denosumab: un anticuerpo monoclonal totalmente humano ... · denosumab: un anticuerpo monoclonal...

Denosumab:Un anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido al ligando del RANK.

Jordi Farrerons Minguella

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau,

Barcelona

© 2009 Amgen. Todos los derechos reservados No copiar ni distribuir.

© 2009 Amgen. Todos los derechos reservados. No copiar ni distribuir.

El RANKL es un mediador fundamental en la formación, función y supervivencia del osteoclasto

Osteoclasto pre-fusionado

CFU-GM

8

OsteoblastosOsteoclasto

activado

Osteoclastomultinucleado

HormonasFactores de crecimientoCitocinas

RANKLRANK

Formación ósea

Resorción óseaAdaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

En presencia del M-CSFCFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos.M-CSF = factor estimulante de colonias de macrófagos.

© 2009 Amgen. Todos los derechos reservados.

8Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir.


El receptor señuelo OPG evita la unión del RANKL al RANK e inhibe la formación, función y supervivencia del osteoclasto

9


Osteoclastopre-fusionado

CFU-GM RANKLRANKOPG

Formación ósea Resorción ósea inhibida

Formación, función y supervivenciadel osteoclasto inhibidas


Osteoblastos

9Adaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.


Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir.


Cuando los niveles del RANKL exceden los de la OPG, la resorción ósea aumenta y puede aparecer la osteoporosis

10


Osteoclasto pre-fusionado

CFU-GM RANKLRANKOPG

Formación ósea

Adaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Resorción ósea

Osteoclastoactivado




Osteoblastos

10Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir.


Denosumab se une al RANKL e inhibe la formación, función y supervivencia del osteoclasto

RANKLRANKOPGDenosumab

Formación ósea Resorción ósea inhibida

Formación, función y supervivenciadel osteoclasto inhibidas

CFU-GM Osteoclastoprevio a la

fusión

Osteoblastos

Esta ilustración muestra el que actualmente se considera mecanismo de acción de denosumab, ya que es un producto que aún está en investigación.




Programa de desarrollo clínico de denosumab

Disponible en: www.clinicaltrials.gov. Consulta del 25 de noviembre de 2008.Cummings SR, et al. Osteoporos Int. 2009;20:167. Late-breaking abstract OC39.

Tratamiento de la OPM (FREEDOM)(n = 7.868)

TSH Mama(n = 252)

ARE pecho(n = 1.960)

Prevención de la OPM(DEFEND)(n = 332)

TSH Próstata(n = 1.468)

ARE próstata(n = 1.700)

Denosumab frente a alendronato(DECIDE)(n = 1.189)

ABCSG-18 Mama(n = 2.800)

ARE tumor sólido(n = 1.690)

Bisphosphonate Transition (STAND)(n = 504)

Retraso de la progresión de las metástasis óseas, próstata

(n = 1.435)

Fase II: AR(n = 227)

~ 10.000 sujetos ~ 4.500 sujetos ~ 7.000 sujetos

Osteoporosis/AR Pérdida ósea inducidapor el tratamiento* Oncología

* Hace referencia a la pérdida ósea inducida por el tratamiento de supresión hormonal en pacientes con cáncerOPM = osteoporosis posmenopáusica; FREEDOM = Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months; DEFEND = DEnosumab Evaluation For PrEserving BoNe Density; DECIDE = Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. AlEndronate; STAND = Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab; AR = artritis reumatoide; OPM = osteoporosis posmenopáusica; TSH = tratamiento de supresión hormonal; ABCSG = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group; ARE = acontecimientos relacionados con el esqueleto.

Efectos del denosumab sobre lasfracturas vertebrales, no vertebralesy de cadera en mujeres con osteoporosis.

Estudio FREEDOMFracture REduction Evaluation ofDenosumab in Osteoporosis Every6 Months


Estudio FREEDOMDiseño del estudio: Estudio internacional controlado con placebo

60 mg denosumab o placebo administradosubcutáneamente cada 6 meses durante 3 años.– Complemento de 400-800 UI de vitamin D y 1 g de

calcio.

Variable primaria: • Nuevas fracturas vertebrales* Rx a los 36 meses

Variables secundarias:

• Tiempo hasta la aparición de la primera fractura no vertebral

• Tiempo hasta la aparición de la primera fractura de cadera

* Definidas como el incremento de al menos 1 grado en el cuerpo verterbral normal en estado basal con Rx.SC = subcutáneo; Q6M = una vez cada 6 mesesCummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65


Inclusión de PacientesCriterios de Inclusion:

Mujeres Postmenopáusicas de edades entre60 y 90 años. T-score < -2.5 en columna lumbar o caderatotal y no < -4.0 en cualquier punto.

Criterios de Exclusion:

• Cualquier fractura severa o > 2 fracturasvertebrales moderadas.

• Cualquier condición susceptible de alterar el metabolismo óseo.


ObjetivosObjetivo primario: Nuevas fracturas vertebrales* Rx a los 36 meses

– Definida como incremento en ≥ 1 grado (análisissemicuantitativo) respecto a la basal.

