declaração de conflitos de interesse -...
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Declaração de Conflitos de Interesse
• Nada a declarar.
•Elias Fernando Miziara - DF
MR – A biologia viral na indução do câncer por HPV
Epidemiologia no BrasilDr. Elias Fernando Miziara
Lesâo provocada por HPV Lesâo provocada por HPV
HPV no colo uterino forma aplanada
HPV na mão forma condilomatosa
HPV no freio da língua forma condilomatosa
HPV no pênis forma condilomatosa
Condiloma perianal
HPV no colo uterino forma condilomatosa
HPV vulva forma condilomatosa
HPV na parede vaginal forma condilomatosa
HPV na vulva forma condilomatosa
HPV na vulva - forma condilomatosa
HPV na vulva
HPV na vulva
a NIC= neoplasia intra-epitelial cervical
Adaptado de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med 2003;349:1555–1564.
Colo uterinoColo uterinonormalnormal
InfecInfecçãção pelo HPV/o pelo HPV/NICNICaa 11
CCââncer do colo do ncer do colo do úútero/NIC 2/NIC 3tero/NIC 2/NIC 3
Partículas virais infecciosas
Liberação perinuclear (coilocitose)
DNA viral integrado
Epissomo
Novas partículas virais infecciosas
EliminaEliminaçãção dos vo dos víírus rus ––ccéélulas epiteliais lulas epiteliais sobrecarregadassobrecarregadas
EpitEpitéélio normallio normal
SuperfSuperfíície do colo do cie do colo do úútero tero
Membrana basalMembrana basal
CCéélulas basaislulas basais(tronco)(tronco)
CCéélulas lulas parabasaisparabasais
CamadaCamadaescamosa escamosa
CamadaCamadaescamosaescamosa
maduramadura
InfecInfecçãção das o das ccéélulas basais lulas basais
(E1 e E2)(E1 e E2)
DNA viral DNA viral epissomalepissomalno nno núúcleo da ccleo da céélula lula (E1 e E2, E6 e E7)(E1 e E2, E6 e E7)
ReplicaReplicaçãção do DNA o do DNA viral (E6 e E7)viral (E6 e E7)
Ajuntamento viralAjuntamento viral(L1 e L2)(L1 e L2)
.• .
• .• . ••
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.•
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• •. ••
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•• • •
EpitEpitéélio infectadolio infectado
Adaptado de Frazer IH. Nature Rev Immunol 2004;4:46–54.
PREVALÊNCIA DO HPVPREVALÊNCIA DO HPV
Estudos de caso-controle (IARC = 9 países)• 2288 casos de carcinoma escamoso• 141 casos de adenocarcinoma• 2513 casos-controle
DNA-HPV PRESENTE EM 90-98% DOS CASOS
Estudos de caso-controle (IARC = 9 países)• 2288 casos de carcinoma escamoso• 141 casos de adenocarcinoma• 2513 casos-controle
DNA-HPV PRESENTE EM 90-98% DOS CASOS
Bosch FX, 2001
PREVALÊNCIA DO HPVPREVALÊNCIA DO HPV
NA POPULAÇÃO GERAL (40 ANOS)• Espanha = 5%• Brasil, Colômbia, Tailândia, Filipinas = 13-20%• Europa e EUA = < 10%
Bosch FX, 1995
NA POPULAÇÃO GERAL (40 ANOS)• Espanha = 5%• Brasil, Colômbia, Tailândia, Filipinas = 13-20%• Europa e EUA = < 10%
Bosch FX, 1995
NAS MULHERES COM CIN
• 80-90%Schiffman M, 1993
NAS MULHERES COM CIN
• 80-90%Schiffman M, 1993
CARCINOGÊNESE CERVICALCARCINOGÊNESE CERVICALCARCINOGÊNESE CERVICAL
• Alta prevalência de infecção HPV-induzida em mulheres sexualmente ativas;
• Infecção por HPV oncogênico é fator necessário para a gênese do câncer cervical;
• Alta prevalência de infecção HPV-induzida em mulheres sexualmente ativas;
