Controle CelularControle Celular

•• Sistema de Controle CelularSistema de Controle Celular

–– Governa a Maquinaria do Ciclo CelularGoverna a Maquinaria do Ciclo Celular

–– Ativação e desativação cíclicaAtivação e desativação cíclica

Ativação e InativaçãoAtivação e Inativação

–– Proteínas chaves e dos complexos protéicosProteínas chaves e dos complexos protéicos–– Iniciam ou regulamIniciam ou regulam–– Iniciam ou regulamIniciam ou regulam

•• Replicação do DNAReplicação do DNA•• MitoseMitose•• CitocineseCitocinese

•• FosforilaçãoFosforilação•• DesfosforilaçãoDesfosforilação

Regulação da Atividade EnzimáticaRegulação da Atividade EnzimáticaModificação Covalente

FosforilaçãoRegula inúmeros processos Regula inúmeros processos

metabólicosProteínas quinases e fosfatases

EnzimasEnzimas

•• Transferem um grupo fosfato da ATPTransferem um grupo fosfato da ATP

•• Para uma cadeia lateral de Para uma cadeia lateral de aaaa da proteína alvoda proteína alvo

•• Os efeitos da Os efeitos da fosforilaçãofosforilação podem ser:podem ser:–– Rapidamente revertidosRapidamente revertidos–– Rapidamente revertidosRapidamente revertidos–– Remoção do grupo fosfato (Remoção do grupo fosfato (desfosforilaçãodesfosforilação))–– ProteinofosfatasesProteinofosfatases

EnzimasEnzimas

•• FosforilaçãoFosforilação –– ativação ativação –– proteinoquinasesproteinoquinases

•• DesfosforilaçãoDesfosforilação –– inativação inativação –– proteinofosfataseproteinofosfatase

•• ProteinoquinasesProteinoquinases–– Fazem parte do Centro do Sistema de Controle do Fazem parte do Centro do Sistema de Controle do –– Fazem parte do Centro do Sistema de Controle do Fazem parte do Centro do Sistema de Controle do

Ciclo CelularCiclo Celular–– Estão presentes nas células em crescimentoEstão presentes nas células em crescimento

EnzimasEnzimas

•• São ativadas apenas em determinados São ativadas apenas em determinados momentos do ciclo celularmomentos do ciclo celularmomentos do ciclo celularmomentos do ciclo celular

•• Desativadas novamenteDesativadas novamente

•• Atividade de cada uma dessas Atividade de cada uma dessas quinasesquinases•• Atividade de cada uma dessas Atividade de cada uma dessas quinasesquinases–– Aumenta e diminui de maneira cíclicaAumenta e diminui de maneira cíclica

ProteinoquinasesProteinoquinases

•• Se tornam ativas no final da fase G1Se tornam ativas no final da fase G1•• Responsáveis por direcionar a célula para a Responsáveis por direcionar a célula para a •• Responsáveis por direcionar a célula para a Responsáveis por direcionar a célula para a

fase Sfase S•• Outra Outra quinasequinase se torna ativa logo antes da se torna ativa logo antes da

fase Mfase M•• Direciona a célula para a mitoseDireciona a célula para a mitose•• Direciona a célula para a mitoseDireciona a célula para a mitose

Ativação e DesativaçãoAtivação e Desativação

•• No momento apropriado são:No momento apropriado são:–– Responsabilidade das Responsabilidade das ciclinasciclinas–– Responsabilidade das Responsabilidade das ciclinasciclinas

– As ciclinas não tem atividade enzimática– Precisam se ligar às quinases do ciclo celular– Antes que as quinases possam tornar-se – Antes que as quinases possam tornar-se

enzimaticamente ativas

QuinasesQuinases do Sistema de Controle dodo Sistema de Controle dociclo celularciclo celular

•• ProteinoquinasesProteinoquinases dependentes de dependentes de ciclinasciclinas ––CdksCdksCdksCdks

•• São reguladas pelo acúmulo e pela destruição São reguladas pelo acúmulo e pela destruição das das ciclinasciclinas

•• Presentes em todos os momentos dos Presentes em todos os momentos dos eventos do ciclo celulareventos do ciclo celular

CiclinaCiclina

•• Auxilia a direcionar as células para a fase MAuxilia a direcionar as células para a fase M

–– CiclinaCiclina –– MM

–– CiclinaCiclina se liga a se liga a CdkCdk –– formando a formando a MM--CdKCdK

Síntese daSíntese da CiclinaCiclina --MM

•• Inicia imediatamente após a divisão celular e Inicia imediatamente após a divisão celular e continua de forma constante na interfasecontinua de forma constante na interfasecontinua de forma constante na interfasecontinua de forma constante na interfase

•• A A ciclinaciclina se acumula de modo que a sua se acumula de modo que a sua concentração aumenta gradativamenteconcentração aumenta gradativamente