Objetivossecundarios:

• Fracturas no vertebrales:– Confirmación radiológica– Excluídas las fracturas de cráneo, cara, dedos– Excluídas las fracturas traumatológicas de alta

energía.• Fractura de Cadera.

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65


Diseño del estudioFase III: estudio FREEDOM

Visita del estudio(mes)

Placebon = 3,935

Denosumab 60 mg SC Q6M

n = 3,933SELECCIÓN

Día 1Visita

Mes del estudio

FIN

DE

TRATAMIENTO

362461

Calcio y Vitamina D

RANDOMIZACIÓN

12



Características basales y distribución de los pacientesFase III: estudio FREEDOM

Placebo(n = 3.906)

Denosumab60 mg Q6M(n = 3.902)

Edad media, años (DE) 72,3 (5,2) 72,3 (5,2)IMC medio (DE) 26,0 (4,0) 26,0 (4,1)Niveles medios de 25 (OH) vitamina D, ng/mL(DE)* 22,9 (11,3) 23,1 (11,7)

T-score medio en la columna lumbar (DE) –2,84 (0,69) –2,82 (0,70)

Prevalencia de las fracturas vertebrales, n (%) 915 (23,4) 929 (23,8)

T-score medio en la cadera total (DE)T-score medio del cuello femoral (DE) –2,17 (0,71) –2,15 (0,72)

–1,91 (0,81) –1,89 (0,81)

Pacientes que finalizaron el estudio (%) 3.206 (82) 3.272 (84)Pacientes que recibieron todas las dosis de la medicación del estudio, n (%) 2.886 (75) 3.093 (80)

Los datos presentados provienen de pacientes incluídos en el estudio de eficacia, en el que se excluyeron los datos de 60 pacientes de un centro (29 tratados con placebo y 31 con denosumab) puesto que la participación del centro se interrumpió por motivos de procedimiento y de fiabilidad de los datos.

*Se excluyeron valores superiores a 200 ng/mLAdaptado de: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65Cummings SR, et al. Osteoporosis Int. 2009;20:167. Abstract OC39 y presentación oral.


Efecto del denosumab sobre el riesgo de fracturadurante 36 mesesFase III: estudio FREEDOM

PlaceboDenosumab68%

P < 0.001

7,2%

2,3%

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

Nueva fractura vertebral (totales)

Inci

denc

ia e

n el

mes

36

(%) 69% Reducción en nuevas fracturas

clínicas vertebrales (RRR)

61% Reducción en fracturas múltiples (RRR)



Efecto del denosumab sobre las nuevas fracturasvertebrales año a añoFase III: estudio FREEDOM

65%P < 0.001

78%P < 0.001

61%P < 0.001

PlaceboDenosumab

2,2%

3,1% 3,1%

0,9%0,7%

1,1%

0,0%

0,5%

1,0%

1,5%

2,0%

2,5%

3,0%

3,5%

Año1 Año 2 Año 3

Inci

denc

ia c

ruda

(%

)

Intención de tratar, última observación realizada en el siguiente análisisEl porcentaje de nuevas fracturas se calculó utilizando el número de pacientes con una evaluación radiológica de la columna en el momento basal y al

menos otra en el periodo post-basalAdaptado de: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.


Efecto del denosumab en el tiempo hasta la primera fractura no vertebral durante 36 meses.Fase III: estudio FREEDOM

Las fracturas no vertebrales se redujeron un 20% (95% CI: 0.67, 0.95)

Placebo, n 3,906 3,750 3,578 3,410 3,264 3,121 3,009

Denosumab, n 3,902 3,759 3,594 3,453 3,337 3,228 3,130

Número de pacientes con riesgo

Placebo

Denosumab 60 mg Q6M

Inci

denc

iaac

umul

ada

(%)

Mes0 6 12 24

0

2

4

6

8

18 30 36

6.5%*

8.0%20%

†

†

*P = 0.01Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756- 65.


Efecto del denosumab en el tiempo hasta la primera fractura de cadera durante 36 meses.Fase III: estudio FREEDOM

Número de pacientes con riesgo

Inci

denc

iaac

umul

ada

(%)

Mes0 6 12 24

0.018 30 36

0.4

0.8

1.2

0.7%*

1.2%

Placebo

Denosumab 60 mg Q6M

40%†

Placebo, n 3,906 3,799 3,672 3,538 3,430 3,311 3,221

Denosumab, n 3,902 3,796 3,676 3,566 3,477 3,397 3,311

Las fracturas de cadera se redujeron un 40% (95% CI: 0.37, 0.97)†

*P = 0.04Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.


