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CONSELHO EDITORIAL NACIONAL

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einstein

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ISSN 1679-4508

Publicação Oficial do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein

Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein

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Av. Albert Einstein, 627/701 - Piso Chinuch - Morumbi - CEP 05651-901 - São Paulo - SP - Brasil

e-mail: [email protected] Site: www.einstein.br/revista

Tel.: (11) 3747-1233 - ramal 50635/54103

Periodicidade: trimestral einstein, São Paulo, v. 3, n. 2, p. 87-168, abr./jun. 2005

EDITORES ASSOCIADOS

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EDITOR RESPONSÁVEL

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EDITORA EXECUTIVA

Conceição Aparecida de Mattos Segre

EDITORA TÉCNICA

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CONSELHO EDITORIAL INTERNACIONAL

i i

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EXPEDIENTE

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Tiragem: 7.000 exemplares

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© 2005 Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein

ix EDITORIAL

ORIGINAL ARTICLE

87 Inhalation anesthesia and hepatoprotection in patients undergoing right hepatectomy forliving donor liver transplantationAnestesia inalatória e hepatoproteção em pacientes submetidos a hepatectomia direita para transplante hepáticointervivos

Flávio Takaoka, Paulo Celso Bosco Massarollo, Sérgio Mies, Alexandre Teruya

91 Risk factors for surgical-site infection after cardiac surgeryFatores de risco para infecção em sítios cirúrgicos após cirurgia cardíaca

Fermina Mendonça Borges, Renato Satovschi Grinbaum, Jacyr Pasternak, Eduardo Alexandrino Servolo de Medeiros

96 The effect of recombinant human luteinizing hormone on oocyte/embryo quality andtreatment outcome in down-regulated women undergoing in vitro fertilizationO efeito do hormônio luteinizante humano recombinante sobre a qualidade oocitária/embrionária e o resultado dotratamento em pacientes submetidas à fertilização in vitro

Paulo Marcelo Perin, Mariangela Maluf, Carlos Eduardo Czeresnia, Patrícia Donadon Sousa

106 Prevalence of hereditary factors predisposing to thrombosis in 260 patients diagnosed asthrombosis and investigated at Hospital Albert Einstein, São Paulo, BrazilPrevalência de fatores hereditários que predispõem à trombose em 260 pacientes com diagnóstico de trombosee investigados no Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil

João Carlos de Campos Guerra, Marden Rene Ferreira,Claudio Albers Mendes,Valdir Aranda, Ruth H. Kanayama, Nydia

Strachman Bacal, Jacyr Pasternak, Euripedes Ferreira

110 Neuroendocrine brake for the treatment of morbid obesity. Preliminary reportFreio neuroendócrino para o tratamento cirúrgico da obesidade mórbida. Relato preliminar

Aureo Ludovico de Paula, Antônio Luiz de Vasconcelos Macedo, Alcyr Prudente, Luiz Silva, Vladimir Schraibman, Julio

Gozani Neto, Jaques Pinus, Edson Kodor Cury, Paulo Szajnbok, Rodolfo Pio Di Dario, Luis Bertocco, Kelcen Diniz,

Jarbas Gaudêncio, Luiz Gebin, Ulisses D’Orto, Daniel Císon, Felix Penhavel

CASE REPORT

115 Treatment of complicated pneumatoceleTratamento da pneumatocele complicada

Karyne de Oliveira Resende Tano, Adalberto Stape, Albert Bousso, Eduardo Juan Troster, José Ribas Milanez de Campos

Contents/Sumário

iii

ISSN 1679-4508

Periodicidade: trimestral einstein, São Paulo, v. 3, n. 2, p. 87-168, abr./jun. 2005

REVIEW

119 The role of maternal milk in the prevention of diseasesO papel do leite materno na prevenção de doenças

Lélia Cardamone Gouvêa

REVIEWING BASIC SCIENCES

123 Iron metabolismMetabolismo do ferro

Ana Maria de Souza

LEARNING BY IMAGE

127 Multiple myeloma – laboratory aspectsMieloma múltiplo – aspectos laboratoriais

Nydia Strachman Bacal, Mariana Ferreira de Assis Funari

EDUCAÇÃO CONTINUADA EM SAÚDE

AVANÇOS MÉDICOS

130 Cirurgia citorredutora e quimioterapia intraperitoneal com hipertermia na carcinomatoseperitoneal do cancer colorretalDino Antonio Oswaldo Altmann, Jacques Tabacof

VOCÊ LEU?

133 Treatment of the idiopathic respiratory-distress syndrome with continuous positive airwaypressureFrom J Med. 1971;284(24):1333-40.

Comentado por: Pedro Alexandre Breuel.

OPINIÃO DO ESPECIALISTA

134 Agranulocitose e dipironaNelson Hamerschlak, Alexandre Biasi Cavalcanti

DEBATE EM SAÚDE

136 Doenças infecciosas transmissíveis por transfusãoModerador: Nelson Hamerschlak, Debatedores: Celso Bianco, Maria Rios

E AGORA, DOUTOR?

139 Caso clínico – hérnia inguinalManoel Roberto Maciel Trindade

iv

v

REFLETINDO SOBRE O NOVO

141 The association between early tracheal colonization and bronchopulmonary dysplasiaJ Perinatol. 2005;25(6):403-7.

Comentado por: Marcia de Freitas

142 Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cellcarcinoma of the head and neckN Engl J Med. 2004;350(19):1937-44.

Comentado por: Claudio Roberto Cernea

143 Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patientsCochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD003992.

Comentado por: Otávio Clark, Luciana Clark

143 Prediction of metastatic melanoma in nonsentinel nodes and clinical outcome based on theprimary melanoma and the sentinel nodeMod Pathol. 2004;17(7):747-55.

Comentado por: Allisson Monteiro da Silva, Renato Santos de Oliveira Filho

144 Communicating sad, bad, and difficult news in medicineLancet. 2004;363(9405):312-9.

Comentado por: Ilka Regina Souza de Oliveira

145 Do elderly systolic heart failure patients benefit from beta blockers to the same extent asthe non-elderly? Meta-analysis of > 12,000 patients in large-scale clinical trialsAm J Cardiol. 2005;95(7):896-8.

Comentado por: Giselle HP Rodrigues, Mauricio Wajngarten

146 Increasing incidence of late second malignancies after conditioning with cyclophosphamideand total-body irradiation and autologous bone marrow transplantation for non-HodgkinlymphomasJ Clin Oncol. 2005;23(10):2208-14.

Comentado por: Ricardo Caponero

146 Clinical model to predict survival in chemonaive patients with advanced non-small-cell lungcancer treated with third generation chemotherapy regimens based on ECOG dataJ Clin Oncol. 2005;23(1):175-83.

Comentado por: André Márcio Murad

147 Brachytherapy: a new eraRadiother Oncol. 2005;74(3):223-5

Comentado por: Carlos Eduardo de Almeida

TESTE SEU CONHECIMENTO

148 Perguntas em dislipidemiaSimão Augusto Lottenberg

148 Perguntas em cardiologiaManes Roberto Erlichman

vi

ESTÁ PUBLICADO!

150 Investigation of the effects of biotic field of plant seedling on human bodyHunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2000;25(2):151-3. Chinese

150 Are eyes windows to a deceiver’s soul? Children’s use of another’s eye gaze cues in adeceptive situationDev Psychol. 2004;40(6):1093-104

151 Ritual buffoonery: a social preventive measure against childhood mortality in SenegalLancet. 1986;1(8473):142-3.

HIPÓTESE

151 Alterações ecocardiográficas em fetos de mães diabéticasNilson Abrão Szylit, Maria Virginia Machado

vii

153 CROSS MED

154 CARTAS AO EDITOR

156 AGENDA

158 INSTRUÇÕES AOS AUTORES

161 LISTA DE ITENS PARA CONFERÊNCIA DE ARTIGOS

162 INSTRUCTIONS TO AUTHORS

165 CHECK LIST

Editorial

ix

Conceição Aparecida de M. Segre

Editora ExecutivaEric Roger Wroclawski

Editor Responsável

EINSTEIN – 50 anos

A einstein está no seu terceiro ano e é oórgão oficial de divulgação científica doInstituto Israelita de Ensino e Pesquisa (IIEP).

O IIEP existe há seis anos e tem porobjetivos promover pesquisas clínicas ecientíficas de vanguarda, além de desenvolverampla gama de atividades educacionais, emconsonância com o Instituto de ResponsabilidadeSocial e o Hospital Israelita Albert Einstein(HIAE).

O HIAE foi fundado há 34 anos e suamissão é “oferecer a mais avançada e inova-dora atenção à saúde, com crescente humani-zação dos serviços, dentro dos mais altospadrões científicos e tecnológicos, visando àcontínua melhoria da qualidade de vida” e éum dos três pilares da Sociedade BeneficenteIsraelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE).

A SBIBAE foi fundada em 20 de setembrode 1955, comemorando este ano seus 50 anosde existência, e tem por metas a assistência àsaúde, a promoção do conhecimento e ensinona área da saúde e a responsabilidade social.

É assim que se edificam os sonhos de vida.Estes são idealizados, desenvolvidos e cons-tantemente analisados, revisados e estão empermanente aprimoramento visando consagrarseus objetivos.

Assim também é a ciência.As questões são levantadas, os métodos

desenvolvidos, os resultados analisados erevisados, e as conclusões estão em constantediscussão, visando clarear novas perguntas.

O objetivo da einstein é participar ativa-mente desse modelo de produção e difusão doconhecimento científico, visando à saúde dapopulação, na qualidade de co-adjuvante de umprocesso muito maior idealizado por pioneirosvisionários há 50 anos.

Não resta a menor dúvida, olhando para suaorigem genética, mas mantendo o rumo dofuturo, que com trabalho, competência e respon-sabilidade, a einstein, com apoio crescenteda comunidade científica, irá atingir suas metas.

EINSTEIN: feliz 50 anos!einstein: feliz 3 anos!

einstein. 2005; 3(2):87-90

87Inhalation anesthesia and hepatoprotection in patients undergoing right hepatectomy for living donor liver transplantation

Inhalation anesthesia and hepatoprotection in patientsundergoing right hepatectomy for living donor liver

transplantationAnestesia inalatória e hepatoproteção em pacientes submetidos a hepatectomia direita para

transplante hepático intervivos

Flávio Takaoka1, Paulo Celso Bosco Massarollo2, Sérgio Mies3,

Alexandre Teruya4

ABSTRACT

Objective: To verify if inhalation anesthesia administered duringright lobe hepatectomy for living donor transplantation, asperformed at Hospital Israelita Albert Einstein, could attenuatepostoperative liver dysfunction in these patients. Methods: Weretrospectively reviewed perioperative data of 56 patients whounderwent right lobe hepatectomy for l iving donortransplantation. Patients were separated into two groups: onegroup received inhalation anesthesia, and another received totalintravenous anesthesia. Results: Standard liver function tests:prothrombin time, platelet count, ALT/AST were not statisticallydifferent in patients who received inhalation anesthesia comparedto total intravenous anesthesia in the early postoperative period.Conclusion: Hepatoprotective properties of inhalation anesthesiacould not be demonstrated in this retrospective study whencompared to intravenous anesthesia in patients submitted to rightlobe hepatectomy. Increased safety of this procedure for the donoris mandatory. Therefore, strategies resulting in preservation ofliver function, like preconditioning, deserve further studies.

Keywords: Inhalation anesthesia; Intravenous anesthesia; Livertransplantation

RESUMO

Objetivo: Verificar a hipótese de que os anestésicos inalatóriosadministrados durante a hepatectomia direita para o transplantehepático intervivos pudessem atenuar a disfunção hepática pós-operatória nos pacientes submetidos a este procedimento noHospital Israelita Albert Einstein. Métodos: Analisamosretrospectivamente os dados perioperatórios de 56 pacientes que

foram submetidos a hepatectomia direita para transplante hepáticointervivos. Os pacientes foram separados em dois grupos: umgrupo recebeu anestesia inalatória e o outro, anestesia intravenosatotal. Resultados: No período pós-operatório, os testes de funçãohepática (tempo de protrombina [INR], contagem de plaquetas, eTGO/TGP não foram estatisticamente diferentes nos pacientesque receberam anestesia inalatória, quando comparados aos quereceberam anestesia venosa total. Conclusão: As propriedadeshepatoprotetoras da anestesia inalatória não puderam serdemonstradas neste estudo comparativo com a anestesiaintravenosa em pacientes submetidos a hepatectomia direita. Asegurança do doador submetido a este procedimento cirúrgico émandatória. No entanto, estratégias que resultem na preservaçãoda função hepática, como o precondicionamento, ainda necessitamde estudos posteriores.

Descritores: Anestesia inalatória; Anestesia intravenosa;Transplante hepático

INTRODUCTION

Advances in our understanding of mechanismsunderlying ischemia-reperfusion (IR) injury to the liverled to a number of experimental and clinical studiesthat showed liver protection by ischemicpreconditioning (IPC)(1-3).

IPC has been demonstrated to improve liver functionafter hepatic surgery(4-5). It has been also demonstratedthat commonly used inhalation anesthetics – isoflurane,sevoflurane, halothane and enflurane – share many IPC-induced characteristics(6-7). Additionally, anesthetic

ORIGINAL ARTICLE

Study carried out at Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

1 PhD, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP),Brazil.

2 PhD, University Lecturer. Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

3 Ph.D. University Lecturer, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

4 Anesthesiologist, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

Corresponding author: Alexandre Teruya - Av. Albert Einstein, 627 – 3º andar - Morumbi - CEP 05651-901 - São Paulo (SP), Brazil - Tel.: (5511) 3747-0423 - e-mail: [email protected]

Received on February 5, 2005 – Accepted on May 12, 2005

einstein. 2005; 3(2):87-90

88 Takaoka F, Massarollo PCB, Mies S, Teruya A

preconditioning (APC) may present a safer way ofeliciting protection during liver resection as there isno need to induce organ ischemia.

Transient liver dysfunction is observed in most livingdonor liver transplantation (LDLT) patients submittedto right lobe hepatectomy (RLH) in the earlypostoperative days; however, they usually recoveruneventfully(8). Despite proven benefits during hepaticsurgery, IPC has not yet been performed duringhepatectomy for LVLT. Safety of RLH for LDLT hasbeen recently questioned(9-10). These articles reportedthe incidence of serious morbidity and mortality forthe living donor with closing or temporary suspensionof a few LDLT programs.

To our knowledge there are no studies investigatinga clinical benefit of APC during hepatectomy. Wehypothesized that APC may attenuate postoperativeliver dysfunction in patients submitted to RLH forLDLT in our institution.

METHODS

We retrospectively reviewed perioperative data of 56patients submitted to RLH for LDLT, at HospitalIsraelita Albert Einstein, from January 2002 to March2004. Patients were separated into two groups: thosereceiving inhalation anesthesia and those submittedto total intravenous anesthesia (TIVA) duringhepatectomy. Anesthesia technique was chosendepending upon the individual preference of 4attending anesthesiologists of the transplant team. Inthe Inhalation Anesthesia group, patients receivedinspired isoflurane concentration ranging from 0.3 to1.5% (0.7 to 1.5 MAC) associated with fentanyl,cisatracurium and nitrous oxide. In the TIVA group,patients received propofol, remifentanil, fentanyl,nitrous oxide and cisatracurium. Hepatic pedicleclamping was not part of the surgical technique in bothgroups of patients. No patient in these groups receivedautologous blood transfusion perioperatively.

Data collection

Demographic data such as age, sex and weight wereretrieved. Preoperative (PRE) and postoperative day1(POD1) standard liver function tests results(prothrombin time [INR], platelet count and AST/ALT) were retrieved.

Statistical analysis

The chi-square test was used to compare discretevariables and unpaired t test for continuous variables.

All liver function parameters were subjected to alogarithmic transformation to ensure a normaldistribution. A two-factor repeated-measures analysisof variance was used to evaluate differences over timeand between groups for all liver function parameters.Data analysis was performed using SPSS®, a statisticalsoftware for Windows. A two-sided significance levelof 0.05 was considered.

RESULTS

The results are shown on tables 1 and 2 and on figures1, 2, 3 and 4, according to.liver function parameters –Inhalation Anesthesia versus TIVA. Group comparisonat preoperative (PRE) and postoperative day 1(POD1).For INR: group effect, p = 0.291, group-timeinteraction, p = 0.439; for AST: group effect, p = 0.572,group-time interaction, p = 0.695; for ALT: group effect,p = 0.608, group-time interaction, p = 0.633.

Table 1. Patient demographics

Inhalation (n=20) TIVA (=36) p*

Age (years) – mean±SD 32±9 30±9 0,607

Weight (kg) – mean±SD 74±10 73±12 0,622

Sex – n (%) male/female 14/6 23/13 0,644

*: differences were assessed by unpaired t teste or chi-square test; p<0,05, significant

Table 2. Liver function parameters (mean „b SD) at pre and postoperative day 1 (POD1)

Ht% INR% AST U/l ALT U/l

Group Pré POD1 Pre POD1 Pre POD1 Pre POD1

Inhalation 44±6 38±6 1.11±0.1 1.93±0.4 20±7 258±93 28±16 258±108

TIVA 44±4 35±5 1.08±0.2 1.82±0.4 24±11 278±154 30±14 280±160

Figure 1. Inhalation x TIVA comparison

TIVAInhalation

Pré POD1

Ht

(%)

einstein. 2005; 3(2):87-90

89Inhalation anesthesia and hepatoprotection in patients undergoing right hepatectomy for living donor liver transplantation

DISCUSSION

Murry et al.(11) was first described IPC in coronaryischemia-reperfusion in dogs. It comprises brief periodsof IR rendering an organ - heart, liver, brain or kidney- more tolerant to subsequent IR insults(12-15).

