daniela alves fernandes -...
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DANIELA ALVES FERNANDES
AVALIAÇÃO DA TRACTOGRAFIA, RELAXOMETRIA T2 E VOLUMETRIA
HIPOCAMPAL E SUA RELAÇÃO COM O CONTROLE DE CRISES E
ALTERAÇÕES DE MEMÓRIA EM PACIENTES COM EPILEPSIA DE LOBO
TEMPORAL MESIAL SUBMETIDOS AO TRATAMENTO CIRÚRGICO.
TRACTOGRAPHY, T2 RELAXOMETRY AND HIPPOCAMPAL VOLUME AND
ITS RELATIONSHIP WITH SEIZURE CONTROL AND MEMORY IMPAIRMENT
IN PATIENTS WITH MESIAL TEMPORAL LOBE EPILEPSY WHO UNDERWENT
SURGICAL TREATMENT.
CAMPINAS
2015
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Médicas
DANIELA ALVES FERNANDES
AVALIAÇÃO DA TRACTOGRAFIA, RELAXOMETRIA T2 E VOLUMETRIA
HIPOCAMPAL E SUA RELAÇÃO COM O CONTROLE DE CRISES E
ALTERAÇÕES DE MEMÓRIA EM PACIENTES COM EPILEPSIA DE LOBO
TEMPORAL MESIAL SUBMETIDOS AO TRATAMENTO CIRÚRGICO.
TRACTOGRAPHY, T2 RELAXOMETRY AND HIPPOCAMPAL VOLUME AND
ITS RELATIONSHIP WITH SEIZURE CONTROL AND MEMORY IMPAIRMENT
IN PATIENTS WITH MESIAL TEMPORAL LOBE EPILEPSY WHO UNDERWENT
SURGICAL TREATMENT.
Tese de Doutorado apresentada à Faculdade de Ciências Médicas
da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos
exigidos para obtenção de título de Doutora em Ciências.
Doctorate thesis presented to the School of Medical Sciences of the
University of Campinas as part of the requirements to obtain the Ph.D.
degree in Sciences.
ORIENTADOR: Prof. Dr. Fernando Cendes ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELA ALUNA DANIELA ALVES FERNANDES, E ORIENTADA PELO PROF. DR. FERNANDO CENDES.
______________________ Assinatura do Orientador
CAMPINAS
2015
iv
Ficha catalográfica Universidade Estadual de Campinas
Biblioteca da Faculdade de Ciências Médicas
Maristella Soares dos Santos - CRB 8/8402
Fernandes, Daniela Alves, 1985- F391a
Avaliação da tractografia, relaxometria T2 e volumetria hipocampal e sua relação com o controle de crises e alterações de memória em pacientes com epilepsia de lobo temporal mesial submetidos ao tratamento cirúrgico / Daniela Alves Fernandes. -- Campinas, SP : [s.n.], 2015.
Orientador : Fernando Cendes. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.
1. Neuroimagem. 2. Cognição. 3. Atrofia. I. Cendes, Fernando,1962-. II. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Tractography, T2 relaxometry and hippocampal volume and its
relationship with seizure control and memory impairment in patients with mesial temporal
lobe epilepsy who underwent surgical treatment
Palavras-chave em inglês:
Neuroimaging
Cognition
Atrophy
Área de concentração: Fisiopatologia Médica
Titulação: Doutora em Ciências
Banca examinadora:
Fernando Cendes [Orientador]
Luiz Eduardo Gomes Garcia Betting
Veriano Alexandre Junior
Carlos Alberto Mantovani Guerreiro
Marcondes Cavalcante França Junior
Data de defesa: 20-02-2015
Programa de Pós-Graduação: Fisiopatologia Médica
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RESUMO
A quantificação da atrofia das estruturas temporais mesiais do lobo temporal pelas
imagens de RM em pacientes com ELTM permite a identificação “in vivo” das
alterações anatômicas associadas à esta patologia e sua correlação com dados
neuropsicológicos e ajudam no diagnóstico sindrômico. Apesar da comprovação da
eficácia do tratamento cirúrgico para o controle das crises, ainda não são claros os
efeitos da ressecção de estruturas mesiais do lobo temporal no desempenho
cognitivo em longo prazo. O objetivo deste trabalho foi realizar um estudo
prospectivo de uma série de pacientes com ELTM submetidos ao tratamento
cirúrgico, comparando os resultados pré/pós-cirúrgicos obtidos a partir da análise
de dados de avaliação neuropsicológica (ANP) e imagens de RM. No estudo
avaliamos 119 indivíduos, 88 pacientes e 31 controles saudáveis. Os pacientes
foram classificados de acordo com a escala proposta por Engel para controle de
crises após a cirurgia. Avaliamos o coeficiente de inteligência estimado (QIe), as
memórias verbal e não verbal com testes utilizados na rotina de investigação pré-
operatória do nosso serviço. Utilizamos análises longitudinais específicas realizadas
com o software SPSS®22. Consideramos p≤0,05. Quanto à classificação de Engel
observamos que 73,7% dos pacientes foram classificados em Engel I; 17,1% foram
classificados em Engel II; 8,0% foram classificados em Engel III e 1,1% classificado
em Engel IV com tempo médio de seguimento de 8,8 anos após a cirurgia. Para as
ANP pré/pós-operatória observamos um declínio de memória que foi relacionado
com controle de crises e lado da cirurgia (p<0,0001). Para as ANP pós-operatórias
realizadas em dois tempos diferentes e separadas em grupos quanto ao controle de
crises e lado da cirurgia, não observamos diferença significativa, entretanto todos
os testes indicaram uma tendência de melhora no desempenho de memória e QIe.
Observamos maior volume hipocampal para os controles (média=3706±842),
volume reduzido do hipocampo contralateral para pacientes livre de crises
(média=3602±711) e menor ainda para os pacientes com presença de crises
(média=3284±521). Para a análise de intensidade de sinal no lobo temporal
contralateral dos pacientes, observamos uma diferença significativa (p=0,005) entre
controles e pacientes com média menor para os controles. Também observamos
viii
alterações com diferença significativa para os tratos analisados em imagens de DTI,
no lado ipsilateral à cirurgia em comparação com controles. Nossos resultados
mostram bom controle de crises após a cirurgia, mesmo após um longo período.
Entretanto observamos que após a cirurgia existe um declínio no desempenho dos
testes neuropsicológicos para muitos pacientes, independente do lado operado.
Porém, a análise em longo prazo mostra que existe uma recuperação parcial desse
declínio, que pode estar associada a interação entre fatores de aprendizado e
plasticidade cerebral; ou seja, podemos inferir que de alguma forma a melhora no
controle das crises permite uma “recuperação” da eficiência cognitiva a longo prazo.
Palavras-chave: Neuroimagem, Cognição, Atrofia
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ABSTRACT
The quantification of the atrophy of the mesial temporal structures by MR images in
patients with TLE allows identification "in vivo" of the anatomical changes associated
with the hippocampal sclerosis and its correlation with neuropsychological data,
allowing for the establishment of a proper diagnosis. Despite the evidence of the
effectiveness of surgical treatment for seizure control, it is not yet clear the effects of
resection of the mesial temporal lobe structures in cognitive performance in the long-
term follow up. The aim of this study was to evaluate prospectively a series of
patients with TLE undergoing epilepsy surgery, comparing pre/post-surgical results
obtained from neuropsychological assessment (NPA). We included 119 subjects, 88
patients and 31 healthy controls. Of the 113 patients, 88 had two NPA and 60
underwent two MRIs after surgery. Patients were classified according to Engel’s
scale. We evaluated the estimated intelligence coefficient (eIQ), the verbal and non-
verbal memories with tests used in preoperative routine. We use specific longitudinal
analyzes with SPSS®22 software. We observed that 73.7% of patients were
classified as Engel I; 17.1% were classified as Engel II; 8.0% were classified as
Engel III and 1.1% classified as Engel IV after surgery with a mean follow up of 8.8
years. The NPA pre/postoperative showed a memory decline for these patients
related to seizures control and side of surgery (p<0.0001). We found no significant
difference between the postoperative NPAs carried out in two different times and
separated in groups regarding seizure control and side of surgery; however, all tests
indicated a trend towards improvement in memory performance and eIQ. We
observed a larger hippocampal volume for the controls (mean=3706±842), in
comparison with seizure free patients (mean=3602±711) and smaller hippocampal
contralateral volumes for patients with persistent seizures after surgery
(mean=3284±521). We observed a significant difference (p=0.005) in T2 signal
between patients and controls (increased in patients). We also observed changes
with a significant difference to the white matter tracts analyzed with diffusion tensor
images, in the ipsilateral side of surgery compared to controls. Our results show
good seizure control after surgery, even after a long period of follow up. However,
x
our results showed that after surgery there is a decline in the performance on
neuropsychological tests for most patients, regardless of the side of surgery.
However, the long-term repeated analysis showed that there is partial recovery that
may be associated with the interaction between learning effect of the tests and brain
plasticity. We can hypothesize that the improvement in seizure control after surgery
allows "recovery" of the long-term cognitive efficiency.
Key words: Neuroimaging, Cognition, Atrophy
xi
SUMÁRIO
DEDICATÓRIA ............................................................................................ xiii
AGRADECIMENTOS .................................................................................. xv
EPÍGRAFE .................................................................................................. xvii
LISTA DE FIGURAS .................................................................................... xix
LISTA DE TABELAS ................................................................................... xxiii
LISTA DE ABREVIATURAS ......................................................................... xxv
INTRODUÇÃO ............................................................................................ 1
OBJETIVO.................................................................................................... 11
SUJEITOS E MÉTODOS ............................................................................. 13
Identificação do grupo de estudo ....................................................... 13
Aspectos éticos ................................................................................. 14
Critérios de inclusão ........................................................................... 14
Critérios de exclusão .......................................................................... 15
Avaliação Neuropsicológica ............................................................... 15
Avaliação do controle de crises pós-operatória utilizando a escala de Engel
..................................................................................................................... 19
Procedimento Cirúrgico ...................................................................... 20
Aquisição das imagens estruturais ..................................................... 21
Análise da relaxometria em T2 .......................................................... 21
Análise de imagens por tensor de difusão (DTI) ............................... 24
Segmentação manual do hipocampo e lacuna cirúrgica ................... 26
Análises estatística ............................................................................ 30
RESULTADOS ............................................................................................ 31
Capítulo 1 .......................................................................................... 31
Capítulo 2 .......................................................................................... 55
DISCUSSÃO ................................................................................................ 87
CONCLUSÃO .............................................................................................. 95
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................ 97
xii
ANEXOS ...................................................................................................... 109
Anexo I. Termo de consentimento livre e esclarecido ........................ 109
Anexo II. Aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa ........................ 111
Anexo III. Tabela de valores médios e desvio padrão dos testes de
avaliação neuropsicológica divididas de acordo com cada grupo ............... 113
xiii
DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho aos meus pais, que sempre me mostraram o melhor caminho
e me incentivaram em todas as etapas da minha vida e deram suporte para que
tudo isso pudesse acontecer...
xiv
xv
AGRADECIMENTOS
Em primeiro lugar agradeço a Deus, pela minha vida e por ter me dado muitas
oportunidades, inclusive esta por estar em uma instituição tão renomada e por poder
escolher um caminho que me gratifica muito.
Ao meu orientador, prof. Dr. Fernando Cendes, que me proporcionou a
oportunidade de participar de tão séria equipe de pesquisa e pelo estímulo
constante e exemplo de excelência.
Ao meu marido Rodrigo e aos meus pais Luiz e Leonilda pelo apoio
imprescindível.
A colaboradora Tátila e Andréia, que auxiliaram no desenvolvimento deste
trabalho.
As médicas Clarissa, Márcia e Ana Carolina que foram grandes professoras...
Aos amigos que compartilharam cada resultado, alegria e tristeza durante
todo esse percurso...
A todos que estiveram comigo nesses anos e participaram de uma forma ou
de outra, deste trabalho.
Aos pacientes e seus familiares que se dispuseram a participar desta
pesquisa.
A Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), pelo
apoio científico.
xvi
xvii
“Todos os grandes pensadores da história brilharam não pelo excesso de
conhecimento na memória, mas pela sua capacidade de duvidar, de se abrir ao
novo, de percorrer áreas nunca antes pisadas, de expandir sua inventividade.”
Augusto Cury
xviii
xix
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Regiões de Interesse (ROIs) de controles (A) e pacientes (B) demarcadas
no programa After Voxel. ............................................................................. 23
Figura 2: Layout do programa After Voxel utilizado para demarcar as regiões de
interesse para análise de intensidade de sinal de pacientes e controles. ... 24
Figura 3: Visualização dos tratos separados de indivíduos controles, (a) corpo do
cíngulo, (b) fascículo fronto-occipital inferior e (c) fascículo uncinado. ....... 26
Figura 4: Layout do programa Display (a) tela de segmentação; (b) tela de
apresentação dos dados; (c) tela de comando. ........................................... 28
Figura 5: Imagens de pacientes segmentadas (a) hipocampo contralateral
esquerdo (azul) nos três planos e (b) lacuna cirúrgica (rosa) nos três planos.
..................................................................................................................... 29
Figura 6: Comparações entre avaliações neuropsicológicas pré x pós-operatórias
(1- Coeficiente de inteligência estimado; 2- Memória Verbal; 3- Memória Visual; 4-
Memória Geral; 5- Evocação Tardia), divididas em grupos de acordo com controle
de crises e lado da cirurgia. ......................................................................... 34
Figura 7: Comparação entre lado da cirurgia, direito e esquerdo, quanto ao
coeficiente de inteligência estimado, observados em dois tempos pós-operatórios
diferentes. .................................................................................................... 38
Figura 8: Comparação entre avaliações de memória geral (1) e evocação tardia (2)
em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o controle de crises,
Engel IA e Outros. ....................................................................................... 39
xx
Figura 9: Comparação entre avaliações de memória geral (1) e evocação tardia (2)
em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o lado da cirurgia, direito
e esquerdo. ................................................................................................. 40
Figura 10: Comparação entre testes de memória para figuras (1), pares visuais
associados I (2), reprodução visual I (3), memória visual (4), pares visuais
associados II (5) e reprodução visual II (6) em dois tempos pós-operatórios
diferentes de acordo com o lado da cirurgia, direito e esquerdo. ................ 41
Figura 11: Comparação entre testes de memória para figuras (1), pares visuais
associados I (2), reprodução visual I (3), memória visual (4), pares visuais
associados II (5) e reprodução visual II (6) em dois tempos pós-operatórios
diferentes de acordo com controle de crises pós-operatório. ...................... 42
Figura 12: Comparação entre testes de memória lógica (1), pares verbais
associados I (2), memória lógica II (3), pares verbais associados II (4) e memória
verbal (5) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com controle de
crises. .......................................................................................................... 43
Figura 13: Comparação entre testes de memória lógica (1), pares verbais
associados I (2), memória lógica II (3), pares verbais associados II (4) e memória
verbal (5) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o lado de
abordagem cirúrgica. ................................................................................... 44
Figura 14: Comparação entre testes de memória verbal, RAVLT A1-A5 (1), RAVLT
A7 (2) e RAVLT reconhecimento (3) em dois tempos pós-operatórios diferentes de
acordo com controle de crises no pós-operatório. ....................................... 45
Figura 15: Comparação entre testes de memória verbal, RAVLT A1-A5 (1), RAVLT
A7 (2) e RAVLT reconhecimento (3) em dois tempos pós-operatórios diferentes de
acordo com o lado de abordagem cirúrgica. ................................................ 46
xxi
Figura 16: Valores médios da volumetria em dois tempos de pacientes e controles
separados em grupos direito e esquerdo (A) e grupos quanto ao controle de crises
Engel IA e outros (B). .................................................................................. 47
Figura 17: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes e controles.
..................................................................................................................... 48
Figura 18: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes de com o
controle de crises. ....................................................................................... 49
Figura 19: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes de acordo com
o lado contralateral a cirurgia. ..................................................................... 50
Figura 20: Valores médios dos testes de memória e coeficiente de inteligência
estimado (QIe) realizados em três tempos diferentes divididos em grupos quanto ao
controle de crises Engel I e outros. ............................................................. 51
Figura 21: Valores médios dos testes de memória e coeficiente de inteligência
estimado (QIe) realizados em três tempos diferentes divididos em grupos quanto ao
lado da cirurgia. ........................................................................................... 52
xxii
xxiii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1: Valores médios, desvio padrão (DP) e valores de p dos testes utilizados
na análise de Coeficiente de Inteligência estimado (QIe) médio e inferior à média
em relação aos testes de memória no momento pré-operatório de pacientes.
..................................................................................................................... 35
Tabela 2: Valores médios, desvio padrão (DP) e valores de p dos testes utilizados
na análise de Coeficiente de Inteligência estimado (QIe) médio e inferior à média
em relação aos testes de memória no primeiro momento pós-operatório de
pacientes. .................................................................................................... 36
Tabela 3: Valores médios, desvio padrão (DP) e valores de p dos testes utilizados
na análise de Coeficiente de Inteligência estimado (QIe) médio e inferior à média
em relação aos testes de memória no segundo momento pós-operatório de
pacientes. .................................................................................................... 37
Tabela 4: Valores médios, desvio padrão (DP) das avaliações neuropsicológicas
em três tempos diferentes, momento pré-operatório, primeiro momento pós-
operatório e segundo momento pós-operatório. .......................................... 53
xxiv
xxv
LISTA DE ABREVIATURAS
ELT Epilepsia do Lobo Temporal
ELTM Epilepsia do Lobo Temporal Mesial
RM Ressonância Magnética
T2 Tempo de relaxação T2
T1 Tempo de relaxação T1
TR Tempo de Repetição
TE Tempo de Echo
FOV Field of View (Campo de Visão)
NEX Número de Excitações
ROI Região de Interesse
DTI Imagem por Tensor de Difusão
IFO Fascículo fronto-occipital inferior
FA Anisotropia Fracionada
MD Difusividade Média
AD Difusividade Axial
RD Difusividade Radial
VITe Volume Intracraniano Total estimado
SNC Sistema Nervoso Central
AVC Acidente Vascular Cerebral
CPS Crises Parciais Simples
DAEs Drogas Antiepilépticas
ANP Avaliação Neuropsicológica
WMS-R Wechsler Memory Scale – Revised
WAIS-R Wechsler Adult Intelligence Scale – Revised
RAVLT Rey Auditory Verbal Learning Test
QIe Coeficiente de Inteligência estimado
ILAE International League Against Epilepsy
EEG Eletroencefalograma
xxvi
PET Pósitron Emision Tomography
SPECT Single Photon Emission Computed Tomography
MLG Modelo Linear Generalizado
DP Desvio Padrão
CEP Comitê de Ética e Pesquisa
FCM Faculdade de Ciências Médicas
UNICAMP Universidade Estadual de Campinas
HC Hospital de Clínicas
1
INTRODUÇÃO
Epilepsia
A epilepsia é uma doença caracterizada pela ocorrência de crises epilépticas
recorrentes não provocadas e que pode causar danos neurobiológicos, cognitivos,
psicológicos e piorar a qualidade de vida (Fisher et al., 2005).