Efecto del denosumab sobre el cambio de la densidad mineral ósea durante 36 mesesFase III: estudio FREEDOM

Denosumab 60 mg Q6MPlacebo

Sub-estudio de densidad mineral ósean = 441

Columna lumbar

Meses de estudio

−2

0

2

4

6

8

10

12

0 6 12 24 36

**

**

*

% d

e ca

mbi

oen

la D

MO

Cadera total

Meses de estudio

36−2

0

2

4

6

8

10

12

0 6 12 24

**

**

*%

de

cam

bio

en la

DM

O

9.2%

6.0%

†

†

Intención de tratar, última observación realizada en el siguiente análisis*P < 0.001 para denosumab frente a placebo† incremento relativo de la DMO del grupo tratado con denosumab frente a placebo en el mes 36 Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.


Efecto del denosumab sobre el porcentaje de cambio de los marcadores de recambio óseo durante 36 mesesFase III: estudio FREEDOM

Subestudio de marcadores de recambio óseon = 160

CTx-1 sérico P1NPDenosumab 60 mg Q6MPlacebo

** *

* *

806040200

-20-40-60-80

-100

Mes del estudio

Med

iana

del %

de

cam

bio

0 6 12 24 36

Med

iana

del %

de

cam

bio

806040200

-20-40-60-80

-100

**

**

*72%†

76%†

0 6 12 24 36Mes del estudio

*P < 0.001 para denosumab frente a placebo† disminución relativa del grupo tratado con denosumab frente a placebo en el mes 36Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.


Resumen de acontecimientos adversos durante los 36 mesesFase III: estudio FREEDOM

Placebo(n = 3,876)

Denosumab 60 mg Q6M(n = 3,886)3.605 (92,8)1.004 (25,8)

70 (1,8)

93 (2,4)

P value

Cualquier acontecimiento adverso 3.607 (93,1) 0,91Acontecimientos adversos graves 972 (25,1) 0,61Muertes 90 (2,3) 0,08Acontecimientos adversos causantes de la interrupción del estudio 81 (2,1) 0,39

Acontecimientos adversos causantes de la retirada del fármaco 202 (5,2) 192 (4,9) 0,55

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65.


Resumen de acontecimientos adversos durante los 36 meses (continuación)Fase III: estudio FREEDOM

Placebo(n = 3,876)

Denosumab60 mg Q6M(n = 3,886)

Acontecimientos adversos

Reacción en el lugar de inyección 26 (0,7) 33 (0,8)Hipocalcemia sintomática 3 (0,1) 0 (0)Recuperación tardía de la fracura 4 (0,1) 2 (0,05)Fractura de la diáfisis femoral 3 (0,1) 0 (0)

Acontecimientos adversos con una incidencia ≥ 2% y P ≤ 0.05Eczema 65 (1,7) 118 (3,0)Caídas* 219 (5,7) 175 (4,5)Flatulencias

Infección 2.108 (54,4) 2.055 (52,9)Proceso tumoral 166 (4,3) 187 (4,8)

53 (1,4) 84 (2,2)

Fractura de húmero no consolidada 1 (0,03) 0 (0)Osteonecrosis mandibular 0 (0) 0 (0)

*Se excluyen caídas sucedidas el mismo día de la fracturaAdaptado de: Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65.


Resumen de acontecimientos adversos durante los 36 meses (continuación)Fase III: estudio FREEDOM

Placebo(n = 3,876)

Denosumab 60 mg Q6M(n = 3,886)

Acontecimientos adversos graves144 (3.7)159 (4.1)186 (4.8)56 (1.4)47 (1.2)31 (0.8)29 (0.7)

Acontecimientos adversos graves con una incidencia ≥ 0.1% y P ≤ 0.01Celulitis (incluye erisipelas) 1 (< 0.1) 12 (0.3) 0.002

Conmoción 11 (0.3) 1 (< 0.1) 0.004

Proceso tumoral 125 (3.2) 0.28Infección 133 (3.4) 0.14Eventos cardiovasculares 178 (4.6) 0.74

Infarto 54 (1.4) 0.89Enfermedad cardíaca coronaria 39 (1.0) 0.41Enfermedad vascular periférica 30 (0.8) 0.93Fibrilación auricular 29 (0.7)

P value

0.98

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65.


Programa de desarrollo clínico de denosumab

~ 10.000 sujetos

Tratamiento de la OPM (FREEDOM)(n = 7.868)

Prevención de la OPM(DEFEND)(n = 332)

Denosumab frente a alendronato(DECIDE)(n = 1.189)

Bisphosphonate Transition (STAND)(n = 504)

Osteoporosis

OPM = osteoporosis posmenopáusica; FREEDOM = Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months; DEFEND = DEnosumab Evaluation For PrEserving BoNe Density; DECIDE = Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. AlEndronate; STAND = Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab; OPM = osteoporosis posmenopáusica

Disponible en: www.clinicaltrials.gov. Consulta del 25 de noviembre de 2008.

