chegue às células β pancreáticas e, dada a sua interação com a
membrana plasmática, desencadeie uma série de sinais intracelulares, dos quais o
aumento dos níveis intra-citoplasmáticos de cálcio é o principal. A partir da
fosforilação de enzimas e componentes de organelas ocorre, em última instância, a
exocitose dos grânulos, culminando com a atuação hormonal nos tecidos-alvos. O
principal estímulo à secreção de insulina em cães é a glicose e em gatos, a arginina.
Outras substâncias que estimulam a secreção de insulina são: aminoácidos, corpos
cetônicos, ácidos graxos, hormônios gastrintestinais, catecolaminas, potássio,
7
corticotrofina, glucagon, glicocorticóides, hormônios sexuais, hormônios tireoidianos,
entre outros (GUYTON e HALL, 1998).
Ações da insulina
Uma vez no líquido extracelular, a insulina atinge as células alvo através da
ligação com seu receptor. A internalização do complexo induz um sistema de
transdução, que leva à mobilização e ativação dos transportadores da glicose
(GLUT), ativação de enzimas que participam da síntese de glicogênio, lipídeos e
proteínas envolvidos no controle da expressão gênica, o que resulta na entrada de
glicose na célula e fosforilação oxidativa, glicogênese, lipogênese e proteogênese.
Em conjunto com o glucagon, a insulina realiza uma regulação estreita na
glicemia, a cada momento (Figura 1).
FIGURA 1 – HOMEOSTASE DA GLICOSE.
Fonte: GUYTON e HALL, 1998.
8
4 EPIDEMIOLOGIA
A prevalência de DM em cães é relatada entre 1:100 e 1:500 (0,2 a 1%). Em
um período de 30 anos foi relatada uma prevalência de 1:270. Observou-se uma
baixa prevalência de DM, talvez em decorrência das diferenças entre as populações
caninas. Atualmente, o modo de vida dos animais, que resulta em aumento de peso,
decréscimo de atividades físicas, aumento de estresse psicológico e maior
expectativa de vida deverá causar um dramático aumento na incidência de DM. A
raça Poodle é uma das raças com maior probabilidade de desenvolver DM, sendo
que os cruzamentos seletivos dos três tipos de Poodle diminui a predisposição do
Poodle standard à DM e predispõe os Poodle toy e miniatura. Das outras raças com
diagnóstico de DM encontradas, apenas o Fox está entre os cães com maior risco
de diabetes. É citada predisposição familiar dos Rottweiler ao desenvolvimento de
DM e uma maior prevalência na raça Pinscher.
A idade ao diagnóstico de DM encontrada (pico de incidência aos 10 anos)
aproxima-se da citada por outros autores: picos de prevalência entre 7 e 9 anos e
entre 10 e 15 anos. As fêmeas caninas têm duas vezes mais probabilidade de
desenvolver DM que os machos, o que está relacionado com o antagonismo crônico
à insulina sofrido pelas cadelas durante o diestro. No presente estudo observou-se
uma prevalência quase trinta vezes maior em fêmeas que em machos (POPPL e
GONZALEZ, 2005).
A maioria dos cães tem 4 a 14 anos de idade na época do diagnóstico,
havendo maior prevalência naqueles entre 7 e 9 anos. O diabete juvenil é raro e
ocorre em cães com menos de 1 ano de idade. As fêmeas são acometidas 2 vezes
mais que os machos (NELSON et al, 1998).
9
5 ETIOLOGIA
Os agentes etiológicos que predispõem o surgimento do DM são
multifatoriais, dentre os mais comuns observam-se período de estro, uso de alguns
fármacos como glicocorticóides, contraceptivos orais, fenitoína, injeções de
progesterona, obesidade, senilidade, predisposição genética raças como Poodle
Miniatura, Scottsh Terrier, Samoyeda, King Charles Spaniel e Rottweiler, pancreatite
crônica recidivante, traumatismos no pâncreas, neoplasias, redução idiopática do
número de células ß funcionais, síndrome de Cushing, hiperfunção da hipófise
anterior ou do córtex adrenal, ou qualquer fator que cause degeneração das ilhotas
de Langerhans.
O DM é classificado de acordo com os mecanismos fisiológicos e alterações
patológicas que afetam as células ß, porém, em alguns casos raros, as células ß das
ilhotas são normais e o Diabetes resulta da supressão da atividade da insulina por
algum fator não pancreático. Qualquer que seja o caso, o pâncreas sempre está
envolvido. Se não for afetado primariamente , quando as células ß são destruídas, o
pâncreas será afetado secundariamente pelos altos níveis de glicose sanguínea,
apresentando histologicamente hiperplasia de células ß.
O diabetes pode ser classificado em três tipos: DM I ou DM dependente de
insulina (DMDI), DM II ou DM não dependente de insulina (DMNDI) e DM secundário
ou transitório (OLIVEIRA, 2003).
Segundo SWENSON e REECE (1996), os animais herbívoros são mais
resistentes e podem viver por períodos mais longos sem insulina.
Outro fator predisponente ao DM é a idade avançada, sendo elevada
freqüência de ocorrência em animais idosos nos quais acarreta complicações
10
macrovasculares (doença cardiovascular, cérebro-vascular e de vasos periféricos) e
microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia). Essas complicações
contribuem para a queda da qualidade de vida dos idosos (FARIA et al., 2005).
11
6 CLASSIFICAÇÃO
6.1 DIABETES MELITO TIPO I
É a forma mais comumente encontrada no cão e no gato. Caracteriza-se por
hipoinsulinemia e elevação mínima ou inexistente na insulina endógena após a
administração de um segretagogo de insulina, como a glicose.
Dentre os fatores que podem estimular esta enfermidade, pode-se encontrar
ileíte, pancreatite, doenças e fármacos antagonistas da insulina, tais como,
hiperadrenocorticismo, aumento do hormônio do crescimento e progesterona.
A perda da função das células ß é irreversível e torna obrigatório o tratamento
de insulina a longo prazo para manter o controle glicêmico (OLIVEIRA, 2003).
A maior parte dos cães diabéticos é insulino-dependente, porém muito gatos
não podem ser classificados claramente por portadores de DMDI. Em muitos casos,
esta determinação só é possível mediante triagem terapêutica e dietética
(ANDRADE, 2002).
O DM tipo I é uma doença inflamatória auto-imune que acomete milhares de
cães em todo mundo, qualidade de vida e sobrevida dos mesmos, e que está
associada a alterações nos níveis das proteínas plasmáticas. Os níveis das
proteínas plasmáticas também são alterados pelo tratamento com tamoxifeno, uma
vez que o mesmo induz uma série de alterações hepáticas que pode levar ao
comprometimento da síntese protéica, visto que a maioria das proteínas plasmáticas
são sintetizadas pelo fígado, com exceção das imunoglobulinas (SILVA et al., 2005).
O DM I tem sido entendido como uma doença auto-imune órgão-específica,
resultante da destruição seletiva das células ß pancreáticas, produtoras de insulina,
12
por infiltração progressiva de células inflamatórias, possivelmente provocada por
linfócitos T citotóxicos auto-reativos. As manifestações clínicas do distúrbio
metabólico surgem quando cerca de 80% das células ß tenham sido destruídas
(FERNANDES, 1999).
6.2 DIABETES MELITO TIPO II
É uma forma raramente encontrada nos cães, mas aproximadamente 20%
dos gatos apresentam este tipo de diabetes. Neste caso a destruição das células ß
não constitui a alteração predominante, mas sim ocorre prejuízo da secreção de
insulina por parte das células ß, resistência à insulina nos tecidos responsivos à
insulina e/ou alteração da produção de glicose hepática.