Aiming at organ protection without ischemia andusing common inhalation anesthetics has generatedenormous interest in the literature. Immediateavailability of the pharmacological agent, along with thepossibility of an effective clinical use for this protectivemechanism resulted in more than 150 publications, mostexperimental, in the literature. Despite theoreticalbenefits in major surgical procedures affecting majororgans, as liver, brain, heart and kidney, most studiesinvestigated the cardioprotective effects of APC duringheart surgery(16-17).

The incidence of serious morbidity and mortality inpreviously healthy donors during LDLT can bereduced.18 Temporary liver dysfunction that accompaniesRLH in the majority of patients may be associated withserious morbidity, such as bleeding and encephalopathy.Therefore, postoperative amelioration of liver functionmay result in an improved patient outcome.

Organ ischemia is frequently induced during surgerydue to hypoxia, hypotension or decreased blood flow.During hepatectomy, a number of surgical maneuverscan be responsible for multiple episodes of low hepaticblood flow and ischemia. Vascular pedicle maneuvers,direct hepatic tissue trauma, outflow obstruction duringhepatic vein dissection and decreased portal flowduring intestinal compression are the main causes ofIR during hepatectomy, in addition to surgicalbleeding, systemic hypoxia and hypotension.

Another interesting issue to be investigated is theeffect of APC administered in deceased or living donorson graft function postoperatively. Theoretically, APCprovides protection against reperfusion injury, so it isreasonable to expect improved graft function followingtransplant.

Since it is a retrospective study, results must beinterpreted carefully. Modalities of inhalationanesthetic administration are still under discussion(19).Some authors suggested that a 1MAC concentrationmust be administered in a defined timeline similar toIPC in order to achieve a protective effect(20). However,a recent study demonstrated that cardioprotectiveeffects were more evident when administeredthroughout surgery(17). In our study, a large variationin the fractional inspired and expired concentrationof isoflurane was observed during surgery and amongdifferent patients but a 1.5MAC was the higher limitfor most patients. This may have limited the influenceof APC on liver function postoperatively.

Pré POD1

INR

(%

)

TIVAInhalation

Figure 2. Inhalation x TIVA comparison INR: group effect, p = 0.291, group-

time interaction, p = 0.439;

AS

T (U

/l)

TIVAInhalation

Pré POD1

Figure 3. Inhalation x TIVA comparison. AST: group effect, p = 0.572,

group-time interaction, p = 0.695;

Pré POD1

AS

T (U

/l)

TIVAInhalation

Figure 4. Inhalation x TIVA comparison. ALT: group effect, p = 0.608,

group-time interaction, p = 0.633.

einstein. 2005; 3(2):87-90

90 Takaoka F, Massarollo PCB, Mies S, Teruya A

Another potential confounding effect in our studyis remifentanil preconditioning mediated throughopioid receptors (OR). In a recent experimentalstudy(21), systemic administration of remifentanil, anultrashort-acting µ-OR agonist, providedcardioprotection during a defined ischemia andreperfusion period. Remifentanil and fentanyl wereadministered to all patients in our study.

CONCLUSION

In our retrospective study we could not demonstrate astatistically significant effect on standard liver functiontests in patients who received inhalation anesthesia ascompared to total intravenous anesthesia during RLHfor LDLT. Safety of this procedure for the donor ismandatory and strategies that result in preservation ofliver function will certainly affect morbidity. Additionalprospective controlled studies are required to confirma beneficial effect of APC on liver function and patientoutcome, both in donors and recipients following LDLT.

REFERENCES

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91Risk factors for surgical-site infection after cardiac surgery

Risk factors for surgical-site infection after cardiac surgeryFatores de risco para infecção em sítios cirúrgicos após cirurgia cardíaca

Fermina Mendonça Borges1, Renato Satovschi Grinbaum2,

Jacyr Pasternak3, Eduardo Alexandrino Servolo de Medeiros4

ABSTRACT

Objective: Surgical site infection is a serious complication inpatients undergoing heart surgery because in addition to highmorbitity rates, length of hospital stay and hospital costs areincreased. This study aims to identify pre-, peri- and postoperativerisk factors related to surgical-site infection after cardiac surgery.Methods: The study comprised 1053 patients undergoing cardiacsurgery, with sternotomy, performed consecutively, between June1 and October 31, 1999, by three cardiac surgery teams. Therecommendations of the Centers for Disease Control and Preventionwere followed for surgical site infection diagnosis and classification.Sixteen pre-, peri- and postoperative risk factors and the presenceof surgical site infection in the chest area were evaluated byunivariate analysis followed by logistic regression analysis. Apost-surgery surgical site surveillance was performed by meansof a questionnaire and either personal or telephone contact withthe patients. Results: The incidence of surgical site infection was4.18% (44 cases); in that, 2.85% (30) were superficial, 0.95% (10)deep and 0.38% (4) mediastinitis. Diagnosis of 56.80% was madefollowing hospital discharge. Staphylococcus was the mostfrequent microorganism in the surgical site infection (57%). Amongthe risk factors analyzed, the surgeries performed by the A(p=0.020) and B (p=0.020) medical teams remained independentrisk factors in the development of surgical site infections.Conclusions: In the population studied, the incidence was small,particularly of deep surgical site infection and mediastinitis; post-discharge surveillance made a major impact on diagnosis andincidence; and the major risk factors in the development of surgicalsite infection were the surgeries performed by the A and B medicalteams, most likely because of their intraoperative surgicaltechniques.

Keywords: Thoracic surgery; Surgical wound infection; Risk factors

ORIGINAL ARTICLE

RESUMO

Objetivo: A infecção em sítios cirúrgicos é uma grave complicaçãoem pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, pois, além da altamorbidade, aumentam-se o tempo de permanência hospitalar e oscustos hospitalares. O objetivo é identificar fatores de risco pré, perie pós-operatórios relacionados à infecção de sítios cirúrgicos apóscirurgia cardíaca. Métodos: O estudo envolveu 1.053 pacientesconsecutivos, submetidos à cirurgia cardíaca, com esternotomia,entre 1o de junho e 31 de outubro de 1999, por três diferentes equipescirúrgicas. Para diagnóstico e classificação do sítio de infecção foramutilizadas as recomendações do Center for Diseases Control andPrevention. Dezesseis fatores de risco pré, peri e pós-operatórios e aárea cirúrgica torácica foram avaliados por meio de análise univariada,seguida de análise de regressão logística. A avaliação dos sítioscirúrgicos após a cirurgia foi realizada por meio de questionários,pessoalmente ou por contato telefônico com os pacientes. Resultados:

A freqüência de infecção em sítio cirúrgico foi de 4,18% (44 casos);2,85% (30) eram superficiais; 0,95 (10), profundas e 0,38% (4),mediastinite. O diagnóstico de infecção de sítio cirúrgico em 56,8% foifeito depois da alta hospitalar. Staphylococcus foi o microrganismomais freqüente (57%). Entre os fatores de risco analisados, as cirurgiasrealizadas pelas equipes A (p=0,020) e B (p=0,020) permaneceramcomo fatores de risco independentes no desenvolvimento de infecçãode sítio cirúrgico. Conclusões: Na população estudada, a freqüênciafoi pequena, particularmente para localizações profundas emediastinite. A vigilância pós-operatória representou grande impactono diagnóstico e freqüência; os maiores fatores de risco para odesenvolvimento de infecção em sítio cirúrgico foram as cirurgiasrealizadas pelas equipes A e B, provavelmente pelas técnicas intra-operatórias seguidas.

Descritores: Cirurgia cardíaca; Infecção da ferida operatória;Fatores de risco

Study carried out at Hospital da Beneficência Portuguesa, São Paulo (SP), Brazil.

1 Nurse, Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo (SP), Brazil.

2 Infectious Disease Specialist, Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo (SP), Brazil.

3 Head of the Infectious Disease Specialist Team of the Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo, São Paulo (SP), Brazil.

4 Post-Doctorate Degree, Lecturer at Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP - São Paulo (SP), Brazil.

Corresponding author: Fermina Mendonça Borges - Rua Dr. César, 1.349 - apto.112 - CEP 02013-004 - São Paulo (SP), Brazil - Tel.: (5511) 6971.1876 - e-mail: [email protected]

Received on Jan 30, 2005 – Accepted on May 11, 2005

einstein. 2005; 3(2):91-5

92 Borges FM, Ginbaum RS, Pasternack J, Medeiros AS

INTRODUCTION

Notwithstanding modern surgical techniques, highlyspecialized intensive care and antibiotic prophylaxis,infections remain a major cause of morbidity, mortality,longer hospital stay and higher costs(1). Surgical siteinfection (SSI) accounts for a major medical andeconomic problem, since it increases length of hospitalstay and hospital costs(2-5). Apart from patient’ssuffering and prolonged hospitalization time, SSI isalso associated with mortality(4-7).

There are several risk factors for developing SSIidentified in the literature: obesity, poor clinical status,metabolic diseases, undernutrition, use ofimmunosuppression drugs, surgery contaminationpotential, prolonged preoperative hospital stay,prolonged surgery time, concomitant infection (clinicalor subclinical) and the surgeon’s technical skill(4-7).Cardiac surgery is a highly complex surgical procedure,extremely invasive and it involves patients who areparticularly susceptible to infection due to their heartcondition and procedure predisposing factors, such asage, obesity, diabetes, pulmonary problems, smoking,heart failure, prolonged surgery time, multiple invasiveprocedures, intense trans- and post-operativemanipulation, and high dependence on healthcareprofessionals(3-5,8-10). The literature on post-cardiacsurgery SSI shows an incidence of 0.23-17.50%(2-5,7-20)

and data by the Centers for Disease Control andPrevention (CDC) estimate SSI risks in cardiac surgeryto range from 1.64 to 25%, depending on the numberof risk factors present(21).

Hence, we were interested in assessing the incidenceof SSI in patients undergoing cardiac surgery and theimpact of post-discharge surveillance on the incidenceof this infection and analyzing risk factors for theacquisition of the SSI.

OBJECTIVE

To identify pre, peri and postoperative risk factors incardiac surgery for SSI and the value of post-dischargesurveillance on the incidence of this infection.

METHODS

The institution

Hospital da Beneficência Portuguesa is a private, not-for profit general hospital with 1,000 beds, in the Cityof Sao Paulo, Brazil. Its major characteristic is to attendsurgical patients (24,000 surgeries/year are performedon average). Cardiovascular surgeries account for 27%of the surgeries performed at the hospital (6,500/year),by 13 independent medical-surgical teams.

Study design and patients

An analytical, observational, cohort, prospective studywas conducted, involving 1,053 patients, whoconsecutively underwent cardiac surgeries, eitherelective or not, with sternotomy, with or withoutextracorporeal circulation, performed between June 1and October 31, 1999, by three cardiac surgeries teamsfrom the hospital.

For the definition, classification and diagnosis ofSSI and classification of the surgeries by theircontamination potential we followed the CDC’srecommendations(22). The patient’s pre-anestheticphysical status was classified according to the AmericanSociety of Anesthesiology – ASA guidelines(23).

In this study, we considered only the SSI in surgicalincisions on the sternum. Incisions on the lower limbs,with dissection of the saphenous vein for myocardialrevascularization were not considered.

All patients were followed up throughout theirhospital stay and postoperatively to day 30. Surveillanceof the surgical incision after hospital discharge wascarried out by answering a questionnaire and eitherpersonal or telephone contact with the patients. Incase of SSI, during hospital stay or after discharge,when possible, secretion from the surgical site wascollected for culture. Patient’s follow-up wascompleted following information on the surgicalincision healing conditions or the classification and/orcollection for culture in case of SSI.

Risk factors

The following variables classified as risk factors for thedevelopment of SSI were analyzed: sex, age, diabetesmellitus, hypertension, renal failure, use of antibioticthirty days before the surgery, type of prophylacticantibiotic, surgery contamination potential, type ofsurgery performed, patient presenting with nasalStaphylococcus aureus, length of preoperative hospitalstay, length of hospital stay, duration of the surgeryand extracorporeal circulation.


Pearson’s chi-square test or Fisher’s exact test andMann-Whitney’s U test were the statistical methodsused for variable analyses. The estimated relative risks(RR) and respective p values, as well as each RR withtheir 95% confidence intervals (CI) were alsocalculated. In those with p<0.10, logistic regression wasperformed. All variables with p<0.10 in logisticregression, were deemed associated with thedevelopment of SSI.

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RESULTS

For a total of 1,053 surgeries performed, in 1053patients, SSI incidence was 4.18% (44 cases); distributedas 30 (2.85%) superficial, 10 (0.95%) deep and 4(0.38%) mediastinitis. A number of SSI (56.8%)occurred after hospital discharge. The infection agentcould be determined in 32 cases of SSI, andStaphylococcus . Was the most frequent microorganism(56.82%); in that, 27.27% were Staphylococcus aureus.

The distribution of variables associated with thehistory before surgery; pre-, intra- and postoperativeperiods classified and analyzed as risk factors for SSIare shown in table 1. Table 2 displays means, standarddeviations and medians of continuous variables. Table3 shows multivariate analyses of the risk factors withp<0.10. The risk factors presenting p<0.10 weresurgeries performed by the A medical team (p=0.015;RR=2.95; p1=0.009; 95% CI 1.31-6.62), B medicalteam (p=0.015; RR=2.55; p1=0.022; 95% CI 1.14-5.67) and the type of prophylactic antibiotic used(p=0.02; RR=1.75; p1=0.018; 95% CI 1.10-2.78). TheA and B medical teams were compared in relation tothe reference category, which is the C medical team;and the prophylactic antibiotic used, cephalothin, wascompared with the reference category - cefuroxime.These variables, with p<0.10 were selected for logisticregression analysis. According to this analysis, thesurgeries performed by teams A (RR=3.28; p=0.131;95% IC 0.70-15.35) and B (RR=3.05; p=0.099; 95%CI 0.81-11.49) were the major risk factors fordeveloping SSI.

DISCUSSION

Currently the CDC definitions are the ones mostbroadly adopted by the US institutions(24) and by severalBrazilian hospitals(25), including our service. Among thecurrent publications on SSI definition criteria, themajor changes were terminology of the word “wound”replaced with “site” and distinction between deepinfection and infection involving organs/space(26).

The medical literature has different definitionsattributed to the extension of surgical site infectionand sternotomy complications that vary from small andsterile dehiscence to mediastinitis with severeinvolvements. The terms mediastinitis and osteomyelitisare used as synonyms referring to deep infection ofthe surgical incision; however, deep infection confinedto the subcutaneous and muscular tissue with no boneinvolvement usually have a benign progression(27). Inthe literature, most studies assessing SSI in post cardiacsurgery failed to report on the SSI diagnostic andclassification criteria, and few referred to application

Table 1. Risk factors - univariate analysis of the dichotomous

Variable With SSI Without SSI Odds Confidence p value

No. (%) No. (%) ratio Interval (95%)

Medical Surgery team

Team A 17 (38.64) 261 (25.87) 2.95 1.31–6.62 0.009

Team B 18 (40.90) 323 (32.01) 2.55 1.14–5.67 0.022

Team C* 9 (20.46) 425 (42.12)

Gender

Female 14 (31.82) 340 (33.70)

Male 30 (68.18) 669 (66.30) 1.09 0.58–2.05 0.801

Diabetes mellitus

Present 11 (25.00) 193 (19.13) 1.39 0.70–2.74 0.347

Absent 33 (75.00) 816 (80.87)

Hypertension

Present 22 (50.00) 567 (56.19) 0.79 0.44–1.42 0.429

Absent 22 (50.00) 442 (43.81)

Renal Failure

Present 0 (0.00) 11 (1.10) 1.00

Absent 0 (0.00) 1.009 (98.90)

Antibiotic 30 days

before surgery

Present 1 (2.27) 28 (2.78) 0.82 0,11–5,29 0.846

Absent 43 (97.73) 981 (97.22)

ASA classification 1.09 0.70–1.70 0.707

1 0 (0.00) 2 (0.20)

2 19 (43.18) 473 (46.88)

3 21 (47.73) 441 (43.71)

4 4 (9.09) 92 (9.12)

5 0 (0.00) 1 (0.09)

Antibiotic prophylacis

Cephathin 31 (70.45) 516 (51.14) 1.75 1.10–2.78 0.018

Cefuroxine 9 (20.45) 419 (41.53)

Combinations 4 (9.10) 74 (7.33)

Kind of sugery

Coronary artery 31 (70.46) 606 (60.06) 0.93 0.58–1.80 0.775

Bypass graft

Cardiac valve 8 (18.18) 250 (24.78)

Another cardiac 5 (11.36) 153 (15.16)

sugery

Surgical site

classification

Clean 44 (100.00) 999 (99.01) 0.651

Dirty-infected 0 (0.00) 10 (0.99)

Nasal carrier of

Staphylococcus aureus

Present 2 (4.50) 55 (5.50) 1.09 0.95–1.26 0.204

Absent 42 (95.50) 954 (94.50)

Extracorpareal

Circulation

Present 2 (4.50) 55 (5.50) 1.20 0.29–4.96 0.80

Absent 42 (95.50) 954 (94.50)

* C Surgical Team is the reference variable for A and B surgical teams

Table 2. Risk factors - univariate analysis of the continuous variables

Variable With SSI Without SSI p value

(n=44) (n=1009)

Mean Standard Median Mean Standard Median

deviation (min.max) deviation (min.max)

Age 56.43 15.37 56.00 57.95 12.81 60.00 0.556

(20-89) (18-84)

Preoperative 5.57 5.59 3.00 6.37 6.61 4.00 0.425

period (1-26) (0-51)

(days)

Lengy of 22.14 13.74 19.00 16.63 10.86 14.00 0.012

hospital stay (7.67) (0-152)

(days)

Duration of the 251.1 59.46 245.00 245.5 70.82 240.00

operation 4 (140-395) 9 (105-720) 0.954

(minutes)

Duration of the 67.23 33.50 65.00 67.84 37.30 64.00 0.229

extracorporeal (0-165) (0-320)

circulation

(minutes)

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94 Borges FM, Ginbaum RS, Pasternack J, Medeiros AS

of the CDC criteria(3-4,13,16). Besides, few studiesmentioned the surgical incision surveillance time andsegmentation of the SSI rates in superficial, deep andorgans/space (mediastinitis) according to the CDCcriteria, with little clarification of the differencebetween deep SSI and the occurrence of mediastinitis.