Estudio de Fase III sobre el efecto de denosumab vsalendronato (ALN) en la densidad mineral ósea:

Estudio DECIDEDetermining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. AlEndronate


Diseño del estudioFase III estudio DECIDE

Estudio multicéntrico, doble ciego, doble enmascaramiento y controlado con tratamiento activo

Denosumab 60 mg cada 6 meses (Q6M)+

Placebo de alendronato QW

1 63 9

Alendronato 70 mg QW +

Placebo de denosumab Q6M

Visitadía 1

Mes del estudio12

12 meses

Visita delestudio(mes)

Calcio (≥ 500 mg/d) y vitamina D (≥ 400 o ≥ 800 UI/ según basal)

Población del estudioMujeres posmenopáusicas con baja masa óseaPuntuación T ≤ -2,0 en CL o cadera total

Variable principalCambio porcentual en la DMO de cadera total en el mes 12

Variables secundariasCambio en la DMO de la CL, el cuello femoral, el trocánter y el tercio distal del radio en el mes 12

SELECCIÓN

ALEATORIZACIÓN

FIN

DEL

TRATAMIENTO

CL = columna lumbar.Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.


Datos demográficos.Fase III: estudio DECIDE

Alendronato70 mg QW(N = 595)

Denosumab60 mg Q6M

(N = 594)Edad, media (DE) 64,6 (8,3) 64,1 (8,6)Años desde la menopausia, media (DE) 17,8 (9,8) 16,5 (10,2)Puntuación T de DMO basal, media (DE)

Columna lumbar − 2,57 (0,75) −2,57 (0,75)Cadera total −1,69 (0,81) −1,75 (0,79)

Pacientes con uso previo de medicación para osteoporosis, % 24 23

Fractura anterior, n (%)Cualquier tipo* 301 (51) 289 (49)Osteoporótica† 244 (41) 238 (40)

*Pacientes que notificaron ≥ 1 fractura producida a cualquier edad.†Excepto las de cráneo, cara, mandíbula, vértebras cervicales, metacarpo y falanges de dedos y dedos de los pies, o las fracturas causadas por traumatismos graves.Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.


Distribución de los pacientesFase III: estudio DECIDE

Alendronato70 mg QW

n (%)

Denosumab60 mg Q6M

n (%)TotalN (%)

Aleatorizados 595 594 1.189Completaron el estudio 553 (92,9) 561 (94,4) 1.114 (93,7)Discontinuaron el estudio 42 (7,1) 33 (5,6) 75 (6,3)

Retirada del consentimiento 18 (3,0) 17 (2,9) 35 (2,9)Acontecimiento adverso 10 (1,7) 8 (1,3) 18 (1,5)Pérdida de seguimiento. 8 (1,3) 3 (0,5) 11 (0,9)Muerte 1 (0,2) 1 (0,2) 2 (0,2)

Otros* 5 (0,8) 4 (0,7) 9 (0,8)

Incluidos en el análisis de eficacia 586 (98,5) 593 (99,8) 1.179 (99,2)Incluidos en el análisis de seguridad 586 (98,5) 593 (99,8) 1.179 (99,2)

*Incluye decisión de no elegibilidad, incumplimiento, decisión administrativa y otros.Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.


*P ≤ 0,0001.Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.Brown JP, et al. Presented at: 35th Annual European Symposium on Calcified Tissues; May 24-28, 2008; Barcelona, Spain. Late breaking abstract LB2.

Porc

enta

je d

e c

ambi

o (%

) en

la D

MO

resp

ecto

al

val

or b

asal

M

edia

de

mín

imos

cua

drad

os (

IC 9

5%) Denosumab 60 mg Q6M

1,1%*

Cadera total Columna lumbar Tercio radioCuello femoralTrocánter0

1

2

3

4

5

6

1,0%*

0,6%*

0,6%*

1,0%*

DMO en las localizaciones del esqueleto evaluadas al mes 12Fase III: estudio DECIDE

Alendronato 70 mg QW


Análisis post-hoc del cambio en la DMO de cadera total, columna lumbar y trocánter en sujetos respondedoresFase III: estudio DECIDE

Alendronato 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M

Cadera total

Porc

enta

jede

pac

ient

es(%

)

Columna lumbar

010

2030

405060

708090

100

≤ 0% > 0% a ≤ 2,76%

> 2,76% ≤ 0% > 0% a ≤ 3,66%

> 3,66% ≤ 0% > 0% a ≤ 4,16%

> 4,16%

OR = 2,42P < 0,0001

OR = 1,83P < 0,0001

OR = 1,79P < 0,0001

7%

37%

56%

71%

25%

5%13%

48%

39%

53%

40%

7%12%

45% 44%

65%

29%

6%

OR = Odds Ratio (razón de probabilidades).Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.Brown JP, et al. Presented at: 35th Annual European Symposium on Calcified Tissues; May 24-28, 2008; Barcelona, Spain. Late breaking abstract LB2.

Trocánter


Efecto del tratamiento en los marcadores de recambio óseoFase III: estudio DECIDE

*P ≤ 0,0001.Adaptado de Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.

