Istituto Nazionale per le Malattie Infettive

Lazzaro Spallanzani

Roma

Narciso Pasquale

UNDETECTABLES 2004, Roma 25-26 Settembre 2004

SEMPLIFICAZIONE ed INTENSIFICAZIONE

della terapia antiretrovirale

Antiretrovirali 2004Inibitori della trascrittasi inversa

Nucleosidici e nucleotidi ( NRTI)Zidovudine (AZT, ZDV)

Didanosine (ddI)

Zalcitabine (ddC)

Stavudine (d4T)

Lamivudine (3TC)

Abacavir (ABC)

Tenofovir (TDF)

Emtricitabina

Inibitori della trascrittasi inversa

Non Nucleosidici (NNRTI)Nevirapine (NVP)

Efavirenz (EFV)

Inibitori proteasi

(PI)Saquinavir (SQV)

Ritonavir (RTV)

Indinavir (IDV)

Nelfinavir (NFV)

Amprenavir (APV)

Lopinavir/r (LPV/r)

Atazanavir

Fosamprenavir

Inibitore della

FusioneT-20 (Enfuvirtide)

TERAPIA ANTIRETROVIRALE

Aspetti Positivi:

Cronicizzazione dell’infezione

Aumento degli anni di Vita

Diminuzione delle Malattie

Opportunistiche e Tumori

Disponibilità di numerosi farmaci

attivi anti-HIV e continuo

sviluppo di ulteriori composti di

classe diverse

Riduzione della trasmissione

madre-neonato

Disponibilità dei test di

resistenza

Problemi Aperti:

Miglioramento continuo della

qualità della vita

Mancata sterilizzazione dei

santuari

Durata limitata della terapia

Difficoltà di aderenza ai

schemi farmacologici

Tossicità dei farmaci a breve

e lungo termine

Necessità di ricorso a regimi

di salvataggio

Disponibilità di strategie di

Requisiti di un’ideale terapia antiretrovirale

• l’efficacia che si identifica con la massima soppressione

virale per il maggior tempo possibile

• la tollerabilità ossia il minimo impatto sulla vita e le

attività quotidiane della persona HIV positiva

• la sicurezza che assicuri l’assenza di tossicità a breve,medio, lungo termine

• la garanzia di future opzioni terapeutiche nel caso disviluppo di resistenze virali

Paziente pronto per la terapia: Test di resistenza

Naive

2NRTI +

1NNRTI

2NRTI+IP

3NRTI

Già trattato: test di resistenza

Terapia in base

al testFallimento?

Cambiare i farmaci

in base al test con o

senza

Intensificazione

Semplificazione

2NRTI + 1NNRTI o 3NRTI ; ? 2NRTI+IP

Semplificazione

• Aumentare la probabilità di aderenzacreando minori difficoltà quotidiane

• Preservare future opzioni terapeutiche• Non compromette la potenza• Ridurre la tossicità• Parte della “global long-term care”

Studio SMT (semplificazione)

HAART

con PI

Switch a

ABC+COM

(n=84)

Continua

PI-HAART

(n=79)HIV-1 RNA undetectable

6 mesi indotto da

HAART con PI

Allo screening:

• negativi per mutazione

di resistenza215 ZDV

(PBMC DNA)

• <50 HIV-1 RNA copie/ml

Opravil, M. et al. 40th ICAAC; 2000 Toronto; Abs 476.

SMT: tempo al fallimento (ITT; nc = fallimento)

PP = 0.73 = 0.73

logranklogrank test test

N (N (contcont.):.): 7979 7474 6969 6767 6060 3939 3232 2222 1919 99 33

N (N (simplsimpl.):.): 8484 7676 7171 7070 6868 5151 3737 2222 1616 88 33

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 1320.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

cont

simpl

Weeks

Proportion without

Opravil, M. et al. 40th ICAAC; 2000 Toronto; Abs 476.

CNA30017 Study Design

2 NRTI + PI

Simplified arm

(2NRTI + ABC)

Continuation arm

(2NRTI + PI)Plasma HIV-1 RNA

BLQ since first

initiation of ART

Randomize

Minimum of 6 months

on current 2NRTI/PI

<50 HIV-1 RNA

copies/ml at screening

Clumeck N et al. AIDS 2001, 15:1517-1526.

Treatment 2NRTI/ABC

2NRTI/PI

Time to Treatment Failure

(ITT exposed)

Time to treatment failure (weeks)

Pro

ba

bil

ity

of

su

cc

es

s

P<0.028

Continuation n=24

Simplified n=12

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0 2 4 8 12 16 24 36 48

Study CNA30017

P=0.03

Clumeck N et al. AIDS 2001, 15:1517-1526.