Como as células ß mantém um pouco da função secretora de insulina, a
hiperglicemia tende a ser suave, a cetoacidose torna-se incomum e a necessidade
de insulinoterapia torna-se variável (OLIVEIRA, 2003).
Conforme ZAGURY (2000), os diabéticos tipo II têm maior risco de
desenvolver doença macrovascular, incluindo arteriosclerose, doença coronariana e
cerebrovascular, que não podem ser explicadas apenas pelos já conhecidos fatores
de risco, como a hipertensão arterial.
No DM tipo II, a secreção de insulina, em resposta ao estímulo provocado por
uma refeição, está comprometida e consequentemente ocorre hiperglicemia pós-
prandial maior que as do não diabéticos. A elevação pós-prandial aguda exagerada
da glicemia ativa mecanismos que podem ser responsabilizados pelas lesões
vasculares. Essa hiperglicemia, muitas vezes, até três vezes maior que a do não
diabético, aumenta o estresse oxidativo, promovendo vasoconstrição e alterações
13
endoteliais, o glicogênio presente nas proteínas, que compromete o colágeno da
parede vascular e a proteína quinase C nas células vasculares, que está relacionada
com arteriosclerose e permeabilidade vascular.
O DM II, é uma síndrome heterogênea que resulta de defeitos da secreção e
da ação da insulina. Fatores genéticos e fatores ambientais estão envolvidos na
patogênese do DM II interferindo em ambos estes mecanismos. A importância da
hereditariedade no DM II se apóia em vários fatos, entre o quais: a concordância
entre gêmeos monozigóticos para o DM II é de 50 a 80%, sendo muito superior à
observada entre gêmeos dizigóticos (menos de 20%); estudos epidemiológicos
demonstram haver uma grande variação na prevalência do DM II em diferentes
grupos étnicos, desde valores baixos como 1% em algumas populações orientais até
cerca de 50% em grupos isolados como os índios Pima do Arizona; resultados
positivos de numerosos estudos genéticos.
No atual momento se conhece alguns genes causadores das formas
monogênicas de DM II. No entanto, na grande maioria dos casos de DM II, a
hiperglicemia é secundária a defeitos em um grande grupo de genes (formas
poligênicas), sem que se conheçam ainda quantos e quais os genes envolvidos
(REIS e VELHO, 2002).
6.3 DIABETES MELITO SECUNDÁRIO
Caracteriza-se por ser transitório, subclínico e induzido por uma variedade de
fatores como pancreatite, acromegalia, hiperadrenocorticismo, fármacos
(glicocorticóides) ou gestação (ANDRADE, 2002).
14
7 FISIOPATOLOGIA
Conforme OLIVEIRA (2003), os sinais clínicos não se desenvolvem até que a
hiperglicemia resulte em glicosúria e sempre irão depender da gravidade da
cetoacidose.
Devido à hiperglicemia, os rins não conseguem mais reabsorver toda a
glicose, então o excesso é excretado pela urina. Uma vez que a glicosúria envolve
necessariamente a perda de água e de eletrólitos; ocorre poliúria, desidratação e
hemoconcentração.
A deficiência de insulina tem efeito marcado sobre o metabolismo de gordura.
A gordura é usada pelo animal normal como meio de armazenar energia alimentar.
O fígado e o tecido adiposo convertem carboidratos em gordura para armazenagem.
No animal privado de insulina, a utilização de glicose é deprimida e o animal é
forçado a mobilizar gordura dos depósitos corporais para fornecer energia para a
função celular. O tecido adiposo catabolizado e os ácidos graxos resultantes são
oxidados, primariamente no fígado, em dois carbonos da acetil coenzima A e esta,
quando acumulada, é convertida em ácido acetoacético, ß-hidroxibutírico e acetona,
constituindo os corpos cetônicos. A cetonemia e cetonúria resultante, contribuem
para a perda urinária de sódio, aumentando a desidratação, e causando o odor
cetônico. Devido à intensa desidratação o animal apresentará polidipsia e devido à
falta de energia, apresentará polifagia.
A diminuição da glicose resultante da deficiência de insulina causa um
aumento marcante na gliconeogênese, o que deve envolver um aumento significante
no catabolismo das proteínas. A degradação de aminoácidos levará ao quadro de
azotemia, e então ao desencadeamento do vômito.
15
A catarata é um sinal que aparecerá muito rapidamente, isto porque o
cristalino é permeável à glicose (conforme Figura 2 e Figura 3), convertendo-a em
frutose e sorbitol, que permanecem nas células levando a um acúmulo osmótico de
água, instumescência e agregação de proteínas, causando então a opacidade que
caracteriza a catarata (OLIVEIRA, 2003).
FIGURA 2 – CÃO COM CATARATA
BILATERAL
SECUNDÁRIO AO DM.
Fonte: ThePetCenter, 2005.
16
FIGURA 3 – CÃO COM CATARATA UNILATERAL
SECUNDÁRIO AO DM.
Fonte: DUARTE, 2006.
A deficiência relativa ou absoluta da secreção de insulina impede que os
tecidos periféricos utilizem glicose, aminoácidos e ácido graxos, levando a um
estado de intenso catabolismo. A glicose que vem da dieta ou da gliconeogênese
hepática, em caso de hipoinsulinemia, acumula-se na circulação, causando
hiperglicemia que excederá a capacidade de reabsorção das células tubulares
renais para a glicose (acima de 180 a 220mg/dl) presente no ultrafiltrado glomerular,
o que resulta em glicosúria. A glicosúria provoca diurese osmótica, causando
poliúria. Surge a polidipsia compensatória que impede a desidratação. A quantidade
de glicose que entra no centro da saciedade na região ventromedial do hipotálamo
está diminuída por causa da hipoinsulinemia. A quantidade de glicose que ingressa
nas células nessa região do cérebro afeta diretamente a sensação de fome. No cão
diabético com deficiência relativa ou absoluta de insulina, a glicose não ingressa
nestas células e o centro da saciedade não é inibido, dessa forma o animal torna-se
polifágico.
A cistite é outra complicação comum do DM. Glicose na urina promove
crescimento de bactérias como Escherichia coli e Proteus sp (ANDRADE, 2002).
17
Existem muitas alterações metabólicas no DM, mas a característica central é
a hiperglicemia. Deve-se à entrada reduzida de glicose em células de tecido adiposo
e músculo e à maior produção de glicose pelo fígado. Assim há um excesso de
glicose extracelular, mas uma deficiência de glicose intracelular ou inanição no meio
de fartura (SWENSON e REECE, 1996).
Segundo GONZALEZ (2005), dieta rica em gordura e com baixo teor de
carboidratos pode predispor ao desenvolvimento do DM. Cães alimentados com
dietas ricas em gordura diminuem a sensibilidade periférica à insulina e têm redução
no transporte de insulina para o sistema nervoso central, causando inibição no
centro da saciedade no hipotálamo e estimulação do centro da fome. A redução na
captação de insulina pelo SNC é conseqüência do ganho de peso. Postula-se que a
liberação de ácido graxos livres (AGL) reduz a captação de glicose no músculo e a
secreção de insulina, ao tempo que aumenta a produção hepática de glicose. Os
AGL também estão associados à reduzida fosforilação de mensageiros
intracelulares que resultam em menor resposta à insulina.
A falta de exercícios, obesidade e estressores ambientais são considerados
importantes fatores no desenvolvimento de DM em cães.