The 4.18% SSI incidence found in this study is inagreement with the mean found in the literature;however, in our analysis, the incidences of deep SSI(0.95%) and mediastinitis (0.38%) were small ascompared to the literature. Out of those 44 SSI, 19(43.18%) occurred during hospitalization and 25(56.82%) after discharge. The mean time for the onsetof SSI was 20.40 days after surgery (for superficial SSIit was 27.70 days after surgery, 12 days for deep SSI,and 21.50 days for mediastinitis). Considering that56.80% of the SSI were detected after hospitaldischarge, the impact of post-discharge surveillance onthe incidence of SSI should be pointed out, whichreinforces the need to follow the patient up topostoperative day 30, as recommended by the CDC.

As to the most frequent microorganism, our datamatch those in the literature(4,7-10,16-18,20,28). Staphylococci

occurred in 57% of the SSI, 27.27% of which due toStaphylococcus aureus.

The risk factors for developing SSI after cardiacsurgery have been broadly studied, but the results areconflicting and lack of consensus is surprising. Apartfrom controversies, the development of mediastinitisis a multifactorial event; thus, risk factors may differamong institutions and perhaps even in the sameinstitution at different times(14). However, many of theserisk factors are liable to change(18). As it appears, everyinstitution has its own risk factors(20).

In the present study, the statistically significantrisk factors for developing SSI were the surgeriesperformed by the A and B teams. These risk factorsare most likely associated with the surgeries teams’intraoperative technique. The three surgeries teamshave surgeons in training. Good technique is believedto reduced the risk of SSI(21), but surgical techniquesare difficult to define and measure(29). Could newsurgeons have higher SSI rates than more experiencedcolleagues? The C surgery medical team had moresurgeries (434) than teams B (341) and A (278).Internal quality assurance programs should beimplemented to answer this question.

However, the incidence of SSI was considered tobe in agreement with the mean found in the literatureand the incidence of deep SSI and mediastinitis wassmaller as compared to other reported studies.Important risk factors might not have been assessedin several investigations and in the present study,particularly those associated with surgical techniquein hospitals with training surgeons, such as: level oftissue trauma during surgery, ischemia of the areaoperated on, extension of bacterial contamination inthe intra-operative period, careful hemostasis andproper closure of the sternum. Surgical expertiseshould be addressed as an important variable andbetter evaluated.

Differences in the populations studied, criteria usedin diagnosis of SSI, postdischarge surveillancemethods, study designs, selection of prophylacticantibiotic, types of surgical treatment and risk factorassessment, render the studies results difficult to beanalyzed and compared. However, awareness of thedifferent risk factors for developing SSI has become amajor component to ensure quality in patient care,reduce infection risks and contain hospital costs.

CONCLUSIONS

In the population studied, the frequency of surgicalsite infections was small particularly of deep siteinfections and mediastinitis. Post-discharge surveillancemade an impact on diagnosis and incidence. The mostimportant factor linked to surgical site infection in thisstudy was the surgical team. Details of the techniquesand differences in expertise in different surgical teamsare the probable cause for this finding.

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Table 3. Risk factors for SSI - multivariate analysis (logistic regression)

Final analysis Confidence

Variable p value Odds ratio interval (95%)

Surgical team A 0.020 2.70 1.71–6.21

Surgical team B 0.020 2.61 1.17–5.84

Prophylatic 0.769 1.17 0.40–3.43

antibiotic

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Paulo Marcelo Perin1, Mariangela Maluf2, Carlos Eduardo Czeresnia3,

Patrícia Donadon Sousa4

ABSTRACT

Objective: To compare oocyte/embryo quality and treatmentoutcome in patients undergoing IVF/ICSI using recombinantluteinizing hormone (rhLH) or human menopausal gonadotrophin(hMG) as a supplement to recombinant follicle-stimulating hormone(rhFSH) during ovarian stimulation. Methods: After pituitarydesensitization, sixty women undergoing their first IVF treatmentcycle were randomized to receive a fixed daily dose of either rhFSH(225 IU/d) plus hMG (75 IU/d) (group A, n=30) or rhLH (75 IU/d)(group B, n=30). The number/quality of metaphase II (MII) oocytes,zygote/embryo quality, and clinical pregnancy/implantation rateswere compared between the two groups. Results: The mean numberof normal/abnormal MII oocytes was 4.5±3.10/2.8±3.13 in groupA and 2.4±1.47/4.0±3.70 in group B, showing a significantdifference between groups (p=0.006; p=0.01; respectively). Thefertilization rate was similar in both groups, yet the number ofzygotes judged normal was significantly higher (p= 0.02) in groupA (2.4±2.40) as compared to group B (1.2±1.76). The mean numberand quality score of embryos at transfer were similar in both groups.Overall clinical pregnancy/implantation rates were 46.4%/25.3%in group A and 38.1%/17.1% in group B. The trend toward betterpregnancy outcomes among patients in group A did not reachstatistical significance. Conclusions: Our study suggests that theaddition of recombinant luteinizing hormone instead of humanmenopausal gonadotrophin to recombinant follicle-stimulatinghormone throughout ovulation induction in down-regulated womenundergoing IVF does not improve ovarian response and has anegative impact on oocyte/zygote quality. The result is a trendtoward poorer treatment outcome.

Keywords: Embryo implantation; In vitro fertilization; Oocytes;Pregnancy; Luteinizing hormone; Zygote

ORIGINAL ARTICLE

RESUMO

Objetivo: Comparar a qualidade oocitária/embrionária e o resultado dotratamento de pacientes submetidas a fertilização in vitro (FIVETE)/ICSI, utilizando hormônio luteinizante recombinante (rhLH) ougonadotrofina de mulher menopausada (hMG) como suplemento dohormônio folículo-estimulante recombinante (rhFSH) para indução daovulação. Métodos: Após a inibição hipofisária, 60 mulheres submetidasa seu primeiro ciclo de tratamento de fertilização in vitro foramrandomizadas para receber uma dose diária fixa de rFSH (225 UI/d)associada a hMG (75 UI/d) (grupo A, n=30) ou a rhLH (75 UI/d) (grupoB, n=30). O número/qualidade dos oócitos em metáfase II (MII), aqualidade dos zigotos/embriões e as taxas de gestação clínica e deimplantação foram comparados entre os grupos. Resultados: O númeromédio de oócitos MII normais/anormais foi de 4,5±3,10/2,8±3,13 nogrupo A e de 2,4±1,47/4,0±3,70 no grupo B, que mostra uma diferençasignificativa entre os grupos (p=0.006, p=0.01; respectivamente). Ataxa de fertilização foi similar nos dois grupos. Contudo, o número dezigotos considerados normais foi significativamente maior (p=0.02) nogrupo A (2,4±2,40) do que no grupo B (1,2±1,76). O número e a qualidadeembrionária médios no momento da transferência de embriões foramsimilares nos dois grupos. As taxas de gestação clínica e de implantaçãoforam 46,4%/25,3% no grupo A e 38,1%/17,1% no grupo B. A tendênciaobservada de melhores resultados em termos de gestação naspacientes do grupo A não atingiu significância estatística. Conclusões:

Este estudo sugere que a adição de rhLH em vez de hMG ao rhFSHdurante a estimulação da ovulação, após a supressão hipofisária empacientes submetidas à FIVETE, não melhora a resposta ovariana e temum impacto negativo sobre a qualidade dos oócitos/zigotos. Os resultadossugerem uma tendência a resultados piores neste grupo de pacientes.

Descritores: Implantação do embrião; Fertilização in vitro; Oócitos;Gravidez; Hormônio luteinizante; Zigoto

Study carried out at Division of Reproductive Medicine Sonographic Diagnosis – DIASON – São Paulo (SP), Brazil.

1 Director of the Division of Reproductive Medicine, Sonographic Diagnosis – DIASON – São Paulo (SP), Brazil.

2 PhD, Student of the Discipline of Pathology, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP – Clinical Director of Sonographic Diagnosis (DIASON), São Paulo (SP), Brazil.

3 Master’s Degree in Gynecology, Discipline of Obstetrics and Gynecology – Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – FMUSP – Clinical Director of Célula Mater - São Paulo (SP), Brazil.

4 Embryologist of the Division of Reproductive Medicine, Sonographic Diagnosis – DIASON – São Paulo (SP), Brazil.

Corresponding author: Paulo Marcelo Perin - Rua Pará, 50 – 12º andar - Higienópolis - CEP 01243-020 - São Paulo (SP), Brazil - Tel.: (5511) 3257-2758 - e-mail: [email protected]

Received on Jan 20, 2005 – Accepted on April 15, 2005

einstein. 2005; 3(2):96-105

97The effect of recombinant human luteinizing hormone on oocyte/embryo quality and treatment outcome in down-regulated women undergoing in vitro fertilization

INTRODUCTION

The last decade has witnessed not only a remarkableadvancement in understanding hormonal control ofhuman folliculogenesis, but also the development ofrecombinant DNA biotechnology. This progress hasprovided new products used in controlled ovarianhyperstimulation (COH) for in vitro fertilization (IVF),free from the potential problems associated with humansource material and with good clinical efficacy.

The rationale behind COH has been linked to thetwo-cell, two-gonadotrophin theory, in which follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone(LH) play separate but complementary roles in thecomplex regulation of folliculogenesis and ovulationin the natural cycle. In this process, the theca internalayer of the developing follicles responds to LH andsynthesizes androgens that are transferred to theintrafollicular compartment(1). Granulosa cells becomeresponsive to FSH and are capable of converting thetheca cell-derived androgen substrate to estrogensthrough induction of aromatase enzyme activity.Therefore, estrogens play an essential role in: a)improving follicle and oocyte maturity; b) priming thehypothalamic-hypophyseal unit in preparation for thepreovulatory gonadotrophin surge; and c) inducing theendometrial changes necessary for embryoimplantation. In the late stage of folliculardevelopment, FSH is responsible for the induction ofLH receptors in granulosa cells, which become receptiveto LH stimulation. Thus, LH exerts its influence onboth theca and granulosa cells, completely replacingFSH action in the stimulation of the aromatase systemactivity. Ultimately, the interaction between LH andthe preovulatory follicle disturbs the theca cell/cumulusoophorus contact and induces meiotic maturation ofthe oocyte, determines follicular rupture and causesgranulosa cell luteinization(2-3).

Ovarian paracrines, including theca-derivedandrogens and granulosa-derived insulin-like growthfactors (IGFs) and inhibins, produced in response toFSH and LH, mediate a short-loop feedback signalingbetween granulosa and theca cells and are involved inestrogen secretion during preovulatory folliculogenesis.The presence of minute amounts of LH allows FSH toactivate the paracrine signaling between granulosa andtheca cells (mediated by IGFs and inhibins), whichsupports thecal androgen synthesis and thus couldexplain how treatment with FSH alone is capable ofstimulating ovarian estrogen synthesis in many clinicalsituations(3-4).

For years, human menopausal gonadotrophin(hMG) containing variable FSH/LH ratios has beensuccessfully used for ovulation induction in IVF

patients, ensuring adequate estradiol production andendometrial maturation for embryo implantation(5). Inthe 1980´s, purification techniques led to thedevelopment of urinary FSH (uFSH) preparations (with< 0.1% LH contamination), which became atherapeutic option for ovarian stimulation(6). Theultimate step in FSH purification was achieved whenrecombinant human FSH (rhFSH) was introduced inthe mid-1990´s(7). Recent clinical trials have shown thatthe administration of rhFSH alone in IVF cycles is aseffective in terms of number/quality of oocytes retrievedand embryos obtained and clinical pregnancy/implantation rates as uFSH or hMG, supporting theconcept that co-administration of LH is not requiredfor ovulation induction(8). However, the role of LHduring folliculogenesis and in ovarian stimulation isstill unclear, contributing to the discrepancy oftreatment protocols for ovulation induction in IVF.Experimental and clinical studies introduced theconcept of ‘threshold’ and ‘ceiling’ levels of LH duringfolliculogenesis. Profound suppression of peripheralLH, as observed after downregulation of thegonadotrophin-releasing hormone agonist (GnRH-a),impairs adequate ovarian steroidogenesis, resulting ina reduced number of oocytes and poor fertilizationrates(9). On the other hand, exposure of follicles to highconcentrations of LH can lead to atresia or prematureluteinization, and thus the oocyte/embryonicdevelopment and reproductive outcome may becompromised(10).

The recent availability of human LH synthesized byrecombinant DNA technology, along with rhFSH and

GnRH-a, has provided the necessary tools to evaluatethe individual roles of FSH and LH during ovulationinduction. Studies comparing the outcome of IVF

cycles in women undergoing ovarian stimulation usingFSH (uFSH, rhFSH) with and without supplementalrecombinant human luteinizing hormone (rhLH) afterGnRH-a downregulation, showed no difference

between groups when ovarian response, fertilizationrates and embryo number/quality at transfer werecompared. However, there was a trend toward poorer

clinical outcome (clinical pregnancy/cycle andimplantation rate) for the FSH + rhLH group. Theauthors concluded that the addition of rhLH to FSH,

from the first day of COH in downregulated women,could compromise treatment outcome(11-14).

OBJECTIVE

The purpose of this randomized study was to compareoocyte/embryo quality and treatment outcome inpatients undergoing IVF/ICSI using recombinant

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human luteinizing hormone (rhLH) or humanmenopausal gonadotrophin (hMG) as a supplementto recombinant human follicle-stimulating hormone(rhFSH) during controlled ovarian hyperstimulation.

METHODS

Patients

Sixty age-matched couples referred to ClinicDIASON, from May 2002 through January 2003, fortheir first IVF cycle, due to male factor infertility (spermcount <5 x 106/ml), were included in the presentprospective study. Approval from the Clinic’s EthicsCommittee and signed informed consent term toparticipate in the study were obtained. Beforetreatment, the couples underwent a standard protocolof infertility evaluation including at least two semenanalyses (World Health Organization criteria, 1992)(15),basal FSH and estradiol (E2) concentration measurementson cycle day 3, and hysterosalpingography orhysterosonography. Inclusion criteria for women were:age <45 years, day 3 FSH<15 mIU/ml, day 3 E2 <60pg/ml, and a normal uterine cavity. Patients presentingpoor ovarian response, patients who were azoospermicon the day of oocyte retrieval, and patients that failedto achieve fertilization or transfer of at least oneembryo were excluded from this study (n=11).

Stimulation protocol

All patients underwent standard downregulation withdaily subcutaneous administrations of 1 mg of GnRH-a (leuprolide acetate; Serono, Sao Paulo, Brazil),starting on day 21 of a spontaneous menstrual cycle.After confirmation of pituitary suppression by bothtransvaginal scanning and serum estradiolconcentration <50 pg/ml, the GnRH-a dose wasreduced to 0.5 mg/day and maintained until the day ofhuman chorionic gonadotrophin (hCG) administration.The patients were randomized into one of twotreatment groups according to a computer-generatedlist of random numbers, which were placed in sealedenvelopes. Group assignment was done on the first dayof gonadotrophin injection (cycle day 3). Group A(n=30) received a fixed daily dose of 225 IU ofrecombinant human follicle-stimulating hormone(rhFSH) (Serono, Sao Paulo, Brazil), administeredsubcutaneously (SC) plus 75 IU of human menopausalgonadotrophin (hMG) (Serono, Sao Paulo, Brazil),administered intramuscularly (IM). Group B (n=30)received a fixed daily dose of 225 IU of recombinanthuman follicle-stimulating hormone (rhFSH) (Serono,Sao Paulo, Brazil), administered SC, plus 75 IU of

recombinant human luteinizing hormone (rhLH)(Serono, Sao Paulo, Brazil), administered SC,separately. Dose adjustments were not allowed in eithergroup. The ovarian response was monitored by serialtransvaginal sonography. Final oocyte maturation andovulation were triggered with 10,000 IU of hCG(Serono, Sao Paulo, Brazil) IM, when the meandiameter of the dominant follicle reached 18 mm, andat least two follicles were ³ 15 mm in diameter. Bloodwas taken on the day of hCG administration, for serumestradiol (E2), progesterone (P), FSH and LHconcentration measurements.