• Infecção por HPV oncogênico é fator necessário para a gênese do câncer cervical;
?? Pequena fração de mulheres infectadas com HPV oncogênicoscursarão com HSIL/câncer
Pequena fração de mulheres infectadas com HPV oncogênicoscursarão com HSIL/câncer
CARCINOGÊNESE CERVICALCARCINOGÊNESE CERVICALCARCINOGÊNESE CERVICAL
•CO-FATORES AMBIENTAIS
•CO-FATORES RELACIONADOS AO HOSPEDEIRO
•CO-FATORES RELACIONADOS AO HPV
•CO-FATORES AMBIENTAIS
•CO-FATORES RELACIONADOS AO HOSPEDEIRO
•CO-FATORES RELACIONADOS AO HPV
CARCINOGÊNESE CERVICALCARCINOGÊNESE CERVICAL
CO-FATORES AMBIENTAIS• Paridade• ACO• Fumo• Co-infecção com HIV• DST (Chlamydia, HSV 2)• Dieta
CO-FATORES AMBIENTAIS• Paridade• ACO• Fumo• Co-infecção com HIV• DST (Chlamydia, HSV 2)• Dieta
Castellsagué X, 2001Castellsagué X, 2001
CARCINOGÊNESE CERVICALCARCINOGÊNESE CERVICAL
CO-FATORES RELACIONADOS AO HOSPEDEIRO• Co-fatores relacionados à resposta imunológica (imunidade celular)• Genética - HLA (human leukocyte antigens)
CO-FATORES RELACIONADOS AO HOSPEDEIRO• Co-fatores relacionados à resposta imunológica (imunidade celular)• Genética - HLA (human leukocyte antigens)
Persistência da infecção viralPersistência da infecção viral
Castellsagué X, 2001; Cox J T, 2001Castellsagué X, 2001; Cox J T, 2001
CARCINOGÊNESE CERVICALCARCINOGÊNESE CERVICAL
CO-FATORES RELACIONADOS AO HPV• Genotipo• HPV- variante• Integração viral• Co-infecção com outros tipos de HPV• Carga viral
CO-FATORES RELACIONADOS AO HPV• Genotipo• HPV- variante• Integração viral• Co-infecção com outros tipos de HPV• Carga viral
Castellsagué X, 2001Castellsagué X, 2001
MODELO SIMPLIFICADO DE MODELO SIMPLIFICADO DE zurzur HausenHausenHPVHPVHPV
CO-FATORESCO-FATORES
CÉLULA NORMALCÉLULA NORMALCÉLULA NORMAL
CÉLULA MODIFICADACÉLULA MODIFICADACÉLULA MODIFICADA
DISPLASIADISPLASIADISPLASIA
CA IN SITUCA IN SITUCA IN SITU
CA INVASORCA INVASORCA INVASOR
PROG
RESS
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ESSÃ
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GRES
SÃO
REGR
ESSÃ
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CICLO LÍTICO VIRALCICLO LÍTICO VIRALCICLO LÍTICO VIRAL
CÉLULA BASAL CÉLULA BASAL (MICROTRAUMATISMO)(MICROTRAUMATISMO)NÃONÃO--PERMISSIVAPERMISSIVA
MULTIPLICAÇÃO MULTIPLICAÇÃO CELULARCELULAR
MATURAÇÃO MATURAÇÃO CELULAR
PERMISSIVAPERMISSIVACELULAR(MULTIPLICAÇÃO(MULTIPLICAÇÃO
VIRAL)VIRAL)
VÍRIONVÍRION
INFECÇÃOINFECÇÃO HPVHPV--INDUZIDAINDUZIDA
INFECÇÃO CLÍNICAINFECÇÃO CLÍNICA INFECÇÃO INFECÇÃO LATENTE
INFECÇÃO INFECÇÃO SUBSUB--CLÍNICACLÍNICA
HPV HPV ONCOGÊNICOONCOGÊNICO
LATENTE
HPV NÃOHPV NÃO--ONCOGÊNICOONCOGÊNICO
DNA VIRAL DNA VIRAL EPISSOMALEPISSOMAL
DNA VIRAL DNA VIRAL INTEGRADOINTEGRADO
LESÕES LESÕES ATÍPICAS
LESÕES LESÕES TÍPICAS
AUSÊNCIA AUSÊNCIA DE LESÃOTÍPICAS ATÍPICAS DE LESÃO
HPVHPV
• LATE REGION (L1 e L2) – genes que codificam as proteínas que compõem o capsídeo viral.
• EARLY REGIONE1 – replicação viralE2 – regulação da transcrição viralE6 – liga-se à ptn p53, levando à degradaçãoE7 – liga-se à ptn pRb, levando à degradação
• LATE REGION (L1 e L2) – genes que codificam as proteínas que compõem o capsídeo viral.