Sostituzione di Nevirapina, Efavirenz o Abacavir in luogo

degli IP in pazienti con AIDS

HAART

con PI

155 paz Nevirapina +2 NRTI

156 paz Efavirenz +2NRTI

149 paz Abacavir+2NRTIHIV-1 RNA undetectable

6 mesi indotto da

HAART con PI

Studio multicentrico, randomizzato, open-lebel. Totale pazienti 460

Obiettivi principali dello studio erano di valutare:

• La progressione verso l’AIDS

• La viremia HIV > = 200 cp/ml

Obiettivi secondari riguardavano la valutazione:

• dello stato immunologico: n° di linfociti CD4

• Incidenza degli effetti collaterali

• Comparsa di alterazioni metaboliche e lipodistrofia

RISULTATI

•Il braccio con nevirapina ed quello con efavirenz hanno

mostrato una soppressione a lungo termine della carica virale. La

semplificazione con abacavir è stata associata ad una maggiore

incidenza di fallimento virologico.

•In tutti i tre bracci i fallimenti virologici si sono verificati in

pazienti che avevano fatto una terapia con NRTI sub-ottimale.

•Circa il 50% dei pazienti in ogni gruppo ebbe effetti collaterali.

•Il gruppo con abacavir ebbe un numero minore di eventi avversi

che portarono alla sospensione dei farmaci in studio ed ebbe un

decremento maggiore dei grassi plasmatici.

Studio multicentrico, randomizzato, open-label, prospettico che paragona i

benefici virologici,immunologici e clinici di swicth da IP a NNRTI (NVP)

Gruppo A paz.52

2NRTI+NVP

Gruppo B paz. 54

2NRT + IP

RISULTATI a 48 settimane

Virologici: Gruppo A Gruppo B

Viral load <50cp/ml 74% 72%I

Immunologici: CD4 +112±38 +76 ±47

Sospensione terapia per:

qualsiasi ragione 17% 19%

Eventi avversi 6 (2 rash, 4 epatiti 9 (2 lipodistrofia, 3 diarrea

/3 donne con virus HCV ) 3 coliche renali,

1 neuropatia)

Colesterolo/Trigliceridi diminuiti*

Lipodistrofia non migliorata

CONCLUSIONI

• La semplificazione con NNRTI (NVP) da un regime

farmacologico con IP è ugualmente efficace, poiché mantiene

la soppressione virologica <50 cp/ml e migliora la risposta

immunologica

• Miglioramento significativo dei valori di colesterolo e di

trigliceridi

• Non miglioramento significativo della lipodistrofia ad 1 anno

dal cambiamento

• Qualità della vita migliore per semplicità di assunzione che

facilita anche l’adesione alla terapia

Studio osservazionale di coorte: ATHENA (AIDS Therapy Evaluation

Netherlands).

Questo studio ha confrontato il rischio di fallimento al trattamento entro

1 anno, dopo lo switch da IP a NNRTI (NVP) e da IP di seconda linea.

Il fallimento era considerato sia come virologico, VL>500 cp/ml sia in

caso di interruzione di terapia.

Totale pazienti 446

Gruppo con NVP Gruppo con IP

Paz. 125 Paz. 321

Rischio cumulativo di fallimento del trattamento dopo sostituzione

con NVP o IP di seconda linea

RISULTATI

Cambiamento dei CD4 dopo la sostituzione con NVP o con IP di

seconda linea

RISULTATI

Conclusioni

• I pazienti che raggiungono la soppressione virale con HAART possono

passare ad un regime farmacologico più semplice dove l’IP è sostituito da

NNRTI (in questo studio NVP), poiché risulta efficace.

• Miglioramento dell’adesione a lungo termine e soppressione più a lungo

del virus HIV.

• I pazienti che cambiano con altri IP hanno un più alto tasso di

sospensioni.

GIL ET ALGil P et al. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment; Paris, France; 2003. 590.

Studio osservazionale, prospettico, longitudinale

Obiettivi

Valutare l’efficacia a lungo termine e la tollerabilità di NVP dopo lo switchda IP

Valutare l’evoluzione dei parametri lipidici dopo lo switch da IP

Popolazione: 110 pazienti in HAART con carica virale <200 cp/ml

Pazienti passati a VIRAMUNE + 2 NRTI

Conta al basale di CD4+ t: 588 cells/mm3

Follow-up: 3 anni

GIL ET ALMantenimento della soppressione della caricavirale dopo switch da IP

Percentuale che ha mantenuto la carica virale <200 cp/mL dopo lo switch

95.4 97.5 95.6

75.4

61.870.0

0

20

40

60

80

100

1 2 3

Per

cen

tual

e d

i paz

ien

ti

On-treatment Intent-to-treat

Anni di trattamento

GIL ET ALEvoluzione della mediana dei livelli di trigliceridi dopo lo switch

Mediana dei livelli di trigliceridi

3000

2500

0

500

1000

1500

2000

Baseline 1 2 3

Anni dopo lo switch

Tutti i pazienti (N = 110) Trigliceridi >400 mg/dL (N = 11

Trigliceridi >1000 mg/dL (N = 4)

Gil P et al. 2nd IAS Conference on HIV Pathogenesis andTreatment; Paris, France; 2003. 590.