The two study groups were similar in terms of age,infertility duration, body mass index (BMI), durationof stimulation, the number of gonadotrophin ampoulesadministered, number of follicles ³ 10 mm diameter,endometrial thickness, and levels of E2, P, FSH andLH on the day of hCG administration (table 1).

Table 1. Comparison of demographic characteristic, stimulation data, sonographoc

and endrocrime parameters between patients receiving rhFSH+hMG (group A)

or rhFSH+rhLH (group B)

Variable rhFSH+hgMG (n=28) rhFH+rhLH (n=21) P valuea

mean (±SD) mean (±SD)

Age (years) 37.4±3.5 37.4±4.8 1.000

Infertility duration (years) 4.2±3.1 3.6±2.6 0.113

BMI 22.2±3.2 21.6±2.3 0.471

Stimulation (days) 10.9±1.6 11.0±1.7 0.837

Gonadotrophin ampoules (total) 43.4±6.6 44.0±6.8 0.757

Follicles ≥ 10 mmb 11.5±5.2 11.1±4.6 0.781

Endometrial thhickness (mm)b 10.8±2.3 11.1±1.8 0.627

Estradiol (pg/ml)b 1477±1099 1496±1179 0.953

Progesterone (ng/ml)b 0.8±0.4 0.7±0.3 0.342

LH (mlU/ml)b 2.4±1.4 2.1±1.1 0.409

FSH (mlU/ml)b 17.0±5.6 16.3±4.4 0.638

SD, standard deciation.a Student’s t-test and ANOVA.b On the day of hCG administration.

No statisticaly significant difference was found between found the two groups.

Oocyte retrieval

Transvaginal ultrasound-guided oocyte retrieval wasscheduled 35 to 36 hours after hCG administration.Anesthesia was induced (2.5 mg/kg, intravenously (IV),bolus injection) and maintained (0.4 to 0.8 mg/kg, IV,every five minutes) with propofol (AstraZeneca,Caponago, Italy) in all cycles(16). All women received200 mg doxycycline and 15 mg methylprednisolone dailyfor five days, starting on the day of oocyte retrieval.The retrieved oocyte-corona-cumulus complexes wereimmediately washed in modified human tubal fluid(mHTF; Irvine Scientific, Santa Ana, CA, USA), placedinto droplets of human tubal fluid (HTF; IrvineScientific, Santa Ana, CA, USA) supplemented with10% synthetic serum substitute (SSS; Irvine Scientific,Santa Ana, CA, USA) under oil (OVOILä-100;Vitrolife, Gothenburg, Sweden) and incubated in ahumidified 5.2% CO

2 atmosphere at 37°C for three to

five hours before insemination.

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Assessment of oocyte morphology

Immediately before intracytoplasmic sperm injection(ICSI), the oocytes were exposed to 80 IU/mlhyaluronidase (type VIII H3757; Sigma, St Louis, MO,USA) in mHTF for <30 seconds and mechanicallydenuded of their surrounding cumulus and corona radiatacells by aspirating several times through a 135-mm pipette(Stripper; Mid-Atlantic Diagnostics, Marlton, NJ, USA)in a hyaluronidase-free medium (mHTF + 20% SSS).Prior to microinjection, each denuded oocyte wasphotographed using an imaging and database software(InfoproWeb; Anflatech, Sao Paulo, Brazil). The oocyteswere classified based on their nuclear maturity asmetaphase II (MII), metaphase I (MI), and prophase I(PI), and their cytoplasmic morphology assessed accordingto Van Blerkom (1994)(17). Examination was done on theheated stage (37°C) of an inverted microscope at X200magnification (Eclipse TE2000-U with Hoffmanmodulation contrast; Nikon, Melville, NY, USA) by thesame embryologist in all cases. The oocytes were classifiedas: 1) normal - clear homogeneous appearance throughoutthe whole ooplasm; 2) dark/granular - coarse, dense, darkooplasm; 3) clustered - clustering of organelles and vesiclesin the central portion of the ooplasm, resulting in a crater-like appearance; 4) SER - a single massive accumulationof saccules of the smooth-surfaced endoplasmic reticulumof pronuclear dimension; 5) vesiculated - highly irregularand coarse-looking ooplasm; 6) necrotic - region ofintracellular necrosis indicated by small, membrane-limited vesicle containing dense inclusions; 7) polarized -well-defined portion of the cortical ooplasm depleted oforganelles; and 8) vacuolated - fluid-filled vacuoles,varying in size and number within the ooplasm. Based onthe frequency of aneuploidy in each pattern ofdysmorphism(17), the abnormal oocytes were furtherdivided into two groups: (i) major cytoplasmicabnormalities (dark/granular, clustered, SER); (ii) minorcytoplasmic abnormalities (vesiculated, necrotic,polarized, vacuolated).

ICSI procedure and embryo culture

Only MII oocytes were used for ICSI. Each MII oocytewas placed in a separate 5 ml droplet of culture medium(mHTF + 20% SSS) under oil in a Petri dish (Falcon1006; Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA).Prepared spermatozoa were added to a 5 ml droplet of10% polyvinylpyrrolidone (PVP Solution; IrvineScientific, Santa Ana, CA, USA) in the center of thePetri dish. A single motile spermatozoon wasimmobilized by mechanical damage of the tailmembrane with the microinjection pipette and theninjected into the center of a MII oocyte, while

positioning the polar body at 12 o’clock as previouslydescribed by Palermo et al(18).

After micromanipulation, oocytes were washed, checkedfor signs of degeneration, and cultured individually in 100ml of culture medium (HTF + 15% SSS) under oil in Falcon3002 dishes, to allow separate evaluation of embryodevelopment. After fertilization assessment, all oocytes weretransferred into new Falcon 3002 dishes and culturedseparately in 100 ml droplets of culture medium (HTF +15% SSS) until transfer. All cultures were maintained at37°C in a humidified atmosphere of 5.2% CO

2 in air.

Zygote and embryo grading

Fertilization assessment was carried out 18-20 hours afterICSI. Oocytes presenting two pronuclei (2PN) and twopolar bodies were considered normally fertilized. Zygotescoring was based on the size and location of pronucleiand the number, size and distribution patterns of thenucleolar precursor bodies (NPB) in the nuclei, asdescribed by Tesarik et al(19). Zygotes were considerednormal (pattern 0) when the pronuclei presented equalsizes, were centrally located and contained at least threeNPB in each pronucleus, the difference in the numberof NPB between the two pronuclei did not exceed three,and the NPB were aligned at the point of contact ofthe two pronuclei. Zygotes showing abnormal pronuclearpatterns (unequal sizes, displacement to the peripheryof the cell, lack of apposition, inequality in size, numberand/or alignment of NPB) were assigned to a single group(non-pattern 0). All cleaving embryos were evaluated,on days 2 (42-45h) and 3 (68-72h) after ICSI, for: a)number, regularity and symmetry of blastomeres; b)fragmentation (score) – 1: £ 10% of anucleatedfragments, 2: 11-30% of anucleated fragments, 3: >30%of anucleated fragments; and c) presence (at least oneblastomere exhibiting >1 nucleus) or absence ofmultinucleated blastomeres (MNB). The embryo qualityscore was based on the criteria described by Veeck(20).Immediately before transfer, the selected embryos werescored according to quality and fragmentation, and theembryo development rate (the sum of the number ofblastomeres of each embryo transferred divided by thenumber of embryos transferred per patient) wascalculated. The selected embryos were hatched usingacid Tyrode’s solution and returned to the incubatoruntil transfer. All laboratory procedures and evaluationswere performed by one of the authors (PMP).

Embryo transfer and luteal support

Embryo transfers were performed with a Wallacecatheter (SIMS Portex; Hythe, Kent, UK) under

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transabdominal ultrasound guidance, 72 hours after oocyteretrieval. All catheters were loaded with a maximum offour embryos in 20-30 ml of culture medium (mHTF +50% SSS). In each patient, the catheter was gently insertedthrough the cervical canal and internal os, with its tip placedapproximately 1.0 cm from the uterine fundus. The embryoswere gently injected into the uterine cavity. The catheterwas removed one minute after the injection of the embryosand checked under a microscope for retained embryos,blood and/or mucus. Patients remained in bed for one hourafter transfer. Supernumerary good-quality embryos werefrozen at cleavage stage, using a slow freezing–thawingprotocol with 1.5 mol/l 1,2-propanediol and 0.1 mol/l sucroseas cryoprotectants, in a programmable cryomachine (Kryo10 Series III, Planer Products Ltd, Sunbury-on-Thames, UK)with manual seeding at –7°C.

Luteal phase support was initiated on the day ofoocyte retrieval in the form of intravaginal naturalmicronized progesterone (Besins Iscovesco, Paris,France) at a dose of 800 mg daily, and maintained atthis dose until a serum pregnancy test was done twoweeks after embryo transfer. If it was positive (bhCG> 25 mIU/ml), transvaginal sonography was performedthree weeks later to confirm the clinical pregnancy,evidenced by fetal heart activity, and to establish thenumber of gestational sacs. Implantation rate wasdefined as the number of fetal hearts in activity, dividedby the number of embryos transferred. Micronizedprogesterone supplementation was provided foranother six weeks in those achieving pregnancy.

Measured variables and statistical analysis

Primary end points in this investigation were the totalnumber and quality of MII oocytes retrieved, the zygoteand embryo quality, and the clinical pregnancy andimplantation rates. Secondary end points were durationof stimulation (days), levels of serum E2, P, FSH andLH, number of follicles ³ 10 mm diameter, endometrialthickness on the day of hCG administration, 2PNfertilization rate, and embryo cleavage rate.

The data were analyzed using NCSS 2001 software(Number Cruncher Statistical System; Kaysville, UT,USA). Statistical evaluation was performed with theunpaired Student’s t-test, one-way analysis of variance(ANOVA), chi-square test, and Fisher’s exact t-testwhere appropriate; a p-value < 0.05 was considered tobe significant.

RESULTS

Of the 60 randomized patients, 49 (group A, n=28;group B, n=21) completed the IVF cycle and had at

least one embryo transferred in this study. Oocyteretrieval was not performed in one group A and threegroup B patients, due to poor ovarian response. Onepatient in group B was azoospermic on the day ofoocyte retrieval (patient’s frozen backup semen wasused to perform ICSI). Complete fertilization failurewas observed in one group A and three group Bpatients. Two patients in group B had no embryotransfer because of poor embryo quality afterfertilization.

The mean number of oocytes and their maturationalstatus at retrieval were similar in both groups. However,the assessment of the cytoplasmic organization revealeda significantly higher incidence of dysmorphic oocytes ingroup B when compared to group A (62.2% vs. 38.1%,respectively; p= 0.014). Further analysis of the abnormalcytoplasmic organization, grouping oocytes according tothe pattern of dysmorphism and incidence of aneuploidy,showed that the incidence of major cytoplasmicabnormalities (dark/granular, clustered, SER) was similarin both groups. Yet, the incidence of minor cytoplasmicabnormalities (vesiculated, necrotic, polarized,vacuolated) was significantly higher (p= 0.000) in groupB (28.1%) than in group A (9.4%) (table 2).

Table 2. Oocyte maturity and quality in patients stimulated with rhFSH+hMG

(group A) or rhFSH+rhLH (group B).

Variable rhFSH+hMG (n=28) rhFSH+hLH (n=21) P value a

mean (±SD) mean (±SD)

Oocytes retrieved 8.6 ± 4.8 8.6±5.6 1.000

Oocyte maturity

MII 7.2±4.4 6.4±3.4 0.493

Immature 0.5±0.9 0.6±1.1 0.728

Post-mature 0.1±0.6 0.5±1.2 0.133

Cytoplasmic organization

Normal 4.5±3.1 2.4±1.5 0.006

Major abnormalities 2.1±3.0 2.2±3.1 0.521

Minor abnormalities 0.7±1.7 1.8±1.7 0.000

SD, standard deviation.a Calculated by ANOVA

The frequency of the different cytoplasmicorganization patterns in MII oocytes after stimulationwith rhFSH+hMG (group A) or rhFSH+rhLH (groupB) is presented in table 3. The incidence of MII oocytesdisplaying a morphologically normal ooplasm wassignificantly higher in group A (125/202) than in groupB (51/135) (p= 0.017). While there was no differencebetween groups regarding dark/granular, clustered andSER patterns (major cytoplasmic abnormalities), asignificantly higher incidence of vesiculated (8.1% vs.1.0%; group B and A, respectively; p= 0.004) andpolarized (15.6% vs. 0.5%, group B and A, respectively;p= 0.000) patterns was observed when the two groupswere compared.

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A total of 195 and 135 MII oocytes were injected ingroups A and B, respectively. The percentage ofdegenerated oocytes after ICSI was similar in bothgroups. The overall normal fertilization rate (2PN) was73.8% (144/195) in group A and 75.5% (102/135) ingroup B, revealing no difference between the twogroups. The rate of abnormal fertilization, defined asthe presence of one or >2 pronuclei per zygote, wasnot statistically significant when the two groups werecompared. The morphological assessment of the zygotesrevealed a significantly higher incidence of the pattern0 in group A (50.7%) compared to group B (26.5%)(p< 0.02). No significant difference between groupswas found for the cleavage rates on day 2 and day 3,the number of 4-cell and 8-cell embryos on days 2 and3, respectively, or the incidence of embryos with at leastone multinucleated blastomere (table 4).

A and 38.1% (8/21) and 33.3% (7/21) for group B. Themiscarriage rate was similar in both groups (7.1% vs.4.8%; group A and B, respectively). There was atendency towards higher embryo implantation rates ingroup A (25.3%) compared to group B (17.1%), butthe difference did not reach statistical significance.

Table 3. Distribution of cytoplasmic organization patterns in MII oocytes after

stimulation with rhFSH+hMG (group A) or rhFSH+rhLH (group B).

Cytoplasmic Pattern rhFSH+hMG (n=28) rhFSH+hLH (n=21) P value a

n (%) n(%)

Normal 125 (61.9) 51 (37.8) 0.017

Dark / granular 34 (16.8) 21 (15.6) 0.908

Clustered 20 (9.9) 24 (17.8) 0.095

SER 4 (2.0) 1 (0.7) 0.635

Vesiculated 2 (1.0) 11(8.1) 0.004

Necrotic 9 (4.4) 3 (2.2) 0.454

Polarized 1 (0.5) 21 (15.6) 0.000

Vacuolated 7 (0.5) 3 (2.2) 0.755

Table 4. Comparison of ICSI outcome, zygote morphology and preembryo cleavage

and blastomere multinucleation (MNB) on day 2 and day 3 in patients stimulated

with rhFSH+hMG (group A) or rhFSH+rhLH (group B).

Variable rhFSH+hMG (n=28) rhFSH+hLH (n=21) P value a

n (%) n(%)

Metaphase II oocytes injected 195 135

Metaphase II oocytes degenerated 13 (6.6) 8 (5.9) 0.980

Metaphase II oocytes fertilized 154 (79.0) 117 (86.6) 0.634

2PN 144 (93.4) 102 (87.1) 0.761

1PN 5 (3.3) 7 (6.0) 0.460

>2PN 5 (3.3) 8 (6.9) 0.309

Zygote morphology

Pattern 0 73 (50.7) 27 (26.5) 0.016

Non-pattern 0 71 (49.3) 75 (73.5) 0.072

Day 2 cleavage (2PN) 139 (96.5) 98 (96.1) 0.946

4-cell embryos 65 (46.7) 44 (44.9) 0.956

Embryos with MNB 27 (19.4) 22 (22.4) 0.765

Day 3 cleavage (2PN) 133 (95.7) 90 (91.8) 0.903

8-cell embryos 46 (34.6) 30 (33.3) 1.000

Embryos with MNB 19 (14.3) 15 (16.7) 0.820

a Calculated by chi-square.

Treatment outcome is presented in table 5. Themean number of embryos transferred per cycle wassimilar for the two treatment groups. The analysis ofembryo quality, based on embryo and fragmentationscores and on the embryo development rate, showedno difference between groups. The clinical and ongoingpregnancy rates did not differ significantly between thetwo groups, 46.4% (13/28) and 39.3% (11/28) for group

Table 5. Clinical outcome of patients after treatment with rhFSH+hMG (group A)

or rhFSH+rhLH (group B).

Variable rhFSH+hMG rhFSH+hLH P value a

(n=28) (n=21)

Embryos transferred, mean (±SD) 3.1±1.3 3.5±1.0 0.237

Embryo score, mean (±SD) 1.8±0.8 2.0±0.6 0.342

Grafmentation score, mean (±SD) 1.4±0.5 1.4±0.5 0.715

Embryo development rate, mean (±SD) 7.0±1.5 6.9±1.1 0.795

Clinical pregnancy, n (%) 13 (46.4) 8 (38.1) 0.795

Ongoing pregnancy, n (%) 11 (39.3) 7 (33.3) 1.000

Implantation per embryo transferred, n (%) 22/87 (25.3) 13/76 (17.1) 0.403

SD, standard deviation.a Calculated by ANOVA.