• EARLY REGIONE1 – replicação viralE2 – regulação da transcrição viralE6 – liga-se à ptn p53, levando à degradaçãoE7 – liga-se à ptn pRb, levando à degradação
INFECÇÃO VIRALINFECÇÃO VIRAL
POTENCIAL ONCOGÊNICO VIRALPOTENCIAL ONCOGÊNICO VIRAL
GENES SUPRESSORES DE TUMORESGENES SUPRESSORES DE TUMORES
• São genes antiproliferativos• Exercem controle negativo sobre o ciclo
celular• Perdem função por mutação, deleção de
cromossomas ou inativaçãoP53 - cromossoma 17PRb - cromossoma 13
• São genes antiproliferativos• Exercem controle negativo sobre o ciclo
celular• Perdem função por mutação, deleção de
cromossomas ou inativaçãoP53 - cromossoma 17PRb - cromossoma 13
Mecanismo
DNA danificado
↑ níveis da proteína p53
APOPTOSE Parada do ciclo na fase G1
Traduzido de Levine AJ. Scientific American SCIENCE & MEDICINE,2:28,1995.
Ação da p53 frente ao DNA danificado
Ação da p53 frente ao DNA danificado
DNA danificado
proteína p53 MUTADA
APOPTOSE DNA não pode ser reparado
Traduzido e adaptado de Levine AJ. Scientific American SCIENCE & MEDICINE,2:28,1995.
Não há parada do ciclo na fase G1, célula entra
na fase S do ciclo
Não ocorre
Ação da p53 mutada frente ao DNA danificado
Ação da p53 mutada frente ao DNA danificado
E7 HPV Rb E2F-DP1 Sequestro de Rb pela E7
ativado
Transcrição dos genes da fase S
E6 HPV
p53 inativadae degradada
EnzimasNucleotídios
As células infectadas não entram em apoptose,continuando no ciclo celular
Levine AJ, 1995Levine AJ, 1995
A inativação das proteínas p53 e A inativação das proteínas p53 e pRbpRbpelas proteínas E6 e E7 do HPVpelas proteínas E6 e E7 do HPV
Integração viralIntegração viral
DNA VIRALDNA VIRAL
CROMOSSOMA CROMOSSOMA HOSPEDEIROHOSPEDEIRO
HPV EPISSOMALHPV EPISSOMAL HPV INTEGRADOHPV INTEGRADO
Linearização DNA viralLinearização DNA viral
E1 e E2 E1 e E2
E6 e E7E6 e E7MATURAÇÃO CELULARMATURAÇÃO CELULAR
FORMAÇÃO CAPSÍDEO FORMAÇÃO CAPSÍDEO VIRAL (L1 e L2) NAS VIRAL (L1 e L2) NAS CÉLS. SUPERFICIAISCÉLS. SUPERFICIAIS
LESÃO BENIGNALESÃO BENIGNA
p53 e Rbp53 e Rb E1 e E2E1 e E2
E6 e E7E6 e E7CÉLULA INDIFERENCIADACÉLULA INDIFERENCIADA
AUSÊNCIA DE PTN TARDIAAUSÊNCIA DE PTN TARDIA
CÉLULA TRANSFORMADACÉLULA TRANSFORMADACÉLULA TRANSFORMADALESÃO MALIGNALESÃO MALIGNA
HPV - ESTUDOS DE COORTECONCLUSÕES
HPV - ESTUDOS DE COORTECONCLUSÕES
• Os HPV oncogênicos estão presentes em cerca de 85% das lesões de baixo grau.
• O HPV 16 variante desencadeia maior persistência deinfecção quando comparado ao HPV 16 Lesões de Alto Grau.
• HPV é necessário p/ o desenvolvimento e persistência das CIN.
• A infecção por HPV não confere imunidade contra nova infecção (mesmo tipo ou tipo diferente).
• Os HPV oncogênicos estão presentes em cerca de 85% das lesões de baixo grau.
• O HPV 16 variante desencadeia maior persistência deinfecção quando comparado ao HPV 16 Lesões de Alto Grau.
• HPV é necessário p/ o desenvolvimento e persistência das CIN.
• A infecção por HPV não confere imunidade contra nova infecção (mesmo tipo ou tipo diferente).
• Tempo de persistência da infecção por HPV de alto-risco é de 8 meses. Para o HPV 16 é o dobro do tempo.
• Dos mais de 35 tipos de HPV que acometem o trato genital inferior, 10 (16, 18, 31, 33, 35 , 45, 51, 52 , 58 e 59) estão relacionados c/ o câncer cervical, c/ RR > 30.
