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Sesión del día 5 ele febrero de 1970
SlNDROME DE HIPERCALCEMIA COMO COMPLICACióN DE LA NEOPLASIA DE MAMA
L. DE ANDRÉs BASAURI, E. MARCUELLO GASPAR, P. VILADIU Qu:EMADA
Se presenta un grupo de pacientes con neoplasia de mama, que en algún momento de su evolución han tenido hipercalcernia. Presentarnos un breve 1 resumen del estado actual de la fisiología de la regulación del metabolismo ·¡ del calcio, y de la cHnica de la lúpercalcernia. Sigue una Jevis.ión de la bi· bliografía sobre el terna y a continuación presentarnos nuestros hallazgos.
La homeostasis cálcica se encuentra finamente regulada por numerosa! mecanismos, en parte mal conocidos.
El nivel del calcio en el plasma depende del equilibrio entre las cantida· des que ingresan a través del tubo digestivo, las pérdidas por heces y orina, Y de la movilización y depósito de este ión en el hueso. De los numerosos factores que intervienen en este equilibrio son primordiales: La vitamina D, la parathormona, y la calcitonina.
El calcio en su forma ionizada se absorbe en su mayor parte en las pri· meras porciones del intestino delgado. Este proceso se realiza de forma activa contra gradientes electroquímicos (1) (2). La vitarniná D favorece este transporte, tanto desde la luz intestinal a la célula como dmante el trayecto intracelular, pero no interviene en el paso de la célula al plasma. La pa· rathormona favorece la acción de la vitamina D; sin embargo el efecto de la vitamina D se mantiene sin paratborrnona, y esta última es incapaz de influenciar, por sí sola, la absorción del calcio.
Una acción adecuada de la vitamina D, necesita que la digestión de la grasa sea perfecta (bilis, jugo pancreático e intestinal). Por otra parte la fracción absorbible del calcio ha de estar iorúzada (hipocalcemia post· gastrectomía).
Cuando las cantidades de calcio en el tubo digestivo sobiepasan cierta concentración aparece una difusión pasiva que permite obtenel' un balance positivo con la ingestión de dosis elevadas ele calcio, sin el concmso de estos factores.
Hay indicios de que la eficacia de la vitamina D, viene condici~na~ por un factor renal (3) (Raquitismo vitamina D resistente de la insufiCienCia renal).
El cortisol inhibe la absorción de calcio por la vitamina D (4). Cuando
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existe un incremento del fósforo en el plasma (insuliciencia renal, etc.), se inhibe la absorción del calcio. No parece que la acidosis tenga iJ1fluencia.
La absorción de fósforo se realiza en la parte media del intestino delgado y está favorecida en un medio escaso en calcio. Es decir, que una absorción de calcio favorece mdirectamente la absorción de fosfato. La hormona somatotropa favorece su absorción.
Xo se conocen efectos directos de la tirocalcitonina sobre el trasiego de calcio y fósforo en el intestillo.
El nivel del calcio plasmático ionizado se ma11tiene constante dentro de márgenes muy estrechos. El calcio plasmático se encuentra ligado a las proteínas en un 40% a 45 %, principalmente a las albúminas. La otra ú·ación (60% a 55%) constituye el calcio difusible. La homeostasis plasmática mantiene las cifras de esta última fracción dentro de límites muy esb·echos, aunque las cifras del calcio ligado a las proteínas pueden variar con más facilidad, sin trastornos aparentes. Normalmente la cantidad de calcio plasmático total oscila de 9 a 11 mgr por ciento. Una hipetproteinemia puede acompañarse de hipercalcemia total sin aumento del calcio difusible, y a la inversa, una hipoproteinemia puede enmascarar la hipercalcemia. Las determinaciones del calcio difusible son difíciles de realizar, pero se puede hacer una estimación nproximada mediante el nomog¡·ama de Haslings Mac Lean (5), que nos proporciona las cifras de calcio difusible a partir del calcio total y las proteinemias.
La fracción difusible del calcio está en rápido intercambio con el calcio e."{tracelular y la "fracción rápidamente intercambiable" del calcio óseo, de tal forma que todo el calcio plasmático y m:tracelu1ar se renueva 40 o 50 veces en 24 horas.