DISCUSSION

The data presented in this paper suggest that theaddition of recombinant luteinizing hormone insteadof human menopausal gonadotrophin to recombinantfollicle-stimulating hormone throughout ovulationinduction in downregulated normogonadotrophicwomen undergoing IVF, not only does not improveovarian response, but has a negative impact on oocyteand zygote quality, reflected by a higher incidence ofoocyte dysmorphism and poor-prognosis zygotepattern. This fact could be associated to a trend towardpoorer treatment outcome among patients receivingrhFSH+rhLH when compared to the rhFSH+hMGgroup, since the mean clinical pregnancy (38.1% vs.46.4%, respectively) and implantation rates (17.1% vs.25.3%, respectively) were apparently lower in theformer group, even though these differences did notreach statistical significance (p= 0.79 and p= 0.40,respectively).

In this study, the comparison between patientsreceiving either rhLH or hMG as a supplement torhFSH throughout controlled ovarian hyperstimulationshowed no difference in terms of duration ofstimulation, number of gonadotrophin ampoulesadministered, hormonal and sonographic profile onthe day of hCG administration, oocyte yield,fertilization and embryo quality on days 2 and 3. Thedata are in agreement with two previous reports inwhich patients treated with highly purified FSH (FSH-HP)(11) or rhFSH(12) alone were compared to thosereceiving supplemental rhLH throughout the follicularphase. Sills et al.(11) also found no difference inpregnancy (68.8% vs. 45.5%; FSH-HP only and FSH-HP+rhLH, respectively) and implantation (26.9% vs.11.9%; FSH-HP only and FSH-HP+rhLH, respectively)

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rates when the groups were compared, but showed atrend toward better treatment outcome for the FSH-HP only group. In the study of Balasch et al.(12), thenumber of pregnancies was too small to investigate theimplantation rates, and due to poor results obtainedin the group treated with rhFSH + rhLH (n=15; nopregnancies) it was discontinued. Recently, Griesingeret al.(14) assessed the effect of using rhFSH alone or acombination of rhFSH and rhLH, starting on cycle day2, on ovarian stimulation parameters and treatmentoutcome in a fixed GnRH-antagonist multiple-doseprotocol. The authors found no positive trend in favorof the addition of LH to the stimulation protocol ontreatment outcome parameters, showing that there wasno difference between groups in terms of stimulationlength (11.4 vs. 12.0 days; rhFSH only andrhFSH+rhLH, respectively), clinical pregnancy (23.0%vs. 16.0%; rhFSH only and rhFSH+rhLH, respectively)and implantation rates (13.8% vs. 8.1%; rhFSH onlyand rhFSH+rhLH, respectively).

Although FSH and LH are both required for normalfolliculogenesis and estrogen production, the role ofLH during folliculogenesis in ovulation induction inpatients undergoing IVF is still debatable. In 1994,Hillier(2) introduced the concept of a specific range forLH requirement in ovarian follicular development, inwhich optimal folliculogenesis is dependent on aminimal exposure to LH (threshold effect) and has afinite requirement for its exposure (ceiling effect),beyond which follicular growth is arrested. Based onthis concept, different authors showed that either toolow(21-22) or too high(23-24) LH levels during ovulationinduction compromised reproductive performance.Clinical evidence indicates that elevated LHconcentrations during folliculogenesis and theperiovulatory period not only have a detrimental effecton oocyte quality, subsequent fertilization, cleavageand embryo quality, but also on the treatment outcome,reflected by lower pregnancy and higher miscarriagerates(25-26).

Before fertilization and normal embryodevelopment, the oocyte must acquire a variety ofproperties (nuclear and cytoplasmic) at specific stagesof folliculogenesis that define its own developmentalpotential. Oocyte maturation involves nuclear changes,from the first meiotic prophase to the metaphase ofthe second meiotic division, as well as cytoplasmicmodifications, including the development of thecapacity to decondense sperm chromatin and increasethe levels of glutathione(27), the expression of a histoneexchange activity(28), the cortical granule release(29), andthe ability to generate and sustain calcium oscillations(30), acquired through maturation and late growth phases

of oogenesis and which may be critical determinants ofthe oocyte developmental competency. LH plays afundamental role in androgen production by theca cellsfrom the earliest stages of follicular growth, and the LHreceptor is also expressed in cumulus cells duringfollicular development, suggesting that LH might exertan effect throughout the oocyte’s growth phase. Excessandrogen production secondary to LH has beenassociated with cell death of both oocytes and granulosacells, as well as follicular growth arrest, as evidenced inboth animal and clinical studies(31-32). Thus, specificchanges in the follicular microenvironment duringfolliculogenesis, due to an imbalance in the LH/FSHratio, could have deleterious effects on oocyte nuclearand/or cytoplasmic maturation, consequently leading topreimplantational embryo development failure.

The observation of a higher incidence of abnormalcytoplasmic organization patterns in the group treatedwith rhFSH and rhLH in the present study could berelated to the trend toward poorer treatment outcomein this group, since the acquisition of cytoplasmiccompetence during follicular development is asimportant as nuclear maturation for the normalembryonic developmental potential. This could also belaboratory evidence of the LH ‘ceiling’ effect, suggestingthat overexposure of sensitive follicles to LH duringfolliculogenesis could result in abnormal cytoplasmicmaturation. On the other hand, since progesterone andLH levels remained low on the day of hCGadministration in both groups, premature luteinizationcould not have been responsible for the poor oocytequality evidenced in the rhFSH+rhLH group.

Recently, the identification of cytoplasmicabnormalities at the time of ICSI was considered auseful indicator of subsequent fertilization, embryoquality and ongoing pregnancy rates of in-vivo maturedMII oocytes. Kahraman et al.(33) observed that poorongoing pregnancy rates were achieved in couples withcentrally located granular cytoplasm, even iffertilization, embryo quality and total pregnancy rateswere normal. The significantly lower fertilization rateof oocytes treated by conventional IVF, but not by ICSI(37.7% and 65.3%, respectively), in the group treatedwith rhFSH+rhLH compared to that in the grouptreated with rhFSH only (75.0% and 74.1%; IVF andICSI, respectively), observed by Balasch et al.(12) couldbe explained by this finding. On the other hand, theobservation of normal fertilization rates in our study(79.0% and 86.6%; rhFSH+hMG and rhFSH+rhLH,respectively), despite the higher incidence of oocytedysmorphism in the group treated with rhFSH+rhLH,could be attributed to ICSI, since this methodovercomes almost all barriers to fertilization, including

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morphological defects of the oocyte(33-34), and is inaccordance with the fertilization rates observed inprevious studies(11-12).

Van Blerkom et al.(35) showed that the interactionbetween the spermatozoon and the ooplasm occurs ina very specific and highly polarized way. Subtle defectsin cellular and nuclear organization could lead to earlydevelopmental failure. Payne et al.(36) demonstrated thatnormal fertilization follows a defined course of events,including circular waves of granulation within theooplasm (organelle migration), the extrusion of thesecond polar body, the formation and apposition ofmale and female pronuclei in a central location, andalignment of the nucleoli at the pronuclear interface.Based on these physiological events, zygotes were scoredaccording to the pronuclear alignment, number, sizeand polarity of the nucleoli, and cytoplasmicheterogeneity (cortical halo). Various studies positivelycorrelated the scoring system with embryo quality onday 3, blastocyst formation and quality on day 5, andimplantation and delivery rates(19,37-38).

This study reports a significantly higher incidenceof pattern 0 zygotes (‘good quality’) in the grouptreated with rhFSH+hMG (50.7%) when compared tothat in the rhFSH+rhLH group (26.5%) (p< 0.02).However, this difference was not apparent whileevaluating embryo quality and development rate ondays 2 and 3, since the incidence of 4-cell / 8-cellembryos, and of embryos with multinucleatedblastomeres was similar in both groups. These findingsare in contrast with those of other studies that showeda positive correlation between ‘good quality’ zygotesand cleavage stage embryos(37,39). On the other hand,the higher incidence of ‘good quality’ zygotes in thegroup treated with rhFSH+hMG could also explainthe trend toward better treatment outcome, reflectedby the group’s higher implantation rate. It is temptingto speculate that abnormal cytoplasmic organizationcould compromise the defined sequence of events thatlead to normal pronuclear and nucleoli alignment andthus impair the developmental competence of thezygote.

Tesarik and Mendoza(25) observed that the additionof exogenous LH (hMG) to rFSH in the ovarianstimulation protocol applied to youngnormogonadotrophic women with high basal LH levels(³ 1 IU/L) damaged the oocyte and embryo quality anddecreased the implantation rate. The number of zygotesof poor morphology was higher and the number ofcleaving embryos of excellent morphology was lower inthis group of patients as compared to the group ofpatients treated with rhFSH alone. The authorssupposed that the strong stimulation of theca interna

cells by the action of endogenous and exogenous LHin the mid-follicular phase could lead to excessandrogen production, causing imbalance in theintrafollicular androgen-to-estrogen ratio and thusimpairing cytoplasmic maturation and early post-fertilization development of human oocytes. However,other studies failed to demonstrate a negative effectof LH (hMG) and rhFSH on oocyte and zygote/embryoquality(40-41).

The data presented here suggest that the use ofrhLH as a supplement to rhFSH during controlledovarian hyperstimulation may be detrimental to oocyteand zygote quality. The absence of a similar effect inthe hMG + rhFSH treatment group could be attributedto the fact that the LH-like activity of hMGpreparations is due to the fact that they are composedof LH and hCG, the immunoreactivity of hCGamounting to as much as 25% of the total LH-likeactivity(42), and that hCG could have a function of itsown in follicular development and maturation, aspreviously observed(43). The significantly poorer oocyteand zygote quality observed in the group treated withrhLH, despite the similar serum LH levels on the dayof hCG administration as in the group treated withhMG, concurs with a previous observation that thethreshold dose of 75 IU rhLH does lead to a verysignificant pharmacodynamic effect, withoutmeasurable variations in serum LH levels(44).

Conclusions

In conclusion, the present study suggests that theaddition of rhLH instead of hMG to rhFSH throughoutovulation induction in downregulated womenundergoing IVF does not improve ovarian responseand has a negative impact on oocyte/zygote quality.The embryo quality (fragmentation score, symmetry,blastomere multinucleation) and development rate(mean number of blastomeres at transfer) on the dayof embryo transfer failed to identify a differencebetween treatment groups (despite a trend towardpoorer treatment outcome observed in the rhLHgroup). Therefore, a close examination of oocyte andzygote morphology could represent a powerful, non-invasive tool for monitoring the effects of the differentdrugs used for ovulation induction in IVF on cycleperformance (mainly pregnancy and implantationrates). Optimal LH ranges and the stage of the follicularphase at which rhLH should be administered tomodulate and improve folliculogenesis in ovulationinduction remain to be elucidated. The addition ofrhLH in the late follicullar phase of downregulatedpatients stimulated with rhFSH was recently shown to

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benefit treatment outcome in women above 35 yearsof age(45-48) and is part of an ongoing clinical researchat our IVF Unit.

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106 Guerra JCC, Ferreira MR, Mendes CA, Aranda V, Kanayama R, Bacal NS, Pasternak J, Ferreira E

Prevalence of hereditary factors predisposing to thrombosis in260 patients diagnosed as thrombosis and investigated at

Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, BrazilPrevalência de fatores hereditários que predispõem à trombose em 260 pacientes com

diagnóstico de trombose e investigados no Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, Brasil

João Carlos de Campos Guerra1, Marden Rene Ferreira2, Claudio Albers Mendes3, Valdir Aranda4, Ruth

Kanayama5, Nydia Strachman Bacal6, Jacyr Pasternak6, Euripedes Ferreira6

ORIGINAL ARTICLE

ABSTRACT

Objective: To evaluate the prevalence of genetic polymorphism incoagulation factors in thromboembolic disease in patients withclinical suspicion of thrombosis. Methods: A retrospective casecollection was performed searching all patients with clinicalsuspicion of thrombosis who were submitted to coagulation factoranalysis at the Hospital Israelita Albert Einstein from November2003 to April 2004. We included 260 patients, 118 male and 142female, mean age of 46 years. Prothrombin mutation and Leiden Vfactor were evaluated with multiplex PCR. Protein C, S and lupusanticoagulant were studied in coagulation assays. AntithrombinIII was studied by chromogenic assay. Anticardiolipin was evaluatedthrough an immunoenzymatic method and homocysteine by animmunometric method. Results: Factor V Leiden was found in 22cases (8.3 %), one homozygote and 21 heterozygotes. Prothrombinmutation was found in 18 cases (6.8%), one homozygote and 17heterozygotes. Forty cases with genetic alteration showed 34 caseswith thrombosis (85%), 29 venous thrombosis and 4 arterialthrombosis. One hundred and seven patients were tested foranticardiolipin antibodies: 21 were anticardiolipin antibody positives(19.6%), and 15 of them had IgG antibodies, 3 IgM and 3 IgA. Sixteenof the 21 patients had thrombosis, 11 venous thrombosis and 5arterial thrombosis. Lupus anticoagulant was found in two patients,both with thrombosis. There was only one case ofhyperhomocystinemia, with thrombosis. Protein C, protein S andantithrombin III deficiencies were found in 63 cases (12%). Out of31 cases with thrombosis (49,2 %), 26 cases had venous thrombosisand 5 had arterial thrombosis. Conclusion: Thromboembolicdisease is clearly associated with genetic factors but there is

consensus its cause is multifactorial. Genetic alterations, however,should be studied when there is clinical evidence of thrombosis,at least in young patients.

Keywords: Thrombosis/genetics; Polymorphism (genetics); Bloodcoagulation factors; Thromboembolism

RESUMO

Objetivo: Avaliar a prevalência de polimorfismo genético entre osfatores de coagulação na doença tromboembólica. Métodos: Foifeito um estudo retrospectivo de todos os pacientes com suspeitasclinicas de trombose que fizeram análise de fatores da coagulaçãoentre novembro de 2003 e abril de 2004 no Hospital Israelita AlbertEinstein. Foram estudados 260 pacientes, 118 do sexo masculinoe 142 do sexo feminino, com idade média de 46 anos. Mutação deprotrombina e fator V de Leiden foram avaliados por meio de PCRmúltiplo. Proteínas C, S e o anticoagulante lúpico foram estudadosem ensaios de coagulação; a antitrombina, por ensaio cromogênicoe a anticardioliopina, através de método imunoenzimático; ahomocisteína, por método imunométrico. Resultados: O fator V deLeiden foi encontrado em 22 casos (8,3%), um homozigoto e 21heterozigotos. A mutação de protrombina ocorreu em 18 casos(6,8%), 1 homozigoto e 17 heterozigotos. Em 40 casos comalteração genética havia 34 com trombose (85%), sendo 24 comtrombose venosa e 4 com trombose arterial. Cento e sete pacientesforam testados para anticorpos anticardiolipina: 21 apresentavamanticorpos anticardiolipina positivos (19,6%) e, destes, 15 tinhamanticorpos IgG, 3 IgM e 3 IgA. Dezesseis dos 21 tinham trombose,

Study carried out at Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

1 Hematologist and Clinical Pathologist, Department of Clinical Pathology, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

2 Graduate Student of Hematology, Department of Clinical Pathology, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

3 Biomedical Scientist, Technical Laboratory Coordinator, Department of Clinical Pathology, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

4 Biochemist. Laboratory Analyst, Department of Clinical Pathology, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

5 Pharmacist. Laboratory Analyst, Department of Clinical Pathology, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

6 Physican, Department of Clinical Pathology, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

Corresponding author: João Carlos de Campos Guerra - Av. Albert Einstein, 627 - Morumbi - CEP 05651-901 - São Paulo (SP), Brazil - Tel.: (5511) 3747-2430 - e-mail: [email protected]

Received on Jan 16, 2005 – Accepted on April 25, 2005

einstein. 2005; 3(2):106-109

107Prevalence of hereditary factors predisposing to thrombosis in 260 patients diagnosed as thrombosis and investigated at Hospital Albert Einstein, Sao Paulo, Brazil

11 tromboss venosa e 5 trombose arterial. Fator anticoagulantelúpus lúpico foi encontrado em 2 pacientes, ambos com trombose.Houve apenas 1 caso de hiper-homocisteinemia com trombose.Proteínas C, S e deficiência de antitrombina foram encontradasem 63 casos (12%). Em 31 casos com trombose (49,2%), 26 tinhamtrombose venosa e 5, arterial. Conclusão: a doença tromboembólicase acha claramente associada a fatores genéticos, mas háconsenso de que seja multifatorial. Contudo, as alteraçõesgenéticas devem ser estudadas quando há suspeita clínica detrombose, principalmente em pacientes jovens, sem outros fatoresde risco ou em localização pouco usual.