Co

nce

ntr

azio

ne

(mg

/dL

)

GIL ET ALEvoluzione della mediana di colesterolo dopo lo switch

Basale 1 2 3Anni dopo lo switch

tuttii pazienti (N = 110) Colesterolo >240 mg/dL (N = 21)

350

300

250

200

150

10050

0Co

nce

ntr

azio

ne

(mg

/dL

)

232203

228201

223198

306

207

Gli NNRTI (NVP in questo studio) costituiscono una efficace esicura alternativa agli IP

Gli NNRTI (NVP in questo studio) non causano sviluppo didislipidemia durante i 3anni di trattamento dopo lo switch da IP

Gli NNRTI (NVP in questo studio) sono associati ad unmiglioramento significativo e prolungato della ipertrigliceridemia eipercolesterolemia dopo lo switch da IP

CONCLUSIONI

La meta-analisi indica che:

• la terapia di mantenimento semplificata con abacavir

efavirenz o nevirapina riduce il rischio di sospensioni della

terapia

• vi è un incrementato rischio di fallimento virologico nella

semplificazione con abacavir, che dovrebbe essere riservato

solo nei casi di pazienti mai trattati con NRTI in

mono/biterapia

AIDS 2003, 173451-3459

Semplificazione

Terapia “once a day”

Fin’ora la decisione che riguarda la once-daily HAART

viene presa adattando il regime farmacologico ad ogni

paziente, basandosi su dati disponibili da trials clinici.

Il punto debole della terapia once-daily è la scarsità

di trial clinici a lungo termine con comparazione con i

potenti regimi di 2 volte al giorno.

linee guida DHHS 2004

Farmaci con caratteristiche di farmacocinetica efarmacodinamica candidati per la somministrazione

Once-daily

NNRTI

Efavirenz 40-76

Nevirapina 25-30

NRTI

Didanosina 1,5

Lamivudina 5-7

Stavudina 1,15

Tenofovir 10

Emivita (h)Emtricitabina 10

Abacavir 1,54

IP

Saquinavir 7

Ritonavir 3-5

Indinavir 1,8

Amprenavir 7-11,6

Atazanavir 6,5

Emivita (h)

Risultati sfavorevoli:

•Studio ESS 30009 Joel Gallant e coll . Studio per verificare l’efficacia e

la sicurezza di 2 co-formulazioni: 3TC/ABV/EFV e 3TC/ABC/TDF.

Dopo 8 settimane 31,4% di fallimenti nel braccio con tenofovir.

Comparsa di mutazioni nel 64% dei pazienti falliti.

•Farthing e coll riporta in un piccolo studio di e NRTI in once-daily il

52% di fallimenti

Risultati favorevoli:

•Studio ZODIACO confronto tra 3TC/ABC/EFV una volta e due volte al

giorno. Risultati uguali

•Maggiolo e coll. DDI/3TC/EFV confrontato con ZDV/3TC/EFV.

Risultati uguali

•Molina e coll hanno usato DDI/EFV/Emtricitabina con 80% di viremia

<50cp/ml dopo12 mesi

S d GS903 3TC/TDF/EFV d4T/3TC/EFV h d b i

Intensificazione significa aggiungere un nuovofarmaco ad una precedente terapia che puòrestare immutata o cambiare parzialmente

Tale opzione viene scelta se vi è un fallimento virologico o si

prevede che possa verificarsi un fallimento virologico

Viene definito fallimento virologico durante un trattamento

quando la carica virale (HIV-RNA) non raggiunge meno di 400

cp/ml in 24 settimane o meno di 50 cp/ml dopo 48 settimane.

L’opzione di intensificazione può avvenire in differenti

d ff

Fattori implicati nel fallimento

della terapia antiretrovirale

Potenza

inadeguataAderenza

inadeguata

Resistenza Farmacocinetica

inadeguata

Fallimento

terapia

Intensificazione 1

12-16 settimane

LOAD

HIV-RNA

tempo

Fallimento nell’iniziale controllo della

replicazione virale

12-16

settimane

LOD

HIV-RNA

tempo

Prolungamento della risposta

terapeutica in pazienti con HIV-1 RNA

plasmatica non rilevabile

Intensificazione 2

DHHS 2001DHHS 2001

Cos’ è un blip e qual’è il suo significato?