El equilibrio ffsico simple entre las sales de calcio depositadas en el hueso y el calcio disuelto en plasma, puede proporcionar al parecer una cifra de calcio plasmático de 5 a 7 mgr por ciento. Para conseguir las calcemias fisiológicas se necesita una acción constante de la hormona paratiroidea (6). El efecto de la hormona paratiroidea se ve favorecido por la vitamina D, aunque dosis masivas de hormona paratiroidea pueden eslimular la resorción aun en ausencia de vitamina D. Estos efectos de la hormona para~roidea se bloquean por la T. C. T., hasta suprimir totalmente la resorción osea, como se ha demostrado en cullivos de hueso en presencia de ambas bormonas (8).
No hay seguridad de que la calcilonina tiene un efecto incrementador del depósito de calcio en el hueso, pero los judicios que se tienen apuntan en este sentido .
. El nivel de fosfatos en plasma no está sometido a una regulación estncta, aunque la cantidad total de fósforo en el organismo mantiene una constancia notable. Se sabe que la hormona del crecimient{) eleva los niveles de fósforo en sangre.
El sistema uivel ele calcio plasmútico P. T. H. y T. C. T., está au toregu-
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lado. Una elevación de )a calcemia aumenta la excreción de T. C T. e inhibe la de P. T. H., y viceversa.
El calcio se reabsorbe con gran intensidad en el riñón. Se ha calculado que el filtrado glomerular de 24 horas contiene 10.000 mgr de calcio (1); sin embargo, en una persona normal solamente se excretan lOO mgr de calcio al día. Aunque la excreción de calcio urinario aumenta con la hi· percalcemia, el riñón raras veces elimina más de 500 mgr de calcio en 24 ho· ras (1) y (2). Cuando las cifras de calcemia se elevan suficientemente se pro· duce un fallo en la capacidad de concentración de la orina y de la reabsorción (3). Posiblemente por afectación de la permeabilidad de las células del túbulo renal (efecto anti-hormona antidiurética) (4).
Así mismo, la concentración elevada de calcio en orina repercute en la capacidad de concentración del riñón (6). Prácticamente resulta que el riñón tiene poca capacidad para eliminar el calcio, cuando existe un aporte ma· sivo al plasma. Queda así la resorción y el depósito de calcio, en el hueso como único mecanismo de gran capacidad regulador de la calcemia.
La P. T. H. tiene un efecto contradictorio en la excreción urinaria de Ca: Aumenta la reabsorción en el túbulo, pero, por otra parte, puede aumen· tar la excreción al aumentar la calcemia. Posiblemente la vitamina D, aumenta también la reabsorción.
La S. T. H. aumenta la excreción de calcio por el riñón, así como los corticoides {Acción anti-vitamina D, de los cmticoides).
El fosfato .filtrado por el glomérulo es reabsorbido en el túbulo en su mayor parte. La hormona paratiroidea tiene un efecto inhibidor de la reab· sorción de fósforo, mientras que la S. T. H. y la vitamina D, estimulan la rea bsorci6n.
Cr.íNrcA DE LA IlrPERCALCEMIA. - En un va1iado número de padecimientos puede presentarse hipercalcemia: Hipervitaminosis D, hiperparnti· roidismo primario, hipertiroidismo, sarcoidosis, síndrome leche-alcalinos, os· teoporosis aguda por inmovilización, enf. de Paget, mieloma múltiple, neo· plasias (pulmón, riñón, vejiga) sin evidencia de metástasis óseas y neopln· sias con metástasis 6seas (espontáneamente o durante el tratamiento con esteroides gonadales).