As crises epilépticas são classificadas pela ocorrência de sinais e/ou
sintomas causados por atividades neuronais anormais e excessivas no cérebro
(Fisher et al., 2005; Duncan, 2002).
De acordo com a ILAE (International League Against Epilepsy) elas podem
ser classificadas de acordo com sua origem, como crises generalizadas e crises
focais (Fisher et al., 2014; Berg et al., 2010).
A crise generalizada se dá por uma descarga elétrica em algum ponto e que
rapidamente se espalha por todo o cérebro de forma bilateral; já a crise epiléptica
focal se dá por uma descarga elétrica em um ponto específico e limitado de apenas
um hemisfério cerebral e ela pode ser caracterizada com ou sem alteração da
consciência (Berg et al., 2010).
As crises parciais podem estar relacionadas com má formação do
desenvolvimento cerebral cortical e com diversos tipos de tumores cerebrais e que
na maioria das vezes são resistentes ao tratamento clínico (Lopez e Pomposo-
Gaztelu, 2010; Alessio et al., 2004).
A epilepsia, também definida pela ILAE em 2010, pode ser classificada de
acordo com relação à etiologia como: epilepsias genéticas que são resultado direto
de um defeito genético, epilepsia de causa estrutural/metabólica que é quando há
evidência de um transtorno estrutural e metabólico como lesões cerebrais e
malformações no desenvolvimento cerebral; epilepsias de causas desconhecidas
2
que são aquelas em que se ignora o substrato etiológico (Fisher et al., 2014;
Gomez-Alonso e Bellas-Lamas, 2011; Berg et al., 2010).
Entretanto a origem da epilepsia e suas manifestações clínicas são muito
variáveis e as crises são apenas uma de suas manifestações (Lopez e Pomposo-
Gaztelu, 2010; Duncan, 2002) e para que ela seja diagnosticada o indivíduo deve
ter apresentado no mínimo uma crise epiléptica, com alterações cerebrais, ou
presença de distúrbios epileptiformes em eletrencefalograma (EEG) ou história
familiar positiva para epilepsia, pois achados isolados não podem indicar a presença
desta doença (Fisher et al., 2005).
Epilepsia do Lobo Temporal Mesial e Memória
A epilepsia do lobo temporal mesial (ELTM) é a mais comum das epilepsias
focais presentes em adultos jovens e com maior tendência a refratariedade ao
tratamento clínico em cerca de 50 a 70% dos pacientes (Rai et al., 2015; Alemany-
Rosales e Pietro-Montalvo, 2011; Pastor et al., 2010 e Meneses et al., 2005;
Guerreiro et al., 2000).
Este tipo de epilepsia geralmente se apresenta como uma síndrome clínica
bem definida, com crises com alteração da consciência, EEG com atividade
epileptiforme na região temporal e insultos prévios na infância como crise febril,
encefalite, algum trauma físico, lesões vasculares e pré-disposição genética
(Schoene-Bake et al., 2009; Bonilha, 2004; Cendes e Bastos, 2000).
Os principais sinais e sintomas da ELTM são as auras, como sensação de
mal estar epigástrico ascendente, sudorese, medo, palidez, sensações olfativas ou
gustativas, “deja vu” e “jamai vu”, estes são sintomas de crises sem alteração de
consciência; as crises com alteração de consciência iniciam-se com olhar fixo, perda
da responsividade, automatismos gestuais e/ou oro-mastigatórios e os movimentos
tônico-clônicos devido a generalização das crises acontecem esporadicamente
3
(Araújo Junior, 2003). No período pós-ictal imediato, os pacientes podem apresentar
amnésia (Cendes e Kobayashi, 2000).
Estas crises se originam no lobo temporal, incluindo o hipocampo, o giro
para-hipocampal e a amígdala (Cendes e Kobayashi, 2000). O hipocampo então,
tem sido muito estudado; por ser uma região muito vulnerável às injúrias
relacionadas às crises epilépticas (Hemb, 2007), levando a morte neuronal e a
gliose e consequentemente redução do volume hipocampal (Silva et al., 2006), o
que é comum em pacientes com ELTM e está presente principalmente nos que não
apresentam bom controle de crises mediante tratamento medicamentoso (Chaddad
Neto et al., 2006; Bonilha, 2004; Cendes e Kobayashi, 2000).
Como o hipocampo apresenta grande importância nos mecanismos de
memória, e a atrofia hipocampal está diretamente associada à ELTM, as
deficiências estruturais são acompanhadas de disfunções cognitivas,
especialmente a distúrbios de memória e deficiência no aprendizado, o que são
observados por meio de testes de avaliação neuropsicológica (Hemb, 2007; Stella,
1999).
As avaliações neuropsicológicas são essenciais para medir a intensidade dos
danos cerebrais causados pela epilepsia (Duncan, 2002) e estes testes costumam
avaliar a capacidade de aprendizado e retenção de material novo, verbal e não
verbal (Adda et al., 2008).
O desempenho de memória no momento pós-operatório está intimamente
relacionado com a integridade do hipocampo contralateral, assim como a idade de
realização da cirurgia, gênero, desempenho no teste de inteligência (QIe), presença
de crises no pós-operatório e com o tamanho da extensão cirúrgica (Baxendale,
2008).
O hipocampo contralateral tenta compensar a perda da função cognitiva
devido ao hipocampo atrofiado, deste é possível observar que a estrutura do
hipocampo contralateral pode se afetar negativamente, tanto para a memória verbal
4
como para a memória visual, pois em adultos a plasticidade neuronal não é tão
eficiente quanto em crianças em fase de desenvolvimento (Orozco-Gimenez et al.,
2005).
Um clássico modelo de material específico de memória mostra que uma
lesão ou ressecção do hipocampo esquerdo produz déficits de memória verbal e
que no hipocampo direito produz déficits na memória visual, porém estudos
mostram que a deficiência da memória em pacientes com atrofia hipocampal a
esquerda é mais acentuada do que nos pacientes com atrofia a direita (Pfeuty et al.,
2010; Alessio et al., 2006).
Pfeuty e colaboradores, 2010 observaram que a memória não verbal
especificamente a memória visuo-espacial, depende da integridade de ambos os
hipocampos.
No entanto a atrofia hipocampal do mesmo lado do hemisfério dominante
para linguagem é um fator importante, pois após a ressecção hipocampal o
indivíduo poderá ter um grande déficit de memória verbal em especial nos pacientes
que apresentam bom desempenho de memória no pré-operatório quando
comparado aos pacientes que já apresentam grande déficit (Binder, 2010; Duncan,
2002).
Contudo a memória tem sido uma questão investigada após a cirurgia de
epilepsia, pois a função cognitiva geralmente se mostra afetada (Baxendale, 2008).
E os testes de memória como aprendizado, evocação e reconhecimento são
essenciais para avaliar a presença ou ausência de déficits cognitivos em pacientes
com lesões no lobo temporal e submetidos à cirurgia (Baxendale, 2008).
A cirurgia do lobo temporal mesial envolve a remoção da maioria do lobo
temporal anterior incluindo uma porção do hipocampo e amígdala (Binder, 2010),
entretanto com os avanços da microcirurgia e aprimoramentos no conhecimento da
anatomia, fisiologia e da própria patologia do lobo temporal, novas técnicas mais
5
seletivas também estão sendo utilizadas com o objetivo de maior preservação das
estruturas neo-corticais e suas funções (Ghizoni, 2013; Yasuda et al., 2010).
Para a cirurgia de epilepsia ser indicada e apresentar bom resultado, é
necessário que o paciente seja refratário a duas monoterapias e/ou a uma
politerapia com doses máximas suportadas sem controle adequado de crises e
apresentar um foco epileptogênico bem localizado por meio da semiologia de crises,
eletrencefalograma (EEG), Video EEG, imagens de ressonância magnética (RM),
e/ou imagens funcionais como o PET (Positron Emission Tomography) e avaliações
neuropsicológicas (Pastor et al., 2010 e Meneses et al., 2005).
A ressecção cirúrgica do hipocampo e da amígdala é um método eficaz de
tratamento para estes pacientes com refratariedade ao tratamento medicamentoso,
a qual pode controlar as crises, em mais de 90% dos casos (Bonilha et al., 2007;
Yasuda et al., 2010; Pastor et al., 2010).
Alguns estudos observaram que a cirurgia para ELTM apresenta resultados
superiores, quando comparada a um tratamento medicamentoso prolongado nos
pacientes que não respondem às primeiras drogas antiepilépticas (Yasuda et al.,
2006; Bonilha et al., 2007) e com os atuais métodos diagnósticos, em especial a RM
e uma adequada avaliação pré-operatória, a cirurgia pode ser indicada de forma
adequada e segura (Meneses et al., 2005).
No entanto a observação e avaliação da atrofia das estruturas temporais
mesiais através de imagens de RM de alta resolução e sua quantificação pela
volumetria permite a identificação e avaliação “in vivo” das alterações anatômicas
associadas a essa doença facilitando a indicação ao tratamento cirúrgico (Marchetti
et al., 2002; Duncan, 2002).
6
Neuroimagem
A neuroimagem é um método de diagnóstico essencial para avaliar as causas
e origem da epilepsia e crises epilépticas, sendo uma técnica frequentemente
utilizada atualmente (Duncan, 2002).
A ressonância magnética é um exame de imagens de alta resolução
fundamental para detectar alterações estruturais cerebrais em pacientes com
epilepsia. Isso porque ela é capaz de captar contraste de tecidos moles com ótima
qualidade e obter imagens em vários planos, o que permite a visualização de lesões
estruturais com maior sensibilidade e precisão (Lai et al., 2010; Duncan, 2002) e
apresentando grande impacto no prognóstico destes pacientes (Palmini et al.,
2000).
Desta forma, pacientes com epilepsia, em especial os candidatos ao
tratamento cirúrgico, devem obrigatoriamente realizar o exame de RM, para que o
foco epileptogênico possa ser adequadamente identificado (Cendes e Bastos, 2000)
e este exame é capaz de retratar com precisão e alta definição as estruturas
anatômicas facilitando sua visualização e permitindo sua segmentação (Kosta et al.,
2006; Duncan, 2002).
Existem outros exames de imagens que podem complementar a investigação
para o diagnóstico de epilepsias como o PET (positron emission tomography) e
SPECT (single photon emission computed tomography), estas imagens podem ser
mais sensíveis em alguns casos quando as imagens de RM não são capazes de
indicar alterações estruturais precisas, porém estes exames não conferem
especificidade no diagnóstico etiológico (Duncan, 2002).
No entanto, as imagens de RM são uma ótima ferramenta para avaliar a
presença de possíveis alterações cerebrais em pacientes com epilepsia e também
é muito útil para a pesquisa, uma vez que pode ser realizada em qualquer indivíduo
não trazendo prejuízos à saúde, pois é um método não invasivo e não utiliza
radiação ionizante (Duncan, 2002).
7
A imagem com Tensor de Difusão (DTI) é uma técnica de RM que avalia a
integridade e orientação da substância branca. Pacientes com ELTM podem
apresentar alterações de difusão temporal bilateral ou extratemporal na substância
branca (Nguyen et al., 2011). A DTI tem sido utilizada para estudar pacientes com
epilepsia afim de avaliar sua fisiopatologia e as alterações estruturais sobre os tratos
de substância branca, que podem ser causadas por procedimentos cirúrgicos e
também para prever os efeitos da cirurgia (Yogarajah et al., 2009; Yogarajah e
Duncan, 2008).
A DTI e suas derivadas de medidas, como a anisotropia fracionada (FA) que
quantifica a direção da difusão das moléculas de água através dos tratos de
substância branca, a difusividade média (MD) representa a magnitude da difusão
dessas moléculas, a difusividade axial (AD) que está associada a processos de
perda dos axônios e a difusividade radial (RD) que está associada aos processos
de desmielinização, as quais permitem o mapeamento “in vivo” de forma detalhada
da substância branca, tanto em condições normais quanto em condições
patológicas, podendo contribuir para uma melhor compreensão das funções
cognitivas, afetivas e motoras de regiões específicas do cérebro (Engelhardt e
Moreira, 2009).
Para melhor compreensão desta técnica e sua utilização na avaliação da
integridade da substância branca é necessário entender os princípios de difusão da
água e seu comportamento no campo magnético. A água é uma molécula
abundante nos tecidos vivos e é uma molécula eficiente para estudos de imagens
de RM devido suas características físico químicas (Campos et al., 2015; Ghizoni,
2013). A difusão destas moléculas é caracterizada pelo movimento Browniano, ou
seja, um movimento de translação aleatória, que é resultante da energia térmica
destas moléculas (Le Bihan et al., 2001).
A difusividade destas moléculas depende do meio que elas se encontram,
nos tecidos vivos, existem barreiras que modulam esta difusividade, onde elas ficam
orientadas de acordo com a microarquitetura local, desta forma o movimento
aleatório das moléculas se torna anisotrópico ao longo das fibras e as moléculas se
8
movem mais facilmente de forma paralela aos tratos e podem ser impedidas ou
restritas em seu movimento devido alguma alteração nestes tratos (Ghizoni, 2013;
Beaulieu, 2002). Logo, a DTI pode avaliar indiretamente a integridade dos tratos, ou
seja, dos axônios, por meio da observação da difusão de moléculas de água e sua
direção em um espaço tridimensional (Campos et al., 2015; Widjaja et al., 2007),
pois a tractografia das fibras ocorrem no sentido dos caminhos percorridos pelos
tratos neuronais, permitindo a geração de um mapa anatômico in vivo (Campos et
al., 2015; Beaulieu, 2002). As anormalidades dentro da microestrutura tissular
podem estar relacionadas com a perda da difusão anisotrópica (Basser et al., 2002;
Melhem et al., 2002).
Estudo demonstrou que, através de imagens de DTI, é possível observar
anormalidades na difusão hipocampal bilateral, com um aumento da difusividade
média no hipocampo epiléptico e uma diminuição na difusividade média do
hipocampo contralateral e também foi observada uma redução da difusividade
média no hipocampo contralateral que se recupera depois da cirurgia de epilepsia
(Pfeuty et al., 2010).
Nguyen e colaboradores 2011, observaram anormalidades da substância
branca depois da cirurgia de epilepsia o que podem permitir um melhor
entendimento dos mecanismos subjacentes e avaliar a reversibilidade das
mudanças de difusão, em especial no hemisfério contralateral à lesão, onde se
espera uma mínima degeneração.
Contudo as anormalidades de difusão parecem estar associadas com
mudanças nas funções de memória, sugerindo uma correlação entre o resultado
cognitivo e mudanças neuronais medidas através da análise de imagens de DTI em
pacientes com ELTM submetidos à cirurgia de epilepsia (Pfeuty et al., 2010).
A análise da relaxometria em T2 é uma técnica sensível e confiável para
identificar anormalidades nas estruturas cerebrais, é possível observar mudanças
de intensidade de sinal nos tecidos cerebrais patológicos (Briellmann et al., 2004;
Araujo Jr. 2003).
9
Esta técnica é precisa para calcular o tempo de relaxação spin, o qual é
dependente de troca de energia entre núcleos excitados e não excitados, resultando
na dissipação de energia e relaxação (Bosma et al., 2004). O tempo de relaxação
em T2 e o tamanho das estruturas podem ser mensuradas facilmente através de
imagens de RM (Kosta et al., 2006).
As imagens de RM são vitais para detectar o lado da atrofia e o aumento de
sinal nas imagens T2 também podem ajudar a detectar estas alterações, esta
técnica também pode ser aplicada para detectar anormalidades neocorticais
(Bartlett et al., 2007).
Os dados obtidos a partir de imagens de relaxometria representam um ponto
de partida para compreender melhor os mecanismos de causa e progressão das
alterações estruturais na ELTM (Suemitsu et al., 2014), pois os tecidos com
alterações patológicas são mais hidratados que os tecidos normais saudáveis
(Araujo Jr. 2003) e isso pode auxiliar na investigação da progressão de doença
como a ELTM (Liu et al., 2005), pois a intensidade de sinal apresenta-se aumentada
na substância branca do lobo temporal anterior destes pacientes (Briellmann et al.,
2004).
Dessa forma, esses resultados podem fornecer ajuda para o
desenvolvimento de novas drogas de atuação mais eficaz, para o esclarecimento
de mecanismos que permitam um encaminhamento mais adequado dos pacientes
à intervenção cirúrgica ou para o próprio aprimoramento das técnicas cirúrgicas
(Suemitsu et al., 2014). Assim como também poderá fornecer ajuda em relação ao
entendimento do funcionamento dos outros tipos de epilepsia de lobo temporal (Liu
et al., 2005).
Para as imagens T2 serem avaliadas é necessário identificar uma região de
interesse, os ROIs, estes ROIs são transferidos para os mapas de relaxometria T2,
onde irão captar a intensidade de sinal (Kim et al., 2007).
Briellmann e colaboradores 2004 observaram aumento da intensidade de
sinal no lobo temporal anterior com maior intensidade no lado ipsilateral e menor
intensidade no lado contralateral a atrofia hipocampal.