Conforme HOSKINS (1997), os filhotes caninos com DM juvenil exibem uma
taxa de crescimento menor em comparação com os filhotes normais da mesma
ninhada, quando examinados entre 2 e 6 meses de idade. Segue-se a perda de
peso conforme a desordem se agrava. Geralmente há fome excessiva e fezes moles
ou diarréicas. A poliúria e polidipsia compensadora podem ser observadas pelo
proprietário ou suspeitas com base na assadura do períneo pela urina.
No DM, o acometimento da motilidade gástrica é progressivo. Inicialmente
ocorre a perda da fase III do IMMC (Interdigestive Migratory Motor Complex),
18
levando à retenção de alimentos sólidos não-digeríveis, predispondo a formação de
bezoares. Posteriormente, observa-se a diminuição da contratibilidade antral com
retenção de sólidos digeríveis. A retenção de líquidos é mais tardia, relevando
deficiência na motilidade da porção proximal do estômago. Além das alterações
motoras, nota-se diminuição da secreção ácida, possivelmente devido à neuropatia
autonômica. A gastrite atrófica auto-imune, presente com relativa freqüência nos
diabético tipo I, também pode levar à hipocloridria, contribuindo para o distúrbio de
esvaziamento gástrico (CESARINI et al, 1997).
Em um estudo no Rio Grande do Norte com cães, foi observado que entre os
efeitos deletérios do excesso de peso os mais prevalentes são as doenças do
aparelho locomotor (discopatias, ruptura de ligamento cruzado e osteoartrites),
prejuízos à resposta imunológica e aumento da incidência de DM II (FARIA et al,
2005).
Na avaliação de concentrações séricas de insulina nos quadros
endotoxêmicos, foi observado sua redução, que foi creditada à ação de mecanismos
de contra-regulação endógena entre insulina e glicose (hipoinsulinemia secundária à
hipoglicemia), ou ainda como conseqüência da inibição da secreção insulínica pela
ação de catecolaminas (epinefrina e norepinefrina) liberadas durante o processo
endotoxêmico (KOGIKA et al, 2001).
Por outro lado, também a hipersecreção insulínica nos quadros de
endotoxemia é descrita e esta constitui-se em um dos achados mais graves e
consistentes no quadro endotoxêmico, capaz de contribuir para o agravamento da
hipoglicemia e piora do quadro clínico, resultando na morte do animal. A avaliação
conjunta das concentrações séricas absolutas de insulina e glicose, bem como das
19
relações insulina/glicose, deve ser realizada com o objetivo de detectar a ocorrência
de hipersecreção insulínica absoluta e/ou relativa (KOGIKA et al, 2001).
Outras complicação do DM é a neuropatia autonômica que se inicia com
degeneração de pequenas fibras nervosas de ambos os ramos simpático e
parassimpático. As manifestações clínicas são diversas e incluem hipotensão
postural, taquicardia persistente, gastroparesia, atonia da bexiga e diarréia noturna
decorrente de incontinência fecal. Essas manifestações clínicas levam em poucos
anos a uma alta taxa de mortalidade.
Diversos estudos mostram que a variabilidade da freqüência cardíaca é um
importante método para verificar a neuropatia autonômica nos pacientes com
diabetes. Nesses pacientes ocorre uma redução da variabilidade da freqüência
cardíaca que está diretamente relacionada a um pior prognóstico, como também
pode preceder o diagnóstico clinico da neuropatia autonômica (IRIGOYEN et al,
2004).
O transporte de glicose para as células de mamíferos é essencial para a
sobrevivência. Grande parte da glicose circulante no estado pós-absortivo é captada
por órgãos independentes da insulina: cérebro (50%) e órgãos esplânicos (25%),
sendo que apenas o restante (25%) é utilizado em tecidos dependentes de insulina,
principalmente a musculatura esquelética e em segundo lugar, o tecido adiposo. No
entanto, qualquer desequilíbrio nesta captação de glicose periférica pode levar à
intolerância à glicose ou mesmo ao DM. A principal forma de entrada de glicose nas
células é através de difusão facilitada, com participação de proteínas de membrana
específicas, tais como GLUT-1 e GLUT-4. A insulina age no receptor localizado na
membrana plasmática, desencadeando uma cascata de sinais intracelulares,
envolvendo principalmente reações de fosforilação citosólica, provocando a
20
translocação das vesículas contendo GLUT-4, que finalmente captam a glicose
circulante para o interior da célula (PEREIRA et al, 2003).
Os resultados de vários estudos, em pacientes com DM I e DM II,
demonstrando a relação direta entre os níveis de hiperglicemia cronicamente
mantida e as complicações micro e macrovasculares, suportam que a hiperglicemia
é o fator determinante inicial principal na patogênese das complicações do DM. O
aumento de glicose intra-celular é o principal determinante do dano tecidual causado
pelo DM, dano este que pode ser reversível quando restaurada a condição de
normoglicemia, ou irreversível, mesmo revertida a hiperglicemia, pois se originou de
alterações cumulativas em macro-moléculas de vida longa (SCHAAN, 2003).
21
8 SINAIS CLÍNICOS
Conforme ANDRADE (2002), a suspeita de DM é baseada nos sinais clínicos
e clássicos de poliúria, polidpsia, polifagia, anorexia, vômitos, perda de peso, além
de persistente hiperglicemia de jejum (acima de 200mg/dl), porém existem outros
sinais que fazem parte do quadro clínico.
QUADRO 1 – COMPLICAÇÕES QUE PODEM OCORRER DM.
Complicação Manifestação clínica
Cetoacidose Vômito, depressão, colapso, taquipnéia.
Catarata Cegueira
Retinopatia Lesões oftalmoscópicas
Neuropatia Fraqueza
Pancreatite Vômito, dor abdominal
Insuficiência pancreática exócrina Diarréia, perda de peso
Lipidose hepática Hepatomegalia
Glomerulonefrite Insuficiência renal oligúrica
Infecções bacterianas urinárias Cistite, pielonefrite
Infecções bacterianas respiratórias Pneumonia (tosse, dispnéia e febre)
Infecções bacterianas cutâneas Piodermite
Fonte: OLIVEIRA, 2003.
22
9 DIAGNÓSTICO
O hemograma geralmente estará sem alterações no cão diabético não
complicado. Pode estar presente policitemia de leve intensidade, se o animal estiver
desidratado. Elevação dos leucócitos pode ocorrer devido a um processo infeccioso
ou por inflamação grave, especialmente se houver pancreatite. A presença de
neutrófilos tóxicos ou degenerativos, ou desvio significativo à esquerda, acarreta
embasamento à presença de processo infeccioso como causa da leucocitose.
No exame bioquímico, o achado principal é a hiperglicemia. A concentração
de uréia sanguínea e de creatinina pode estar normal do diabetes não complicado, e
uma elevação nesses parâmetros pode ser devido à insuficiência renal primária, ou
a uremia pré-renal secundária a uma desidratação grave ou moderada. Para
diferenciar se a uremia é pré-renal ou por insuficiência renal primária, deve-se
avaliar a densidade específica da urina. Antes do início do tratamento, o fosfato e o
potássio podem estar em concentrações iniciais normais ou aumentadas. Após o
início do tratamento, a hipocalemia pode aparecer devido à diurese osmótica, ao
vômito, à diarréia e a má nutrição, assim como hipofosfatemia secundária à diurese
osmótica, as perdas gastrintestinais e à falta de ingestão de fosfato. Ocorre aumento
na concentração sanguínea de triglicerídeos, colesterol, lipoproteínas, quilomícrons
e ácidos graxos livres. O aumento de triglicerídeos é responsável pela lipemia. A
elevação destes constituintes se deve à diminuição do movimento dos triglicerídeos
plasmáticos até os depósitos de tecido adiposo, à redução da degradação hepática
do colesterol e ao aumento da produção hepática de lipoproteínas de densidade
muito baixa (VLDL). A enzima lipoproteína lípase auxilia no metabolismo das VLDL
ricas em triglicerídeos e dos quilomícrons. Sem insulina, a lipoproteína lípase deixa
23
de ser ativada, ocorrendo então a lipemia. Apesar de muito pouco descrita em cães,
a lipemia a longo prazo pode causar distúrbios vasculares como arteriosclerose.