Sea cual fuere la enfermedad causal, clínicamente la hipercalceroia se manifiesta por un cuadro en el que se insertan los siguientes sindromes:
a) Síndrome digesti11o. - Las manifestaciones gastrointestinales de la hi· percalcemia incluyen la anorexia, náusea y vómitos, constipación y dolores abdominales imprecisos. Estos síntomas son expresión de la afectación dd S. N. C. y de la alteración iónica a nivel de la :fibra muscular lisa intes· tinal.
b) Síndrome psíquico.- Las alteraciones psíquicas c1ue incluyen apatía, somnolencia, confusión, pudiendo llegar a !coma, f arman parte del llamado
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"psicosíndrome endocrino". Como muy bien ha puesto de manifiesto KINo (27), parece existir una estrecha relación proporcional entre los síntomas mentales y el nivel de calcio sérico.
e) Sínd1'ome Neuromuscular. - Que comprende astenia, debilidad muscular generalizada con hipotouia e hjporrefiexia, cefalalgia y algias generalizadas.
Las reacciones eléctricas demuestran (28) la disminución de la excitabilidad del aparato neuromuscular. El aumento de la hipotonfa de los músculos da una flexibilidad inusitada a las extremidades (signo de ruperlaxitud de la mano).
La hipoexcitabilidad generalizada se traduce a nivel de la fibra muscular cardíaca por acortamiento del espacio Q-T en el E. C. C., ocasionando alteraciones del ritmo cardíaco (taquicardia, arritmia).
d) Síndrome renal.- La primera manifestación de la hipercalcemia es la poliuria que se acompaña de trastornos electroliticos importantes.
Una hipercalcemia transitoria puede provocar trastornos funcionales también transitorios del riñón, sin signos de nefropatfa permanente. Sin embargo, la prolongación del estado rupercalcémico provoca trastornos irreversibles que conducen a la insuficiencia renal con uremia y oüguria. A veces puede establecerse un cuadro de insuficiencia renal crónica con o sin hipertensión.
La poliuria (31) se debe a una intensa alteración de la permeabilidad de la membrana de las células tubulares que son incapaces de reabsorber agua Y electrolitos, modificándose el poder concentrador de la nefrona (29).
Las lesiones por depósito de calcio en la médula y obstrucción tubular cálcica conducirán a la oliguria y uremia con terminación fatal. Estos depósitos son sobre todo medulares y de disposición 1·adial.
Las perturbaciones graves de la función renal no necesitan estar asociadas oon cálculos o con signos radiológicos de calcificación.
e) La Metastatización cálcica.- Puede aparecer en cualquier punto del organismo especialmente en los medios celulares ácidos. Las calcificaciones pueden aparecer a nivel de las arterias, alveolos pulmonares, miocardio, cerebro, páncreas etc. Depósitos calcareos, diminutos, puntiformes, han sido de~critos en la conjuntiva ocular, pudiendo ser observados fácilmente tras la. mversi6n del párpado superior, con frecuencia están rodeados de un halo hiperémico. WALSH y HowARD (30) describieron mediante el uso de la lá~para de hendidura una queratopatia hipercal cémica "queratitis en banda., ~esc?,biéndola como "opacidades brumosas granulares epiteliales y Sl,lbepitehales , y gue se disponen en forma de banda esclero-corneal.
FACTORES ETIOPATOGÉNICOS EN LA HIPERCALCE-'llA DE LA NEOPLASIA ~IA.\IAJUA.- La hipercalcemia es una complicación que se presenta en el ~rso de las neoplasias; con más frecuencia, cuando aparecen metástasis oseas,
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Se han descrito a~im.ismo t~1mores sin evidencia de metástasi-s óseas acom· pañadas de este síndrome (16) (17) y (18).
También se ha observado que la extirpación del tumor se ha seguido de regresión de la misma, y la recidiva del tumor hizo aparecer de nuevo d síndrome hipercalcémico.
Desde ALBRIGHT (19) se viene postulando que algunos tumores producen un factor hipercalcemiante semejante a la parathormona.
En 1962 LEMON demos~r6 en casos semejantes un incremento de acli· viciad paralhormona en el suel'O de los pacientes (20).
Recientemente se aisló de algunos tumores una sustancia con reactividad inmunológica cruzada con la parathormona (21) (22).
La Hipercalcemia es una complicación más frecuente en la neoplasia de mama que en otros tumores, estimándose su frecuencia hasta el 12% (14) (15t.