10
Associando a volumetria do hipocampo, com imagens T2 e avaliação
neuropsicológica, estudos constataram que o hipocampo contralateral ao
hipocampo atrofiado pode participar de alguma maneira do desempenho de
memória, ou seja, esse paciente poderá ter a memória visual ou verbal mais
prejudicada, com maior ou menor intensidade dependendo do lado do hipocampo
atrofiado; desta maneira o hipocampo contralateral, se afetaria negativamente
(Orozco-Giménez et al., 2005).
Logo, a intensidade de sinal T2 na RM é menor em áreas onde há maior
concentração de fibras nervosas e densidade celular (Garbelli et al., 2011), então a
elevada intensidade de sinal T2 parece indicar aumento da quantidade de água no
espaço extracelular devido à perda neuronal (Jack, 1996).
Com esse longo tempo de seguimento dos pacientes no momento pós-
operatório, pudemos acompanhar os resultados cognitivos e de imagens, no nosso
grupo de pacientes e controles e este trabalho pode contribuir para uma melhor
compreensão das vias e funções cerebrais em condições normais e patológicas;
desta forma, auxiliar a conduta médica tanto no momento pré- quanto no momento
pós-operatório destes pacientes.
11
OBJETIVO
Esta pesquisa teve como objetivo, realizar um estudo prospectivo de uma
série de pacientes com epilepsia do lobo temporal mesial submetidos à cirurgia para
epilepsia, comparando os resultados pré e pós-cirúrgicos, obtidos de imagens de
ressonância magnética (Imagens volumétricas, DTI e T2) e de dados de avaliação
neuropsicológica. Este estudo buscou avaliar fatores clínicos relacionados aos
pacientes no momento pós-operatório de lobectomia temporal anterior e
amígdalohipocampectomia seletiva (via transsylviana ou ântero-medial – trans
uncus) e acompanhou a evolução destes quanto ao desempenho de memória e ao
controle de crises, para avaliar a eficácia da cirurgia e prejuízos de memória a longo
prazo. Este trabalho auxilia a uma melhor compreensão das vias e funções
cerebrais em condições normais e patológicas; também permite a quantificação da
intensidade de sinal no lobo temporal, podendo observar se ainda existem
anormalidades.
Objetivos específicos:
Realizar a volumetria no momento pós-operatório, do hipocampo
contralateral e da lacuna cirúrgica;
Utilizar a DTI e Parâmetros de Relaxometria para avaliar os resultados
estruturais em pacientes submetidos à cirurgia para epilepsia;
Investigar a progressão da redução do volume hipocampal contralateral pós-
operatória nestes pacientes e correlacionar com a avaliação neuropsicológica.
Avaliar os aspectos clínicos dos pacientes e posteriormente correlacionar
com os resultados das avaliações neuropsicológicas;
12
Avaliar a eficácia da cirurgia quanto a evolução do controle de crises e
evolução da memória a longo prazo;
Comparar os resultados de avaliações neuropsicológicas pré-operatórias e
duas pós-operatórias quanto ao lado da cirurgia e controle de crises.
Investigar o desempenho de memória nos pacientes com ELTM submetidos
à cirurgia e correlacionar com dados de volumetria do hipocampo e da lacuna
cirúrgica.
13
SUJEITOS E MÉTODOS
O estudo realizado foi do tipo prospectivo, correlacionando resultados de
imagens de ressonância magnética pós-cirúrgicas e avaliações neuropsicológicas
pré e pós-cirúrgicas de pacientes com ELTM refratária submetidos à
amigdalohipocampectomia seletiva (via transsylviana ou ântero-medial – trans
uncus) ou lobectomia temporal anterior.
Identificação do grupo de estudo
Todos os pacientes foram recrutados no ambulatório de neurologia - epilepsia
do Hospital de Clínicas da UNICAMP. Neste estudo utilizamos imagens de
ressonância magnética adquirida rotineiramente para avaliação e acompanhamento
pós-operatório.
O presente estudo envolve um total de 144 indivíduos sendo 113 pacientes
(72 mulheres e 41 homens) e 31 controles saudáveis, sendo 31 com imagens
volumétrica (21 mulheres e 10 homens), 26 com imagens DTI (18 mulheres e 8
homens) e 29 com imagens de Coronal T2 (16 mulheres e 13 homens); todos com
idade igual ou superior a 18 anos.
A média de escolaridade dos nossos pacientes foi de 7,9±4,5 anos e a idade
média dos nossos pacientes e controles foram 46,6±9,0 anos variando de 23 a 70
anos e 37,5±11,5 anos variando de 23 a 65 anos, respectivamente.
Entretanto os 113 pacientes convocados para avaliação neuropsicológica 88
realizaram as duas etapas e 60 realizaram a RM em dois tempos. Quanto aos
controles obtivemos poucos, pois tivemos limitações quanto às imagens destes
indivíduos, uma vez que utilizamos imagens de RM em dois tempos diferentes.
14
A coleta de dados e a seleção dos pacientes foram realizadas entre abril de
2012 a agosto de 2014.
Aspectos éticos
Todos os pacientes e controles foram instruídos sobre os procedimentos que
seriam realizados e informamos que sua participação seria voluntária e que
poderiam se recusar em participar de tal estudo.
Os pacientes e controles que concordaram em participar do estudo
assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido (anexo I), específico para
tal estudo. Todos os indivíduos foram informados quanto à possibilidade de desistir
de participar do estudo a qualquer momento, sem que ocorresse qualquer prejuízo
ou comprometimento ao seu tratamento, no caso dos pacientes.
O exame de RM não apresenta complicações e/ou efeitos colaterais, sendo
considerado um exame seguro; as únicas possíveis contra-indicações para este
exame foram devidamente esclarecidas.
A realização do procedimento cirúrgico foi explicada para todos os pacientes
em detalhes.
Este projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética da Instituição (Parecer CEP:
nº 045/2010) (anexo II).
Critérios de inclusão
* Pacientes com ELT, submetidos à cirurgia para epilepsia.
* Ausência de lesões estruturais (exceto atrofia do lobo temporal mesial) em
exames de ressonância magnética de alta resolução.
15
* Capacidade de fornecer consentimento para o estudo.
* Disponibilidade para submeter-se a mais de um exame de ressonância
magnética e avaliação neuropsicológica.
Critérios de exclusão
* Contra-indicações para o exame de ressonância magnética, por exemplo:
próteses metálicas, marca-passo cardíaco, claustrofobia severa, clipes metálicos
intracranianos para aneurisma.
* Doença neurológica progressiva.
* Co-existência de outra doença afetando SNC.
* Cirurgia prévia para epilepsia e/ou complicações durante a mesma (AVC
e/ou duas ou mais cirurgias para controle de crises, entre outros).
* Não consentimento para participação no estudo.
Avaliação neuropsicológica
A avaliação de memória verbal, não verbal e o coeficiente de inteligência
estimado (QIe), foi realizada pelas psicólogas do Laboratório de Neuroimagem em
três momentos diferentes: uma no período pré-operatório e duas no período pós-
operatório e 88 pacientes aceitaram participar da realização deste tipo de avaliação.
Para as avaliações realizadas no momento pré-operatório, não foram
aplicados os testes de memória verbal de RAVLT e os subtestes de memória para
figuras, pares visuais associados, reprodução visual, pares verbais associados e
memória lógica não tínhamos dados individuais, uma vez que os resultados das
16
avaliações pré-operatórias foram obtidos de um banco de dados do nosso
laboratório.
A avaliação neuropsicológica foi realizada por meio de um protocolo que
continham os seguintes testes:
Subtestes de Wechsler Memory Scale - revised (WMS-R): este teste avalia a
memória declarativa e habilidades auditivas e visuais e pode ser utilizado em
indivíduos com faixa etária entre 16 a 89 anos (Strauss et al.,2006; Alves, 2000).
- Memória lógica- subteste (WMS-R): É um subteste, onde é lido ao examinado duas
histórias e após ouvir cada uma delas ele deve evocá-las imediatamente e após 30
minutos é solicitado ao examinado que as conte novamente. Em cada uma das
histórias há 25 idéias onde é pontuado o número máximo de idéias evocadas pelo
examinando permitindo dois escores: evocação imediata- história A+B e evocação
tardia- história A+B, totalizando um máximo de 50 pontos para a soma das
evocações imediatas e tardias.
- Pares visuais associados (WMS-R): É um subteste de memória que apresenta seis
desenhos com linhas abstratas, cada um pareado com uma cor diferente. Solicita-
se ao examinado que observe atentamente o desenho e a cor associada a ele, pois
depois será mostrado somente o desenho e ele terá que dizer qual cor veio junto da
figura apresentada. Os pares de figuras são sempre os mesmos. É apresentado ao
examinando no máximo seis sets das figuras associadas às cores com suas
respectivas evocações e o teste é interrompido, somente se, a partir do terceiro set
o examinando acerta todas as associações. Após 30 minutos avalia-se a evocação
tardia e são mostradas somente as figuras e solicita-se ao examinando que diga
qual cor veio junto daquela figura. O escore é dado para cada resposta correta até
o terceiro set totalizando um máximo de 18 pontos para as evocações imediatas e
seis pontos para a evocação tardia.
- Pares verbais associados (WMS-R): Este subteste de memória apresenta oito
pares de palavras que são lidas para o examinado, um par a cada três segundos,
17
depois serão lidas somente as primeiras palavras e ele deve evocar a segunda
palavra que fez par com ela. É apresentado ao examinando no máximo seis sets
das listas pareadas com suas respectivas evocações e o teste é interrompido, se a
partir do terceiro set o examinado acerta todas as associações. Após 30 minutos
avalia-se a evocação tardia e são lidas novamente as palavras para que o
examinando evoque o par associado àquela palavra. O escore é dado para cada
resposta correta até o terceiro set, totalizando um máximo de 24 pontos para as
evocações imediatas e oito pontos para a evocação tardia.
- Memória para figuras- subteste (WMS-R): Neste subteste da escala de memória
Wechsler é pedido ao examinado que observe desenhos abstratos para que
posteriormente os identifique entre um grupo maior de desenhos. Primeiro aparece
um desenho que é apresentado por cinco segundos para ser identificado entre três
figuras. Nos próximos três sets, três desenhos são apresentados por 15 segundos
para serem identificados entre nove desenhos. O escore é obtido somando o
número de desenhos apontados corretamente. O teste possibilita um escore total
de 10 pontos.
- Reprodução Visual – subteste (WMS-R): Neste subteste da escala Wechsler de
memória é apresentado ao examinado quatro cartões, um de cada vez (cartão A, B,
C e D) contendo figuras geométricas para que ele as observe atentamente, pois
após 10 segundos é retirado o cartão do campo de visão do examinado para que
ele desenhe a figura imediatamente após a apresentação. É realizado este
procedimento com cada um dos quatro cartões. Após 30 minutos solicita-se que ele
desenhe novamente os mesmos desenhos de cada cartão em qualquer ordem. A
pontuação é dada seguindo os critérios estabelecidos no manual e difere para o
desenho de cada cartão possibilitando um total de 41 pontos tanto para a evocação
imediata quanto para a evocação tardia.
Subtestes de Wechsler Adult Intelligence Scale – revised (WAIS-R): Este teste tem
como propósito medir de forma estimada a função intelectual, ou seja, o coeficiente
18
de inteligência de adolescentes e adultos com faixa etária entre 16 a 89 anos
(Strauss et al.,2006; Alves, 2000).
- Vocabulário- subteste (WAIS-R): É um subteste que permite estimar o aspecto
verbal de inteligência solicitando ao examinado que defina oralmente o significado
de cada palavra lida em voz alta pelo examinador. Cada resposta pode receber 0,
1, e 2 pontos conforme o conhecimento demonstrado pelo examinado sobre a
palavra. O manual fornece exemplos de respostas. O teste possui 35 palavras,
porém é interrompido após cinco respostas consecutivas de 0 pontos permitindo um
total de 75 pontos.
- Cubos (WAIS-R): Neste subteste de execução da escala de inteligência Wechsler
o examinando deve reproduzir modelos de duas cores com os cubos. O grau de
dificuldade dos padrões é progressivo, com modelos compostos de quatro cubos
até os mais complexos com nove cubos. Cada cubo tem dois lados brancos, dois
lados vermelhos e dois lados metade vermelho e metade branco. É pontuado o
modelo copiado corretamente, assim como o tempo utilizado para a realização da
cópia. O subteste apresenta nove itens que permite uma pontuação total de 51
pontos.
Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) (Malloy-Diniz et al., 2007; Alves, 2000)
- Teste de Aprendizagem auditivo verbal de Rey (RAVLT): este teste consiste de 15
palavras que são lidas pelo examinador, uma por segundo, enquanto o examinado
somente as ouve atentamente para que logo após a leitura possa repetir as palavras
que conseguir se lembrar em qualquer ordem no período de um minuto. Esta lista é
repetida cinco vezes com suas respectivas evocações imediatas (A1 a A5). Outra
lista de interferência (B1) também com 15 palavras diferentes da primeira lista é lida
para o examinado e são dadas as mesmas instruções da primeira lista e também é
solicitado sua respectiva evocação imediata no período de um minuto. Após a lista
de interferência é indagado ao examinando quais palavras da primeira lista ele
consegue se lembrar em um minuto, sem que o examinador a leia novamente (A6).
19
A evocação tardia da primeira lista (A7) é solicitada após 30 minutos e logo após é
lido ao examinando uma lista contendo 50 palavras para que ele reconheça quais
dessas palavras foram lidas na primeira lista. É possível obter três escores
referentes a evocações imediatas ou aprendizagem totalizando um máximo de 75
palavras lembradas, já que é somado o número de palavras das cinco listas;
evocação tardia (número de palavras lembradas após 30 minutos) permitindo um
máximo de 15 palavras e a lista de reconhecimento, cujo escore é obtido somando
as respostas corretas e subtraindo os falsos positivos.
Dominância manual – Inventário de lateralidade de Edinburgh (Oldfield, 1971): é um
inventário que por meio de uma medida quantitativa mostra a lateralidade do
indivíduo, onde através de perguntas relacionadas à qual mão (esquerda, direita ou
ambas) que o mesmo realiza atividades, pode observar o quão forte ou fraca é essa
preferência para realizar a tarefa, essa preferência é pontuada da seguinte maneira:
forte preferência para utilizar a mão esquerda é pontuado como 1, fraca preferência
é pontuado como 2, sem preferência para mão direita ou esquerda pontua-se como
3, fraca preferência para uso da mão direita é pontuado como 4 e forte preferência
como 5.
Avaliação do controle de crises pós-operatório utilizando a escala de Engel
Os pacientes foram classificados de acordo com a classificação pós-
operatória proposta por Engel (Engel Jr., 1997).
I. Livre de crises incapacitantes
IA. Completamente livre de crises desde a cirurgia;
IB. Presença de CPS desde a cirurgia;
IC. Algumas crises incapacitantes após a cirurgia, mas totalmente livre de
crises nos últimos dois anos.
20
ID. Crise convulsiva generalizada decorrente de abstinência de DAE.
II. Crises incapacitantes raras (“quase totalmente livre de crises”)
IIA. Inicialmente livre de crises, mas atualmente com crises raras;
IIB. Crises incapacitantes raras desde a cirurgia;
IIC. Crises incapacitantes desde a cirurgia, mas que se tornaram raras
durante o período mínimo de dois anos;
IID. Somente crises noturnas.
III. Melhora significativa (crises, funções cognitivas, qualidade de vida).
IIIA. Redução das crises;
IIIB. Períodos prolongados sem crises maiores do que a metade do tempo de
seguimento, mas não inferiores há dois anos;
IV. Sem melhora
IVA. Redução significativa das crises;
IVB. Nenhuma mudança;
IVC. Piora das crises.
Procedimento cirúrgico
Os pacientes foram submetidos ao tratamento cirúrgico conforme rotina do
serviço. Os procedimentos cirúrgicos realizados foram amígdalohipocampectomia
seletiva (via transsylviana ou ântero-medial – trans uncus) ou lobectomia temporal
anterior.
21
Aquisição das imagens estruturais
As imagens estruturais de RM foram obtidas em um equipamento de RM
Elscint Prestige (Prestige, Haifa, Israel) de 2 Tesla e Philips® Achieva 3 Tesla, com
aquisições nos planos coronal, sagital e axial. Os parâmetros de imagem estrutural
foram:
• Imagens coronais ponderadas em T2 multi-eco: 36 cortes com espessura de
3mm; TR=3300 ms; TE=30 ms; FOV=180 mm; NEX= 1.0; matriz de 200x176;
aquisição do voxel= 0.90x1.02x3.0 mm; reconstrução do voxel= 0.42x0.42x3.0 mm.
• Imagens 3D (volumétrica) ponderadas em T1: gradiente echo com voxels
isotrópicos de 1mm de espessura, 180 cortes e imagens adquiridas no plano sagital;
TR=7.0 ms; TE=3.2 ms; FOV=240 mm; NEX= 1.0; matriz de 240 mm; aquisição do
voxel= 1.0x1.0x1.0 mm; reconstrução do voxel= 1.0x1.0x1.0 mm.
• Imagens de difusão (DTI) axial com 32 direções de gradiente: 70 cortes com
voxels de 2mm espessura; TR=8500 ms; TE=61 ms; NEX= 1.0; matriz=128x127;
FOV= 256 mm; aquisição do voxel= 2.0x2.0x2.0 mm; reconstrução do voxel=
1.0x1.0x2.0 mm.
As imagens dos pacientes foram adquiridas no momento pré-operatório (RM
2T) e em dois momentos distintos no período pós-operatório (RM 3T) e as imagens
dos controles em dois momentos diferentes (RM 3T), entretanto o protocolo de
aquisição de imagens, tanto dos pacientes quanto dos controles foram realizados
da mesma maneira.
Análise da relaxometria em T2
Nas imagens coronais ponderadas em T2 multi-eco foi realizada a
quantificação do sinal no lobo temporal das imagens pós-cirúrgicas, onde foi
22
realizada a medida do tempo de relaxação T2 na substância cinzenta dos lobos
temporais (ipsilateral e contralateral à cirurgia).