Descritores: Trombose/genética; Polimorfismo (genética); Fatoresde coagulação sangüínea; Tromboembolismo

INTRODUCTION

In the last decades hypercoagulability has beenrecognized as a precondition to thrombosis. Manycongenital and acquired conditions have been foundto explain many of the clinical cases of thrombosis(1-3).Thrombophylia has been defined as a predispositionto thrombosis, mostly caused due to genetic factors(1).

Venous thrombosis is a common disease in thegeneral population, and it can have many possiblecauses. It is possible to define one or more predisposingcongenital or acquired factors (4) in most cases.Atherosclerosis and arterial diseases are common andimportant causes of mortality. Arterial thrombosis is amultifactorial process involving genetic and acquiredfactors and can be caused by endothelial, coagulationor fibrinolytic alterations(2-3, 5-7).

Venous thromboembolism is an important clinicalentity, affecting 1 in 1000 patients per year. In the US,300,000 to 600,000 admissions per year and 50,000deaths per year are caused by this clinical entity(8-9).Clinical presentation of thromboenbolism includesdeep venous thrombosis in legs and pulmonaryembolism(10-12). Other sites of thrombosis include retinalveins, mesenteric veins, upper limb veins, brain veinsand superficial repetitive thrombophlebitis(4,13).

Patients with congenital causes for thrombosisexhibit recurrent deep venous thrombosis in legs evenat a young age(14-15). Roughly one third of these caseshave a family history of similar episodes(1). Most of thegenetic causes linked to thrombosis affect thecoagulation protein C(1,2). Resistance to activatedprotein C is the most common inherited predispositionfactor to thrombosis(2-3,16). This resistance is caused by apoint mutation in the V factor gene, with a glycinereplacing an arginine at position 506. This is one ofthe three sites where factor V cleavage by activatedprotein C occurs(3,13,16). This is a typical Caucasianmutation and its prevalence varies in different

countries(4,16). In Scandinavia, the prevalence is 15% inthe general population and 20-60% in patients withdeep venous thrombosis(4,16), whereas, in Brazil, theprevalence in patients with deep venous thrombosis is15%(13,16).

The second most frequent mutation leading tovenous thrombosis occurs on the prothrombin gene (G20210A). This mutation occurs in 2% of the normalpopulation and in 6-7% of patients with deep venousthrombosis – thus being a moderate risk factor for thiscondition(4,6). Other rare genetic mutations linked tovenous thrombosis are deficiency of naturalanticoagulants, protein S and antithrombin III. Theyare present in less than 1% of the normal populationand together represent 5 to 10 % of individuals withdeep venous thrombosis(1,3-4).

OBJECTIVE

To evaluate the prevalence of genetic polymorphismin coagulation factors in thromboembolic disease. Allpatients with clinical evidence of thrombosis weresubmitted to factor V Leiden, prothrombin mutation,protein C protein S, and antithrombin III deficiencyevaluations, lupus anticoagulant screen, anti-cardiolipin screen, and homocystein assay.

METHODS

A retrospective case collection was performed searchingall patients who had been submitted to coagulationfactor analysis at Hospital Israelita Albert Einstein,from November 2003 to April 2004. We included 260patients, 118 male and 142 female, mean age of 46years. Prothrombin mutation and factor V Leiden wereevaluated with multiplex PCR. Protein C, protein Sand lupus anticoagulant were detected usingcoagulation assays. Antithrombin III was studied bychromogenic assay, anticardiolipin by means ofimmunoenzymatic method and homocysteine throughan immunometric method.


Categorical data are presented descriptively in absoluteand relative frequency tables. Proportions betweengroups were compared using the Pearsons chi-squaretest or Fisher exact test when the chi-square test couldnot be used. All probabilities are two-tailed and p<0.05was considered significant. Odds ratio and confidenceintervals were calculated with SAS software, version8.2 (Statistical Analytical System, Cary, NC. USA).

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108 Guerra JCC, Ferreira MR, Mendes CA, Aranda V, Kanayama R, Bacal NS, Pasternak J, Ferreira E

RESULTS

Factor V Leiden was found in 22 cases (8.6%), onehomozygote and 21 heterozygotes (p<0.0001).Prothrombin mutation was found in 18 cases (6.9%),one homozygote and 17 heterozygotes (p<0.0001).Offorty cases with genetic alteration, 33 cases hadthrombosis (85%), 29 venous thrombosis and 4 arterialthrombosis. One hundred and seven patients weretested for anticardiolipin antibodies: 21 wereanticardiolipin antibody-positive (19.6%), and of those,15 had IgG antibodies, 3 had IgM and 3 hadIgA. Sixteen out of the 21 patients had thrombosis(76%), 11 venous thrombosis and 5 arterial thrombosis.Lupus anticoagulant was found in two patients, bothwith thrombosis. There was only one case ofhyperhomocystinemia with thrombosis. Proteins C, Sand antithrombin deficiency were found in 63 cases(12%).There were 31cases of thrombosis (49.2 %),ofwhich 26 cases of venous thrombosis and 5 cases ofarterial thrombosis. (p<0.0001) (table 1).

DISCUSSION

The present study of patients with thrombosis registereda prevalence of factor V Leiden and prothrombinmutation, in accordance with data from the literature(1,4,16).The results of this study showed a rather high prevalenceof protein C and protein S deficiency compared to a studyby Seligsohn(4), but similar results if compared with otherpublished series, varying from 5 to 15%. Protein C andprotein S deficiency accounted for most of those cases.Patients in the acute phase of disease or using oralanticoagulants were not excluded. Antithrombindeficiency caused the disease in a few cases only.Anticardiolipin antibodies were associated with venousthrombosis, in agreement with the literature(7).

Genetic alterations should be studied whenever thereis clinical suspicion of thrombosis, at least in youngpatients. The analysis of this series at the Hospital IsraelitaAlbert Einstein showed that many tests were inadequatelyrequested, that is, when the patient is in the acute phaseof the disease or using oral anticoagulant.

Therefore, based on the results found, the followingcases should be considered for thrombophylia tests:• Patients aged under 60 years, in their first episode

of venous thrombosis• Family history of thrombosis• Uncommon sites of thrombosis (mesenteric veins,

hepatic veins, central nervous system veins)• Skin necrosis after use of oral anticoagulant• Repeated superficial vein thrombosis.• Patients with spinal cord injury - these patients

present a major risk factor - venous stasis. It isfundamental and highly advisable to submit thispopulation to a laboratory thrombophilia assessmentsince lung embolism is one of the major causes ofdeath among these patients(8,14).Which tests should be performed?

• Screen for factor V Leiden and activated C proteinresistance

• Screen for prothrombin gene mutation G20210• Evaluation of homocysteine level at baseline after

methionine overload• Screen for lupus anticoagulant / anticardiolipin

antibodies• Evaluation of antithrombin,, protein C and free protein S

CONCLUSION

Thromboembolic disease is clearly associated withgenetic factors but the consensus is that its cause ismultifactorial. Genetic alterations, however, should bestudied whenever there is evidence of thrombosis,mainly in young patients.

Table 1. General results

no Thrombosis no

Tests Qt alterations alteration masc. fem. artherial venous % thromb.

Factor V Leiden 255 233 22 8.8% 7 15 4 16 91% 2 p<0.0001

Prothrombin 260 242 18 8.9% 7 11 2 12 78% 4 p<0.0001

Protein S 176 138 38 21.8% 18 10 3 16 50% 19 p<0.0001

Protein C 161 142 19 11.8% 13 6 1 7 42% 11 p<0.0001

Antithrombin 183 177 6 3.3% 6 0 1 3 67% 2

Anti-Cardiolipin 107 86 21 19.8% 9 12 5 11 76% 5

Lupus Anticoagulant 100 98 2 2.0% 2 0 1 1 100% 0

Hococistein 93 92 1 1.1% 1 0 0 1 100% 0

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109Prevalence of hereditary factors predisposing to thrombosis in 260 patients diagnosed as thrombosis and investigated at Hospital Albert Einstein, Sao Paulo, Brazil

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110 Paula AL, Macedo ALV, Prudente A, Silva L, Schraibman V, Neto JG, Pinus J, Cury EK, Szajnbok P, Dario RPD, Bertocco L, Diniz K, Gaudêncio J, Gebin L, D’Orto UD, Císon D, Penhavel F

Neuroendocrine brake for the treatment of morbid obesity.Preliminary report

Freio neuroendócrino para o tratamento cirúrgico da obesidade mórbida.Relato preliminar

Aureo Ludovico de Paula1, Antônio Luiz de Vasconcelos Macedo2, Alcyr Prudente3, Luiz Silva4, Vladimir

Schraibman5, Julio Gozani Neto2, Jaques Pinus6, Edson Kodor Cury6, Paulo Szajnbok7, Rodolfo Pio Di Dario7,

Luis Bertocco7, Kelcen Diniz8, Jarbas Gaudêncio8, Luiz Gebin8, Ulisses D’Orto8, Daniel Císon8, Felix Penhavel9

ORIGINAL ARTICLE

ABSTRACT

Objectives: To demonstrate the preliminary results of a newtechnique named neuroendocrine brake, for surgical treatment ofmorbid obesity. Methods: In November 2003, three patientsunderwent the neuroendocrine brake operation performed by thelaparoscopic approach. The mean age was 46.4 years; all patientswere female. Mean BMI was 42.3 kg/m2. The patients selectedpresented some relative or absolute contraindications to the useof gastrointestinal bypass techniques, including gastric ulcer anda family history of gastric malignancy(1) and chronic anemia (2).All patients had associated diseases, including type II diabetesmellitus (2), hypertension (2), obstructive sleep apnea (1),dyslipidemia (3), cholecystolithiasis (1), gastric ulcer (1) andchronic anemia (2). The laparoscopic technique consisted of anileal interposition at the proximal jejunum and longitudinalgastrectomy. Results: There was no conversion to open surgery orpostoperative complications. Sixteen months later, the meanpercentage of initial body weight loss was 44.6% and the meanBMI was 24.3 kg/m2. Glucose, triglyceride and cholesterol levelswere normalized, and sleep apnea showed remission. Conclusion:

In spite of the reduced number of patients and short term followup, the good results suggest that the neuroendocrine brake maybecome an option for surgical treatment of morbid obesity in thenear future.

Keywords: Obesity morbid; Neurosecretory systems;Gastroplasty; Gastrectomy; Diabetes mellitus type II;Hyperlipidemia

RESUMO

Objetivos: Demonstrar os resultados preliminares de uma nova técnicacirúrgica para o tratamento da obesidade mórbida. Métodos: Emnovembro de 2003, três pacientes foram submetidos à cirurgiadenominada “freio neuroendócrino”, por via laparoscópica. A idademédia era de 46,4 anos, sendo todos os pacientes do sexo feminino.O índice de massa corporal (IMC) médio era de 42,3 kg/m2. Os pacientesselecionados apresentavam algum tipo de contra-indicação, relativaou absoluta, ao uso das técnicas de “bypass” gastrointestinal. Asprincipais razões incluíam úlcera gástrica e história familiar de câncergástrico (1) e anemia crônica (2). Todos pacientes possuíam doençasassociadas como diabetes mellitus tipo 2 (2), hipertensão arterial (2),apnéia obstrutiva do sono (1), dislipidemia (3), colelitíase (1), úlceragástrica (1) e anemia crônica (2). A técnica laparoscópica consistiude uma interposição ileal no jejuno proximal associada a umagastrectomia longitudinal. Resultados: Não houve conversão paracirurgia aberta ou complicações pós-operatórias. O percentual médiode perda do excesso de peso foi de 44% após 16 meses e o IMC médiofoi 24,3 kg/m2. Os níveis séricos de glicose, triglicérides e colesterolforam normalizados e houve remissão da apnéia noturna do sono.Conclusão: Apesar do reduzido número de pacientes e do curto períodode seguimento, os bons resultados sugerem que o freio neuroendócrinopode se tornar uma opção para o tratamento cirúrgico da obesidademórbida em um futuro próximo.

Descritores: Obesidade mórbida; Sistemas neurossecretores;Gastroplastia; Gastrectomia; Diabetes mellitus tipo II;Hiperlipidemia

Study carried out at Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil, and Hospital de Especialidades de Goiânia, Goiânia (GO), Brazil.

1 PhD, Surgeon, Department of Surgery, Hospital de Especialidades de Goiânia, Goiânia (GO), Brazil.

2 General Surgeon, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

3 General Surgeon, Hospital de Especialidades de Goiânia, Goiânia (GO), Brazil.

4 Anesthesiologist, Hospital de Especialidades de Goiânia, Goiânia, (GO),Brazil.

5 Associate Doctor, Discipline of Gastric Surgery at the Department of Surgery, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo (SP), Brazil.

6 PhD, Lecturer at the Department of Pediatric Surgery, Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP – São Paulo, (SP), Brazil.

7 General Surgeon, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, (SP) Brazil.

8 Anesthesiologist, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

9 PhD, Lecturer at the Universidade Federal de Goiás – UFGO – Goiânia (GO), Brazil.

Corresponding author: Aureo Ludovico de Paula - Rua 136, 960 - 14º andar - Setor Marista – CEP ??? - Goiânia (GO), Brazil - Tel.: (62) 241-7444 - e-mail: [email protected]

Received on February 11, 2005 – Acepted on May 29, 2005

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111Neuroendocrine brake for the treatment of morbid obesity. Preliminary report

INTRODUCTION

Obesity is a major public health problem in ourcommunity. It is estimated that about 41% of themale population is overweight and 8.9% is obese.As to women, 40% are overweight and 13.1% areobese (1). Weight reduction achieved with diet,physical exercise and medication frequentlydetermines compensating changes in the appetiteand energy expenditure(2), preventing significant andsustained weight loss.

Surgery is the only effective treatment to achieveappropriate weight loss for longer periods(3). The mainweight loss techniques related to surgical treatment ofmorbid obesity include: 1 - restrictive techniques; 2 -malabsorptive techniques and 3 – a combination of theprevious two. In recent years, with proven participationof leptin, ghrelin and many other peptides secreted bythe digestive system, our knowledge about theperipheral signs regulating appetite and energyhomeostasis expanded(4).

This current report intends to apply the concept ofassociating restrictive food intake mechanisms witheffective neurohormone participation in thegastrointestinal tract (without bypassing it) as an agentthat controls appetite and satiety, weight loss andassociated diseases, such as type II diabetes mellitus,dyslipidemia and others. The title of this report,neuroendocrine brake, emphasizes the importance ofparticipation of neuronal and hormonal mechanismsin this technique.

The objective of this report is to demonstrate thepreliminary results of a new technique namedneuroendocrine brake, for surgical treatment of morbidobesity.

METHODS

In November 2003, three patients underwent laparoscopicneuroendocrine brake. All patients were female, withmean age of 46.4 years (range 41-50 years). The meanbody mass index was 42.3 (range 39.1-43.6). Patients werecarefully selected, since the current approach in ourservices at Hospital de Especialidades de Goiânia andHospital Israelita Albert Einstein, involves the use ofdifferent laparoscopic techniques, such as gastric bypass,duodenal switch, modified Magenstrassen & Millgastroplasty, adjustable gastric banding and Scopinaro.

The inclusion criteria were based in the 1991 NIHConsensus Development Panel on bariatric surgery(5).The exclusion criteria included previous majorabdominal surgery in the upper abdomen, such asgastric resection, age under 18 or above 65 years, severecoagulopathies, pulmonary and cardiac disorders. All

patients presented some kind of contraindication, eitherrelative or absolute, to the use of gastric bypass. Themain contraindications were gastric ulcer and familyhistory of gastric malignancy (1) and chronic anemia (2).

The preoperative evaluation included the clinicalhistory and specially history of obesity and food intakepattern, physical examination, blood and urine tests,upper abdominal ultrasonography, uppergastrointestinal endoscopy with testing for Helicobacterpylori assessment, lung function tests, blood gas analysisand cardiac examination. The patient with obstructivesleep apnea syndrome underwent polysonography.Other exams specific to some concurrent diseases werealso requested, including hormone levels, such asghrelin, leptin, cholecystokinin, GLP-1, GLP-2,adiponectin, GIP, oxyntomodulin, pancreaticpolypeptide, PYY and insulin. Dietitians andendocrinologists evaluated all patients. Endocrinediseases were excluded. A visit to a psychiatrist orpsychologist was liberally recommended. In thepostoperative period, before hospital discharge, chestfilms and iodine-contrast radiograph of the upperdigestive tract were made.All patients presentedassociated diseases, including type II diabetes mellitus(2), arterial hypertension (2), obstructive sleep apnea(1), dyslipidemia (3), cholecystolithiasis (1), gastric ulcer(1) and chronic anemia (2).

The indicators of a successful procedure were relatedto weight loss (expressed as BMI and percentage ofweight loss compared with baseline), resolution orimprovement of associated diseases, morbidity andmortality, re-operation and quality of life.

This study was preceded by evaluation of thetechnique in eight dogs, which had good clinicalevolution, with no complications. Informed consentand hospitals ethics committee approval were alsoobtained.