As enzimas pancreáticas lipase e amilase estarão aumentadas em animais
com pancreatite concomitante e podem estar aumentadas também tanto na
azotemia pré-renal quanto na insuficiência renal primária.
Na urinálise poderá ser observados glicosúria, cetonúria, proteinúria e
bacteriúria, com ou sem piúria, com hematúria associada. Geralmente o paciente
com diabetes não complicado apresenta-se com glicosúria, mas sem cetonúria.
Entretanto, o diabético sadio pode apresentar pequenas quantidades de corpos
cetônicos na urina. Animais diabéticos jovens com menos de 8 semanas de idade
podem não apresentar glicosúria por causa da imaturidade da função tubular renal.
A proteinúria pode ser resultado da infecção do trato urinário ou da lesão no
glomérulo secundária ao rompimento da membrana basal (ANDRADE, 2002).
Existem vários tipos de fitas que medem glicose na urina: Glicofita Plus®,
Diastix®, Glukotest®, outras medem glicose e cetona na urina: Gluketur-test® e Keto-
diastix®. Teoricamente, elas são iguais, na prática, elas podem apresentar resultados
um pouco diferentes. Para que o resultado seja confiável, é muito importante
observar o prazo de validade das fitas. O prazo de validade, sem abrir o frasco, vem
marcado pelo fabricante. Após aberto o frasco, a validade é, geralmente, de 60 a 90
dias. Em termos de custo, o ideal é usar fitas que só meçam glicosúria (Glicofita
Plus®, Diastix®, Glukotest®). Quando for importante dosar cetona e glicose na urina,
use fitas do tipo Keto-diastix® ou Gluketur® (MINICUCCI, 2005).
Existem hoje diversas marcas de fitas para medida de glicemia, cada uma
delas serve para um tipo especial de aparelho. Algumas também, podem ser usadas
sem aparelhos, são as fitas: Haemoglukotest®, Glucostix® e Glucofilm®. Os testes
24
são fáceis de fazer: com uso de aparelhos especiais — glicosímetros, ou sem
aparelhos, comparando os valores obtidos com a escala de cores, marcadas no
frasco. Hoje em dia devido aos custos sempre praticamente iguais entre as fitas para
leitura sem aparelho e as usadas nos aparelhos, a dificuldade em se achar fitas para
leitura visual, e a superioridade das medidas de glicemia com aparelhos, o melhor é
sempre que possível usá-los (MINICUCCI, 2005).
Os aparelhos existentes no Brasil são de uso fácil e preço acessível. Existem
muitas marcas de glicosímetros (Figura 4) de boa qualidade, com preços
semelhantes e razoáveis. Os resultados da medida de glicemia capilar quando feitas
com glicosímetros, são quase iguais aos obtidos em laboratórios, desde que a
técnica de medida e a calibração do aparelho estejam corretas (MINICUCCI, 2005).
FIGURA 4 – APARELHO PARA DOSAGEM DE GLICOSE
SANGUÍNEA.
Fonte: MINICUCCI, 2005.
É uma doença que afeta cães de meia idade ou idosos. Fitas-testes
apropriadas para dosar glicose na urina e glucômetro permitem a rápida confirmação
do DM. A glicemia de jejum normal no cão é de 70 a 110mg/dl e o achado de valores
25
de jejum acima de 200mg/dl é considerado DM. Pode haver hiperglicemia de 120 a
200mg/dl quando o animal teve uma dieta rica em açúcar que pode ser ocasionada
pela secreção excessiva ou a administração exógena de quaisquer dos hormônios
diabetogênicos. A glicosúria surge quando a concentração sanguínea de glicose
excede o limiar renal, ou seja, quando a concentração sanguínea de glicose é de
180 a 220mg/dl. Podem ocorrer episódios de hiperglicemia quando é lançada
adrenalina na corrente sanguínea em situações estressantes (ANDRADE, 2002).
A concentração de glicose no sangue pode estar extremamente elevada sem
que seja detectada a glicose na urina, se for rápida essa hiperglicemia e qualquer
perda de glicose seja diluída em grande volume de urina. O exame de urina não
deve ser o único exame realizado para fechar o diagnóstico de diabetes, porque o
animal pode ter glicosúria renal primária, um defeito que compromete a reabsorção
de glicose. Achados de cetonúria estabelecem cetoacidose diabética. Caso não
ocorra cetonúria, mas havendo suspeita de cetoacidose diabética, o soro poderá ser
testado com pastilhas Acetest®. A hiperglicemia e a glicosúria estarão presentes em
todos os cães diabéticos independentemente do tipo de DM.
O teste de tolerância à glicose intravenosa é valioso nos casos duvidosos,
principalmente naqueles em que os níveis de glicose sanguínea estão entre 120 e
175mmol/l e ocorre glicosúria sem hiperglicemia aparente, ou quando não ocorre
glicosúria consistente (ou mesmo devido a uma história familiar de DM). Entretanto
não é necessário esse teste como rotina, além de poder precipitar cetoacidose em
animais nitidamente diabéticos. O teste de tolerância à glicose oral (TTGO) é
relativamente simples e geralmente fornece uma clara distinção entre cães
diabéticos e normais. Após 12 horas de jejum, é administrada ao cão glicose de
forma oral dissolvida em água. Se o cão não consumir voluntariamente, um tubo
26
gástrico deve ser empregado, sob efeito de anestesia. Logo antes da administração
de glicose e 30, 60, 120 e 180 minutos após, o sangue é coletado para
determinação de glicemia. Em cães normais, o valor máximo é obtido após 30 a 60
minutos, e os níveis voltam ao valor basal em 120 minutos. Geralmente o valor
máximo está por volta de 160mg/100mL ou 8,9mmol/l. nos diabéticos, os valores
estão acima de 150mg/100mL ou 8,3mmol/l após 1 hora e não abaixam rapidamente
(ANDRADE, 2002).
O teste de tolerância à glicose intravenosa (TTGIV) consiste em injeção de
glicose 0,5mg/kg de forma lenta (pelo menos 30 segundos) em uma solução estéril a
50%. Um aumento imediato nos níveis de glicose sanguínea acima de
300mg/100mL ou 16,6mmol irá ocorrer em minutos e no cão normal os valores
basais voltarão ao normal em aproximadamente 1 hora; no cão diabético, isso não
ocorrerá por aproximadamente 2 a 3 horas. O diagnóstico de DM pode ser baseado
no tempo que os níveis de glicemia levam para serem reduzidos pela metade após a
administração de glicose. O teste de TTGIV não deve ser realizado em animais
anestesiados devido ao fluxo sanguíneo reduzido no pâncreas e à conseqüente
diminuição na liberação de insulina.
O diagnóstico diferencial deve ser feito, pois os sinais da doença não são
patognomônicos. Dentre as principais doenças pode-se citar insuficiência renal
crônica, cirrose hepática, colangite, colângio-hepatite, piometra, estresse, cio,
medicamentos, parasitismo, insuficiência pancreática exócrina, enterite linfocítica-
plasmocítica e neoplasia (ANDRADE, 2002).