A relaxometria T2 multi-eco se baseia no mapa de decaimento do sinal T2
que nosso estudo foi realizado a partir de uma aquisição T2 com 5 ecos diferentes,
mantendo os outros parâmetros idênticos. A relaxometria T2 pode distinguir o tecido
normal do patológico a partir da medida do sinal T2 em comparação com valores
normais.
A análise da intensidade de sinal T2 (relaxometria) foi realizada em regiões
de interesse (ROIs) (figura 1), definidas manualmente em 3 cortes coronais,
selecionando a parte anterior, média e posterior do lobo temporal, evitando a
inclusão de líquido céfalo-raquidiano e todas as medidas foram realizadas de forma
bilateral. Nós utilizamos a média individual dos três valores obtidos nos três cortes
diferentes de cada indivíduo.
Utilizamos um programa desenvolvido no Laboratório de Neuroimagem para
a quantificação do sinal T2 (Aftervoxel; Felipe Bergo
<http://www.liv.ic.unicamp.br/~bergo/aftervoxel/index.php>) (figura 2).
Para a análise de quantificação de sinal utilizamos os valores transformados
em Z-escore.
23
Figura 1: Regiões de Interesse (ROIs) de controles (A) e pacientes (B) demarcadas no
programa After Voxel.
24
Figura 2: Layout do programa After Voxel utilizado para demarcar as regiões de interesse
para análise de intensidade de sinal de pacientes e controles.
Análise de imagens por tensor de difusão (DTI)
Para análise da tractografia, nós analisamos três tratos (figura 3) baseados
na sua função e relevância anatômica à doença estudada: o fascículo uncinado o
qual passa pelo tronco temporal e pode ser lesado durante a cirurgia, o fascículo
fronto-occipital inferior conecta áreas mais superiores do lobo frontal com áreas
mais posteriores do lobo temporal parecendo incluir fibras que conectam áreas
associativas auditivas e visuais do lobo temporal com o córtex pré-frontal e o corpo
do cíngulo que atua no sistema límbico, comportamento, memória e fluência do
pensamento e da linguagem.
O cálculo dos tensores de difusão de todas as imagens foi realizado usando
o software ExploreDTI e para obter as fibras da tractografia utilizamos uma
25
metodologia determinística semiautomática descrita previamente por Lebel e
colaboradores 2008.
Basicamente as regiões de interesse (ROI) foram desenhadas manualmente
em uma imagem modelo normalizada (MNI 152), criada com imagens anatômicas
de 26 indivíduos controles adquiridas no mesmo scanner de ressonância
magnética, com o objetivo de melhorar a anatomia correspondente para a amostra
do estudo. Sequencialmente, o método utiliza matrizes de campos de deformação
de cada indivíduo (espaço nativo - MNI) para aplicar uma operação de normalização
inversa (SPM8 – Deformation fields), utilizando as variantes entre o espaço nativo
e normalizado para trazer os ROIs para o espaço específico de cada sujeito, onde
serão usados para a estratégia de tractografia.
Os parâmetros de rastreamento das fibras foram igualmente definidos para
todos os fascículos estudados. Nós verificamos visualmente os tratos resultantes e
calculamos separadamente a MD, FA, AD e RD para cada hemisfério. Os valores
de difusão foram estimados pela média em todos os voxels inclusos do caminho.
Os valores de FA, MD, AD e RD foram lateralizados apenas para o lado
contralateral a cirurgia, uma vez que resultados obtidos do lado ipsilateral a cirurgia
não são confiáveis devido a lesão que eles sofrem durante a ressecção.
26
Figura 3: Visualização dos tratos separados de indivíduos controles, (a) corpo do cíngulo,
(b) fascículo fronto-occipital inferior e (c) fascículo uncinado.
Segmentação manual do hipocampo e lacuna cirúrgica
As imagens 3D volumétricas ponderadas em T1 foram convertidas para o
formato eletrônico “MINC” com o programa DICOM to MINC (script do MNI)
<http://www.bic.mni.mcgill.ca/software/minc/minc.html>; este tipo de formato é
compatível com o programa de segmentação manual Display.
O volume intracraniano total estimado (VITe) foi obtido através do software
FreeSurfer (versão 5.3), onde as imagens são corrigidas para inomogeneidade do
campo magnético, alinhadas ao atlas de Talairach e Tournoux (Talairach e
Tournoux, 1988) e é feita a remoção de tecido não cerebral. Em seguida é feita a
27
segmentação da imagem em substância branca, substância cinzenta e licor, após
isso as estruturas anatômicas, corticais e subcorticais, são identificadas (Desikan et
al., 2006; Cerasa et al., 2009). Então o VITe é calculado por dois fatores, sendo o
primeiro, o fator de escala do atlas que é dado pelo determinante da matriz de
transformação linear, necessário para ajustar a imagem do paciente à um template
que foi usado para fazer a identificação das estruturas anatômicas de origem
subcortical. O segundo fator é o volume do template usado; esta quantia é constante
e deriva de um valor médio obtido a partir de medições manuais do VITe de vários
sujeitos (Buckner et al., 2004).
Para análise das volumetrias manuais utilizamos o valor do volume do
hipocampo corrigido [Volume hipocampal corrigido= Volume hipocampal do
indivíduo x (média do VITe do grupo controle / VITe do indivíduo).
A segmentação manual, das imagens de RM pós-operatórias, foi realizada
com o software interativo semiautomático DISPLAY (figura 4)
<http://www.bic.mni.mcgill.ca/software/Display/Display.html>, desenvolvido no
“Brain Imaging Center” do “Montreal Neurological Institute”, Canadá. Este programa
permite a visualização simultânea das imagens de RM nos planos coronal, sagital
e axial, bem como o posicionamento do cursor nos três planos de corte e
identificação de sua coordenada espacial x, y e z.
Este programa, através do ajuste de contraste entre a substância branca e
cinzenta, facilita a delineação dos limites anatômicos. O volume resultante das
estruturas segmentadas é calculado automaticamente pelo software, gerando o
número em voxels e as medidas em mm³ e cm³.
28
Figura 4: Layout do programa Display (a) tela de segmentação; (b) tela de apresentação
dos dados; (c) tela de comando.
Esta ferramenta tem se mostrado muito efetiva e confiável, e uma vez que
este trabalho é do tipo prospectivo, podemos comparar nossos resultados com
trabalhos anteriores que já utilizaram este software.
O limite anatômico da lacuna cirúrgica e do hipocampo foi delineado
manualmente (figura 5), seguindo o protocolo de segmentação manual validado
previamente e desenvolvido por Bonilha et at., 2004, utilizado no laboratório de
neuroimagem da Faculdade de Ciências Médicas (FCM) da UNICAMP.
29
Figura 5: Imagens de pacientes segmentadas (a) hipocampo contralateral esquerdo
(azul) nos três planos e (b) lacuna cirúrgica (rosa) nos três planos.
(b)
(c)
30
Análise Estatística
Neste trabalho foram analisadas as características demográficas e clínicas
dos pacientes incluindo idade atual, idade de início das crises, gênero e frequência
de crises após a cirurgia.
Utilizamos teste T-Student para comparação de médias entre dois grupos e
qui-quadrado para comparação de proporções. As análises longitudinais foram
realizadas com o software SPSS® 22, com o modelo linear generalizado (MLG) e
teste “repeated measures ANOVA”, covariando para idade e intervalo de tempo
entre as medidas. A correlação de Pearson e Spearman foi realizada para relacionar
as variáveis volumétricas de hipocampo e lacuna cirúrgica com os resultados de
avaliações neuropsicológica pós-operatórias.
Também utilizamos a correção de Bonferroni para corrigir o valor de p dos
testes realizados. O nível de significância foi de p≤ 0,05.
31
RESULTADOS
Capítulo 1
Neste trabalho foram analisados 144 indivíduos, sendo 113 pacientes (72
mulheres e 41 homens com idade média 46,6±9,0 anos, variando de 23 a 70 anos)
e 31 indivíduos controles saudáveis (21 mulheres e 10 homens com idade média
37,5±11,5 anos, variando de 23 a 55 anos). Entretanto 88 pacientes foram
submetidos a duas avaliações neuropsicológicas pós-operatórias, destes pacientes
47,73% (42) foram submetidos à cirurgia à direita e 52,27% (46) com cirurgia à
esquerda e 60 pacientes realizaram duas aquisições de imagem pós-operatória.
Não houve diferença significativa entre gênero de controles e pacientes (p=
0,82), entretanto houve uma diferença significativa entre a idade de pacientes e
controles (p= 0,0001) onde os pacientes eram mais velhos que os controles, por
isso nos testes realizados utilizamos a idade como covariável. Também não houve
diferença significativa entre tempo de realização das avaliações neuropsicológicas
e de ressonância magnética.
Os pacientes foram selecionados e abordados no ambulatório de epilepsia
do Hospital de Clínicas – UNICAMP, no período de abril de 2012 a agosto de 2014.
As imagens dos pacientes e dos controles foram armazenadas em um banco
de dados do Laboratório de Neuroimagem. As duas imagens de cada paciente
foram adquiridas com um intervalo médio de tempo de 2,43±0,89 (mediana=2,0)
anos e as imagens dos controles com intervalo de 1,58±0,67 (mediana=1,0) anos.
As imagens de RM dos pacientes foram realizadas com intervalo médio de
7,76±4,07 anos após a cirurgia.
32
As avaliações neuropsicológicas pré-operatórias e pós-operatórias seguiram
um protocolo específico utilizado na rotina do nosso serviço. As ANP pré e pós-
operatórias foram realizadas com intervalo médio de 11,10±2,12 anos (mediana=
11,79), as ANP pós-operatórias foram realizadas com um intervalo médio entre elas
de 2,07±0,81 anos (mediana= 2,0) e um intervalo de tempo médio de 8,76±3,84
anos (mediana= 9,0) após a cirurgia, a idade dos pacientes avaliados variaram de
24 aos 66 anos.
A idade média de início das crises dos pacientes foi de 8,8±7,1 anos variando
de 1 a 40 anos e a idade média da realização da cirurgia foi de 38,4±9,1 anos,
variando de 17 a 57 anos. A duração da epilepsia foi de 33,1±10,5 anos. Destes 88
pacientes avaliados 73,86% (65) continuaram tomando DAEs e apenas 26,14% (23)
pararam completamente com o uso medicação.
Formação de grupos
Os pacientes foram divididos em grupos de acordo com o lado da cirurgia,
também agrupados de acordo com o controle de crises (classificação de Engel).
Realizamos então comparações entre pacientes com cirurgia realizada no lado
direito x esquerdo; e quanto ao controle de crises realizamos duas análises:
1) pacientes classificados em Engel IA (totalmente livre de crises) x
pacientes com crises
2) pacientes classificados em Engel I (livre de crises incapacitantes) x
pacientes com crises incapacitantes.
Controle de crises
Quanto ao controle de crises 88 pacientes foram classificados de acordo com
a escala de Engel e observamos que 65 pacientes (73,86%) foram classificados em
Engel I (livre de crises incapacitantes); 15 pacientes (17,05%) classificados em
33
Engel II (crises incapacitantes raras); 7 pacientes (7,95%) classificados em Engel III
(melhora significativa) e 1 paciente (1,14%) classificado em Engel IV (sem melhora).
Avaliações Neuropsicológicas
Avaliação Neuropsicológica pré e pós-operatória
Nas ANP pré e pós-operatória foram avaliados 68 pacientes e observamos
um declínio de memória para esses pacientes quanto ao controle de crises e lado
da cirurgia com p<0,0001 para o QIe, memórias geral, verbal e visual o que pode
ser visualizado na figura 6 e anexo III.
Para os grupos Engel I (53) e Outros (15) observamos melhor desempenho
para os pacientes livres de crises incapacitantes (Engel I) em todos as avaliações
neuropsicológicas com p< 0,0001.
Para os grupos Engel IA (20) e Outros (48) foi observado melhor
desempenho para os pacientes completamente livre de crises (Engel IA) em todos
os testes de memória e QIe com p< 0,0001.
Quando os pacientes foram divididos em grupos quanto ao lado da cirurgia,
direito (30) e esquerdo (38), observamos melhor desempenho para o grupo com
cirurgia do lado direito em todas as avaliações neuropsicológicas com p<0,0001.
34
Figura 6: Comparações entre avaliações neuropsicológicas pré x pós-operatórias (1-
Coeficiente de inteligência estimado; 2- Memória Verbal; 3- Memória Visual; 4- Memória
Geral; 5- Evocação Tardia), divididas em grupos de acordo com controle de crises e lado
da cirurgia.
Avaliação Neuropsicológica pós-operatória (2 tempos)
Para as ANP pós-operatórias realizadas em dois tempos diferentes foram
avaliados 88 pacientes e foram divididos em grupos quanto ao controle de crises e
lado da cirurgia para as memórias geral, verbal e visual e QIe (anexo III). As
avaliações foram realizadas com intervalo de tempo entre elas de 2,07±0,81 anos
(mediana= 2,0) e um intervalo de tempo médio de 8,76±3,84 anos (mediana= 9,0)
após a cirurgia.
35
Coeficiente de Inteligência Estimado – QIe
Os pacientes foram divididos em dois grupos: QIe médio (≥80) e QIe inferior
à média (≤79) sendo que 68 foram avaliados no momento pré-operatório e 88 nas
avaliações pós-operatória. Utilizamos teste t-Student para comparar grupos: QIe
médio x QIe inferior à média, no momento pós-operatório. Consideramos p<0,05.
As avaliações realizadas no primeiro momento pós-operatório apresentaram
diferenças significativas entre grupos de QIe médio e QIe inferior à média quanto a
memória verbal (p= 0,036), evocação tardia (p= 0,003), memória lógica I (p= 0,009),
pares visuais associados I (p= 0,015), memória lógica II (p= 0,003) e pares visuais
associados II (p= 0,039) e para as avaliações pós-operatórias realizadas no
segundo momento quanto a memória verbal (p= 0,034), memória lógica I (p= 0,026),
pares visuais associados I (p= 0,0003), memória lógica II (p= 0,014) e reprodução
visual (p= 0,03). No momento pré-operatório não observamos diferença significativa
com p> 0,05 para as avaliações de memória. Entretanto pudemos observar uma
tendência para todos os testes, onde pacientes com QIe médio apresentam melhor
desempenho de memória que os com QIe inferior à média como podemos observar
na tabela 1, 2 e 3.
Tabela 1: Valores médios, desvio padrão (DP) e valores de p dos testes utilizados na
análise de Coeficiente de Inteligência estimado (QIe) médio e inferior à média em relação
aos testes de memória no momento pré-operatório de pacientes.
Grupo N Média DP Teste F Valor p
QI estimado QIe inferior 9 76,67 2,06
7,67 0,021* QIe médio 59 90,81 7,98
Memória Verbal QIe inferior 9 82,28 11,67
2,61 0,333 QIe médio 59 95,20 17,25
Memória Visual QIe inferior 9 82,63 8,51
3,501 0,198 QIe médio 59 92,57 14,78
Memória Geral QIe inferior 9 78,63 10,24
3,24 0,231 QIe médio 59 93,15 17,71
Evocação Tardia QIe inferior 9 75,93 7,54
3,99 0,15 QIe médio 59 91,33 18,38
* : p significativo; N: número de pacientes, RAVLT: Teste Auditivo Verbal de Rey.
36
Tabela 2: Valores médios, desvio padrão (DP) e valores de p dos testes utilizados na
análise de Coeficiente de Inteligência estimado (QIe) médio e inferior à média em relação
aos testes de memória no primeiro momento pós-operatório de pacientes.
Grupo N Média DP Teste F Valor p
QI estimado QIe inferior 37 69,838 6,309
0,577 1,000 QIe médio 51 88,961 7,394
RAVLT A1-A5 QIe inferior 37 34,135 8,801
1,114 0,882 QIe médio 51 43,765 10,440
RAVLT B1 QIe inferior 37 3,919 1,738
0,288 1,000 QIe médio 51 4,588 2,071
RAVLT A6 QIe inferior 37 4,811 2,807
0,680 1,000 QIe médio 51 7,392 3,194
RAVLT A7 QIe inferior 37 4,622 2,957
5,522 0,063 QIe médio 51 7,275 3,666
RAVLT reconhecimento QIe inferior 37 3,730 6,458
3,923 0,153 QIe médio 51 9,059 4,864
Memória Verbal QIe inferior 37 65,054 11,387
6,640 0,036* QIe médio 51 81,922 16,548
Memória Visual QIe inferior 37 62,595 14,593
1,362 0,739 QIe médio 51 78,235 18,096
Memória Geral QIe inferior 37 51,703 14,160
5,030 0,082 QIe médio 51 75,471 20,466
Evocação Tardia QIe inferior 37 60,000 9,101
11,493 0,003* QIe médio 51 79,078 17,881
Memória para Figuras QIe inferior 37 4,784 1,669
0,080 1,000 QIe médio 51 5,902 1,746
Memória Lógica I QIe inferior 37 10,351 5,089
9,596 0,009* QIe médio 51 17,118 7,678
Pares Visuais Associados I QIe inferior 37 3,541 2,387
8,342 0,015* QIe médio 51 7,020 4,169
Pares Verbais Associados I QIe inferior 37 8,514 4,903
1,060 0,918 QIe médio 51 14,020 5,424
Reprodução Visual I QIe inferior 37 21,108 7,727
1,101 0,891 QIe médio 51 27,078 8,641
Memória Lógica II QIe inferior 37 5,514 4,936
11,132 0,003* QIe médio 51 12,353 8,015
Pares Visuais Associados II QIe inferior 37 2,027 1,462
6,363 0,039* QIe médio 51 3,549 1,953
Pares Verbais Associados II QIe inferior 37 3,162 2,021
0,227 1,000 QIe médio 51 5,000 1,980
Reprodução Visual II QIe inferior 37 12,324 8,216
4,740 0,097 QIe médio 51 20,569 10,745
* : p significativo; N: número de pacientes; RAVLT: Teste Auditivo Verbal de Rey.