Como la neoplasia de mama se acompaña en muchos casos de metásla· sis óseas, no parece extraño que la hipercalcemia sea tan frecuente; sin em· bru·go también se han descrito 11eoplasias de mama sin metástasis 6sens y con hipercalcemia (23) (24).
Por otra parte, GoRDON y cols. (24) (25) comunicaron haber aislado (de extractos de h1mor mamario) un estero! emparentado químicamente con la vitamina D3, con capacidad osteolítica y causante de hipercalciuria. tite sería otro de los factores que podrían contribuir a provocar hipercalcemia al aumentar la movilización del calcio. Esta substancia no ha podido aislar· se del tejido mamario normal (25).
Desde !CENNEDY (26) se valora la influencia que podrían tener las hor· monas gonadales que se emplean en el tratamiento de la neoplasia de mama. La literatura sobre este tema no es concluyente. El mismo ~EDY reconoce que la hipercalcemia en las neoplasias tratadas horroonahnenle, podría deberse a un efecto estimulante sobre el crecimiento tumoral (fra· caso terapéutico).
En resumen se perfilan las sigLJientes etiopatogenias de la hipercalcemin en el tumor de mama:
a) Movilización excesiva del calcio por múltiples metástasis óseas. b) Factor hipercalcemiante segregado por el tumor de efecto semejante
a la vitamina D3.
e) Factor hipercalcemiante del tipo de la parathormona. d) Aumento de la calcemia por acción de las hormonas gonadales. CASUÍSTICA.- Se presentan 13 pacientes afectas de neoplasia de mmna
en estadio IV, que mostraron hipercalcemia en algún momento de su cv~· lución. Solamente en un caso no hubo evidencia radiológica de mct:íshtSJS óseas. Se observaron en total 15 episodios hipercalcémicos. Seis de los caso; fallecieron, realizándose necropsia en h·es ele ellos. Nueve pacientes estnlxtn recibiendo tratamiento hormonal (andrógenos) en el momento de d~· brirse la hipercalcemia. Dos pacientes nunca habían recibido tratam~enl l1ormonal y en 1111 caso se habla suspendido el tratamiento cinco meses ante.'
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Se hicieron las siguientes determinaciones sistemáticas: calcemia, fosforemia, fosfatasas alcalinas, azotemia, calciuria, y en algunos de ellos pruebas de funcionalismo renal: aclararnientos A, A, A; RTP (reabsorción tubular fosfato), así como ionograma, E. C. G., y E. E. G.
El tratamiento realizado fundamentalmente en todos los casos fue: diuresis forzada y corticoterapia (50-80 mgr prednisona/día).
Presentamos a continuación los hallazgos clínicos, analíticos y anatomopatológicos.
Las pacientes corresponden en su mayoría a las edades en las que la neoplasia de mama es más frecuente (tabla II).
Hallazgos clínicos.- La tabla de frecuencia de síntomas {tabla I) muestra que el cuadro puede pasar desapercibido con facilidad.
Astenia . Náuseas Vómitos . . . Apatía . . . Algias difusas .
TABLA l
12 9 8 8 8
Estreñimiento . Poliuria-Polidipsia . Hipotonia . . . . Coma hipercalcémico
6 6 6 2
F1c. l.- Tabl~ de fr~cuencia de presentación de sintomas en 13 pacientes con un total de 15 episodios hiperealcémicos.
En una pac;ente no hubo sintomatología. Los síntomas más frecuentes son inespecí:B.cos. Sin embargo, su asociación y su forma de presentación puede ser evocadora. Se debe prestar atención a síntomas tales como: polidipsia y poliuria, depresión y apatía de aparición bntsca, somnolencia, irritabilidad.