Med

iana

(Q1,

Q3)

del

cam

bio

desd

e el

val

or b

asal

(%)

Mes del estudio

sP1NPsCTx-1

Mes del estudio

Med

iana

(Q1,

Q3)

del

cam

bio

desd

e el

val

or b

asal

(%)

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

0 1 3 6 9 12-100

-80

-60

-40

-20

0

20

0 1 3 6 9 12

* * * *

Denosumab 60 mg Q6MAlendronato 70 mg QW

*

* * * *


Resumen de Acontecimientos AdversosFase III: estudio DECIDE

Acontecimientos Adversos, n (%)

Alendronato70 mg QW(n = 586)

Denosumab60 mg Q6M

(n = 593)Todos los AA 482 (82,3) 480 (80,9)Acontecimientos Adversos Graves 37 (6,3) 34 (5,7)

Infecciones 6 (1,0) 9 (1,5)Neoplasias malignas 6 (1,0) 5 (0,9)

Mortales 1 (0,2) 1 (0,2)Provocaron la discontinuación de la medicación en estudio 22 (3,8) 26 (4,4)

Provocaron la discontinuación del estudio 10 (1,7) 8 (1,3)

N = número de pacientes que recibieron ≥ 1 dosis del fármaco activo en investigación Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.


Fracturas notificadas como AcontecimientoAdversoFase III: estudio DECIDE

Pacientes con fractura*, n (%)

Alendronato70 mg QW(n = 586)

Denosumab60 mg Q6M

(n = 593)Total de fracturas notificadas 19 (3,2) 24 (4,0)Acontecimiento adverso grave de fractura 3 (0,5) 1 (0,2)Fractura osteoporótica** 13 (2,2) 18 (3,0)

Las fracturas se notificaron como acontecimientos adversos.*Este estudio no tenía la potencia estadística necesaria para poder comparar la tasa de fracturas entre ambos grupos de tratamiento**Excepto las causadas por traumatismo grave o las de cráneo, cara, mandíbula, vértebras cervicales, metacarpo y falanges de dedos y dedos de los pies.Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.

Efecto de denosumab vs alendronato en la densidad mineral ósea, los marcadores de recambio óseo y la seguridad, en mujeres previamente tratadas con alendronato. Datos del estudio de FASE III

Estudio STANDStudy of Transitioning from AleNdronate to Denosumab


Diseño del estudio STANDEstudio Fase III, internacional, aleatorizado, doble ciego y enmascarado

Denosumab 60 mg Q6M

+Placebo de ALN

1 63 9


+Placebo de Dmab

Mes del estudio12

FIN

DEL

ESTUDIO

Visita del estudio(mes)

Visitadía 1

Criterios de inclusiónMujeres posmenopáusicas ≥ 55 años, previamente tratadas con alendronato (ALN) 70 mg QW o equivalente durante > 6 mesesT score ≤ -2,0 y ≥ -4,0 en la columna lumbar o la cadera total

Criterios de exclusiónEnfermedad o trastorno que afecte el metabolismo óseoNivel de vitamina D < 20 ng/mL(Se permitía administración de vit. D y la reselección)Uso de cualquier BP distinto a ALN en el año previo

Objetivo primarioCambio en la DMO de la cadera

total tras 12 meses de tratamiento

ALN = alendronato; QW = semanal; N = número de sujetos aleatorizados; n = subgrupo de pacientes; SC = subcutáneo; Q6M = una vez cada 6 meses; PO = oral; BP IV= bisfosfonato intravenoso; DMO: densidad mineral óseaKendler DL, et al. [Published online ahead of print July 13, 2009]. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716.Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 and poster.

Fase de pre

inclusión

70 mgALN,QW

+ 1 g Ca

+400 UI

de vit. D

N = 504

n = 253

n = 251

5 10 15Días

5 10 15Días

SELECCIÓN

ALN

≥ 6

MESES

ALEATORIZACIÓN


Características basales y distribución de los pacientesFase III: estudio STAND


(n = 251)

Denosumab 60 mg Q6M

(n = 253)Total

(N = 504)

Edad media (años) 68,2 (7,7) 66,9 (7,8) 67,6 (7,8)

IMC medio (kg/m2) 24,7 (4,0) 24,2 (3,8) 24,4 (3,9)

Tiempo medio desde la menopausia (años) 19,9 (9,9) 18,8 (9,2) 19,3 (9,6)

Mediana de meses previos con BP (rango) 34,5 (6- 192 m) 36,0 (6- 133 m) 36,0 (6- 199 m)

Historia de fractura osteoporótica, n (%)* 117 (47%) 134 (53%) 251 (50%)

T- score de la DMO en cadera total (media) –1,81 (0,74) –1,79 (0,82) –1,80 (0,78)

T- score de la DMO en columna lumbar (media) –2,62 (0,79) –2,64 (0,75) –2,63 (0,77)

CTx- 1 sérico (ng/mL) (mediana intercuartiles Q1-Q3)

0,207 (0,132, 0,320)

0,187(0,127, 0,291)

0,204(0,130, 0,309)

P1NP sérico (µg/L) (mediana intercuartiles Q1-Q3)

22,52 (15,81, 31,16)

21,24(16,04, 28,79)

22,11(15,97, 29,82)