37
Tabela 3: Valores médios, desvio padrão (DP) e valores de p dos testes utilizados na
análise de Coeficiente de Inteligência estimado (QIe) médio e inferior à média em relação
aos testes de memória no segundo momento pós-operatório de pacientes.
Grupo N Média DP Teste F Valor p
QI estimado QIe inferior 31 69,871 6,908
0,181 1,000 QIe médio 57 88,333 6,640
RAVLT A1-A5 QIe inferior 31 37,710 8,311
2,027 0,475 QIe médio 57 42,789 10,440
RAVLT B1 QIe inferior 31 3,452 1,567
0,006 1,000 QIe médio 57 4,175 1,681
RAVLT A6 QIe inferior 31 5,710 2,842
1,080 0,905 QIe médio 57 7,526 3,213
RAVLT A7 QIe inferior 31 5,871 3,030
0,007 1,000 QIe médio 57 8,140 3,193
RAVLT reconhecimento QIe inferior 31 7,129 5,829
0,051 1,000 QIe médio 57 9,088 5,494
Memória Verbal QIe inferior 31 66,516 11,955
6,675 0,034* QIe médio 57 81,965 18,425
Memória Visual QIe inferior 31 66,871 13,694
3,436 0,202 QIe médio 57 84,018 19,040
Memória Geral QIe inferior 31 57,065 18,970
1,022 0,944 QIe médio 57 79,123 21,337
Evocação Tardia QIe inferior 31 61,484 12,301
4,891 0,089 QIe médio 57 81,807 19,242
Memória para Figuras QIe inferior 31 5,677 1,558
0,591 1,000 QIe médio 57 6,228 1,803
Memória Lógica I QIe inferior 31 11,065 5,543
7,208 0,026* QIe médio 57 17,246 8,003
Pares Visuais Associados I QIe inferior 31 3,613 2,011
18,914 0,0003* QIe médio 57 7,018 4,414
Pares Verbais Associados I QIe inferior 31 9,323 4,460
2,325 0,393 QIe médio 57 13,737 5,502
Reprodução Visual I QIe inferior 31 23,516 7,089
1,927 0,506 QIe médio 57 28,930 8,594
Memória Lógica II QIe inferior 31 7,000 5,367
8,433 0,014* QIe médio 57 13,263 8,809
Pares Visuais Associados II QIe inferior 31 1,742 1,505
3,424 0,203 QIe médio 57 3,544 1,965
Pares Verbais Associados II QIe inferior 31 3,355 2,214
0,107 1,000 QIe médio 57 4,947 2,199
Reprodução Visual II QIe inferior 31 14,581 7,247
6,909 0,030* QIe médio 57 21,421 10,316
* : p significativo; N: número de pacientes; RAVLT: Teste Auditivo Verbal de Rey.
38
O coeficiente de inteligência também foi avaliado de acordo com o lado da
cirurgia e controle de crises nas avaliações pós-operatórias.
1) Lado: Não houve interação significativa entre tempo x QI x lado,
apesar de altamente sugestiva [Wilk’s Lambda = 0,957, F(1,84) =3.8, p= 0,055,
partial η2 = 0,043]. A análise pareada sugere que os pacientes operados do lado
esquerdo apresentam uma melhora ao longo do tempo (p= 0,021), como pode ser
observado na figura 7.
Figura 7: Comparação entre lado da cirurgia, direito e esquerdo, quanto ao coeficiente de
inteligência estimado, observados em dois tempos pós-operatórios diferentes.
2) Controle de crises: Não houve alteração significativa do QI ao longo
do tempo, em relação ao controle de crises p> 0,05.
39
Memória Geral:
1) Controle de crises: não observamos interação entre tempo x testes x
controle de crises (Engel IA e outros) [Wilk’s Lambda = 0,990, F(0,875) =1,000, p=
0,352, partial η2 = 0,010]. Os resultados da análise pareada sugerem que os
pacientes livres de crises no pós-operatório apresentaram melhora tanto da
memória geral (p= 0,043) quanto evocação tardia (p= 0,043), enquanto que os
pacientes com crises melhoraram desempenho apenas da memória geral
(p<0,0001) como pode ser observado na figura 8.
Figura 8: Comparação entre avaliações de memória geral (1) e evocação tardia (2) em dois
tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o controle de crises, Engel IA e Outros.
2) Lado: apesar da interação entre tempo x testes x lado não ter sido
significativa [Wilk’s Lambda = 0,999, F(0,115) =1,000, p= 0,735, partial η2 = 0,001],
entretanto na análise pareada, observamos uma tendência de melhora para o grupo
operado à direita para o teste de evocação tardia (p= 0,006) e memória geral (p=
0,001), enquanto os pacientes operados do lado esquerdo apresentaram uma
tendência de melhora apenas para a memória geral (p= 0,018), a figura 9 ilustra
esse resultado.
40
Figura 9: Comparação entre avaliações de memória geral (1) e evocação tardia (2) em dois
tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o lado da cirurgia, direito e esquerdo.
Memória visual:
1) Lado: Não houve interação significativa entre tempo x testes x lado
[Wilk’s Lambda = 0,898, F(1,813) =5,000, p= 0,120, partial η2 = 0,102] para os
grupos lado direito e lado esquerdo. A análise das comparações sugere uma
tendência para o grupo direito apresentar melhora dos testes reprodução visual I
(p< 0,0001), memória visual (p< 0,0001) e reprodução visual II (p= 0,012); já o grupo
esquerdo apresentou tendência de melhora apenas para o teste memória para
figuras (p= 0,009) (figura 10).
41
Figura 10: Comparação entre testes de memória para figuras (1), pares visuais associados
I (2), reprodução visual I (3), memória visual (4), pares visuais associados II (5) e
reprodução visual II (6) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o lado
da cirurgia, direito e esquerdo.
2) Controle de crises: Não houve interação significativa entre tempo x
testes x controle de crises [Wilk’s Lambda = 0,993, F(0,106) =5,000, p= 0,991, partial
η2 = 0,007]. Os resultados da análise pareada sugerem que os pacientes livres de
crises incapacitantes no pós-operatório apresentaram melhora no desempenho dos
testes de memória para figuras (p= 0,006), reprodução visual I (p= 0,004), memória
visual (p= 0,002) e reprodução visual II (p= 0,048), enquanto que os pacientes com
crises melhoraram desempenho apenas da memória visual (p= 0,034) como pode
ser observado na figura 11.
42
Figura 11: Comparação entre testes de memória para figuras (1), pares visuais associados
I (2), reprodução visual I (3), memória visual (4), pares visuais associados II (5) e
reprodução visual II (6) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com controle
de crises pós-operatório.
Memória verbal:
1) Controle de crises: Não houve interação significativa entre tempo x
testes x controle de crises (Engel IA x Outros) [Wilk’s Lambda = 0,972, F(0,583)
=4,000, p= 0,676, partial η2 = 0,028]. Observamos uma tendência a melhora no
subteste de memória lógica II para o grupo livre de crises (p= 0,038) e para o grupo
com presença de crises (p= 0,012). Entretanto podemos observar uma leve melhora
ou mesmo estabilidade nos outros testes para ambos os grupos, como podemos
observar na figura 12.
43
Figura 12: Comparação entre testes de memória lógica (1), pares verbais associados I (2),
memória lógica II (3), pares verbais associados II (4) e memória verbal (5) em dois tempos
pós-operatórios diferentes de acordo com controle de crises.
2) Lado: Não houve interação significativa entre tempo x testes x lado
[Wilk’s Lambda = 0,962, F(0,809) =4.000, p= 0,523, partial η2 = 0,038]. A
comparação pareada mostrou uma tendência a melhora apenas para a memória
lógica II no grupo operado a direita (p= 0,002). Todos os outros subtestes analisados
não apresentaram diferença significativa ao longo do tempo, apesar de uma
tendência geral para melhor desempenho na segunda avaliação pós-operatória
(figura 13).
44
Figura 13: Comparação entre testes de memória lógica (1), pares verbais associados I (2),
memória lógica II (3), pares verbais associados II (4) e memória verbal (5) em dois tempos
pós-operatórios diferentes de acordo com o lado de abordagem cirúrgica.
RAVLT:
1) Controle de crises: Não houve interação significativa entre tempo x
testes x controle de crises [Wilk’s Lambda = 0,996, F(0,175) =2,000, p= 0,840, partial
η2 = 0,004]. A análise pareada sugere uma tendência a melhora ao longo do tempo
para os pacientes com crises nos subtestes RAVLT A7 (p< 0,001) e RAVLT
reconhecimento (p= 0,009) e para o grupo Engel IA apenas para o RAVLT A7 (p=
0,001), entretanto houve melhora para ambos os grupos em todos os testes, como
podemos visualizar na figura 14.
45
Figura 14: Comparação entre testes de memória verbal, RAVLT A1-A5 (1), RAVLT A7 (2)
e RAVLT reconhecimento (3) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com
controle de crises no pós-operatório.
2) Lado: também não houve interação significativa entre tempo x testes
x lado [Wilk’s Lambda = 0,968, F(1,387) =2,000, p= 0,256, partial η2 = 0,032]. A
análise pareada sugere que os pacientes do grupo direito apresentaram uma
tendência a melhora para os subtestes RAVLT A7 (p= 0,004) e RAVLT
reconhecimento (p= 0,002), enquanto que os pacientes do grupo esquerdo
apresentaram apenas uma tendência a melhora para o subteste RAVLT A7 (p<
0,001) (figura 15).
46
Figura 15: Comparação entre testes de memória verbal, RAVLT A1-A5 (1), RAVLT A7 (2)
e RAVLT reconhecimento (3) em dois tempos pós-operatórios diferentes de acordo com o
lado de abordagem cirúrgica.
Análise das imagens de ressonância magnética
Volumetria manual
Não observamos interação significativa entre tempo x grupos (controles,
pacientes Engel IA e pacientes com crises) [Wilk’s Lambda = 0,974, F(2,117)
=1,576, p= 0,211, partial η2 = 0,026]. Apesar de não confirmarmos uma progressão
significante da redução do volume hipocampal contralateral nos pacientes com
crises persistentes, nossos dados sugerem tal efeito. Observamos maior volume
para os controles (n= 62, média= 3706±842), volume reduzido para pacientes livre
de crises no momento pós-operatório (n= 18, média= 3602±711) e menor ainda para
os pacientes com presença de crises no pós-operatório (n= 42, média= 3284±521)
(figura 16).
Quando foi analisada a volumetria manual separando volumetria de
hipocampo direito e esquerdo [Wilk’s Lambda = 0,986, F(0,834) 2,000, p= 0,437,
partial η2 = 0,014] não foi observado diferença significativa entre controles (média=
47
3706±842) e pacientes operados a direita (média= 3369±662) e esquerda (média=
3391±534), entretanto podemos observar na figura 16 uma média maior para os
controles quando comparados aos pacientes.
Figura 16: Valores médios da volumetria em dois tempos de pacientes e controles
separados em grupos direito e esquerdo (A) e grupos quanto ao controle de crises Engel
IA e outros (B).
Relaxometria
Na análise da intensidade de sinal T2, analisamos 60 pacientes e 29
controles, onde realizamos testes apenas com o lado contralateral a cirurgia, pois
no lado ipsilateral não foi possível marcar a mesma região devido aos diferentes
tipos de abordagem cirúrgica.
Para a análise de intensidade de sinal não foi observado uma diferença
significativa entre pacientes e controles (p= 0,117) tanto para os grupos de acordo
com lado esquerdo e direito e para os grupos de acordo com o controle de crises.
48
Entretanto pudemos observar uma média menor para os controles (média=
0,882±0,121) quando comparada aos pacientes (média= 0,967±0,109) (figura 17).
Figura 17: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes e controles.
Para os grupos de acordo com presença e ausência de crises incapacitantes
no pós-operatório não observamos uma diferença significativa (p= 0,119) mas
houve uma tendência para os pacientes com crises (média= 1,012±0,094) que
apresentaram um valor maior que os sem crises incapacitantes (média=
0,949±0,111) (figura 18).
49
Figura 18: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes de com o controle de
crises.
Para os grupos de acordo com o lado da cirurgia também não observamos
uma diferença significativa (p= 0,611) mas houve uma tendência para os pacientes
operados do lado direito (média= 0,986±0,108) que apresentaram um valor maior
que os pacientes operados do lado esquerdo (média= 0,948±0,109), ou seja, o lobo
temporal contralateral esquerdo apresentou maior intensidade que o direito (figura
19).
50
Figura 19: Valores médios da intensidade de sinal T2 de pacientes de acordo com o lado
contralateral a cirurgia.
A avaliação ao longo do tempo não revelou alterações significativas que
pudessem adicionar informação quanto a progressão de dano estrutural no lobo
temporal dos pacientes operados.
Imagens por tensor de difusão (DTI)
Para a imagem de DTI, analisamos três tratos diferentes, contralateral ao
lado da cirurgia: Corpo do cíngulo, Fascículo uncinado e o Fascículo fronto-occipital
inferior (IFO), tanto para pacientes (76) quanto para controles (27).
Quando analisamos os grupos pacientes e controles não observamos
diferença significativa (p> 0,05) para nenhum dos tratos analisados, com valores
semelhantes do MD, FA, RD e AD para o grupo dos pacientes.
51
Foram realizadas analises entre o grupo de pacientes quanto ao controle de
crises e lado da cirurgia, para todos os mesmos tratos já citados e também não
observamos diferença significativa entre eles (p> 0,05).
Análise Longitudinal
As avaliações neuropsicológicas foram avaliadas em três momentos
diferentes, uma no momento pré-operatório e duas no momento pós-operatório e
foi observado uma melhora ou estabilidade de desempenho para os pacientes ao
longo do tempo, tanto para controle de crises quanto para o lado da cirurgia
indicando que a longo prazo a memória pode ser recuperada parcialmente, como
podemos visualizar na figura 20 e 21, os valores estão sendo mostrados na tabela
4.
Figura 20: Valores médios dos testes de memória e coeficiente de inteligência estimado
(QIe) realizados em três tempos diferentes divididos em grupos quanto ao controle de crises
Engel I e outros.
52
Figura 21: Valores médios dos testes de memória e coeficiente de inteligência estimado
(QIe) realizados em três tempos diferentes divididos em grupos quanto ao lado da cirurgia.
53
Tabela 4: Valores médios, desvio padrão (DP) das avaliações neuropsicológicas em três
tempos diferentes, momento pré-operatório, primeiro momento pós-operatório e segundo
momento pós-operatório.
Testes Tempo Média DP
QI estimado
Pré-op 88,9 8,9
Pós-op 1 80,9 11,7
Pós-op 2 81,8 11,1
RAVLT A1-A5 Pós-op 1 39,7 10,8
Pós-op 2 41,0 10,0
RAVLT B1 Pós-op 1 4,3 2,0
Pós-op 2 3,9 1,7
RAVLT A6 Pós-op 1 6,3 3,3
Pós-op 2 6,9 3,2
RAVLT A7 Pós-op 1 6,2 3,6
Pós-op 2 7,3 3,3
RAVLT reconhecimento Pós-op 1 6,8 6,2
Pós-op 2 8,4 5,7
Memória Verbal
Pré-op 93,5 17,1
Pós-op 1 74,8 16,8
Pós-op 2 76,5 18,0
Memória Visual
Pré-op 91,3 14,5
Pós-op 1 71,7 18,3
Pós-op 2 78,0 19,1
Memória Geral
Pré-op 91,2 17,6
Pós-op 1 65,5 21,5
Pós-op 2 71,4 23,0
Evocação Tardia
Pré-op 89,3 18,1
Pós-op 1 71,1 17,5
Pós-op 2 74,6 19,6
Memória para Figuras Pós-op 1 5,4 1,8
Pós-op 2 6,0 1,7
Memória Lógica I Pós-op 1 14,3 7,5
Pós-op 2 15,1 7,8
Pares Visuais Associados I Pós-op 1 5,6 3,9
Pós-op 2 5,8 4,1
Pares Verbais Associados I Pós-op 1 11,7 5,9
Pós-op 2 12,2 5,6
Reprodução Visual I Pós-op 1 24,6 8,7
Pós-op 2 27,0 8,5
Memória Lógica II Pós-op 1 9,5 7,7
Pós-op 2 11,1 8,3
Pares Visuais Associados II Pós-op 1 2,9 1,9
Pós-op 2 2,9 2,0
Pares Verbais Associados II Pós-op 1 4,2 2,2
Pós-op 2 4,4 2,3
Reprodução Visual II Pós-op 1 17,1 10,5
Pós-op 2 19,0 9,9
QI: coeficiente de inteligência; RAVLT: Teste Auditivo Verbal de Rey.
54
Correlações entre avaliações neuropsicológicas e volumetria manual
As correlações foram feitas por meio de dados de avaliação de memória,
aspectos clínicos e dados de volumetrias de imagens de RM. Foram realizadas
correlações de Pearson e Spearman, de acordo com a característica de cada
variável.
Todas as correlações significativas apresentaram um grau razoável de
relação entre elas.
Quando correlacionamos a volumetria da lacuna cirúrgica com os dados de
avaliação neuropsicológica, observamos uma correlação negativa com o teste de
RAVLT reconhecimento (p= 0,05 rs= -0,256) e memória lógica I (p= 0,036 rs= -
0,274), indicando que quanto menor a lacuna melhor o desempenho nestes testes.
Quando correlacionamos a volumetria do hipocampo com os dados de
avaliação neuropsicológica, observamos uma correlação positiva com o teste de
memória verbal (p= 0,032 r= 0,280), indicando que quanto maior a volumetria do
hipocampo melhor o desempenho neste teste.
55
Capítulo 2 “Long-term postoperative atrophy of contralateral hippocampus and cognitive
function in unilateral refractory MTLE with unilateral hippocampal sclerosis”
Daniela Alves Fernandes(a),Clarissa Lin Yasuda(a,b,1)
, Tátila Martins Lopes(a)
,Enrico Ghizoni(a,
c), Andréa Alessio (a)
, Helder Tedeschi(c) Evandro de Oliveira(c) , Fernando Cendes(a,b).
a Neuroimaging Laboratory, Hospital de Clínicas, 2º floor – MRI unit, Rua Vital Brasil, 251, University of Campinas, UNICAMP, Cidade Universitária Zeferino Vaz,13083-888 Campinas – SP - Brazil.
b Epilepsy Service and c Neurosurgery Division, Department of Neurology – Hospital de Clínicas, Rua Vital Brasil, 251, University of Campinas, UNICAMP, Cidade Universitária Zeferino Vaz, 13083-888, Campinas – SP - Brazil.