Recomenda-se uma avaliação clínico-patológica detalhada assim que o
diagnóstico de DM for estabelecido, durante o qual o clínico deve estar alerta para a
presença de qualquer doença que possa causar ou contribuir para a intolerância a
27
carboidratos tal como hiperadrenocorticismo, resultar de intolerância a carboidratos,
cistite bacteriana ou demandar modificação no tratamento como pancreatite
(NELSON et al, 1998).
28
10 TRATAMENTO
Os objetivos principais do tratamento inicial no diabetes são proporcionar uma
quantidade adequada de insulina para normalizar o metabolismo intermediário,
restaurar as perdas hídricas e eletrolíticas, corrigir a acidose e identificar os fatores
precipitantes. O importante é não forçar o retorno à normalidade muito rapidamente,
sendo que este processo deve levar de 36-48 horas.
Os objetivos gerais do tratamento são: fazer o paciente sentir-se bem;
controlar poliúria/polidipsia (PU/PD); evitar as graves complicações de DM, tais
como cetoacidose e catarata; e evitar hipoglicemia induzida por insulina. Os fatores
a serem considerados em relação ao tratamento são a insulina, a dieta e o exercício,
senso os dois primeiros itens, em geral, os mais importantes (LORENZ et al., 1996)
O DM I traduz-se na destruição total ou quase completa das células ß. Este é
o tipo de diabetes conhecido nos cães. Tal como o nome implica os cães com este
tipo de diabetes necessitam de injeções de insulina para estabilizar o açúcar
sanguíneo. DM II é diferente, uma vez que algumas das células produtoras de
insulina ainda permanecem funcionais. No entanto, a quantidade de insulina
produzida é insuficiente, há um atraso na resposta para a sua produção, e os tecidos
corporais dos cães são-lhe relativamente resistentes. Como o DM II não ocorre em
cães, a medicação oral não é apropriada para o tratamento (ALMEIDA, 2006).
Oliveira (2006) afirma que os cães diabéticos têm glucose excessiva no
sangue, logo estará também presente na urina. Existe uma realidade, o nível de
glucose sanguínea não pode ser normalizado sem tratamento. Embora o cão possa
passar um dia ou mais sem tratamento e não entrar em crise, o mesmo deve ser
encarado como uma parte da rotina diária. O tratamento quase sempre requer
29
algumas alterações na dieta e a administração de insulina. O cão será hospitalizado
por alguns dias para lidar com a crise imediata e para começar o processo de
regulação. A crise imediata só é grande se o cão estiver tão doente que tenha
deixado de comer e beber durante vários dias. Os cães neste estado, denominado
cetoacidose, podem requerer uma semana ou mais de hospitalização com bastantes
testes laboratoriais. Caso contrário, a hospitalização inicial poderá ser apenas por
um dia ou dois, para que se possam realizar alguns testes e iniciar o tratamento.
Nessa altura, o cão irá para casa e será administrada a medicação. No princípio do
tratamento são necessárias consultas de controle cada 3-7 dias para monitorizar os
progressos. Poderá levar um mês ou mais para alcançar uma boa regulação. É
importante que preste bastante atenção às instruções relacionadas com a
administração da medicação, dieta, e à monitorização em casa. Outra complicação
que poderá surgir, é a hipoglicemia, que se for severa, pode ser fatal.
A maior parte dos cães diabéticos necessita de uma ou duas injeções diárias
de insulina. Têm que ser alimentados com a mesma comida, em igual quantidade e
no mesmo horário, todos os dias. Se por acaso o proprietário se ausentar, o cão terá
de ter assistência adequada enquanto estiver fora. Estes fatores deverão ser
considerados cuidadosamente antes de decidir tratar um cão diabético. O tratamento
envolve a administração consistente de medicação, alimentação, além de um estilo
de vida estável e livre de stress. Para melhor o conseguir, é preferível que o cão viva
dentro de casa a maior parte do tempo. Embora não seja essencial, isto fará com
que inúmeras variáveis incontroláveis que podem causar a alteração da regulação,
desapareçam. O primeiro passo no tratamento será alterar a dieta do cão,
observada no item manejo alimentar (OLIVEIRA, 2006).
30
10.1 FLUIDOTERAPIA
Deve-se corrigir a desidratação usando, preferencialmente solução de NaCl
0,9 %, evitando o Ringer Lactato, visto que o lactato é precursor da glicose
(OLIVEIRA, 2003).
A terapia com bicarbonato torna-se geralmente desnecessária quando o
bicarbonato plasmático for de 12mEq/l ou maior, especialmente se o paciente estiver
alerta (OLIVEIRA, 2003).
Deve-se corrigir a acidose metabólica lentamente na circulação periférica,
evitando, portanto alterações importantes no pH do fluido cerebroespinhal
(OLIVEIRA, 2003).
A cetoacidose (CAD) é uma complicação do DM e deve ser considerada uma
emergência médica. Em ordem de importância quanto ao tratamento, deve-se
realizar: fluidoterapia com salina a 0,9%, insulinoterapia intramuscular (IM) ou
endovenosa (EV), suplementação de eletrólitos (potássio e magnésio) e reversão da
acidose metabólica. O diagnóstico de CAD é confirmado por meio dos achados de
concentrações sanguíneas ou urinárias aumentadas de corpos cetônicos por
comprimidos de nitroprussiato – fitas diagnósticas - Acetest®, e na urina através do
keto - Diastix®. É tratável com reposição hidroelétrolítica, insulina e correção do fator
desencadeante. 1
A correção da depleção do volume sem a administração de insulina pode
diminuir a glicose plasmática, mas não corrige a acidose. Os líquidos aumentam a
filtração glomerular e, portanto, a excreção da glicose, diminuindo a excreção dos
hormônios diabetogênicos que estimulam a hiperglicemia. Porém a administração de
1 keto - Diastix®: Tiras reagentes que permitem monitorar os níveis de glicose no sangue, através de leitura visual ou instrumental. Fabricante: Bayer.
31
líquidos sem a administração de insulina não diminui as concentrações de
acetoacetato e ß-hidroxibutirato, que são os responsáveis pela cetoacidose.
A melhora da perfusão renal promove a eliminação dos cetoácidos, e a
insulinoterapia diminui drasticamente a produção desses metabólitos por interromper
a lipólise e o aporte de ácidos graxos livres (OLIVEIRA, 2003).
Na fluidoterapia, a composição do líquido a ser administrado e a velocidade
dependerão do quadro eletrolítico do animal, da sua glicemia e da osmolaridade.
Com raras exceções, todos os cães com CAD têm deficiências significativas de
sódio corporal total. Acredita-se que a perda de sódio pela urina resulte da diurese
osmótica induzida pela glicosúria e cetonúria, e da deficiência da insulina. A insulina
incrementa a absorção de sódio pelos rins, e sua ausência resulta na depleção do
sódio. A hiperglucagonemia, o vômito e a diarréia também contribuem para a perda
de sódio. A diurese osmótica da cetoacidose diabética com a excreção de
cetoácidos sob a forma de sais de sódio também podem reduzir a concentração
sérica de sódio. A concentração sérica de potássio não reflete a quantidade
corpórea total. O potássio encontra-se depletado na cetoacidose diabética devido à
acidose, à diurese e a vômitos. O líquido intravenoso de escolha é o cloreto de sódio
a 0,9% com suplementação apropriada de potássio, não excedendo 0,5 mEq/kg de
peso corporal de potássio (ANDRADE, 2002).
10.2 MANEJO ALIMENTAR
O tratamento dietético é recomendado para todos os tipos de DM. Esse
tratamento deve corrigir a obesidade em dois a quatro meses, manter a consistência
do conteúdo calórico dos alimentos (Quadro 2) e fornecer dieta que minimize as
32
flutuações pós-prandiais na glicemia. Para isso, deverão ser fornecidos ao animal
alimentos enlatados e rações conglomeradas e desidratadas, contendo carboidratos
complexos, e evitar alimentos moles e hidratados como carnes, frutas e legumes,
devido aos efeitos hiperglicêmicos dos dissacarídeos e do propileno glicol presentes.