•• Auxilia a célula a iniciar a mitoseAuxilia a célula a iniciar a mitose

Síntese daSíntese da CiclinaCiclina --MM

•• Rápida eliminação auxilia a iniciar a saída da Rápida eliminação auxilia a iniciar a saída da mitosemitosemitosemitose

•• A diminuição súbita da concentração de A diminuição súbita da concentração de MM--ciclicaciclica no final da mitose é resultado da sua no final da mitose é resultado da sua rápida destruição pelo:rápida destruição pelo:rápida destruição pelo:rápida destruição pelo:–– Sistema proteolítico de Sistema proteolítico de ubiquitinaubiquitina

Término da MitoseTérmino da Mitose

•• Múltiplas moléculas da proteína Múltiplas moléculas da proteína ubiquitinaubiquitinasão ligadas às moléculas de são ligadas às moléculas de ciclinaciclina MMsão ligadas às moléculas de são ligadas às moléculas de ciclinaciclina MM

•• UbiquitinaçãoUbiquitinação marca a marca a ciclinaciclina para ser para ser degradada nos degradada nos proteassomosproteassomos

ProteassomosProteassomos

•• Grandes máquinas proteolíticas encontradas Grandes máquinas proteolíticas encontradas em todas às células eucarióticasem todas às células eucarióticasem todas às células eucarióticasem todas às células eucarióticas

•• A destruição da A destruição da ciclinaciclina inativa a inativa a CdkCdk

•• O que controla quando as O que controla quando as ciclinasciclinas são são •• O que controla quando as O que controla quando as ciclinasciclinas são são ubiquitinadasubiquitinadas, dessa forma marcadas para , dessa forma marcadas para serem eliminadasserem eliminadas

CiclinaCiclina MM

•• Complexo promotor de Complexo promotor de anafaseanafase (APC)(APC)

•• AnaphaseAnaphase promotingpromoting complexcomplex

–– Adiciona Adiciona ubiquitinaubiquitina à à ciclinaciclina e a outras proteínas e a outras proteínas envolvidas na regulação da mitoseenvolvidas na regulação da mitoseenvolvidas na regulação da mitoseenvolvidas na regulação da mitose

APC (APC (anaphaseanaphase promotingpromoting complexcomplex))

•• Não está ativa em todos os estágios do ciclo Não está ativa em todos os estágios do ciclo celularcelularcelularcelular

•• A sua atividade é acionada no final da mitose A sua atividade é acionada no final da mitose em um processo que requer a atividade de em um processo que requer a atividade de MM--CdkCdkMM--CdkCdk

APC (APC (anaphaseanaphase promotingpromoting complexcomplex))

•• A ativação de MA ativação de M-- CdkCdk inicia um processo que inicia um processo que com um atraso embutido direciona para a com um atraso embutido direciona para a com um atraso embutido direciona para a com um atraso embutido direciona para a ativação de APCativação de APC

•• A ativação do APC leva à A ativação do APC leva à ubiquitinaçãoubiquitinação e à e à degradação de Mdegradação de M-- ciclinaciclina e através disso, a e através disso, a degradação de Mdegradação de M-- ciclinaciclina e através disso, a e através disso, a inativação de Minativação de M-- CdkCdk

•• A A cdkcdk contribui para a sua própria inativaçãocontribui para a sua própria inativação

Concentração deConcentração de CiclinasCiclinas

•• Aumentam ou diminuem em momentos Aumentam ou diminuem em momentos específicos no ciclo celularespecíficos no ciclo celularespecíficos no ciclo celularespecíficos no ciclo celular

•• Auxiliam a determinar o momento dos Auxiliam a determinar o momento dos eventos do cicloeventos do ciclo

•• AumentoAumento–– Resultado da síntese constante de Resultado da síntese constante de ciclinaciclina

Concentração deConcentração de CiclinasCiclinas

•• Diminuição súbitaDiminuição súbita–– Resultado rápida proteólise acionadas por APCResultado rápida proteólise acionadas por APC–– Resultado rápida proteólise acionadas por APCResultado rápida proteólise acionadas por APC

–– Complexos protéicos Complexos protéicos ubiquitinizamubiquitinizam a a ciclinaciclina

–– Ocorre em diferentes etapas do ciclo celularOcorre em diferentes etapas do ciclo celular–– Ocorre em diferentes etapas do ciclo celularOcorre em diferentes etapas do ciclo celular

–– Diferentes complexos Diferentes complexos ciclinaciclina -- CdKCdK

CiclinasCiclinas

•• MM--CdKCdK –– conduz a célula para mitoseconduz a célula para mitose

•• G1 G1 --CdkCdk conduz para G1conduz para G1

•• G1/S G1/S –– CdKCdK e e SS--CdKCdK conduzem para a Fase Sconduzem para a Fase S