1 Adult Epilepsy Program, Department of Neurology, 2E3.19 Mackenzie Health Sciences, Centre, University of Alberta, Edmonton, Alberta, T6G 2B7, Canada
Corresponding author: Fernando Cendes, MD, PhD, Department of Neurology, Phone: +55 19 35218244, University of Campinas, Cidade Universitária, Campinas – SP – Brazil, 13083-970 Email: [email protected] Epilepsy & Behavior; 2014 Jul; 36: 108-114. doi: 10.1016/j.yebeh.2014.04.028. Epub 2014 Jun 2.
56
Abstract
Objective: To evaluate long-term atrophy of contralateral hippocampal volume after surgery
for unilateral MTLE, as well as the cognitive outcome for patients submitted to either
selective trans-Sylvian amygdalohippocampectomy (SelAH) or anterior temporal lobe
resection (ATL).
Methods: We performed a longitudinal study of 47 patients with MRI signs of unilateral
hippocampal sclerosis (23 right sided hippocampal sclerosis) who underwent surgical
treatment for MTLE. They underwent pre/post-operative high resolution MRI as well as
neuropsychological assessment for memory and estimate IQ. To investigate possible
changes in contralateral hippocampus of patients we included 28 controls with two MRIs at
long term interval.
Results: The volumetry using preoperative MRI showed significant ipsilateral hippocampal
atrophy to the surgery when compared to controls (p<0.0001), but no differences in
contralateral hippocampal volumes. The mean postoperative follow up was 8.7 years (±2.5
SD; median=8.0). Our patients were classified as Engel I (80%), Engel II (18.2%) and Engel
III (1.8%). We observed significant reduction of contralateral hippocampus in patients, but
no volume changes in controls. Most of the patients presented some degree of both,
estimated IQ and memory decline, more pronounced in left TLE, and in those with persistent
seizures. Different surgical approaches did not impose differences in seizure control, nor in
cognitive outcome.
Conclusions: In addition to decline of cognitive scores for most of the patients, we also
demonstrated that manual volumetry can reveal a reduction of volume in the contralateral
hippocampus. These new findings suggest that dynamic processes continue to act after
removal of hippocampus, and further studies with larger groups may help the understanding
of the underlying mechanisms.
Keywords: MTLE; Cognition; Epilepsy surgery, Memory outcome, contralateral
hippocampus atrophy
57
1. Introduction
Mesial temporal lobe epilepsy (MTLE) is one of the most frequent types of partial and
refractory epilepsy in adults [1]. The resection of mesial structures has been indicated for
the treatment of refractory MTLE, yielding a success rate of 65-80% of patients’ seizures
free [2,3]. In addition to seizure control, an essential aspect of epilepsy surgery is related to
the postoperative cognitive outcome [4].
Postoperative cognitive outcome in MTLE has raised debates regarding decline and
recovery [5–7], as well as the impact of side of resection [8,9], seizure control [6,10] and
surgical approach [11,12]. Some of these studies associated a better cognitive outcome to
patients with right side hippocampal sclerosis, who is submitted to selective resection of
mesial structures and then became seizures free. In addition to these controversies, there
is also the question whether post-operative cognitive outcome is a stable [6]or dynamic
process [9,13], meaning that early evaluations could mislead the interpretation of real
cognitive function. So far most of the studies evaluated patients short term after the surgery
[14] [5]and few have performed long term evaluation (over5 years) [8,9,13]
Therefore in this study we aimed to investigate the postoperative cognitive changes
in patients with clear MRI signs of unilateral hippocampal sclerosis evaluated at long-term
after surgery with both cognitive tests and high resolution MRI analysis. The following
questions were raised in our study:
1) How is the long-term postoperative cognitive outcome in our group of patients?
2) Do the volumes of contralateral hippocampus change after surgery?
3) Can we correlate changes of contralateral hippocampal volume with
postoperative cognitive outcome?
2. Materials and Methods
2.1 Subjects
We performed a longitudinal study of 47 patients (17 male, 44.7± 8.7 years of age)
with MRI evidence of unilateral hippocampal sclerosis (HS), 23 right-sided, who underwent
surgical treatment for MTLE. We collected data about neuropsychological assessment and
seizure control [15].
We included 28 controls (9 male, 40.9± 8.2 years of age) to compare the volumes of
hippocampi manually segmented.
58
All patients underwent our routine outpatient investigation, which includes
comprehensive neurological examination, series of electroencephalogram, MRIs and
neuropsychological assessments. In patients with bilateral interictal EEG findings we
complemented the investigation with prolonged video-EEG monitoring for ictal recordings
[2]. The diagnosis of unilateral signs of HS was carried out by visual analysis and manual
volumetry of hippocampi of our MRI diagnostic protocol for epilepsy that consists of T1- and
T2-weighted MRIs in three orthogonal planes, axial fluid-attenuated inversion recovery, as
well as thin coronal (3 mm) T1 inversion recovery (IR) and T2 images as described below.
One of the investigators with experience in neuroimaging in epilepsy (F.C.) performed visual
analyses of routine MRI protocol to detect unilateral signs of HS (hippocampal atrophy,
abnormal shape, and loss of internal structure with or without hyperintense FLAIR/T2
signal). In addition, we certified there were no abnormalities on the contralateral
hippocampus or other suspected MRI abnormalities, thus, excluding MTLE patients with
bilateral HS or dual pathology. In this particular study we only included patients who
underwent both pre- and post- operatory MRI in the same 2T scanner, therefore it is
important to note that this group of patients does not represent our entire series of operated
patients as we had to exclude those who did not have postoperative MRI available for
analyses or had postoperative MRI in another scanner, as well as patients with bilateral MRI
[16].
All individuals were required to sign a consent form approved by the Ethics
Committee of UNICAMP Medical School.
2.2 Surgical procedure
Patients underwent to either selective transsylvian amygdalohippocampectomy
(SelAH, 24 subjects) or anterior temporal lobe resection (ATL 23 subjects), with successful
removal of their mesial temporal lobe structures (hippocampus, amygdale and
parahippocampal gyrus). Each surgical procedure was performed according to surgeon’s
considerations.
Seizure outcome was classified according to Engel’s classification. Patients were
then separated in two groups: Seizure-free (21 patients classified in Engel IA - Completely
seizure free since surgery) and Seizure-recurrent (26 patients classified in Engel IB – IIIA).
59
2.3 MRI scanning
Patients and controls underwent two MRIs in the same 2T scanner (Elscint Prestige,
Haifa, Israel) with intervals of 4± 2.5 (range 0.5-9.6 years) and 5.5± 3.2 (range 0.3-11.6
years), respectively. Patients were scanned 6 months or longer after surgery. As part of our
MRIs diagnostic protocol they also underwent a high resolution T1-weighted 3D gradient
echo with 1mm isotropic voxels (1mm thick; flip angle, 35°; TR=22ms; TE=9ms, matrix
256x220 and FOV, 25x22cm).
2.3.1 MRI volumetric analysis
The DICOM 3D T1-weighted images were converted to MINC format to be used in
manual segmentation as previously described [17]. We used DISPLAY software
(http://www.bic.mni.mcgill.ca/software), developed at the Brain Imaging Center of the
Montreal Neurological Institute; to manually determine the volume of hippocampi (patients
and controls) and surgical lacunae (patients) [17]. We then obtained the volumes of both
hippocampi from the preoperative scan and the volume of surgical lacuna and contralateral
hippocampus on post-operative scan.
2.4 Neuropsychological test
Patients underwent both pre- and post-operative neuropsychological assessment
with mean postoperative interval of 8.7± 2.5 years. To evaluate verbal and nonverbal
memory we used the Wechsler Memory Scale (WMS-R) and Rey Auditory Verbal Learning
Test (RAVLT)[18,19]. We also sought estimate the estimated intelligence coefficient
(estimated IQ) for which we used block design vocabulary subtests from the Wechsler Adult
Intelligence Scale-revised (WAIS-R). To evaluate changes between pre-operative and post-
operative evaluation, we calculated the ratio between postoperative/preoperative scores,
which allow us to determine the percentage of change.
2.5 Statistical analysis
We used SPSS21® for statistical analysis, selecting multivariate analysis with
repeated measures on General Linear Models (GLM), for longitudinal analysis of non-
affected hippocampus, comparing groups of patients and controls. We also applied
multivariate analysis to evaluate the cognitive performance before and after surgery on
patients. For subgroup analysis of ratios between post/pre-operative scores we applied
multivariate analysis of variance for the 4 memory tests (with Bonferroni adjustment for
60
multiple comparisons), and univariate analysis for estimated IQ test. To evaluate the
differences of proportions between groups we used Qui-square tests.
For correlations between variables (volumetric and memory performance) we used
Pearson correlation analysis.
3. Results
3.1 Descriptive data
Patients and controls were balance for gender (p= 0.881) and age (p= 0.063).
However, there was a difference in MRIs interval between groups (Patients’ mean= 4.0
years SD= 2.5; Controls’ mean= 5.5 years SD= 3.2) (p= 0.021).
3.2 Surgical outcome
The postoperative seizure control, according Engel’s classification 8.7± 2.5 years
after surgery was: Engel IA - 40%, Engel IB – 9.1%, Engel IC - 21.9%, Engel ID 9.1%, Engel
IIA - 3.6%, Engel IIB - 9.1%, Engel IID - 5.5%, Engel IIIA - 1.8%.
Therefore, approximately 80% of patients were class I Engel. Seizure control was
similar for both surgical approaches, with 9 patients was classifieded in Engel IA in the
ATL-group, and 12 patients in Engel IA in the SelAH-group (p=0.56).
3.3 Volumetric analysis
As expected, the manual volumetry confirmed the atrophy of resected hippocampus
(Table 1) (p= 0.0001). We also confirmed a large lacuna for ATL-group (mean= 18755.09
mm3, SD= 7885.98 mm3) compared to the SelAH-group (mean= 10452.42 mm3, SD=
4798.32 mm3) (p= 0.0001 t= 4.382). The size of surgical resection was not associated to
better seizure control (Seizure-free group 15267.48±7513.99 mm3, Seizure-recurrent group
14187.65±7894.17 mm3) (t=0.476, p=0.636).
The volumetric analysis of the contralateral hippocampus obtained from the
preoperative MRI scan was not statistically different when compared to controls p= 0.768
(Supplemental Figure 1 and Table 1). However, the longitudinal analysis between pre- and
post-operative contralateral hippocampus volume (covariated for the time interval between
the 2 MRI scans) revealed a significant interaction between groups (patients / controls) and
time (MRI1 / MRI2) [Wilk’s Lamba=0.897, F(1,72) = 8.252, p=0.005, partial η2=0.103],
61
unveiling a reduction of volume in patients (preoperative 5437.53±404.65 mm3,
postoperative 5225.26±475.25 mm3) (p<0,005), but not in controls (image I 5398.79±627.02
mm3, image II 5442.04±551.84 mm3) (p=0.485) (Figure 1).
We investigated whether the reduction of contralateral hippocampus volume after
surgery could be associated to lateralization, surgical approach or seizure control. The ratio
between the post-operatory/pre-operatory volume of contralateral hippocampus did not
differ significantly when we compare it between side of surgical resection (left versus right,
p= 0.735), surgical technique (SelAH versus ATL, p= 0.619) or seizure control (Seizure-free
versus Seizure-recurrent, p= 0.182).
3.4 Cognitive Analysis
With long term follow up (8.7 years) we observed a degree of decline in the
neuropsychological tests scores for most of patients (Supplemental Figures 2 and 3). From
47 patients analyzed, we observed a drop in scores in 38 patients (mean reduction±SD,
6.89±9.00%) for estimated IQ, in 44 patients (27±15.98%) for general memory, in 45 patients
(19.19±12.24%) for verbal memory, in 42 patients (19.52±16.52%) for visual memory and in
40 patients (17.44±17.52%) for delayed recall (Table 2). We observed that approximately
46% of our patients presented postoperative memory scores bellow 2SD of the normal age-
matched mean (55% for general memory, 43% for verbal memory, 46.8% for visual memory
and 51% for delayed recall). The repeated measure analysis of memory scores within GLM
showed a significant interaction between time (pre- and post-operative) and tests (4 memory
tests), [Wilk’s Lambda=0.507, F(3,43) = 14.283, p<0.001, partial η2=0.493]. The post-hoc
analysis of paired comparison between pre- and post-operative scores for all 4 tests (general
memory, verbal memory, visual memory and delayed recall) were significant with p<0.001,
adjusted with Bonferroni for multiple comparisons. We then investigated whether the decline
could be associated to side of resection, seizure control or surgical approach.
Considering the side of resection, we observed that patients with left sided resection
presented lower memory ratios compared to patients with right sided resection;
nevertheless the multivariate analysis did not show significant differences between right and
left sided resection [Wilk’s Lambda =0.821, F(4,42) 2.292, P=0.075, partial η2=0.179]
(Supplemental table1 and Figure 2).
Seizure freedom was not associated with higher post/pre-operative ratios on memory
tests [Wilk’s Lambda =0.821, F(4,42) 2.292, P=0.075, partial η2=0.179]. However, we
identified a trend for higher ratios in the Seizure-free group for both general memory
62
(p=0.041uncorrected) and visual memory (p=0.027 uncorrected) (Supplemental table1 and
Figure 3)
Different surgical approaches (SelAH versus LTA) did not produce significant
differences on memory ratios [Wilk’s Lambda =0.927, F(4,42) 0.833, P=0.512, partial
η2=0.073] .
The paired analysis of estimated IQ scores pre (89.77±9.59) and post-operative
(83.53±11.57) revealed a significant decrease (T=5.41, p<0.001). Subsequent investigation
of differences of the estimated IQ ratio (post/pre-operative) between subgroups revealed a
better postoperative performance for patients who became seizures free (0.96±0.094),
compared to those who persisted with seizures (0.91±0.083), (T=2.04, p=0.047). In addition,
patients with right side resection also presented better postoperative performance
(0.96±0.09), compared to those with left hemisphere resection (0.90±0.08), (T=2.188,
p=0.034) (Supplemental table2, Figure 4). The surgical approaches did not influence the
estimated IQ ratio (T=0.938, p=0.353). Although we observed significant reduction of
estimated IQ scores for most of our subjects, we noticed some degree of improvement for a
few patients, [1 left TLE (seizures free) and 6 right TLE (4 seizures free and 2 with persistent
seizures)].
3.5 Correlations
We searched for correlations between the postoperative contralateral hippocampus
volume and cognitive tests, but did not identify significant results.
4. Discussion
We evaluated seizure control, contralateral hippocampus volume and memory
performance in patients with unilateral MTLE submitted to epilepsy surgery.
At long-term follow up we observed that 40% of patients were totally free of seizures,
but approximately 80% presented significant improvement in seizure control, as classified
Engel class I. Combining patients on Engel class IA and IB we obtained 49,1%, which is
quite consistent with a recent large study which estimated 51% of patients remained
seizures free (other than simple partial seizures) after 10 years of surgery [20].
One interesting finding in our study was the significant reduction of contralateral
hippocampus long term after surgery revealed by manual volumetry, which was not
observed in controls. So far, we have identified a single study [21] with manual volumetry
which did not identify reduction of the contralateral hippocampus after surgery (24 patients
63
versus 16 controls), however the postoperative MRI was performed with short period after
surgery (6 months), while in our study the minimum interval between the two scans was
longer both patients (mean of 4 years) and controls (mean of 5.5 years). We then tried to
identify clinical factors that could be related to this finding; however, neither the side of
resection, nor the persistence of seizures influenced the reduction. Different surgical
approaches also resulted in similar degrees of volume reduction. What are the mechanisms
responsible for this volumetric reduction? Possible speculative explanation could be an
association with the deafferentation process triggered after severing the connections
between both hippocampi with surgical intervention. Bonilha et al [22] showed some
significant correlations between the reduction of hippocampal connections (as analyzed with
tractography) and grey matter atrophy in extrahippocampal areas of non-operated subjects
with MTLE, suggesting that hippocampal deafferentation could play a role in
extrahippocampal abnormalities in MTLE. Following this idea, it could be possible that the
disconnection of contralateral hippocampus could result in an active process of atrophy. In
support to this speculative idea, we identified a recent elegant experimental study in mice,
designed to evaluate the responses of contralateral hemisphere after inducing
stereotactically a lesion in the entorhinal cortex, provoking a partial unilateral deafferentation
of hippocampus [23]. By studying mice deficient in glial fibrillary acidic protein (GFAP) and
vimentin, the authors were able to conclude that even after a limited focal lesion, there is a
response in the contralateral hippocampus, which depends on astrocyte activation and
reactive gliosis. So far it is not possible to explain the pathophysiology of this volumetric
reduction, neither can we associate this finding to any clinical variable. This finding warrant
further studies, as this phenomenon may have some implication in the postoperative
cognition.
Although many studies have investigated the cognitive outcome of epilepsy surgery
[5], few of them have actually focused on long-term outcome [24]. These studies present
some controversies, as some identify some degree of recovery (for memory and non-
memory functions)[8] [6] while other observed decline in both verbal and visual memory
scores for all investigated patients [25]. Our results showed a decline in memory scores and
estimated IQ for most of our subjects at a long term evaluation. Some longitudinal studies
with different time points of evaluation showed a progressive decline after the first year
[13],[25], while other demonstrate a stable course, with no significant changes after 2 years,
as re-evaluated at 6 years [26] or 10 years [6]. We did not have intermediate time point
evaluation to confirm the dynamic aspect of the cognitive decline; however we present an
64
additional and interesting finding that could possibly be associated to the progression of
decline, a significant reduction of contralateral hippocampus, detected by manual volumetry.