Dietas contendo teores elevados de fibra promovem perda de peso, minimizam as
flutuações pelo trato gastrintestinal e melhoram o controle da hiperglicemia. Apesar
de essas dietas ricas em fibras trazerem o benefício do controle glicêmico,
frequentemente podem ocorrer complicações decorrentes delas. Pode existir
dificuldade quanto à disponibilidade e ao custo, à menor aceitação pelo animal
devido à palatabilidade e alguns efeitos colaterais como freqüência excessiva de
defecação, hipoglicemia após uma a duas semanas de consumo da dieta e
constipação (ANDRADE, 2002).
Cães diabéticos magros devem receber essas dietas ricas em fibras com
cautela, por terem baixa densidade calórica, o que pode interferir no ganho de peso.
Para esses cães, geralmente o ganho de peso depende do restabelecimento do
controle glicêmico por meio da insulinoterapia e do fornecimento de uma dieta mais
rica em calorias que em fibras. Assim que o paciente tiver adquirido seu peso
corporal normal, a dieta rica em fibras poderá ser oferecida. A alimentação deve ser
fornecida quando a insulina ainda estiver metabolicamente ativa na circulação, para
não haver aumento significativo da glicemia pós-prandial, caso contrário haverá
aumento da glicemia em 1 a 2 horas após a refeição. As refeições devem ser feitas
em pequenas quantidades e diversas vezes ao dia, ao invés de uma única refeição
volumosa, minimizando o efeito hiperglicemiante de cada refeição. O intervalo de
alimentação dependerá do tipo de insulina utilizada e do horário de administração
(ANDRADE, 2002).
33
QUADRO 2 – RAÇÕES COMERCIAIS PARA CÃES DIABÉTICOS E VALORES APROXIMADOS DE
SUA CONSTITUIÇÃO.
Produto Tipo Calorias
(Kcal)
Gordura* Proteína* Fibra
bruta*
Tipo de
fibra
Hill’s Pet Nutrition Seca 223 6,9 16,7 16,8 Insolúvel
Eukanuba Veterinary Diets
Fórmula Glicose Control
úmida 347 12,0 16,5 13,5 Insolúvel
Seca 253 8,0 29,0 2,9 Solúvel
Purina-Fórmula Canine Diet
Seca
276
6,0
22,8
15,2
Mista
Waltham Veterinary Diet Úmida 204 8,4 44,1 19,2 Mista
Seca 223 7,5 20,0 4,5 Mista
*Base seca.
Fonte: OLIVEIRA, 2003.
Recomendações para o tratamento dietético do DM:
-aumento da quantidade de fibras;
-aumento da quantidade de carboidratos digeríveis;
-redução da quantidade de gorduras;
-quantidade adequadas de proteínas (cão: 15-20% MS);
-oferecer rações úmidas e/ou secas; evitar dietas com monossacarídeos,
dissacarídeos e propilenoglicol;
-média de ingestão calórica diária no paciente geriátrico (40-60 kcal/kg);
-ajustar a ingestão calórica diária para cada animal;
-eliminar obesidade, aumento de exercícios diários; reduzir a ingestão calórica
diária; oferecer dieta com densidade calórica reduzida, pobre em gordura, rica em
fibra ou com densidade calórica reduzida, pobre em gordura e pobre em fibras ,
utilizada para perda de peso;
34
-protocolo de alimentação: oferecer alimento no período de ação da insulina;
oferecer alimento junto com cada injeção de insulina, no caso de tratamento 2 vezes
ao dia, e 8 a 10 horas após a injeção de insulina no caso de tratamento 1 vez ao dia;
permitir que cães comam em pequena quantidade continuem a fazer isso durante
todo o dia e à noite (NELSON et al., 1998).
À partir dos resultados de trabalho realizado através da avaliação dietética de
amidos pelas respostas glicêmica e insulinêmica em cães, o perfil pós-prandial da
insulinemia evidenciou quatro diferenças entre regimes adotados. A resposta
insulêmica dos regimes AGT (amido gelatinizado de trigo) e ACM (amido cru de
milho) foram menos pronunciadas que os demais regimes. Esse comportamento
pode ser relacionado com a viscosidade do regime AGT e com a resistência ao
ataque enzimático do ACM.
Estes resultados sugerem que o regime AGT, nas condições estudadas, deve
ser preferido aos demais por minimizar a resposta insulínica pós-prandial e manter a
euglicemia. Essas conclusões podem ser de grande interesse para o manejo
dietético de algumas doenças nutricionais comuns em cães, tal como obesidade e
diabetes (SILVEIRA et al., 2004).
Em relação a gatos, não existe tantas especificações quanto ao manejo
alimentar. Faltam muitas informações sobre a ideal relação carboidrato / gordura /
proteína para gatos diabéticos (MAZZAFERRO et al, 2003). Sabe-se que o
metabolismo da glicose é diferenciado para esta espécie. Felinos utilizam muito
melhor a energia proveniente de aminoácidos, e até mesmo de gorduras, do que de
carboidratos, portanto estes devem estar presentes em baixo teor na dieta. Arginina
é um melhor estimulante da insulina de que a glicose, em gatos, e a manutenção da
glicemia ocorre de forma mais adequada com alimentos ricos em proteínas e pobres
35
em carboidratos. Além disso, gatos não apresentam oscilação de glicemia pós-
prandial (MARTIN e RAND, 2000).
10.3 AGENTES HIPOGLICÊMICOS ORAIS
Para utilizar estes fármacos como tratamento é necessária capacidade
secretora de insulina endógena por parte das células ß. Entre eles encontram-se:
• Sulfoniluréias: glipizida, nome comercial Glucotrol®. Dose de 2,5 a 5mg VO
12/12h. Utilizada mais para felinos, esta droga estimula diretamente a secreção de
insulina e apresenta muitos efeitos adversos, o que torna seu uso um tanto restrito.
Os efeitos adversos mais comumente encontrados são gastrintestinais, como
vômitos. O tratamento com sulfoniluréias não tem sido eficaz na maioria dos cães
diabéticos, talvez devido à elevada incidência de DMDI nessa espécie. Para que
esse grupo de drogas seja eficaz, tem que existir alguma capacidade secretória de
insulina pelo pâncreas. São usadas para controlar a hiperglicemia de pacientes com
DMNDI, que não conseguem atingir o controle adequado apenas com as
modificações da dieta (OLIVEIRA, 2003).
As sulfoniluréias têm dois efeitos o principal, que é pancreático, por estimular
diretamente a excreção de insulina pelas células ß do pâncreas, e o extra-
pancreático que melhora a sensibilidade dos tecidos à insulina circulante, por meio
do aumento da ligação da insulina aos seus receptores, ou de melhor ação após
ligação, inibição da gliconeogênese hepática, aumento da utilização da glicose
hepática e diminuição da extração da insulina hepática (ANDRADE, 2002).
• Acarbose: Dose de 12,5 a 25mg VO 12/12h. Utilizado mais para cães, atua
por inibição enzimática da α-amilase e α-glicosidade diminuindo a absorção de
36
glicose. Os efeitos adversos mais comumente encontrados são os gastrintestinais,
como diarréia (OLIVEIRA, 2003).
QUADRO 3 – PRINCIPAIS HIPOGLICEMIANTES ORAIS.