Pacientes que finalizaron el estudio, n (%) 238 (94,8) 243 (96,0) 481 (95,4)

*Definida como fracturas osteoporóticas tanto vertebrales como no vertebrales, aunque en este estudio no se incluyó la evaluación de las fracturas vertebrales.n = subgrupo de sujetos; N = número total de sujetos aleatorizados.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)


Efecto del tratamiento sobre la DMO de cadera total durante 12 mesesFase III: estudio STAND

*

Cam

bio

porc

entu

al d

esde

el v

alor

bas

al

(med

ia d

e m

ínim

os c

uadr

ados

±IC

del

95%

)

Mes del estudio

0,00,20,40,60,81,01,21,41,61,82,02,22,4

0 6 12

Alendronato 70 mg QW (n = 241)

Denosumab 60 mg Q6M (n = 246)

*P ≤ 0,05.†P < 0,01.n = número de sujetos con una evaluación basal y ≥ 1 posbasal.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.

†

1,90%

(IC 95%: 1,61%, 2,18%)

1,05%

(IC 95%: 0,76%, 1,34%)


Efecto del tratamiento sobre la DMO de la columna lumbar durante 12 mesesFase III: estudio STAND

Cam

bio

porc

entu

al d

esde

el n

ivel

bas

al

(med

ia d

e m

ínim

os c

uadr

ados

±IC

del

95%

)

Mes del estudio

*

*

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

0 6 12



*P ≤ 0,01.n = número de sujetos con una evaluación basal y ≥ 1 posbasal.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.

3,03%

(IC 95%: 2,63%, 3,44%)

1,85%

(IC 95%: 1,44%, 2,26%)


Efecto del tratamiento sobre la DMO del cuello femoral durante 12 mesesFase III: estudio STAND

-0,20,00,20,40,60,81,01.21.41.61,82,02,2

Cam

bio

porc

entu

al d

esde

el v

alor

bas

al

(med

ia d

e m

ínim

os c

uadr

ados

±IC

del

95%

)



*

*

BL 6 12Mes del estudio

*P ≤ 0,01.n = número de sujetos con una evaluación basal y ≥ 1 posbasal.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.


Efectos del tratamiento sobre la DMO del tercio del radio durante 12 mesesFase III: estudio STAND

*

Mes del estudio

-0,4

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

0 6 12



*P = 0,025.n = número de sujetos con una evaluación basal y ≥ 1 posbasal.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 and poster.

Cam

bio

porc

entu

al d

esde

el n

ivel

bas

al

(med

ia d

e m

ínim

os c

uadr

ados

±IC

del

95%

)


Efecto de la duración del tratamiento previo con alendronato en los cambios sobre la DMO de la caderatotalFase III: estudio STAND

*P < 0.05†P < 0.01Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)

*

*

†

% d

e ca

mbi

oen

la D

MO

de

la c

ader

ato

tal

(med

ia d

e m

ínim

oscu

adra

dos

±95

% C

I)

0

1

2

3

4

6 a < 12 meses 12 a 24 meses > 24 meses

Alendronato 70 mg QWDenosumab 60 mg Q6M


Efecto del tratamiento sobre los marcadores bioquímicos de recambio óseo durante 12 mesesFase III: estudio STAND

Alendronato 70 mg QW Denosumab 60 mg Q6M

*P < 0,0001.La línea discontinua representa el límite inferior del intervalo de referencia premenopáusico.Los valores son medianas. Las barras de error representan el intervalo intercuartil.En el análisis no se imputaron los valores perdidos.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)

Mes del estudio

0,34

6

CTx

-1 s

éric

o(n

g/m

L)

BL 1 3 9 12

0,320,300,280,260,240,220,200,180,160,140,120,100,080,060,04

Mes del estudio

34

6

P1N

P sé

rico

(ng/

mL)

BL 1 3 9 12

3230282624222018161412108

* *

*

*

* *

* **

*

CTx-1 P1NP


Efecto del tratamiento sobre las concentraciones de calcio sérico durante 12 mesesFase III: estudio STAND



la a

lbúm

ina

(mg/

dL)

Día

50

Día

10

Día

15

Mes

1

Mes

6 D

ía5

Mes

6

Mes

6 D

ía10

Mes

6 D

ía15

Los valores son medianas. Las barras de error representan el intervalo intercuartil.Rango de referencia para los valores de calcio sérico: 8.5–10.2 mg/dL (2.1–2.6 mmol/L).Adaptado de: Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.

Cal

cio

corr

egid

oen

func

ión

de

Mes

12

10.0

9.8

9.6

9.4

9.2

9.0

8.8


Resumen y conclusiones finales.

Denosumab es el primer anticuerpo monoclonal totalmente humano dirigido al ligando del RANK en desarrollo clínico.La pauta de dosificación en los ensayos fase III en PMO ha sido de 60 mg por vía SC cada 6 meses.En el estudio FREEDOM denosumab se asoció a una reducción significativa del riesgo de fracturas vertebrales (68%), fracturas no vertebrales (20%) y fracturas de cadera (40%) en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis.En los estudios DECIDE y STAND denosumab aumentó la DMO y redujo los marcadores de remodelado en comparación con alendronato.La seguridad y tolerabilidad de denosumab fue comparable a la del placebo y del alendronato.