TECHNIQUE

A 5-port laparoscopic technique was used. The gastricreservoir (longitudinal gastrectomy) was prepared withthe operating table at 30-degree head-up. It wasfollowed by devascularization of the greater curvatureinitiating in the distal portion of the antrum, 5 cmapart from the pylorus, utilizing the harmonic scalpel.The anesthesiologist introduced, under laparoscopiccontrol, a 30-Fr Fouchet calibration, which waspositioned along the lesser curvature towards thepylorus. After that, gastric resection was performedstarting at the antrum up to the angle of Hiss using a45-mm linear stapler. The resected portion wasremoved at the end of the surgery. A silicon band was

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positioned 3 cm below the cardia and adjusted to thediameter of the gastric pouch. The last step involved a runningsuture with PDS 3.0 over the stapling line (figure 1).

RESULTS

The postoperative follow-up was 17 months. There wasno conversion to open surgery. One patient wassimultaneously submitted to cholecystectomy andcholangiography. The mean operative time was 215minutes, ranging from 190 to 265 minutes. Restorationof intestinal function occurred after an average of 48hours. There were no early postoperative complicationsMean hospitalization time was 3.5 days, ranging from3 to 5 days.

The most frequent symptoms in the first 30postoperative days were related to nausea, appetiteloss, early satiety, inferior abdomen discomfort andadynamia. All patients felt ready to return to normalactivities on the 8th postoperative day. There were nolate postoperative complications.

The mean percentage of baseline weight loss was9.9% after one month, 17.4% after three months,23.4% after 6 months, 38.9% after 12 months and 44.6%after 16 months, according to figure 3. Meanpostoperative BMI was 24.3 kg/m2 after 16 months.

Blood tests after 30 days showed normalization ofglucose and hemoglobin A1c in patients with type IIdiabetes mellitus. After 3 months, the three patientspresented normal levels of cholesterol and triglycerides.Polysonography confirmed significant improvement ofapnea indexes in one patient. An evaluation 6 monthslater showed that two patients with arterialhypertension had normalized their blood pressure orreduced the amount of drugs. Serum hemoglobin levelsdid not show any change.

Figure 1. Vertical gastrectomy

For ileal loop interposition, the patient was placedat 15 degree Trendelenburg position. First the angleof Treitz was identified and a site was marked 50 cmdistal in the jejunum. The jejunum was then sectionedwith a linear stapler. Sites A (proximal) and B (distal)were marked in the sectioned jejunum. The cecum andterminal ileum were identified, and an ileal site wasmarked 50 cm proximal to the cecum. Ileal sectioningwas performed at this site with a linear stapler. Twodistal and proximal sites were denominated D’ and D,in the sectioned ileum. The new ileal site was sectionedat 100 cm proximal to D with a linear stapler. Thesetwo ileal sites were denominated C’ and C, proximaland distal, respectively. The next step was anastomosisof the ileal sites identified as C and D and restorationof ileal transit. Anastomosis was performed using alinear stapler and suture of the opening defect withPDS 3.0 and approximation of ileal mesentery withprolene 3-0 with continuous suture. The ileal segmentC D was transposed clockwise on the right side.Jejunoileal anastomosis, connection of sites A and Cand jejunoileal between D’ and B were performed.Anastomoses were performed similarly to the onedescribed above. Approximation of the two lastanastomotic mesenteries with prolene 3-0 andcontinuous suture (figure 2). Insertion sites of trocarswere revised, abdomen was deflated and the 12-mmholes had their aponeurosis sutured.

Figure 2. Ileal interposition

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113Neuroendocrine brake for the treatment of morbid obesity. Preliminary report

DISCUSSION

The preliminary results of the three patients point tothe technical feasibility of the neuroendocrine brakesurgery as well as significant weight loss and remissionof important associated diseases.

The most important principles of the neuroendocrinebrake are integrity of the digestive tract, i.e., the absenceof a bypass, and early exposure of food to the distal ileum.This mechanism determines a series of events, includingmotility changes in the upper gastrointestinal tract, aphenomenon called “ileal brake”(6). Fewer contractionsin the gastric antrum and slowed gastric emptying arenoticed, as well as reduction of duodenal and jejunalmotility(7). According to Olitani et al.(8), in a studyperformed in dogs, and Strader et al.(9), in a study in rats,this phenomenon is mediated by nerves extrinsic to theileum and by gastrointestinal polypeptides, mainly PYYand GLP-1. These peptides also present different actionsassociated with energy homeostasis and are consideredanoretic peptides. They are found in lower bloodconcentrations in obese patients than in controlindividuals with normal weight(10). Both Koopmans etal.(11), in studies performed in rats, and Smith et al(12), instudies in dogs, observed weight reduction aftertransposition of an ileal segment to the proximal jejunum.

The possibly complementary association ofneuroendocrine brake with different options of gastricrestriction emphasizes the importance of creatingmechanically restrictive forms of food intake. Isolatedlongitudinal gastrectomy achieves maximum weight lossin high-risk super obese patients after one year, withroughly 45% excess weight loss(13). Magenstrasse & Millsurgery type also achieves the maximum weight loss aboutone year later, with approximately 60% of excess weightloss(14). Adjustable gastric band results demonstrate asignificant excess weight loss of 50% during the first 24months(15). It is possible that any of the above-mentionedgastric restrictive operations may result in the same weight

loss, and ultimately the ileal interposition may be inpatients submitted to an isolated restrictive operation andwho have failed to achieve an adequate weight loss.

The laparoscopic approach was chosen and was freeof complications. Certainly, the use of this techniquethrough an open approach is technically feasible althoughit will require larger incisions than the ones usuallyperformed. The technical complexity of ileal interpositionis significant and the need for three intestinalanastomoses potentially increases the risk of earlydehiscence and possible late obstructions or internalherniations. The use of suture techniques, closure of allpossible sites of internal herniations and oversewing ofstaple lines have probably been extra safety issues thatprevented different complications in these first patients.

Patients were carefully selected and presented a meanBMI of 48.7, which is below the mean values in our service.In spite of the short postoperative follow-up period, thepattern and the percentage of weight loss were very similarto the levels achieved by gastric(16) and biliopancreaticbypasses(17), suggesting a complementary effect of gastricrestrictive operation and ileal interposition, eachprocedure contributing to roughly 50% of weight loss.

The initial results in relation to regression of associateddiseases were significant. Patients with type II diabetesmellitus presented complete normalization of glucose levelsmuch earlier than effective weight loss, which was similarto the data obtained with gastric bypass surgery(18-19). Therewas an early normalization of cholesterol levels and latenormalization of triglycerides, corroborating the data foundin studies performed in rats by Tsuchiya et al.(20).

However, according to Oria and Brolin (21), aminimum five-year postoperative follow-up is necessaryfor a valid analysis of any type of bariatric surgery andthe final objective of weight reduction is improvementof associated conditions and better quality of life, whichcan possibly have an impact in longevity.

CONCLUSION

In spite of limited experience, the neuroendocrine brakemay become an option for surgical treatment of morbid obesityin the near future, with selective indication. Moreover, itmay represent the fourth technical variation of weight controlin bariatric surgery, since it has several advantages in relationto isolated gastric restrictive operations, intestinalmalabsorption or the combination of both.

ACKNOWLEDGEMENTS

We are especially thankful to Dr. Morton Scheinbergfor participating in hormone evaluation and to EthiconEndosurgery Co., on behalf of Mr. George MarquesFilho, for providing material and financial support.

Figure 3. Percentage of baseline weight loss

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einstein. 2005; 3(2):115-118

115Treatment of complicated pneumatocele

Treatment of complicated pneumatoceleTratamento da pneumatocele complicada

Karyne de Oliveira Resende Tano1, Adalberto Stape2, Albert Bousso3, Eduardo Juan Troster4, José Ribas Milanez

de Campos5

CASE REPORT

ABSTRACT

Two cases of complicated pneumatocele are presented in children9 months and 9 years of age. They were treated by means ofpulmonary decortication and drainage by a percutaneous catheter.The clinical and therapeutic aspects of the disease are discussed.

Keywords: Lung diseases; Lung/surgery; Drainage; Child; Casereports [Pubication type]

RESUMO

São apresentados dois casos de crianças de 9 meses e 9 anos,com pneumatoceles complicadas e tratadas por meio dedecorticação pulmonar e drenagem por cateter percutâneo, comboa evolução. São discutidos os aspectos clínicos e terapêuticosda afecção.

Descritores: Pneumopatias; Pulmão/cirurgia; Drenagem; Criança;Relatos de casos [Tipo de publicação]

INTRODUCTION

Pneumatoceles are subpleural and/or intraparenchymalcystic lesions in the lungs, which are secondary toinflammation or pulmonary lesion, resulting in a valvemechanism with accumulated compressed air in theadjacent pulmonary areas. Infected pneumatoceles arecysts with thin walls containing air-fluid level andpurulent fluid(1).

The primary causes include severe pneumonia, closedthoracic trauma, pulmonary obstructive chronic disease,aspiration of caustic agents and positive pressureventilation(2). A study published in Australia detectedpulmonary involvement in 82% of patients withstaphylococcal sepsis and 21.9% of them presented

pneumatocele(3). In the U.S., in a study on 493 childrenwith pneumonia, the frequency of pneumatocele was2.4%(4).

Most pneumatoceles have self-limited progressionand resolve spontaneously. However, if complicatedby hypertension, rupture or infection, they requireinvasive interventions through surgical or percutaneouscatheter drainage.

We report two cases submitted to decortication ofseveral complicated pneumatoceles and pleuraldrainage by percutaneous catheter.

CASE REPORT

Case 1:

M.C.H.I., 9-month old, female, weight: 9175g,admitted at the Pediatric ICU of Hospital IsraelitaAlbert Einstein (HIAE), on October 8, 2003, with ahistory of pneumonia under treatment in the referringhospital as from September 8, 2003. She received severalantibiotics (vancomycin, ceftriaxone, ceftazidine), andwas submitted to pleural drainage after pneumothoraxtwice, with no improvement. She developed manyinfected pneumatoceles and was referred to the HIAE(figure 1). Chest computerized tomography (CT)(figure 2) revealed an extensive pneumothorax on theright with mediastinal deviation to the contralateralside. Diffuse pleural septations predominated in theupper field. There was complete atelectaticcondensation of the upper right lobe and reducedvolume of middle and lower lobes, which werehypoventilated. There were several pneumatocelebullae measuring up to 4cm in the upper right lobe.

Study carried out at Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.1 Pediatric Intensivist, Pediatric ICU, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), Ribeirão Preto (SP), Brazil.2 Intensivist. Intensive Care Unit, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.3 Intensivist. Intensive Care Unit, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.4 MD, Coordinator of the Intensive Care Unit, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.5 Surgeon, Department of Surgery, Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo (SP), Brazil.

Corresponding author: Adalberto Stape – Av. Albert Einstein, 627 - CEP 05651-901 - São Paulo (SP), Brazil - Tel.: (5511) 3747-3116 - e-mail: [email protected]

Received on February 5, 2005 – Accepted on May 12, 2005

einstein. 2005; 3(2):115-118

116 Tano KOR, Stape A, Bousso A, Troster EJ, Campos JRM

The therapy chosen was video-assisted thoracoscopywith decortication, resection of pulmonary lesions,including necrotic areas due to abscesses andthoracotomy with closed anterior and posteriordrainage using a 16-Fr and a 20-FR drain, respectively(figure 3). The drains were kept under continuoussuction at 16 cm H

2O. The child was extubated on

postoperative (PO) day 1 with good progression. OnPO day 4, suction was withdrawn, the anterior drainremoved and a Heimlich valve was inserted in theposterior drain that was kept during four more days.

The pathological examination revealedpneumatocele, ventilated space with no epitheliumlining, internal surface covered by macrophages,granulation tissue, fibrosis and focal neutrophilicexsudate; vascular ectasia in the pseudocapsule; areaswith acute organizing pneumonia with no evidence ofmalignancy.

Chest X-ray on PO day 1 (figure 3) showed absenceof pneumatoceles and nearly total expansion of theright lung, with no pneumothorax.

Figure 1. Case1. Chest X-ray at admission

Figure 2. Case1. Chest CT at admission

Figure 3. Case1. Results after intervention

Ceftriaxone was administered for 8 days (period ofhospitalization). The child was discharged fromhospital on October 14, 2003.

In the radiological control after discharge, two otherexpanding bullous lesions measuring up to 4 cm indiameter were observed. Clinical treatment wasmaintained and the patient presented spontaneousregression seven days later.

On October 29th, 2003, she was discharged from thehospital with no prescription.

Case 2:

R.M.S., 9 years old, female, with a history of fever andchest pain and under treatment for right lobarpneumonia. She progressed with condensation of thewhole lower lobe and developed intraparenchymalcystic lesions and pleural effusion. In this period, shewas submitted to pleural puncture, draining 40 ml ofpurulent secretion. Antibiotic therapy (cephalothin andcephalexin) was prescribed for 22 days, with noimprovement of symptoms. The cystic lesion expandedand occupied two-thirds of the right lung with fluidlevel and fever and the patient was referred to theHIAE (figures 4 e 5). Closed drainage with CT-guidedpercutaneous catheter was performed and drained 80mL of a fetid purulent fluid. The bacterial antigen testswere positive for pneumococcus, but the culture wasnegative. The draining catheter was kept for five daysand replaced by a drainage system with water seal byHeimlich valve.

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117Treatment of complicated pneumatocele

Chest X-ray on PO day 1 (figure 6) showed a two-thirdreduction of the cavity and pulmonary expansion with nofluid level. Chest X-ray on PO day 3 revealed organizationof the pleural space and greater pulmonary expansion.

The patient was discharged after seven days, withthe thoracic drain and Heimlich valve. She wasprescribed antibiotics and was followed-up every threedays until total lesion expansion. The drain was removedand antibiotics discontinued after 15 days.

DISCUSSION

In neonates and children, pneumatocele is describedas a complication of severe pneumonia and the mostfrequently observed agents are Streptococcus

pneumoniae; Staphylococcus aureus, Haemophilus

influenza; Enterobacter cloacae, Escherichia coli,Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa (5).

The physiopathogenesis of pneumatocele is stillunknown. The most widely accepted hypothesis suggeststhat in necrotizing pneumonias, tissue destruction leadsto structural defects in small bronchioli and parenchymathat allow air passing to the interstitial space, resulting inan intraparenchymal ventilated cyst with thin walls. Thevalve mechanism related to secretion and necrotic materialcauses increased pressure in the defect region. This raisein pressure leads to expansion of the necrotic area insidethe cavity(3). Air passage may increase pressure inside thepneumatocele, resulting in its expansion and compressionof adjacent areas with cardiovascular and respiratoryimpairment (hypertensive pneumatocele). Thepneumatocele may rupture into the pleural space causingpneumothorax and/or bronchopleural fistula(1).

Most pneumatoceles do not cause severe symptomsand resolve spontaneously within weeks or months bytreating the primary condition, and with no clinical orradiological sequelae. However, pneumatocelescomplicated by rupture, hypertension or infection arevery severe and require immediate treatment. There isno algorithm established to treat pneumatoceles so far.Some invasive methods have been described.Decompression by means of a CT-guided percutaneouscatheter or the direct placement of a tube bythoracoscopy are therapies suggested, as well as surgicalresection of pneumatocele(6). Several reports in theliterature have demonstrated success in CT-guidedpercutaneous catheter drainage to treat complicatedpneumatoceles, referring clinical and radiologicalimprovement within 24 hours. When this technique fails,surgical resection must be performed. The complicationsrelated to surgical intervention include pleural empyemaand persistent bronchopleural fistula. In many hospitalsit is considered the first option for treatment(5).

Figure 4. Case 2. Chest X-ray at admission

Figure 5. Case 2. Chest CT at admission

Figure 6. Case 2. Results after intervention

einstein. 2005; 3(2):115-118

118 Tano KOR, Stape A, Bousso A, Troster EJ, Campos JRM

When this procedure fails, surgical resection mustbe considered. The drainage of hypertensivepneumatocele eases the pressure in the normal adjacentpulmonary area and in the mediastinum, improvingcardiovascular dynamics. It also helps weaning frommechanical ventilation allowing extubation after 24hours of drainage in patients with prolongedmechanical ventilation(1).

The complications that may occur after thewithdrawal of the catheter include: plural empiema,persistence of bronchopulmonary fistulae, andconsequently, the pneumothorax.

Surgical treatment is usually indicated incomplicated cases, when catheter drainage is noteffective. Surgery poses more risks and is a more invasivetreatment. As previously published(6), the mainindications for thoracoscopy in children andadolescents comprise pleural biopsy for diagnosis ofpleural effusion and treatment of pneumothorax orempyema; that is, when there are real complicationsof pneumatocele. In the future, with more skilleddrainage techniques, surgical resection ofpneumatocele may become increasingly less frequent(7).

Both surgical procedure and percutaneous drainagein our patients led to no complications.

CONCLUSIONS

Complicated pneumatocele is a severe diseaseespecially in younger age groups. The two casesreported emphasize the possibility of treating bypercutaneous catheter drainage, which may be evenconsidered as the first therapeutic option.

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einstein. 2005; 3(2):119-122

119The role of maternal milk in the prevention of diseases

The role of maternal milk in the prevention of diseasesO papel do leite materno na prevenção de doenças

Lélia Cardamone Gouvêa*

REVIEW

ABSTRACT

The American Academy of Pediatrics recommends theintroduction of solid foods at 4 to 6 months of age, exclusivebreastfeeding for approximately the first six months after birthand continued breastfeeding for the first year or longer if possible,with complementary foods and fluids because there are variousadvantages in adopting human milk in infant nutrition. The variousbenefits of breastfeeding for babies are extensively documentedin the scientific literature as well as the role of human milk inpreventing diseases in the short and long terms in the lives ofchildren. Some human milk components that provide significantprotection against numerous infections and chronic diseases laterin life will be reviewed.