Nome farmacológico Nome comercial Apresentação
Glipizida minidiab® Caixa com 30 comps./5 mg
Gliclazida
diamicron®
Caixa com 20 e 60 comps./80 ,g
Clorpropamida
diabinese®
Frasco com 30 e 100 comps./250 mg
clorpropamida® Caixa com 100 comps./250 mg
Metformina
glifage®
Caixa com 30 comps./850 mg
Glucoformin
glucoformin®
Caixa com 30 comps./500 mg
Caixa com 30 comps./850 mg
Acarbose
glucobay®
Caixa com 30 comps./50 mg
Caixa com 60 comps./100 mg
Glibenclamida
lisaglucon®
Caixa com 20 e 100 comps./5 mg
aglucil® Caixa com 30 comps./5 mg
daonil® Caixa com 30 comps./5 mg
euglucon® Caixa com 30 comps./5 mg
Fonte: ANDRADE, 2002.
Muitas espécies de plantas têm sido usadas etnofarmacologicamente ou
experimentalmente para tratar o DM. Estas plantas representam mais de 725
gêneros em 183 famílias, estendendo-se fisiologicamente das algas marinhas e
fungos para plantas (NEGRI, 2005).
37
O DM II afeta em torno de 20% dos felinos. Neste caso, os hipoglicemiantes
orais são um adjuvante à dieta. Infelizmente estas drogas produzem uma série de
efeitos colaterais, geralmente associado à sua hepatotoxicidade. Os mais
conhecidos são a metformina (reduz a liberação de glicose hepática), podendo ser
utilizada a uma menor dose, de 2-10mg/kg - BID para minimizar tais efeitos;
acarbose, um inibidor da enzima α glicosidase, diminui a absorção intestinal de
carboidratos pode ser utilizada na dose de 12,5-25mg/kg com as refeições; o uso de
metais vanádio e cromo estão sendo investigados, devido à sua eficácia no uso
humano, já que podem atravessar os receptores de insulina e estimular diretamente
o metabolismo da glicose na célula (ZERBÉ, 2001).
10.4 INSULINOTERAPIA
A seqüência de aminoácidos da insulina do cão é idêntica à do suíno e difere
em apenas um aminoácido da insulina humana. A insulina de origem bovina difere
de três aminoácidos da canina e é a mais similar à insulina do gato, diferindo em
apenas um aminoácido. Essas diferenças na estrutura da insulina entre as espécies
são importantes, pois o uso de insulinas heterólogas pode levar à formação de
anticorpos contra a insulina exógena. Anticorpos anti-insulina alteram a
farmacocinética da insulina, podendo prolongar sua ação ou reduzir sua efetividade.
Os tipos de insulina disponíveis (Quadro 4 e 5) também variam de acordo com o
início e duração de sua ação e são classificados em insulina de ação rápida, curta,
intermediária e longa. Os análogos da insulina, lispro e aspart, são de ação rápida. A
regular é uma insulina de ação curta. As de ação intermediária incluem a lenta, a
NPH e a PZI. A insulina ultralenta e a glargina (outro análogo de insulina) são
38
insulinas de longa ação. Preparações com uma mistura predeterminada de insulina
intermediária e insulina de ação curta ou rápida (eg, 70% NPH/30% regular) também
estão disponíveis. Nos pequenos animais a absorção da insulina é mais rápida do
que em seres humanos, o que torna o seu tempo de ação mais curto. O fato de que
cães e gatos possuem menos tecido adiposo em seu subcutâneo talvez seja a razão
para que isto aconteça.
QUADRO 4 – PRINCIPAIS INSULINAS DISPONÍVEIS NO MERCADO.
Nome farmacológico Nome comercial Apresentação
Insulina regular ou simples Insulina regular Iolin R® Todas as insulinas são
encontradas em frasco de 10
mL com 100 UI/mL
Insulina NPH ou isófana Monolin R®
Insulina NPH®
Insulina protamina-zinco ou PZI Monotard MC®
Fonte: DUARTE,1998.
QUADRO 5 - TEMPO DE AÇÃO DAS PRINCIPAIS INSULINAS.
Duração da ação Insulina regular ou
simples
Insulina NPH ou
Isófana
Insulina NPH
Protamina-zinco
Início da ação 30 minutos 1 a 2 horas 3 a 4 horas
Pico da ação 2 a 4 horas 8 a 12 horas 14 a 20 horas
Término da ação 6 a 8 horas 24 a 36 horas 24 a 48 horas
Fonte: DUARTE,1998.
As insulinas de ação intermediária são as mais comumente utilizadas no
tratamento a longo prazo do animal diabético. Elas contêm substâncias que
retardam sua absorção, prolongando, assim, a duração da ação, devendo ser
39
administradas exclusivamente pela via subcutânea. A insulina regular é, geralmente,
utilizada no tratamento de quadros graves de diabetes, como a cetoacidose
diabética, e pode ser administrada pelas vias SC, IM e IV.
A insulina lenta é considerada a insulina de escolha para o tratamento inicial
de cães. A insulina PZI é considerada a melhor insulina para gatos, no entanto, ela
não está disponível comercialmente no Brasil e geralmente opta-se pela insulina
NPH mista (80% bovina/20% suína). Essas afirmações estão baseadas em alguns
estudos de farmacocinética e estudos comparativos entre diferentes tipos de insulina
em pequenos animais. Infelizmente o número de animais envolvidos nesses estudos
é pequeno. Com base em dois estudos, envolvendo um maior número de animais
concluiu-se que o tipo de insulina não influência o controle glicêmico de cães e gatos
diabéticos. A insulina Ultralenta pode ter absorção subcutânea inadequada ou muito
vagarosa e sua eficácia é ruim. Isso ocorre em aproximadamente 25% dos felinos.
Há alguns meses tem havido dificuldade em se encontrar a insulina Ultralenta no
mercado, embora sua fabricação não tenha sido descontinuada oficialmente.
As insulinas de tipos diferentes têm propriedades farmacológicas distintas. As
diferenças no local de injeção e a resposta individual do paciente podem afetar o
início, pico e duração da sua ação. Em todos os casos, a dosagem deve ser
individualizada e equilibrada com a nutrição e grau de atividade física do animal.
As doses iniciais de insulina variam de 0,25 a 1 U/kg a cada 12 horas. Os
ajustes na insulinoterapia e horários de alimentação são individualizados e baseados
na correção da PU/PD e a manutenção do peso corpóreo ideal, além da
mensuração periódica da glicemia e da avaliação de proteínas glicadas. Quaisquer
recomendações para o tratamento do animal devem ser avaliadas levando em
40
consideração o estilo de vida do proprietário e sua disposição e habilidade em aderir
ao plano de tratamento (DUARTE, 1998).
A terapia com insulina pode ser feita com vários tipos de insulina. A insulina
comercial é classificada de acordo com sua disponibilidade, duração e intensidade
de ação, em seguida à administração subcutânea. Insulina regular ou simples é de
curta duração e indicada nos casos de emergência, como a cetoacidose. Tem ação
imediata após administração intramuscular ou subcutânea. Deve ser usada quando
se consegue determinar a glicemia por meio de um glucômetro para evitar
hipoglicemia iatrogênica.
Além de reter sódio, a relação insulina/glucagon é responsável pela
modulação das enzimas do metabolismo de carboidratos e lipídeos, de modo que
uma alta relação insulina/glucagon, geralmente no período pós-absortivo, exacerba
as vias de síntese de glicogênio e lipídeos, ao passo que uma baixa relação
insulina/glucagon levaria o organismo a ativar vias de liberação de energia como
lipóslise e gliconeogênese. Dessa forma, o animal que conseguir manter a relação
insulina/glucagon predominantemente baixa dificilmente terá problemas, como
obesidade, diabetes, doenças cardíacas e respiratórias (JUNIOR, 2005).