RANKL = RANK ligandOPG = osteoprotegerinOPGL = OPG Ligand (OPG-binding molecule)

1. Anderson DM, et al. Nature. 1997;390:175-179.2. Simonet WS, et al. Cell. 1997;89:309-319.3. Lacey DL, et al. Cell. 1998;93:165-176.4. Yasuda H, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.

1998;95:3597-3602.5. Kong Y, et al. Nature. 1999;397:315-323.6. Kong Y, et al. Nature. 1999;402:304-309.7. Burgess TL, et al. J Cell Biol. 1999;145:527-538.

8. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.9. Available at: www.clinicaltrials.gov. Accessed June 16, 2008.10. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354:821-831.11. Miller PD, et al. Bone. 2008;43:222-229.12. Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6):2149-2157.13. Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.14. Kendler DL, et al. [Published online ahead of print July 13,

2009]. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716.15. Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65.

20091995 1997 1999 2000 20011998 2004 2006// 2008// ////

Se publican datos clave sobredenosumab:

• Publicacióndel estudiode fase III STAND en JBMR14

• Publicacióndel estudiode fase III FREEDOM en NEJM15

Cronología del descubrimiento de la vía RANK/RANKL/OPG y del desarrollo de denosumab

OPG se incluye en los archivos de patentes como un regulador importante de la densidad ósea

Identifica-ción y clonación de RANK/RANKL y OPG según publica Nature y Cell 1,2

Se identifica una molécula que se une a OPG y se denomina OPGL; se descubre que es idéntica a RANKL; OPG se reconoce como receptor señuelo3,4

La proteína OPG empieza a estudiarse en humanos

Publicaciones de descubrimientos científicos en las revistas Nature y Journal of CellBiology 5-7

OPG-Fc y Fc-OPG empiezan a estudiarse en humanos

Se administra la primera dosis de denosumab a humanos el 30 de junioth

Se investigan otros métodos para inhibir el RANKL en humanos

Se publica el primer estudio de dosis única de denosumab en mujeres posmenopáusicas en J BoneMiner Res8

Se inician estudios de fase III con denosumab en mujeres posmenopáusicas9

Se publica el estudio de fase II en mujeres posmenopáusicas con DMO baja en New England Journal of Medicine10

Se publican o presentan datos clínicos clave sobre denosumab:

• Datos de 4 años de OPM fase II

en Bone11

• EstudioDEFEND de fase III en JCEM12

• Estudio DECIDE de fase III en JBMR13


Denosumab se está estudiando en varias condiciones de destrucción y pérdida ósea

Osteoporosis posmenopáusica Pérdida ósea inducida por el tratamiento*

*Pérdida ósea inducida por el tratamiento del cáncerDisponible en: www.clinicaltrials.gov. Consulta del 16 de junio de 2008.

Destrucción ósea relacionada con el cáncer Erosión ósea de la AR

BACK UP


Varios factores estimulan la expresión de RANKL en los osteoblastos

Osteoblasto

Osteoclastoactivado

TNF-

PTH

IL-1

PTHrP

Glucocorticoides

Vitamina DPGE2

IL-11

Osteoclasto pre-fusionadoCFU-GM


CFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos; PTH = hormona paratiroidea; PGE2 = prostaglandina E2; IL = interleucina; PTHrP = péptido relacionado con la PTH.RANKL = ligando del RANK. Adaptado de: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.Hofbauer LC, et al. JAMA. 2004;292:490-495.

RANKL

RANK


Propiedadesfarmacocinéticas de denosumab


Propiedades farmacocinéticas de denosumab

Administración por inyección SCReducción significativa de BTM en un periodo de 12 a 72 horas y mantenida hasta 6 mesesLa semivida media se aproxima a los 30 días con dosis de 1 mg/kg o 60 mg SC

Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059.Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster.McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23:821-831.Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.


Niveles séricos de denosumab tras dosis únicaFase I: mujeres posmenopáusicas sanas

Adaptado de: Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19:1059-1066.

Mes del estudio1 3 5 90 2 4 6

CE50

7 8

Denosumab 0,01 mg/kg (n = 6)Denosumab 0,03 mg/kg (n = 6)Denosumab 0,1 mg/kg (n = 6)Denosumab 0,3 mg/kg (n = 6)Denosumab 1,0 mg/kg (n = 6)Denosumab 3,0 mg/kg (n = 6)

10–1

100

101

102

103

104

Con

cent

raci

ón s

éric

a de

den

osum

ab

(ng/

mL)

(med

ia ±

EEM

)


Concentraciones séricas de denosumab y cambio porcentual en el CTx sérico desde el nivel basal

Mujeres posmenopáusicas con DMO baja (N = 41-47; estudio de fase II)

Meses

0 1 2 3 4 5 6Con

cent

raci

ón s

éric

a de

den

osum

ab

(ng/

mL)

0

2.000

4.000

6.000

8.000

10.000

12.000 Cam

bio porcentual en el CTx

sérico desde el nivel basal

–100

–80

–60

–40

–20

0

DenosumabCTx sérico

Absorción rápida de denosumab y supresión del CTx sérico (en 3 días)

Jang G, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S190. Abstract SA403 and poster.Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.