Sistema de Controle do Ciclo CelularSistema de Controle do Ciclo Celular•• Bloqueia o ciclo em pontos de checagem Bloqueia o ciclo em pontos de checagem

específicosespecíficosespecíficosespecíficos

•• Assegura uma nova etapaAssegura uma nova etapa

•• Com a segurança da realização da etapa Com a segurança da realização da etapa

anterioranterioranterioranterior

•• Condições intracelulares e extracelulares sejam Condições intracelulares e extracelulares sejam

favoráveisfavoráveis

CheckpointsCheckpoints

Bloqueio do Ciclo celularBloqueio do Ciclo celular

•• Proteínas inibidoras de Proteínas inibidoras de CdKCdK–– Podem bloquear a montagem de um ou mais Podem bloquear a montagem de um ou mais –– Podem bloquear a montagem de um ou mais Podem bloquear a montagem de um ou mais

complexos complexos ciclinaciclina –– CdKCdK

•• Componentes do sistema de controle podem Componentes do sistema de controle podem parar de ser produzidosparar de ser produzidosparar de ser produzidosparar de ser produzidos–– Quando as células entram em Quando as células entram em GoGo

População de Células AnimaisPopulação de Células Animais

•• Regulado por uma combinação de programasRegulado por uma combinação de programas•• Intracelulares e sinais extracelularesIntracelulares e sinais extracelulares•• Intracelulares e sinais extracelularesIntracelulares e sinais extracelulares

•• ControlamControlam–– Proliferação celularProliferação celular–– Sobrevivência celularSobrevivência celular–– Sobrevivência celularSobrevivência celular–– Morte celularMorte celular

Proliferação CelularProliferação Celular

•• MitógenosMitógenos

•• Ativam vias sinalização intracelularesAtivam vias sinalização intracelulares•• Bloqueiam a progressão do ciclo celularBloqueiam a progressão do ciclo celular

Esse mecanismo assegura que uma célula se Esse mecanismo assegura que uma célula se •• Esse mecanismo assegura que uma célula se Esse mecanismo assegura que uma célula se divida apenas quando uma outra célula é divida apenas quando uma outra célula é necessária.necessária.

Proliferação CelularProliferação Celular

MitógenosMitógenos

•• Proteínas de sinalização secretadas que se Proteínas de sinalização secretadas que se ligam a superfície celular de receptoresligam a superfície celular de receptoresligam a superfície celular de receptoresligam a superfície celular de receptores

•• Ativam várias vias de sinalização intracelular Ativam várias vias de sinalização intracelular que estimulam a divisão celularque estimulam a divisão celular

Moléculas FreioMoléculas Freio

•• Proteínas Proteínas retinoblastomaretinoblastoma (Rb) tumor raro em (Rb) tumor raro em olhos de crianças olhos de crianças –– chamado de chamado de retinoblastomaretinoblastomaolhos de crianças olhos de crianças –– chamado de chamado de retinoblastomaretinoblastoma

–– A Rb não existe ou é defectivaA Rb não existe ou é defectiva

–– A proteína Rb é abundante no núcleo de todas as A proteína Rb é abundante no núcleo de todas as –– A proteína Rb é abundante no núcleo de todas as A proteína Rb é abundante no núcleo de todas as células dos vertebradoscélulas dos vertebrados

Proteína RbProteína Rb

•• Se liga a determinadas proteínas reguladoras Se liga a determinadas proteínas reguladoras de genesde genesde genesde genes

•• Prevenindo que elas estimulem a transcrição Prevenindo que elas estimulem a transcrição dos genes necessários para a proliferaçãodos genes necessários para a proliferação

RetinoblastomaRetinoblastoma

RetinoblastomaRetinoblastoma

PDGFPDGF

•• Fator de crescimento derivado de plaquetasFator de crescimento derivado de plaquetas

•• Ferimento Ferimento –– coágulos de sangue e as plaquetas coágulos de sangue e as plaquetas sintetizam PDFGsintetizam PDFG

•• PDFG se liga a receptores de PDFG se liga a receptores de tirosinoquinasetirosinoquinase das das •• PDFG se liga a receptores de PDFG se liga a receptores de tirosinoquinasetirosinoquinase das das células sobreviventes no local da feridacélulas sobreviventes no local da ferida

•• Estimulo de proliferação Estimulo de proliferação –– auxiliam a cicatrizaçãoauxiliam a cicatrização

FígadoFígado

•• Quando parte é perdida por cirurgia ou Quando parte é perdida por cirurgia ou injúria agudainjúria agudainjúria agudainjúria aguda

•• Células produzem proteínas Células produzem proteínas –– fator de fator de crescimento de crescimento de hepatócitohepatócito

•• Auxilia e estimula as células do fígado a Auxilia e estimula as células do fígado a proliferarproliferar

Fígado SadioFígado Sadio

Fígado com CirroseFígado com Cirrose