Informações sobre o comportamento glicêmico e insulinêmico pós-prandiais
podem ser de grande interesse no manejo de DM não insulinodependente (o qual
cursa com alteração da tolerância aos carboidratos e ação insulínica), bem como
nas diabetes insulinodependente, pela redução na flutuação glicêmica e
sincronização do aumento da glicose com a administração de insulina (SILVEIRA et
al, 2004).
As insulinas disponíveis no mercado dividem-se quanto à espécie de origem
em animais como suíno, bovina e humana. A insulina de origem bovina apresenta
41
três aminoácidos diferentes da insulina humana, respectivamente com alanina e
valina nas posições 8 e 10 da cadeia A, e com alanina na posição 30 da cadeia B. A
de origem suína apresenta apenas um aminoácido diferente da humana, é a alanina
na posição 30 da cadeia B. As insulinas humanas disponíveis atualmente são
obtidas pela tecnologia do DNA recombinante em bactérias ou fungos como
Escherichia coli e Saccharomyces cerevisae, respectivamente e apresentam uma
seqüência de aminoácidos igual à humana. Podem também ser obtidas pela troca
de aminoácido para transformar a insulina suína na mesma seqüência de
aminoácidos da insulina humana.
Quanto ao tempo de ação, dividem-se em insulina de ação curta,
intermediária, como as insulinas NPH e Lenta, e Ultralenta. Existem ainda os
análogos de insulina com perfil de ação ultra-rápido, representado pelas insulinas
lispro e aspart. O análogo de insulina lispro é obtido pela inversão dos aminoácidos
lisina e prolina nas posições 28 e 29 da cadeia B. Esta mudança diminui a formação
de polímeros, o que torna a preparação insulínica de absorção mais rápida. O
análogo aspart é obtido com a substituição da prolina pelo ácido aspártico na
posição B28, o que torna sua absorção também mais rápida. Análogos de ação
prolongada estão sendo lançados no mercado como a insulina glargina, em que a
substituição da asparagina por glicina na posição A2 1 e a adição de duas moléculas
de arginina na posição B30 torna este análogo uma preparação de ação prolongada
e sem pico (SILVEIRA et al., 2004).
11 COMPLICAÇÕES DO TRATAMENTO DO DIABETES
42
O conhecido fenômeno de Somogyi ocorre devido a administração de altas
doses de insulina. A administração de hiperdosagem de insulina no paciente
provocando uma hipoglicemia geralmente subclínica mais grave, seguida por
hiperglicemia. Quando a concentração de glicose cai para níveis abaixo de 60mg/dl,
diversos mecanismos fisiológicos começam a elevá-la de volta aos níveis normais e
eventualmente, acima do normal. Até a manhã seguinte, a concentração glicêmica
pode estar extremamente elevada - 400-800mg/dl – cães (OLIVEIRA, 2003).
As complicações da insulinoterapia geralmente estão relacionadas com a
persistência ou recidiva de poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso, hipoglicemia
ou qualquer outro sinal sistêmico. As principais complicações podem ser divididas
em quatro fatores:
Hipoglicemia: embora se esteja tratando um quadro de hiperglicemia, não se
deseja ter hipoglicemia. Os sinais de hipoglicemia incluem fraqueza, letargia,
inclinação da cabeça, ataxia, convulsões e coma.
Os sinais clínicos aparecem de acordo com a velocidade de declínio da
glicose plasmática, bem como do grau de hipoglicemia. Geralmente os sinais
aparecem em decorrência de aumentos repentinos na dosagem de insulina, em
animais sob exercício constante e no animal inapetente.
O tratamento consiste na administração de glicose pelo proprietário na forma
de alimento como água açucarada e mel. Devem ser feitos reajustes na
insulinoterapia.
Recidiva dos sinais clínicos: fatores como data de vencimento da insulina,
forma de diluição, forma de administração pelo proprietário, uso de fitas de dosagem
de insulina vencidas e forma de conservação da insulina devem ser pesquisados,
pois podem interferir na resposta à insulinoterapia (OLIVEIRA, 2003).
43
Resistência à insulina: é um problema em que a quantidade normal de
insulina produz resposta subnormal. A suspeita da instalação de resistência
insulínica deve ocorrer quando a dose utilizada para controle glicêmico for maior que
1,5 U/kg e se todas as concentrações glicêmicas forem superiores a 300mg/dl.
A resistência à insulina pode resultar de problemas ocorrentes antes da
interação da insulina com seu receptor, isto é, pré-receptor, problema do receptor ou
em etapas distais à interação da insulina com seu receptor, ou seja, pós-receptor.
Os problemas ocorrentes em pré-receptor reduzem a concentração da insulina livre
metabolicamente ativa, podendo ser aumento da degradação da insulina e a
presença de anticorpos ligadores de insulina. Problemas em receptor são:
alterações na concentração e afinidade de ligação de receptor e anticorpos anti-
receptores da insulina. Os problemas ocorrentes em pós-receptor são de difícil
diferenciação clínica com relação aos problemas de receptor da insulina;
frequentemente ocorre a coexistência de problemas tanto em receptor, quanto em
pós-receptor. Em cães, as anormalidade em pós-receptor são comumente atribuíveis
à obesidade ou a distúrbios causadores de secreção excessiva de hormônios
diabetogênicos (ANDRADE, 2002).
12 PROGNÓSTICO
44
O prognóstico depende de um número de fatores. A recuperação do cão vai
depender da disposição do proprietário em seguir o tratamento, da capacidade do
animal de responder à insulina, da idade do cão no início da doença, da presença de
outras afecções simultâneas e do aparecimento de complicações do diabetes. Com
cuidado e dedicação do proprietário, consultas periódicas e um trabalho de equipe
entre o dono e o médico veterinário, muitos cães diabéticos podem levar uma vida
saúdavel por vários anos (BERNSTEIN, 2004).
13 CONCLUSÃO
45
O DM é freqüente na espécie canina e ocorre mais nas fêmeas do que nos
machos. Em algumas raças como Poodle, Dachshund, Schnauzer anão, Beagle,
Golden Retriever, Spitz, Samoieda, observam-se predisposições genéticas que
favorecem o desenvolvimento da doença.
Clinicamente caracteriza-se pela manifestação de uma síndrome que
apresenta poliúria e polidipsia: o cão urina e bebe mais do que o normal. Esta
síndrome costuma ser acompanhada de emagrecimento, apesar do aumento do
apetite.
A estas manifestações, clássicas, do DM, podem-se acrescentar problemas
cutâneos, em particular alopecia e piodermite; problemas oculares dominados pelo
aparecimento de uma catarata; problemas urinários diferentes da poliúria, que
costumam traduzir-se numa infecção; e, aumento do volume hepático, revelado pela
palpação abdominal.
O acompanhamento da doença nunca se deve basear na pesquisa de açúcar
na urina, pois os erros de interpretação, algumas vezes consideráveis, podem
induzir em erro no tratamento e levar a injetar doses de insulina capazes de
provocar a morte do animal. Uma coleta mensal de sangue permite um
acompanhamento seguro da evolução da doença.
Apesar do melhor conhecimento dos mecanismos do DM no cão e dos
exames modernos, o tratamento da doença no cão continua sendo difícil, exige
muita atenção por parte do veterinário e, principalmente, do dono, que será obrigado
a aplicar, todos os dias, a injeção de insulina e a dar comida em horários
determinados. Infelizmente, existem muitos fatores capazes de quebrar o equilíbrio
estabelecido. Portanto, é um tratamento que exige perseverança.
46
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