The limited sample size poses a limitation to investigate the association between the volume
of contralateral hippocampus and cognitive scores.
It is also possible that the small sample size may have limited the power of our
analysis to detect significant differences of cognitive scores, when we analyzed factors such
as the side of resection and postoperative seizure control. Although patients with left TLE
presented lower postoperative memory scores (most of the patients scored below -2SD),
they also presented lower scores before surgery and consequently the ratios (post/pre) were
not so small. If we consider the post operatory scores isolated, patients with left TLE clearly
presented more deficits than those with right TLE. This is in accordance with a recent long-
term study [6] that observed a decrease in performance on memory tests of patients in the
dominant temporal lobe group, at 2-year evaluation which was stable at 10-year follow-up.
Another longitudinal study showed a more dynamic process for verbal learning, as at 1 year
after surgery left TLE subjects performed worse than right TLE subjects, however this
difference was not significant at long-term (after 5 years). Our patients with left TLE also
presented significant reduction in estimated IQ scores, but it is in average less than 10%
compared to the pre-operative score. Most of the previous studies have focused in memory
function and few of them have actually evaluated long-term estimated IQ test [5]. Contrary
to our results, most of the previous studies showed some degree of improvement on
estimated IQ [5], mainly for right TLE patients [6], while other showed more stable results
over time [13]. In a retrospective analysis of 25 patients, Tanriverdi et al [11] described a
decrease in estimated IQ, in patients submitted to left SelAH, a finding that it is at least
partially concordant with our results.
Our results showed a trend for better memory outcomes and significant
postoperative estimated IQ test for patients who became seizures free, and this is in
accordance with previous studies [8,13,27]. It is also to note that other studies reported
cognitive results that were independent of seizure outcome, at long term follow up [6,9]. We
believe that the cessation of seizures may somehow help to improve the performance of
some subjects; it may also be probable that for those patients who continue to experience
seizures and progressive memory decline, a common underlying epileptogenic process
persists even after resection of mesial structures [13].
The impact of different surgical approaches on cognitive outcome has also been on
debate and under investigation by other authors [10–12,28,29]. We did not identify
65
significant differences of memory tests (and estimated IQ) regarding different surgical
approaches, in accordance with others author, that observed the same results [28,30] .
However there are some studies pointing for particular deficits associated to specific
approaches. Helmstaedter et al [31] observed significant loss in, verbal learning and
recognition in patients submitted to a left SelAH while patients who underwent a right-sided
presented some improvement in language functions; in addition, right ATL resulted in
significant loss in figural learning. Sagher and colleagues [32] showed that seizure outcome
and neuropsychiatric sequelae are similar in both SelAH and ALT. In a more recent study of
large group of patients, the authors described verbal memory impairment after left side
resections, especially in patients underwent to SelAH, while nonverbal memory decrease
occurred after right side surgeries, especially corticoamygdalohippocampectomy [11]. In a
controlled comparison between subtemporal versus transsylvian selective
amygdalohippocampectomy the authors observed that both approaches have caused
similar degree of verbal memory decline; however, subtle differences could also be
identified, as transsylvian approach affected more the verbal recognition memory, while the
subtemporal approach affected more verbal fluency and figural memory [12].
In this analysis we did not evaluate the impact of drugs, neither other possible
genetic aspects that eventually could be associated to cognitive impairment and or
hippocampal abnormalities.
Despite the limited size of our patients group we present an interesting finding of
changes in contralateral hippocampus volume, as defined manually and compared to
healthy controls. It adds new information that actually points for the importance of continue
evaluation of these patients after surgery, as we also observed that cognitive changes may
occur even for patients with good seizure control. The dynamic processes underlying both
cognitive decline and reduction of contralateral hippocampus are not clear and deserve
future studies with multimodal approaches, combining both functional and structural
analysis.
5. Conclusions
Our study provides support to the concept that surgical treatment is effective therapy
for seizure control for refractory MTLE patients. Our data suggest that patients with better
seizure control and right sided HS may present lesser cognitive impairment than those with
persistent seizures and left sided HS. Further larger longitudinal studies combining cognitive
66
tests with both structural and functional imaging analysis may provide additional explanation
for the dynamic changes on cognition and contralateral hippocampus.
Acknowledgments
We thank the FAPESP by financial support.
67
Figure 1: Progression of atrophy on contralateral hippocampus in patients with MTLE after
surgery.
Footnote: the * indicates significant reduction of contralateral hippocampal volume for patients.
68
Figure 2: Memory performance before and after surgery in patient with LEFT and RIGHT
sided hippocampal resection.
Footnote:
RTLE= right sided hippocampal resection, LTLE= left sided hippocampal resection; GM=General Memory; VER=Verbal Memory; VIS= Visual Memory; DELAY= Delayed Recall; PRE= preoperative scores and POS= postoperative scores; Bars show a tendency of lower memory scores for LEFT sided operated patients.
69
Figure 3: Memory performance before and after surgery according to the postoperative
seizure control.
Footnote:
IA= patients seizures free after surgery; REC= patients with recurrent seizures after surgery;
GM=General Memory; VER=Verbal Memory; VIS= Visual Memory; DELAY= Delayed
Recall; PRE= preoperative scores and POS= postoperative scores; The * indicates the
memory tests with a tendency of higher ratios (postoperative/preoperative scores) for the
Seizure-free group, general memory (p=0.041uncorrected) and visual memory (p=0.027
uncorrected).
70
Figure 4: Comparison of estimated IQ ratio (postoperative /preoperative scores) between
patients with LTLE versus RTLE, and between patients who became Seizure free versus
those with recurrent seizures. The box plots show that patients with LTLE and those with
recurrent seizures presented a significant reduction on estimated IQ score after surgical
procedure.
Footnote:
RTLE= right sided hippocampal resection, LTLE= left sided hippocampal resection; SZ-
FREE= subjects seizures free after surgery; RECUR= subjects with recurrent seizures after
surgery.
71
Table 1: Volumes of hippocampi and surgical lacuna (in mm3) of patients. For patients we
have pre and postoperative MRI (1 and 2, respectively) and for controls we show the results
from the first and second scan.
Volumetric measurements
Structures Patients Controls
Affected Hippocampus (MRI -1) 3908.2±634.7 ------
Contralateral Hippocampus (MRI -1) 5437.5±494.9 5398.8±627.0
Contralateral Hippocampus (MRI -2) 5225.3±475.3 5442.0±551.8
Lacunae (MRI -2) 14515.4±7671.1 ------
Table 2: Pre- and postoperative cognitive performance of patients with mesial temporal lobe
epilepsy.
Cognitive
Test
Pre-op
Mean±SD
Post-op
Mean±SD
Statistical
Test p
IQ estimated 89.8±9.6 83.5±11.6 t= 5.41 0.0001*
WMS-R general mem. 92.1±19.7 67.7±21.7 t=12.11 0.0001*
WMS-R verbal mem. 94.9±18.7 76.33±17.2 z=-5.70 0.0001*
WMS-R visual mem. 90.6±14.6 72.7±17.6 t=8.35 0.0001*
WMS-R delayed recall 90.3±20.4 73.26±18.7 t=7.25 0.0001*
IQ: estimate intelligence coefficient; WMS-R: Wechsler Memory Scale-revised; mem.:
memory; * significant p <0.05; Pre-op= preoperative scores; Post-op= postoperative scores.
72
Supplemental figure 1. Volumes of hippocampi and surgical lacuna (in mm3) of patients.
For patients we have pre and postoperative MRI (1 and 2, respectively) and for controls we
show the results from the first and second scan.
Footnote: * significant result (p<0.005).
73
Supplemental figure 2. Proportions of decline or improvement of cognitive function in
patients submitted to right sided hippocampal resection
Footnote: GEN = General
74
Supplemental figure 3. Proportions of decline or improvement of cognitive function in
patients submitted to left sided hippocampal resection
Footnote: GEN = General
75
Supplemental table1. Comparison of ratios (postoperative/preoperative scores) of
memory tests between subgroups, according to side of hippocampal resection and seizure
control. P-values are displayed with and without Bonferroni adjustment.
General Memory Verbal Memory Visual Memory Delayed Recall
P U
NC
OR
RE
CT
ED
P B
ON
FE
RR
ON
I
P U
NC
OR
RE
CT
ED
P B
ON
FE
RR
ON
I
P U
NC
OR
RE
CT
ED
P B
ON
FE
RR
ON
I
P U
NC
OR
RE
CT
ED
P B
ON
FE
RR
ON
I
LT
LE
x R
TLE
0.694±0.17 x 0.765±0.15
0.131 0.524 0.786±0.11 x0.832±0.13
0.207 0.828 0.823±0.16 x 0.786±0.18
0.452 1 0.818±0.18 x 0.834±0.18
0.758 1
SZ
_F
RE
E x
S
Z_
RE
CU
RR
EN
T
0.782±0.15 x 0.686±0.16
0.041 0.164 0.817±0.12 x 0.801±0.13
0.673 1 0.864±0.17 x 0.757±0.15
0.027 0.108 0.849±0.19 x 0.807±0.17
0.422 1
Footnote: RTLE= right sided hippocampal resection, LTLE= left sided hippocampal
resection; SZ-FREE= subjects free of seizures after surgery; SZ_RECURRENT=
subjects with recurrent seizures after surgery
76
Supplemental table 2: Evaluation of the ratio between pre-op and post-op IQ scores
according to side and seizure frequency
IQ RATIO T P VALUE
LTLE (0.904±0.83) x RTLE (0.960±0.09) -2.18 0.034
SZ_FREE (0.960±0.09) x SZ_RECURRENT
(0.908±0.08) 2.04 0.047
77
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81
82
83
84
85
86
87
DISCUSSÃO
A epilepsia do lobo temporal mesial é a epilepsia mais comum em adultos,
além de representar a epilepsia refratária ao tratamento clínico mais frequente, e
esses pacientes são susceptíveis aos prejuízos de memória (Rai et al., 2015). Nas
últimas décadas a cirurgia para a epilepsia tem sido um ótimo método de tratamento
para esses pacientes. Neste estudo nós buscamos avaliar a eficácia da cirurgia
quanto ao controle de crises e desempenho de memória tanto no pré-operatório
quanto no pós-operatório, associando as imagens de RM.
Nosso objetivo era avaliar a evolução destes pacientes em especial quanto
ao desempenho de memória e ao controle de crises, para avaliar a eficácia da
cirurgia e prejuízos de memória a longo prazo.
Os nossos pacientes foram avaliados em um tempo médio de 8,76±3,84 anos
(mediana= 9,0) após a cirurgia e mesmo com um longo prazo observamos bom
controle de crise uma vez que 73,86% dos nossos pacientes ficaram livres de crises
incapacitantes (Engel I), Hemb e colaboradores 2013 também observaram bom
controle de crises mesmo 18 anos após a cirurgia, onde 62% ficaram livre de crises
incapacitantes. Outros estudos também observaram bons resultados quanto ao
controle de crises no momento pós-operatório como Pastor et al., 2010; Cukiert et
al., 2010; Yasuda et al., 2009. Nossos resultados sugerem que há um controle
efetivo das crises com resultados positivos com o tratamento cirúrgico, ocorrendo a
remissão das crises convulsivas, uma vez que os nossos pacientes submetidos a
esse tipo de tratamento ficaram controlados mesmo após um longo período após a
cirurgia (Rudzinski e Meador, 2013; Cukiert et al., 2010; Yasuda 2009). Portanto o
tratamento cirúrgico para ELTM tem se mostrado nitidamente superior ao
tratamento clínico. Wiebe e cols., em 2001, compararam o tratamento cirúrgico
(lobectomia anterior) contra o tratamento clínico em pacientes com ELTM refratária
ao tratamento medicamentoso através de um estudo duplo cego randomizado e
observaram que 58% dos pacientes operados ficaram sem crises com
comprometimento da consciência e apenas 8% dos pacientes permaneceram livre
88
de crises com comprometimento da consciência somente com o tratamento clínico.
Resultados semelhantes foram confirmados por Arruda et al., 1996.
Quanto ao desempenho de memória do momento pré para o momento pós-
operatório, observamos um declínio no momento pós-operatório em todos os testes
realizados, indicando que após a cirurgia os pacientes apresentam uma piora no
desempenho de memória quando comparadas as avaliações pré-operatórias com
intervalo de 11,10±2,12 anos entre elas (Kunii et al., 2014; St-Laurent et al., 2014;
Tanriverdi e Olivier, 2007; Janszky et al., 2005). Entretanto pudemos observar que
os grupos, livre de crises (Engel IA), o grupo livre de crises incapacitantes (Engel I)
e o grupo dos operados a direita tiveram melhor desempenho nos testes de
memória quando comparados ao grupo com presença de crises, ao grupo com
presença de crises incapacitantes e ao grupo operado a esquerda respectivamente,
resultados semelhantes ao nosso também foi observado por Uda e colaboradores
2013.
Esses achados corroboram a literatura que é consistente com o fato de que
pacientes com ELTM com atrofia e/ou cirurgia à esquerda apresentam pior
desempenho nas avaliações neuropsicológicas tanto pré quanto pós-operatória
(Uda et al., 2013; Cunha e Oliveira, 2010). E a memória verbal é sustentada pelo
bom funcionamento do hipocampo esquerdo e que a memória verbal e visual piora
com a ressecção do lobo temporal anterior esquerdo (Binder, 2010), pois o
hemisfério esquerdo que é responsável pela memória verbal, a qual apresenta uma
função mais complexa e elaborada, sugerindo então que as pessoas com atrofia ou
cirurgia à esquerda tendem a ter maior prejuízo no desempenho de memória do que
as pessoas com cirurgia ou atrofia à direita (discutido capítulo 2).
Podemos associar isso a presença de crises que pode afetar o desempenho
de memória, pois os pacientes que apresentaram um melhor controle de crises
tiveram melhor desempenho nos testes quando comparados com os pacientes que
continuaram a apresentar crises incapacitantes, sugerindo que a frequência de
crises possa interferir no desempenho de memória.
89
O coeficiente de inteligência estimado foi dividido em dois grupos o QIe médio
e o QIe inferior à média e foi avaliado no momento pré e pós-operatório
separadamente, desta forma pudemos observar que os pacientes com valores de
QIe médio apresentaram melhor desempenho nos testes de memória verbal,
evocação tardia, memória lógica I e II, pares visuais associados I e II para as
avaliações pós-operatórias no primeiro momento e para o segundo momento de
avaliação pós-operatória observamos melhor desempenho nos testes de memória
verbal, memória lógica I e II, pares visuais associados I e reprodução visual. Logo
pacientes com pontuações de QIe inferior à média apresentam pior desempenho
nas avaliações, sugerindo que um maior QIe está associado a um melhor
desempenho de memória verbal e não verbal (Baxandele et al., 2013; Bonelli et al.,
2010). Para as avaliações pré-operatórias não observamos resultados
significativos. Entretanto em todas as avaliações tanto pré quanto pós-operatórias
observamos uma tendência de melhor desempenho para todos os testes com QIe
médio, o que pode reforçar este resultado.
Para as ANP pós-operatórias realizadas em dois tempos diferentes com
intervalo médio entre elas de 2,07±0,81 anos foram avaliados a memória geral,
verbal, visual e o QIe, as quais foram divididas em grupos quanto ao controle de
crises e lado da cirurgia.
Andersson-Roswall e colaboradores (2010), também realizaram um estudo
com avaliações neuropsicológicas em três momentos diferentes, como realizado na
nossa pesquisa e observaram resultados semelhantes ao nosso quanto ao
desempenho cognitivo, eles avaliaram 53 pacientes submetidos à cirurgia e
observaram um declínio de memória do momento pré- para o momento pós-
operatório e uma estabilidade nesse desempenho nos momentos pós-operatórios.
Quando avaliamos a memória e o QIe através de testes neuropsicológicos e
dividindo-os em grupos de acordo com o lado da cirurgia e controle de crises não
observamos interação significativa entre eles, entretanto observamos uma
tendência com melhora ou ao menos estabilidade no desempenho de memória e
QIe para todos os grupos indicando que mesmo após um longo período de tempo
90
depois da cirurgia podemos observar uma recuperação no desempenho de
memória destes pacientes. Logo se nossos pacientes fossem submetidos a uma
reabilitação de memória após a cirurgia, talvez pudessem recuperar totalmente
como era antes da mesma, uma vez que a memória é recuperada parcialmente ou
permanece estável e não é mais debilitada com o passar dos anos.
As avaliações neuropsicológicas também foram avaliadas juntas em três
momentos diferentes, um pré-operatório e dois pós-operatórios, de forma
longitudinal e pudemos observar uma melhora ou estabilidade no desempenho de
memória, indiferente para controle de crises tanto quanto para o lado da cirurgia,
então podemos sugerir que a memória e o QIe dos pacientes pode ser recuperada
parcialmente ao longo dos anos. Dessa forma poderíamos fazer com que nossos
pacientes fossem submetidos a uma reabilitação de memória depois da cirurgia e
talvez pudessem melhorar o seu desempenho de memória de modo semelhante ao
pré-operatório.
Os pacientes com ressecção a direita continuaram apresentando melhor
desempenho mesmo no momento pós-operatório quando comparado aos pacientes
com ressecção a esquerda, resultado semelhante também foi observado por
Bianchin e colaboradores (2013), entretanto os pacientes operados a esquerda
também apresentaram melhora no desempenho no pós-operatório tardio assim
como os operados do lado direito, podemos associar isso a um processo
reorganização da memória nestes pacientes no momento pós-operatório, Milian e
colaboradores (2015), também observaram um melhor desempenho de memória
para os pacientes com ELTM a direita, observados através de imagens de RM
funcional e avaliações neuropsicológicas.