Programa de desarrolloclínico de denosumab


Márgenes de no inferioridad pre-especificados para los cambios en la DMO y diferencias observadas entre tratamientos Fase III: estudio DECIDE

Media de los mínimos cuadrados de la diferencia absoluta entre tratamientos

(IC del 95%)

Margen de no inferioridad pre-

especificado

−3 −2 −1 0 1 2 3

−1,04%

Cuello femoral *0,6% (0,3, 1,0)

Trocánter *1,0% (0,6, 1,4) −1,65%

Columna lumbar *1,1% (0,7, 1,4) −2,29%

Cadera total† *1,0% (0,7, 1,2) −1,22%

†Hipótesis principal.*Valor P unilateral < 0,0001.Adaptado de Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.

A favor de alendronato A favor de denosumab


Resumen de acontecimientos adversosFase III: estudio STAND


Denosumab60 mg Q6M

(n = 253)197 (77.9)

15 (5.9)

3 (1.2)

1 (0.4)

8 (3.2)

58 (22.9)

1 (0.4)†

111 (43.9)

9 (3.6)

1 (0.4)

P valueCualquier acontecimiento adverso 196 (78.7) 0.83

Acontecimientos adversos graves* 16 (6.4) 0.85

Acontecimientos adversos que provocan la discontinuación del estudio 2 (0.8) 1.00

Muertes 0 (0.0) 1.00

Acontecimientos adversos específicos

Fracturas clínicas 4 (1.6) 0.38

Trastornos gastrointestinales 60 (24.1) 0.83

Hipocalcemia 0 (0) No reportado

Infecciones 93 (37.3) 0.15

Neoplasias (benignas o malignanas) 9 (3.6) 1.00

Acontecimientos adversos graves específicos

Infecciones 3 (1.2) 0.37

Neoplasias (benignas o malignanas) 3 (1.2) 3 (1.2) 1.00Los valores son n (%).*Un acontecimiento adverso grave se define como cualquier experiencia médica no deseable que provoca la muerte, es potencialmente mortal, requiere hospitalizar al paciente o prolongar la hospitalización, o que provoca una discapacidad/incapacidad persistente o significativa.†Un paciente experimentó una disminución transitoria y asintomática de los niveles de calcio que alcanzó los 7,9 mg/dL.Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.


Fractura de cadera durante 36 mesesAnálisis Post Hoc

0

1

2

3

4In

cide

nce

at M

onth

36

(%)

Primary Femoral Neck BMDT-score ≤ -2.5

1.2

0.7

1.4

40%p = 0.0362

47%p = 0.0227

2.8

Age ≥ 75

2.3

0.9

62%p = 0.0067

PlaceboDenosumab

Boone n S, McClung, et al. ASBMR 2009Incidence represents Kaplan- Meier estimate at month 36


ConclusionesFase III: estudio FREEDOM

Denosumab es una alternativa al tratamiento de la osteoporosis. Disminuye el remodelado óseo e incrementa la densidad mineral ósea mediante la inhibición del RANKL.Denosumab se asocia a una reducción significativa del riesgo de fractura vertebral, de cadera y de fracturas no vertebrales en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis.No se han observado incrementos del riesgo de cáncer, ni de infecciones, ni de enfermedad cardiovascular. No se han producido retrasos de la consolidación de las fracturas ni hipocalcemias, y no se ha visto ningún caso de necrosis mandibular ni reacciones adversas a la inyección de denosumab.

Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65.


Resumen y Conclusiones

El tratamiento con denosumab al mes 12 comparado con alendronato– aumentó significativamente la DMO ( 3.5% vs 2.6%; p<0.0001) en

cadera total y se observaron aumentos significativos en todas lalocalizaciones evaluadas, columna lumbar, cuello femoral, trocánter y tercio distal del radio

– produjo una reducción de los marcadores del remodelado óseo (sCTx1 y sP1NP) significativamente superior

– Los acontecimientos adversos y los parámetros de laboratorio fueron similares para ambos grupos de tratamiento

Brown JP. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161


ConclusionesFase III: estudio STAND

Las pacientes tratadas con Denosumab y que previamente recibían alendronato o similar, presentan:

– un mayor incremento en la DMO en todos las localizaciones del esqueleto estudiadas

– Una mayor reducción en los marcadores de remodelado óseo

– Un perfil de seguridad similar

respecto al grupo que continuó tratado con ALN

Adaptado de Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. doi:10.1359/JBMR.090716. (publicación on-line ahead of print, julio 2009)Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2008;23(suppl 1):S473. Abstract M395 y poster.

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