Calcemia Fosforcmia Fosfotasa. Uremia V.S.G. Caso Edad alcalinas mg% mg% U.B. mg% 1.• h
l.B.R. 54 12 3 9 71 12 4,5 5,1 35 94
2.M.S. 48 22,5 4,1 16,5 132 103 3.E.G. 53 12,6 5,7 8,3 87 68 4 .. M.I. 64 11 5,2 3 93 5.B.S. 64 16 3 10,5 40 45 6.j.R. 68 14,2 3,8 13,2 120 7.P.F. 56 11,4 6,6 74 S.E.C. 42 11,7 5 21,5 60 25 9.M.R. 62 11,3 19,5 61 25
10.M.1'. 53 13 3,5 21 250 79 ll.M.E. 43 13,6 14,2 190 122 12.T.M. 36 15 2 5,1 32 52
15,5 7,5 35 67 13.C.M. 28 13,5 7,5 9,7 80 104
Ftc. 2.- Hallazgos analiticos.
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En general el agravamiento rápido de una enferma con metástasis óseas debe motivar un interrogatorio intencionado y sugerir la determinación de la calcernía.
Hallazgos de laboratorio. - Los resumimos en la tabla II. Las determinaciones que se especifican de cada paciente fueron realizadas en el mismo día.
Destacamos: 1) La V. S. C. se elevó significativamente coincidiendo con la hipercal
cemia. 2) Los valores de calcio en sangre oscilaron entre 11 y 22,5 mg por
ciento. Los dos casos que sobrepasaron los 15 mg por ciento entraron en coma (n.0 2 y n.• 5).
3) Las cifras de fosfatasas alcalinas estaban elevadas en casi todos los casos. La probable metastatizacíón hepática concomitante nos impide valorar este dato.
4) Durante la crisis de hipercalcemia se determinó la uremia en 11 casos, en siete de los cuales las cifras de uremia estaban indudablemente elevadas.
Tres de los pacientes que sobrevivieron a la crisis de hipercalcemia, fueron sometidas posteriormente a pruebas de funcionalismo renal, cuando las cifras de calcemia estaban normalizadas. En uno de ellos (caso n.0 13), 2 meses después de la hipercalcemia, el aclaramiento de creatinina era de 75 ce/m; 'la memia en ese momento era de 60 mg por ciento.
E·xploraciones complementarias. - En cinco casos en los que se realizó E. C. C. (cifras de calcernia entre 12 y 13 mg por ciento), el espacio QT co· rregido mostró una ligera tendencia a acortarse. En ningún caso el acortamiento fue significativamente patológico.
Se realizó un E. E. C. (caso n. 0 5), cuando la calcemia era de 12 mg por ciento. Existía clismetabolismo neuronal difuso con signos de afectación troncomesencefálica.
Solamente en uno de los casos (n.0 3) se enconb·ó manifestación radiológica de calcificaciones metastásicas a nivel de arterias p6lvicas.
Hallazgos anatomopatol6gícos.- En los tres casos en los que se prac· ticó necropsia (casos n.o 2, 10 y 11) se observó invasión neoplásíca, tanto visceral como ósea. En todos ellos se apreció calci.6caci6n metastásica a nivel renal, y en dos de ellos a nivel de pulmón. De una manera más inconstante aparecieron calcificaciones metastásícas en otros órganos.
La causa de muerte fue distinta en los tres casos. En la paciente n.o 2, se atribuyó a coma hipercalcémico; en la paciente n.11 lO, a insuficiencia cardíaca atribuible a la inilllración neoplásica del miocardio; en la paciente n.0 11, a linfangitis carcinomatosa de pulmón, que ocasionó insuficiencia res· piratoria.
Se presenta a continuación la historia clínica de una paciente con neoplasia de mama y metástasis óseas (caso n." 2), que al final de su enfermedad
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instauró un cuadro agudo de hipercalcemia que provocó el fallecimiento de la enferma. Se indican datos fundamentales de la evolución y de la necropsia realizada.
R.• N.• 21.366, M.S.R., 48 años.- Seis meses antes de la visita en el hospital había notado una tumoración en el cuadrante superoextemo de la mama derecha. Simultáneamente acusaba dolorimiento en región lumbar. Se apreciaba en la exploración una tumoración de unos 6 X5 cm, con elevación y desviación externa de la mama afecta, asl como retracción de la piel y del pezón. No se palpaban adenopatías regionales. Una radiografía de columna lumbar mostró lesión lítica en La. Considerándose inoperable, se inicia tratamiento con Co00 sobre columna lumbar en régimen ambulatorio. A las primeras sesiones de la irradiación comenzó a acusar náuseas y vómitos, aumento ele la astenia y de Ia anore.tia. A los 13 días de la irradiacion, habiendo realizado 9 sesiones (1.566 Rads/T), la astenia es tan intensa, que le obliga a guardar cama, ingresando en el hospilal unos días después.