Nossos resultados de análise volumétrica no momento pós-operatório,
apesar de não termos observado uma interação significativa confirmando uma
progressão da redução do volume hipocampal contralateral, demonstraram que o
grupo de pacientes com presença de crises no pós-operatório apresentaram um
volume reduzido do hipocampo quando comparado ao grupo livre de crises e ainda
quando comparamos o grupo de pacientes ao grupo de controles observamos
91
menor volumetria para o grupo de pacientes. Contudo pudemos identificar uma
redução volumétrica do hipocampo na maioria dos pacientes, ao contrário dos
resultados encontrados nos controles, entretanto esse achado não significativo
também pode explicar a não piora do desempenho de memória ao longo dos anos
uma vez que observamos uma redução volumétrica do hipocampo contralateral pré
para o pós-operatório, onde há uma piora no desempenho de memória. Tal achado
sugere que pacientes refratários ao tratamento clínico e submetidos à cirurgia de
epilepsia tendem a apresentar uma progressão da redução do volume hipocampal
contralateral (capítulo 2). Uma das hipóteses para explicar esse achado seria a
frequência de crises (Coan et al., 2009; Nearing et al., 2007; Lee et al., 2005;
Bernasconi et al., 2002) uma vez que os nossos pacientes com presença de crises
no pós-operatório, tiveram menor volume do hipocampo quando comparado aos
livre de crises e aos controles.
Na análise de intensidade de sinal T2 também não foi observado uma
diferença significativa, entretanto os pacientes com presença de crises
apresentaram maior sinal que os pacientes sem crises e controles, nossos
resultados corroboram estudos anteriores que também observaram hipersinal nos
pacientes com crises (Suemitsu et al., 2014; Pell et al., 2008; Coan et al., 2006;
Orozco-Gimenez et al., 2005; Briellmann et al., 2004). Desta forma podemos sugerir
que áreas de gliose podem estar presentes nos pacientes com presença de crises
o que pode causar aumento de sinal em T2 nestes pacientes. Também pudemos
observar que o lobo temporal contralateral esquerdo dos pacientes apresentou
maior intensidade de sinal quando comparados ao lobo temporal contralateral
direito, entretanto não apresentou resultado significativo, apenas uma tendência.
Quando analisamos as imagens de DTI, comparando grupo de pacientes e
controles não observamos diferença significativa para o fascículo fronto-occipital
inferior, o fascículo uncinado e o corpo do cíngulo para o lado contralateral a
cirurgia, visto que analisamos apenas os valores de FA, MD, AD e RD lateralizados
para o lado contralateral a cirurgia, pois resultados obtidos do lado ipsilateral a
cirurgia não são confiáveis devido à lesão que eles sofrem durante a ressecção.
92
Estudos anteriores observaram a integridade dos tratos antes da cirurgia, apenas
na lesão e observaram alterações na integridade destes tratos (Winston et al.,
2011), isso também foi observado mesmo em nosso serviço por Campos e
colaboradores (2015) e Ghizoni (2013). Coppens e colaboradores 2005 sugeriram
que existe a possibilidade de ocorrer dano ao fascículo uncinado e na sua porção
anterior devido as suas retrações e/ou secções, pois o fascículo fronto-occipital
inferior está sujeito a lesões em cirurgias como lobectomia temporal anterior e
amigdalohipocampectomia seletiva (Choi et al.,2006; Sincoff et al., 2004). Quando
realizamos analises separando os pacientes em grupos quanto ao controle de crises
e lado da cirurgia, também não observamos diferença significativa entre os grupos,
logo podemos sugerir que pacientes não apresentam evidência de dano bilateral.
Para as correlações utilizamos dados de avaliações de memória, de
volumetrias de imagens de RM e os aspectos clínicos dos pacientes. Quando
correlacionamos a volumetria da lacuna cirúrgica com dados de avaliação
neuropsicológica, observamos uma correlação negativa de grau razoável, indicando
que quanto menor a volumetria da lacuna melhor o desempenho de memória nos
testes de RAVLT reconhecimento e memória lógica, sugerindo que o tamanho da
lacuna cirúrgica interfere no desempenho destes pacientes, logo quando há uma
menor ressecção pode se dizer que há menor lesão o que pode ajudar em melhor
desempenho destes testes, uma vez que o hipocampo é responsável por codificar
a memória e o aprendizado, podemos considerar um resultado esperado. Paglioli e
colaboradores 2006, obtiveram resultados semelhantes, pois eles sugeriram que os
pacientes que foram submetidos a amigdalohipocampectomia seletiva, menor
ressecção, apresentaram uma tendência de melhora no desempenho da memória
verbal no momento pós-operatório quando comparada a maior ressecção da
lobectomia temporal anterior.
Para a correlação com a volumetria do hipocampo contralateral e os testes
neuropsicológicos, observamos uma correlação positiva de grau razoável com os
testes de memória verbal, indicando que quanto maior a volumetria do hipocampo
melhor o desempenho neste teste, este resultado corrobora a literatura que diz que
93
o desempenho de memória está diretamente associado com o grau de atrofia, ou
seja, quanto maior o grau da atrofia menor o desempenho de memória (Binder,
2010; Cunha e Oliveira, 2010; Orozco-Giménez et al., 2005; Alessio et al., 2004).
Contudo nossos resultados mostraram, que o desempenho de memória pode
ser recuperado de forma sutil ou mesmo se estabilizar a um longo período após a
cirurgia, entretanto esses resultados podem auxiliar quanto a conduta médica após
a cirurgia, como fornecer um treinamento ou mesmo reabilitação de memória a
esses pacientes para que possam ter uma melhor qualidade de vida, no seu
cotidiano.
94
95
CONCLUSÃO
Nossos resultados confirmam que a cirurgia para epilepsia é eficiente quanto
ao controle de crises nestes pacientes.
O tratamento cirúrgico dos pacientes com ELTM, provoca um declínio
cognitivo significativo no pós-operatório; entretanto a segunda avaliação pós-
operatória indica uma melhora ou estabilidade do desempenho cognitivo.
Os indivíduos com controle total de crises no pós-operatório apresentaram
melhor desempenho de memória quando comparados aos que apresentaram
algumas crises.
Os pacientes operados à direita apresentaram melhor desempenho de
memória pós-operatória que os pacientes operados à esquerda.
Há uma tendência a redução do volume dos hipocampos contralaterais após
a cirurgia, o que pode explicar, pelo menos em parte, a piora do desempenho de
memória destes pacientes.
A avaliação ao longo do tempo não revelou alterações significativas que
pudessem adicionar informações sobre alterações da integridade da substância
branca do lobo temporal contralateral à cirurgia e a progressão de dano estrutural
no lobo temporal contralateral dos pacientes operados; entretanto, os pacientes que
persistiram com crises após a cirurgia apresentaram sinal T2 mais intenso que os
pacientes livres de crises e os controles.
96
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ANEXOS
Anexo I: TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO Título do projeto: Avaliação da tractografia, relaxometria T2 e volumetria hipocampal e sua relação com o controle de crises e alterações de memória em pacientes com epilepsia de lobo temporal submetidos ao tratamento cirúrgico. Investigadores principais: Daniela Alves Fernandes (Dr. Fernando Cendes) OBJETIVO DA PESQUISA: Eu ____________________________________________ entendo que fui convidado (a) a participar em um projeto de pesquisa envolvendo pacientes com epilepsia parcial refratária que foram submetidos à cirurgia de ELTM. O objetivo geral do estudo é o de determinar a eficácia do tratamento cirúrgico a longo prazo. Este estudo não vai interferir na conduta clínica de rotina do nosso serviço. A ressonância magnética é uma técnica capaz de produzir imagens de alta qualidade e resolução (nitidez) anatômica, assim como informações sobre a bioquímica dos tecidos. A ressonância magnética produz imagens em cortes que são parecidos com as imagens produzidas pela tomografia computadorizada, porém com maior resolução (nitidez) e sem a exposição aos raios X. Essas imagens também irão produzir informações que serão úteis para melhor definição do diagnóstico e tratamento. VANTAGENS: Eu entendo que não obterei nenhuma vantagem direta com a minha participação nesse estudo e que o meu diagnóstico e o meu tratamento não serão modificados. Contudo, os resultados desse estudo podem, a longo prazo, oferecer vantagens para os indivíduos com Epilepsia de difícil Controle, possibilitando um tratamento mais adequado. Os resultados do meu exame de ressonância magnética ficarão a disposição dos médicos responsáveis pelo meu tratamento, e poderão ser úteis no futuro. SIGILO: O sigilo será mantido em todos os estudos colaborativos através da utilização de um número de código para a identificação dos indivíduos participantes. Eu entendo que todas as informações médicas decorrentes desse projeto de pesquisa farão parte do meu prontuário médico e serão submetidos aos regulamentos do HC-UNICAMP referentes ao sigilo da informação médica. Se os resultados ou informações fornecidas forem utilizados para fins de publicação científica, nenhum nome será utilizado. RISCO E DESCONFORTO: O único desconforto relacionado a este exame é o ruído intermitente durante os primeiros 15 minutos. Depois disso o ruído será muito menor. O pessoal técnico providenciará tapa-ouvidos para me deixar mais confortável. Uma das principais vantagens da ressonância magnética é que esta não utiliza raios X ou outro tipo de radiação ionizante, ao contrário de outros tipos de exame radiológicos. As imagens são obtidas graças a um campo magnético (imã), um transmissor e receptor de ondas de rádio e um computador que é utilizado para obter as informações bioquímicas e imagens da anatomia interna. Não existem efeitos nocivos associados com a ressonância magnética dentro das condições utilizadas atualmente. REQUERIMENTOS: É muito importante informar aos médicos(as) e técnicos(as) caso eu tenha um marca-passo cardíaco, um clipe de cirurgia para aneurisma cerebral ou qualquer outro objeto metálico em meu
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corpo, que tenha sido implantado durante uma cirurgia ou alojado em meu corpo durante um acidente, pois estes podem parar de funcionar ou causar acidentes devido ao forte campo magnético que funciona como um imã muito forte. Eu também devo remover todos os objetos metálicos que estiverem comigo (relógio, canetas, brincos, colares, anéis, etc), pois estes também podem movimentar ou aquecer dentro do campo magnético. RECUSA OU DESCONTINUAÇÃO DA PARTICIPAÇÃO: Eu entendo que a minha participação é voluntária e que eu posso me recusar a participar ou retirar meu consentimento e interromper a minha participação no estudo a qualquer momento sem que venha sofrer algum tipo de constrangimento ou prejuízo nos cuidados médicos que recebo atualmente ou receberei no futuro no HC-UNICAMP. AVALIAÇÃO NEUROPSICOLÓGICA: A avaliação neuropsicológica permite que se faça um estudo detalhado das funções cognitivas, emocionais e comportamentais, sendo realizada por meio de um conjunto de testes e procedimentos padronizados e não invasivos. Serão utilizados instrumentos apropriados para avaliação de memória. Os procedimentos serão previamente esclarecidos ao paciente. FORNECIMENTO DE INFORMAÇÃO ADICIONAL: Eu entendo que posso requisitar informações adicionais relativas ao estudo a qualquer momento. O Dr. Fernando Cendes ou a doutoranda Daniela Alves Fernandes, tel (19) 3521-9217 estarão disponíveis para responder minhas questões e preocupações. O Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Faculdade de Ciências Médicas-UNICAMP, poderá ser consultado para reclamações ou denúncias pelo telefone: (0xx19) 3521-8936 ou pelo e-mail: [email protected]. Eu confirmo que o(a) Dr(a). Daniela Alves Fernandes e Fernando Cendes me explicaram o objetivo do estudo, os procedimentos aos quais serei submetido e os riscos, desconforto e possíveis vantagens advindas desse projeto de pesquisa. Eu li e compreendi esse formulário de consentimento e estou de pleno acordo em participar desse estudo. ________________________________________________________________ Nome do participante ou responsável _______________________________________________ _______________ Assinatura do participante ou responsável data _______________________________________________ Nome da testemunha _______________________________________________ ______________ Assinatura da testemunha data RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR: Eu expliquei a ___________________________________________________ o objetivo do estudo, os procedimentos requeridos e os possíveis riscos e vantagens que poderão advir do estudo, usando o melhor do meu conhecimento. Eu me comprometo a fornecer uma cópia desse formulário de consentimento ao participante ou responsável. ______________________________________________ ____________________
Nome e Assinatura do pesquisador ou associado data
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Anexo II: Aprovação do Comitê de Ética e Pesquisa
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Anexo III: Tabela de valores médios e desvio padrão dos testes de avaliação
neuropsicológica divididas de acordo com cada grupo e tempo de avaliação.
Testes Tempo Engel I Outros Engel IA Outros Direito Esquerdo
QI estimado
Pré-op 89,83±9,24 85,80±6,87 89,20±8,64 88,83±9,07 89,37±9,64 88,61±8,36
Pós-op 1 82,19±12,13 77,13±10,85 83,35±12,89 80,13±11,58 84,40±13,06 78,45±10,48
Pós-op 2 82,65±11,29 79,52±10,47 83,12±12,29 81,29±10,64 83,81±11,99 80,02±10,04
Memória Verbal
Pré-op 94,38±18,12 90,33±13,08 92,76±17,41 93,80±17,19 101,66±17,22 87,04±14,21
Pós-op 1 75,85±17,84 72,80±14,35 74,90±17,55 75,29±17,07 85,90±16,20 66,71±12,47
Pós-op 2 77,49±18,20 73,78±17,39 76,39±18,44 76,58±17,92 86,31±18,45 67,59±11,97
Memória Visual
Pré-op 92,56±15,17 86,64±10,84 87,54±14,01 92,80±14,51 94,25±14,10 88,89±14,49
Pós-op 1 74,98±18,42 62,67±16,99 70,65±17,26 72,94±19,42 73,93±21,30 70,95±16,57
Pós-op 2 79,83±18,60 72,74±20,03 76,96±19,55 78,40±19,09 83,05±20,09 73,35±17,14
Memória Geral
Pré-op 92,28±18,54 87,52±13,46 88,98±17,51 92,17±17,69 99,06±17,25 85,06±15,38
Pós-op 1 67,58±22,41 60,13±18,23 65,35±21,34 66,19±22,00 76,37±21,38 57,71±18,26
Pós-op 2 73,23±22,73 66,04±23,46 71,12±23,83 71,45±22,86 82,05±23,21 61,59±18,13
Evocação Tardia
Pré-op 90,53±19,28 84,92±12,13 87,13±17,41 90,19±18,46 96,10±18,40 83,92±16,10
Pós-op 1 72,58±18,79 66,53±13,37 71,30±17,99 71,23±17,95 80,23±20,59 64,16±11,22
Pós-op 2 75,05±20,17 73,52±18,45 75,04±20,62 74,48±19,39 84,62±19,83 65,54±14,49
RAVLT A1-A5
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 39,60±11,00 40,04±10,63 39,85±11,32 39,66±10,73 45,33±10,05 34,59±8,88
Pós-op 2 40,57±10,18 42,22±9,57 40,81±9,74 41,08±10,18 46,45±9,26 36,02±7,87
RAVLT A7
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 6,00±3,46 6,61±4,06 5,85±3,50 6,29±3,69 8,33±3,67 4,17±2,13
Pós-op 2 7,18±3,25 7,78±3,48 7,42±3,25 7,31±3,35 9,38±2,99 5,48±2,35
RAVLT reconhecimento
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 6,57±6,30 7,52±5,78 6,88±5,41 6,79±6,48 9,00±5,81 4,83±5,83
Pós-op 2 8,09±5,95 9,26±4,76 8,42±6,48 8,39±5,34 11,24±3,38 36,02±7,87
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Testes Tempo Engel I Outros Engel IA Outros Direito Esquerdo
Memória para Figuras
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 5,60±1,75 4,96±1,87 5,50±1,45 5,40±1,93 5,52±1,84 5,35±1,77
Pós-op 2 6,28±1,75 5,35±1,50 6,00±1,77 6,05±1,73 5,93±1,69 6,13±1,78
Memória Lógica I
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 14,47±7,33 13,69±7,99 14,12±7,16 14,34±7,66 17,33±7,99 11,48±5,75
Pós-op 2 15,43±7,86 14,04±7,67 14,65±7,59 15,24±7,92 18,64±8,37 11,80±5,53
Pares Visuais Associados I
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 5,91±4,06 4,57±3,34 5,50±4,20 5,58±3,83 6,36±4,59 4,83±3,05
Pós-op 2 6,17±4,20 4,83±3,59 5,62±3,59 5,90±4,29 7,00±4,49 4,74±3,35
Pares Verbais Associados I
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 11,94±6,10 11,04±5,19 11,58±5,83 11,76±5,92 15,74±4,59 8,02±4,26
Pós-op 2 12,46±5,63 11,39±5,38 12,23±5,54 12,16±5,60 15,90±4,54 8,78±4,02
Reprodução Visual I
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 24,91±8,53 23,61±9,44 24,31±8,36 24,68±8,96 24,55±8,44 24,59±9,10
Pós-op 2 27,48±8,66 25,74±7,94 25,88±9,49 27,50±8,03 28,90±7,76 25,30±8,79
Memória Lógica II
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 9,74±7,65 8,74±7,69 8,96±7,08 9,69±7,92 12,79±8,51 6,46±5,26
Pós-op 2 11,42±8,69 10,04±8,69 10,92±7,84 11,11±8,55 15,07±9,06 7,39±5,45
Pares Visuais Associados II
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 2,95±1,93 2,78±1,88 2,69±1,91 3,00±1,92 3,48±1,95 2,39±1,73
Pós-op 2 3,05±2,03 2,52±1,93 2,85±2,09 2,94±1,98 3,31±2,04 2,54±1,92
Pares Verbais Associados II
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 4,20±2,29 4,30±2,19 4,35±2,15 4,18±2,21 5,71±1,58 2,87±1,73
Pós-op 2 4,35±2,33 4,48±2,35 4,31±2,04 4,42±2,45 5,93±1,88 2,98±1,72
Reprodução Visual II
Pré-op ---- ---- ---- ---- ---- -----
Pós-op 1 17,26±10,72 17,26±10,72 16,46±10,31 17,37±10,70 18,67±11,14 15,67±9,86
Pós-op 2 19,26±10,44 18,30±8,20 18,23±11,36 19,34±9,26 21,83±9,66 16,43±9,43
RAVLT: Teste Auditivo Verbal de Rey; QI: coeficiente de inteligência; pré-op: pré-operatório;
pós-op: pós-operatório.