• Desaparecimento do HPV prediz a regressão das CIN.• A infecção por HPV precede em 10-15 anos o surgimento do câncer cervical.
• Tempo de persistência da infecção por HPV de alto-risco é de 8 meses. Para o HPV 16 é o dobro do tempo.
• Dos mais de 35 tipos de HPV que acometem o trato genital inferior, 10 (16, 18, 31, 33, 35 , 45, 51, 52 , 58 e 59) estão relacionados c/ o câncer cervical, c/ RR > 30.
• Desaparecimento do HPV prediz a regressão das CIN.• A infecção por HPV precede em 10-15 anos o surgimento do câncer cervical.
Bosch, FX, 2001; Cox, JT, 2001; Castellsagué X, 2001 Bosch, FX, 2001; Cox, JT, 2001; Castellsagué X, 2001
Segundo a OMS, cerca de meio milhão de mulheres desenvolvem Câncer
cervical por ano, em todo o mundo. Destas, mais de 250.000 morrerão da
deste Câncer prevenível.
MORTALIDADE NO BRASILTaxa (bruta e padronizada) de Mortalidade por Câncer de Colo
de Útero - 1980-1996
0,00
1,00
2,00
3,00
4,00
5,00
6,00
1980
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
Anos
taxa
s
Taxa Bruta Taxa Padronizada(1) Taxa Padronizada(2)
Distribuição do número médio de óbitos por câncer do colo do úteDistribuição do número médio de óbitos por câncer do colo do útero, ro, conforme a faixa etária, para o período compreendido entre 1996 conforme a faixa etária, para o período compreendido entre 1996 e 1998.e 1998.
0100200300400500600700800900
5 a 14
anos
15 a
24 an
os25
a 34
anos
35 a
44 an
os45
a 54
anos
55 a
64 an
os65
a 74
anos
75 an
os e
mais
Faixa Etária
Núm
ero
méd
io d
e ób
itos
North43,86
Southeast18,23
Northeast33,14
South26,72
Incidences rates for Cervical Cancer per 100.000 women By regions –1999 (estimates )
Middle westMiddle west30,34
ATUALIDADE
1- A maioria dos casos de Câncer Cervical apresenta seqüência gênica do HPV, de onde hoje se diz nãoexistir CC sem HPV.
2- Todos os Programas de Prevenção de CC são fun-mentados no Teste de Papanicolaou, que é o únicoprojeto efetivamente testado e aprovado.
3- Há diferentes métodos para o Teste de Papanicolaou,sendo que o convencional ainda é o mais usado. ACitologia em Meio Líquido vem assumindo cada vezeste papel, agora em associação com a CH.
EFM-SBC
•• EDUCAÇÃO SEXUAL DOMÉSTICA E NAS ESCOLASEDUCAÇÃO SEXUAL DOMÉSTICA E NAS ESCOLAS•• CONSCIENTIZAÇÃO POPULACIONALCONSCIENTIZAÇÃO POPULACIONAL
RELAÇÃO HPV E CÂNCERRELAÇÃO HPV E CÂNCERIMPORTÂNCIA DA PREVENÇÃOIMPORTÂNCIA DA PREVENÇÃO
•• MANUTENÇÃO E PERIODICIDADE DO PAPANICOLAOUMANUTENÇÃO E PERIODICIDADE DO PAPANICOLAOU•• VACINAÇÃO COMO PREVENÇÃO PRIMÁRIAVACINAÇÃO COMO PREVENÇÃO PRIMÁRIA•• DEVE HAVER UM ESFORÇO CONJUNTO NA ESTRATÉGIA DEVE HAVER UM ESFORÇO CONJUNTO NA ESTRATÉGIA
DA PREVENÇÃO DA PREVENÇÃO PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA DO CA DO CA CERVICALCERVICAL
•• QualQual a real a real eficáciaeficácia a a longolongo prazoprazo•• DeveDeve ser ser aplicadoaplicado dose de dose de reforçoreforço•• SeráSerá necessárionecessário a a inclusãoinclusão de de outrosoutros tipostipos de HPV de HPV
nana vacinavacina•• QuaisQuais osos benefíciosbenefícios de de vacinarvacinar mulheresmulheres adultasadultas•• PorquePorque nãonão vacinarvacinar tambémtambém homenshomens•• QualQual o o impactoimpacto sóciosócio--econômicoeconômico
( ( aceitaçãoaceitação e e custocusto atualatual ))
MUITO OBRIGADO!