En la mañana del día siguiente se observa estupor, hipotonía generalizada, obnubilación e incontinencia de esfínteres. Se administra sueroterapia y corticoides. Por la tarde la paCiente está comatosa; las cifras de calcernia son de 22,5 mg por ciento y la memia de 132 mg por ciento. Se observa rigidez de nuca marcada. No hay edema de papila en el fondo de ojo. La punción lumbar da salida a un líquido hipertenso, claro y transparente. A los dos días de su mgreso, en coma profundo, sufre bruscamente trastornos del ritmo respiratorio (cilopnen y fases de apnea); simultáneamente el pulso periféríco se hace impal]Jable, falleciendo poco tiempo después.
Necropsia.- En el estudio macroscópico se encontraron ·como datos fundamentales, pequeñas metástasis miliares en el pecho costal izquierdo, en pleura Y, en ambos pulmones. El corazón era normal. En la cara diafragmática del lúgado existía una zona con siembra neoplásica. No se apreció invasión de la
Fio. J.- Pru·éuquitna pu lmonar hepa!izado con un foco de oalcificación metastllsica (Dr. R•· l'OLL).
290 ANALES. SECCIÓN ESPECIALIDADES
cavidad peritoneal, así como tampoco de la masa encefálica, en la cual no existían signos de edema.· fr
Los lu-illazgos microscópicos tuvieron mayor interés. Además de la siembra carcinomato¡a, ya descrita, en la cavidad torácica y el hígado; existían focos de calcilicación metastásica en el pulmón (fig. n.• 3)
En el riñón existían focos de calcificación diseminados por todo el pa· n rénquima, predominando en la zona medular. Los túbulos renales estaban h edematosos y con degeneración turbia (fig. n.• 4). te
F1c. 4.- Zona medular renal con focos de c<.lcificación metastásica (Dr. RiPOLL).
F1c. S. - Otro campo a mayor aumento X 140 (Dr. RtPOLL).
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La causa de la muerte se atribuyó a coma agudo hipercalcémico con insuficiencia renal aguda concomitante.
CoNCLUSIONES. -La neop11sia de mama es capaz de producir hipercalcemia en algún momento de su evolución; ocasionando su persistencia, trastornos graves en la función renal. De ahí la importancia de su descubrimiento precoz, mecbante su sintomatología típica descrita, para imponer una ttmpéutica lo más rápida posible.
Tenemos la impresión de que la hipercalcemia ha coincidido con una exacerbación de la neoplasia.
Fra. 6. - N6dulo mcdiastinico con foco de caldficacion mctast:isica (Dr. Rrvor.~).
A pesar de que la hipercalcemia se presentó durante el tratamiento con andrógenos en nueve de los pacientes, hemos de destacar que en los dos casos en que la calcernia fue más elevada y fallecieron, no se realizaba éste. Creemos que las hormonas gonadales pueden provocar en algún caso lúpercalcemia, mecbante estímulo del crecimiento tumoral, y que la hipercalcemia en las neoplasias de mama se explica mejor por las otras etíopatogenias explicadas anteriormente.
La insuficiencia renal ha sido la compücación más constante. Esta ha 1 remitido con la calcemia. Sin embargo en algunos casos seguidos después
de la crisis de hipercalcemia, existe evidencia de una afectación renal tardía. ~ explican probablemente por un dismetabolismo cálcico, que lesionaría el nnón, aún sin hipercalcemia evidente .
. En una de las pacientes (caso n.o 5), en el que no existía evidencia radio-16gica de metástasis óseas, la reabsorción tubular de fósforo en tres ocasiones,
6.
292 ANALES. SECCIÓN ESPEClJ\LIDADES
estaba francamente disminuida. En esle caso pensamos en un probable eferto parathormona, aunque· no se pudo realizar necropsia.
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