Si definisce Blip un incremento episodico della viremia

HIV (carica virale) al di sopra di 50 cp/ml ma non

maggiore di 500 cp/ml.

Sono i “blips” predittori di fallimento di terapia?

Havlir e coll. (JAMA 2001) non hanno trovato differenze

statisticamente significative nei pazienti in fallimento con o

senza blips

Di Mascio e coll.(CROI 2002 ) con i loro dati giungono alle

stesse conclusioni

Greub e coll. (CROI 2001) hanno calcolato un tasso di fallimento

di:

5.1 per 100/anni/persona in pazienti con nessun blip

7,9 per 100/anni/persona in pazienti con 1-3 blips

21 per 100/anni/persona in pazienti con 4 o più blips

Ramratnam e coll.(Nat Med 2000) riportano che i blips di

viremia possono essere associati ad un significativo

rallentamento del tasso di abbattimento delle cellule

mononucleate ,latentemente infette del sangue periferico o un

incremento delle cellule infette nelle riserve del virus

12-16

settimane

LOAD

HIV-RNA

tempo

Intensificazione come “salvataggio” nel

fallimento terapeutico precoce

Intensificazione 3

Nel fallimento della prima linea di terapia valutare l’analisidelle resistenze e, se disponibile, la concentrazione ematica deifarmaci prima di decidere se intensificare. Se la viremia èminore di 5000 copie/ml, abacavir e tenofovir si sono rivelatiutili

Nei successivi fallimenti considerare le recenti mutazioniaggiunte a quelle precedentemente rilevate.

Cambiare precocemente 2 o più farmaci.

Ricordare:No sequenza NNRTINella sequenza NRTI: l’attività antiretrovirale dell’NRTI scelto èprobabilmente minore rispetto a quella osservata nei pazientinaive

Come cambiare in caso di fallimento

Terapia di salvataggio in pazienti già trattati con IP

Nella terapia di salvataggio dopo fallimento di regimicomprendenti un inibitore della proteasi occorre:

• uso sequenziale di altri inibitori della proteasi

• adozione di un regime basato su una nuova classe diantiretrovirali (NNRTI)

• alti dosaggi per aumentare l’esposizione a farmaci chepresentano ancora moderata resistenza

• impiego di nuovi farmaci

• mega-giga HAART

Se non vi sono più opzioni

terapeutiche è meglio mantenere

comunque una terapia anche

fallimentare.

Change in human

immunodeficiency virus (HIV)

RNA and CD4+ T cell count over

96 weeks in patients meeting a

definition of complete virologic

responders, partial responders,

transient responders, and

nonresponders. Figure shows

median CD4 changes (A) and

median HIV RNA changes (B).

The number of patients evaluated

at each time point is shown.

Deeks SG, et al. Sustained

CD4+ T cell response after

virologic failure of protease

inhibitor-based regimens in

patients with human

immunodeficiency virus

infection.

J Infect Dis. 2000; 181: 946-53.

Deeks SG, et al. Virologic

and immunologic

consequences of

discontinuing combination

antiretroviral therapy in

HIV-infected patients with

detectable viremia. N Eng

J Med 2001; 344: 472-80.

Median Changes in Plasma

HIV RNA Levels (Panel A) and

CD4 Cell Counts (Panel B) in 5

Patients with HIV Infection

Who Were Randomly

Assigned to Continue Therapy

and 10 Who Were Assigned to

Discontinue Therapy.

Mortality rates after three-

class virological failure

stratified by CD4-cell

count and viral load at

baseline (top) and time-

updated (bottom)

The PLATO Collaboration.

Predictors of trend in

CD4-positive T-cell count

and mortality among HIV-

1-infected individuals with

virological failure to all

three antiretroviral- drug

classes. Lancet 2004;

364: 51-62

CD4-cell-count

slopes for

patients whose

off-treatment

viral load is

known at

various viral

loads (top) and

amounts of

viral

suppression

(expressed as

the difference

between

maximum off-

treatment viral

load and

absolute

current viral

load; bottom)

HIV-1 Protease Dimer

Binding with a Protease

Inhibitor (Panel A: RTV)

and a Drug-Sensitive

(Wild-Type) Protease

Juxtaposed against a

Drug-Resistant Protease

(Panel B: LPV).

Clavel F, Hance AJ.

HIV Drug

Resistance. N Eng J

Med 2004; 350:

1023-35.