Keywords: Milk human; Breastfeeding; Immunity; Medicinepreventive; Diseases/prevention & control

RESUMO

A Academia Americana de Pediatria recomenda a introdução dealimentos sólidos a partir do quarto ao sexto mês de idade e oaleitamento materno de forma exclusiva até o sexto mês, sendomantido por um ano ou o quanto mais for possível, acrescentando-se outros alimentos e líquidos complementares à dieta do lactente.Todo o empenho para a manutenção da amamentação se deve aoconhecimento através da extensa literatura científica sobre asinúmeras vantagens da adoção do leite humano na nutrição infantile o papel protetor do leite humano, na prevenção de doenças tantoa curto como a longo prazo na vida das crianças. Serão revistosalguns dos componentes do leite humano implicados na proteçãocontra várias infecções e algumas doenças crônicas na vida adulta.

Descritores: Leite humano; Amamentação; Imunidade; Medicinapreventiva; Doenças/prevenção & controle

An ideal feeding for the growing infant would be adynamic foodstuff that altered its nutritionalcomposition with the changing developmental needs

of the infant. Such a food literally implies meeting thechanging needs of the baby and would optimally reflectspecific daily signs related to the need to satisfy nutrientand immunologic requirements of the baby. Theserequirements are known to be met by human milk.These dynamic aspects of mothers’ milk are not foundin formulas, which are homogenous throughout thedifferent phases of child development. Nutritionally,human milk is specifically adapted to the needs of thenewborn infant. Also unique to milk is the vast arrayof “bioactive factors”, which provide infants withprotection from infection by various microorganisms.The American Academy of Pediatrics recommends theintroduction of solid foods at 4 to 6 months of age,exclusive breastfeeding for approximately 6 months ofage and continued breastfeeding for a year or longerif possible, with complementary foods and fluids(1).

The various benefits of breastfeeding for babies andthe role of human milk in preventing diseases in theshort and long terms in the lives of children areextensively documented in the scientific literature.Some human milk components that provide significantprotection against numerous infections and chronicdiseases later in life will be reviewed.

Since the immune system of the gut makes up abouttwo-thirds of the total immune system, these data showhow relatively limited in size is the immune system of aneonate. The IgA-producing cells of the gut increase innumber approximately 10-20 times in the first 40 weeks oflife and nearly 50 times up to 24 months of age(2). It is clearthat colonization of the mucosal membranes of thenewborn with bacteria, especially in the gut, is what primarilybrings about the expansion of the immune system(3).

Originally, the baby was exposed to the mother’sfeces at delivery and was colonized with her intestinal

* Professor of Pediatrics of the Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro - UNISA - São Paulo (SP), Brazil.

Corresponding author: Lélia Cardamone Gouvêa - Rua Mangoatá,186 - Brooklin Novo - CEP - São Paulo (SP), Brazil. Tel.: (5511) 5044.5970 - e-mail: [email protected]

Received on January 14, 2005 – Accepted on April 3, 2005

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120 Gouvêa LC

bacteria. Presumably, the family was a stable ecologicniche, where the mother would provide protectionagainst the microbes from herself and the rest of thefamily by antibodies transferred via both the placentaand the milk(4).

Immune tolerance is known to be more difficult tobe induced without the presence of an intestinal flora,and it seems that Gram negative bacteria in particularare required for development of tolerance.

Microbial and other antigens that reach the mother’sgut will stimulate lymphocytes in the Peyer’s patchesto produce dimers of IgA antibodies with an extrajoining (J) chain added. These cells migrate to allmucosal membranes and to exocrine glands like thesalivary and mammary glands emptying on mucosalmembranes. So, the mother’s mucosal membranes areprotected from contact with microbes(4). Duringlactation, the mother’s IgA dimmer-J- chain producinglymphocytes migrate to the mammary glands. These s-IgA antibodies in the milk are directed against all ormost of the microbial and other antigens the motherhas been exposed to in the gut during her life. Thusthe infant may be protected against most microbesappearing in the milieu and certainly against thosebacteria that the infant should normally have pickedup at delivery from the mother’s gut flora(5).Woman’smilk is a significant source of passively provided s-IgAspecific antibody for the infant during the time ofreduced neonatal gut immune function.

At birth the neonatal gastrointestinal tract (GI) isfunctionally immature. Many whole ingested proteinsand bacteria enter the lymphatics and bloodstreamunchanged during this period. As the tight junctionsof the GI mucosa matures, there is closure of the gutto external antigens, with selective entrance of nutrientsand exclusion of pathogens(6). This maturation process(GI closure) may take an extended period of time(weeks) especially in those infants born prematurely.

The immaturity of the GI tract mucosal barrier mayplay an important etiologic role in disease states suchas necrotizing enterocolitis, toxigenic diarrhoea, andintestinal allergy(7-9). These authors showed othercomponents of human milk that afford neonatalimmune protection, as follows:• Lactoferrin - bacteriostatic, iron-binding protein;

antiviral properties, bactericidal andimmunomodulating activity; activation of naturalkiller cells, modulation of complement activation;anti-inflammatory activity.

• Lysozyme - bactericidal and anti-inflammatoryactivity; acts synergistically with peroxide andascorbate to destroy E. coli and some Salmonella

strains.

• Bifidus factor - promotes growth of beneficial L.

bifidus and low pH of stools; inhibits growth ofShigella, Salmonella, and some E. coli strains.

• Oligossaccharides and Glycoconjugates - act asligands for microorganisms and viruses and theirtoxins, thereby inhibiting binding of pathogens toepithelial surfaces. The sialic acid contained inoligosaccharides, glycolipids and glycoproteins inmilk, inhibits the adhesion of toxins, bacteria andviruses to the receptors on the surface of epithelialcells(8-9). Oligosaccharides in human milk prevent theattachment of H. influenzae and S. pneumoniae tothe respiratory epithelium.

• Lipids - milk-fat globules, the second most abundantcomponent of human milk, protect infants againstinfection. The membrane glycoconjugates act asspecific bacterial and viral ligands, whereas thedigestive product of the core triglycerides, free fattyacids, and monoglycerides, have a detergent-like lyticaction on enveloped viruses, bacteria and protozoa.

• Milk leucocytes - Phagocytosis of bacteria, viruses,and fungi; secretion of numerous bioactivesubstances.

• Immunomodulating agents - can affect thedevelopment of newborns’ immune systems. Amongthese components are the cytokines defined aspluripotent polypeptides that act in autocrine/paracrine fashion by binding to specific cellularreceptor.

• Anti-inflammatory components - These componentsin human milk consist of antioxidants (vitamins A,C, and E) and enzymes such as catalase, andglutathione peroxidase, prostaglandins, enzymeinhibitors, protease inhibitors, which prevent thepotentially inflammatory action of trypsin,chymotrypsin, and elastase.

• Nucleotides - enhance intestinal repair after injury,and boost the immune response to vaccines. Somenucleotides may promote the growth ofLactobacillus bifidus, which suppresses the growthof enteropathogens in newborns’ intestine.

• Enzymes - Milk enzymes provide the digestivepotential for carbohydrates and fats during neonatalpancreatic exocrine immaturity, which results in lowpancreatic lipase levels and absence of amylase foras many as 2 months after full-term delivery. Milkbile salt dependent lipase and amylase are secretedinto human milk and are active in infants, providingbreastfed, premature and full-term infants with abetter digestive potential.

• Hormones and Growth factors - many hormones andgrowth factors are present in human milk: prolactinenhances the development of B or T lymphocytes,

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121The role of maternal milk in the prevention of diseases

and affects the differentiation of intestinal lymphoidtissue; cortisol, thyroxine, insulin and growth factorspromote maturation of the newborn’s intestine anddevelopment of intestinal host-defense mechanism.

• Immunoglobulins - sIgA, IgG, IgM, IgD, IgE mayprotect the lactating mammary gland and thenewborn against infections.

• k-casein - highly glycosylated human milk proteinthat inhibits adherence of H. pylori to the humangastric mucosa and of Streptococcus pneumoniae andHaemophilus influenzae to human respiratory-tractepithelial cells. The C-terminus proteolysis productof k-casein is a strong growth-promotion factor forBifidobacterium bifidum, an acid-producing anaerobethat reduces the growth of intestinal pathogenicmicroorganisms in breast-fed infants.

These bioactive milk components act synergisticallyto provide a passive immunologic support systemextending from the mother to her infant in the firstdays and months of life while awaiting endogenousmaturation of the baby’s own immunologic systems.Some of these factors act at the mucosal surfaces toprevent adhesion, others act systemically; many havemultiple roles. Also, these constituents work to regulatethe immune response, preventing inflammation andreducing the risk for allergic reactions. Epidemiologicand immunologic studies with breastfed versus formulafed infants have shown that human milk protects thebaby’s health over time(10).

Various diseases can be prevented in early infancyby breastfeeding and follow-up reports published forthe Arizona(15) and Scottish cohorts(16) indicate thatbreastfeeding was protective against diseases later inchildhood.

Chen et al.(11) demonstrated that infants that werenever breastfed had a two-fold higher risk forrespiratory infections and a 33% higher risk for beinghospitalized for gastroenteritis.

Breastfeeding has been well documented to preventand attenuate the severity of diarrheal disease indeveloping countries and against specific entericpathogens such as Rotavirus, Giardia lamblia, Shigella

sp, Campylobacter sp and enterotoxigenic E.coli(12-13).Breastfeeding in the first 4 months of life was

associated with a decreased incidence of wheezingillnesses in a study with more than 1,200 children(14).Breastfeeding in the first 4 months was also associatedwith lower rates of recurrent wheezing illnesses at theage of 6 years among nonatopic children. Aftercontrolling for parental history of atopic disease,gender, and social class, exclusive breastfeeding for atleast 15 weeks was associated with a lower risk for

respiratory illness at 7 years of age among the Scottishcohort(16). Exclusive breastfeeding prevented childrenfrom having multiple allergic diseases during the firsttwo years of life(17). The relationship between asthmaand atopy, and child body mass index was investigatedin a prospective birth cohort of 2,195 children who werefollowed up to age of 6 years. The study concludedchild asthma and atopy were associated with decreasein exclusive breastfeeding, and that a higher child bodymass index was a risk factor for asthma(18).

Among Alaskan children(19), any breastfeeding wasprotective against Streptococcus pneumoniae infectionin the first two years of life, after controlling for day-care attendance, parental tobacco use, and priorhospitalization.

Breastfeeding for at least 4 months was associatedwith lower risk for otitis media (OM) than partial orno breastfeeding. Recurrent OM was also less likelyamong those exclusively breastfed for 6 months thanamong those breastfed for less than 4 months. Theseassociations remained after controlling for severalconfounders, including socioeconomic status, siblings,and maternal smoking. Breastfeeding, even if only for3 months, was associated with reduced risk for OMepisodes during the first 2 years of life(20).

Urinary tract infections were more common amongformula-fed infants than among breastfed infants incase-control studies(21). Exclusively formula-fed infantshad a fivefold higher risk for urinary tract infectioncompared with breastfed infants. The protection ofbreastfeeding is high in the first 6 months of life anddeclines progressively (21). Reduced adhesion touroepithelial cells by pathogens as mediated byoligosaccharides(22) or secretory IgA(23) was hypothesizedas a mechanism for this effect. Breastfeeding was alsoreported to increase urinary levels of lactoferrin, anantimicrobial constituent of milk(24).

H. influenzae was shown to cause sepsis and meningitisamong infants but breastfeeding longer than 6 monthswas found as a protection factor(25). Inhibition of adhesionby H. influenzae to epithelial cells was reported(26). Severalstudies showed reduced risk for these diseases amongbreastfed infants when compared with formula-fedinfants, and some indicated that the protection lastedbeyond the period of breastfeeding(27-28).

Human milk provides nutrients and energy for rapida growth and development, protective factors againstinfection, and biochemical messages that enhance thedevelopment of the gastrointestinal tract and hostdefenses(29-30).

Early exposure to foreign proteins, or to otheroffensive agents, may result in chronic disease bydepriving children of adequate exposure to the complex

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122 Gouvêa LC

immune activities of human milk and other factors.Infancy, particularly, early infancy, is a time of rapidgrowth and development in which certain periods maybe critical for later health(31). Thus, artificial feedingor the absence of breastfeeding may increase the riskfor chronic diseases(32).

Other studies considered whether artificial feedingincreases the risk for celiac disease, inflammatory boweldisease, childhood cancer, atopic disease and allergy,multiple sclerosis, obesity, cardiovascular diseases, type-1 diabetes or insulin-dependent diabetes mellitus(33-35).

Research has showed that breastfeeding alsoenhances vaccine responses(5). Breastfeeding provides theinfant’s immune system with a better defense function,and it may also function more properly in developingtolerance, thereby avoiding immunological diseases.

Breastfeeding benefits are usually associated withlonger periods of no illness, so we have to encouragenot only breastfeeding, but breastfeeding for longerperiods– more than 4-6 months – such as recommendedby the American Academy of Pediatrics(1).

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einstein. 2005; 3(2):123-126

123Iron metabolism

Iron metabolismMetabolismo do ferro

Ana Maria de Souza*

REVIEWING BASIC SCIENCES

Abstract

The present paper deals with iron metabolism, from its absorption,regulatory factors, storage, and distribution to body compartmentsaccording to existing knowledge.

Keywords: Iron/metabolism; Ferritin; Transferrin

Resumo

O presente artigo trata do metabolismo de ferro desde sua absorção,fatores de regulação, estocagem e distribuição aos compartimentoscorpóreos à luz do conhecimentos atuais.

Descritores: Ferro/metabolismo; Ferritina; Transferrina

Iron metabolism

Iron is an essential nutrient for survival of most livingorganisms and a component or co-factor of hundreds ofproteins and enzymes. The biological importance of ironis widely attributed to its chemical properties. There aretwo oxidative forms, ferrous (Fe+2) and ferric (Fe+3) iron,and iron is able to accept and donate electrons, beinguseful in the catalytic center of fundamental biochemicalreactions. In mammals, these reactions are performed byiron-containing proteins, iron-sulphur enzymes,hemeproteins and iron-containing enzymes (non-hemeand non-iron-sulphur enzymes). The activity of most ofthese enzymes decreases in tissue iron deficiency(1).

Hemeproteins are involved in a variety of crucialbiological processes, such as reversible binding of oxygento hemoglobin and myoglobin, which are responsiblefor oxygen transport and storage, respectively; transportof electrons in oxidative phosphorylation processthrough cytochromes; oxygen metabolism through theenzymes oxydase, peroxydases, catalase and hydrolase.

Moreover, iron is a component of iron-sulphur andoxygenase non-heme proteins involved in molecular-oxygen controlled interactions and in a ribonucleotidereductase enzyme system required to convert ribose intodeoxyribose of nucleic acid, and, consequently, toproduce DNA and carry genetic information. Irondeficiency in cells delays growth and leads to cell death.

In a neutral pH, iron is practically insoluble and itis carried and processed by binding agents, such astransferrin and ferritin, or by low molecular weightcompounds, such as citrate, aminoacids and adenosine5’-triphosphate (ATP)(2).

The living organisms should be able to control theinternal amount of iron and to appropriately respondby changing its entry and storage processes. Failure inthis control result in anemia or iron overload.

Throughout life, humans maintain a constantconcentration of iron ranging from 35 to 45 mg/Kg.These levels are maintained by a positive iron balanceand equilibrium between absorption and loss. Theaverage intake of normal individuals is approximately12-18 mg of iron/day and 1-2 mg are absorbed. Thedaily iron excretion in case of no bleeding is roughlyone milligram, and it occurs mainly through thegastrointestinal tract by exfoliation of epithelial cells,bile secretion, and epidermal scaling, and also by theurinary tract. In the reproductive phase, women loose,in average, 2 mg of iron/day, due to menses(3).

The absorption of iron is a regulated physiologicalprocess that serves as a primary mechanism to controliron balance. The most important stimuli for ironabsorption are tissue iron storage, rate of erithropoesisand tissue hypoxia. Absorption increases response totissue hypoxia and production of erythrocytes.Apparently, this “erythropoietic regulator” involves a

* Associate Professor of the Department of Clinical, Toxicological and Bromatological Analyses, Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo - USP - RibeirãoPreto (SP), Brazil.

Corresponding author: Ana Maria de Souza. Av. do Café, s/nº, Ribeirão Preto, São Paulo (SP), Brazil.

Received on April 6, 2005 – Accepted on May 9, 2005

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124 Souza AM

still unknown soluble sign or factor, which is releasedfrom the bone marrow and interferes in intestinalabsorption, thus affecting the crypt cells programming(3-

4). The mechanism by which the duodenal crypt cellsdetect iron body storage is unknown. Recent studiessuggest that this function is, at least, partly performedby hepcidin, which is a supposedly regulatory hormonethat acts centrally in communicating body storage toabsorptive cells. Hepcidin is a peptide highly expressedin hepatic cells and its expression is stimulated by ironoverload(1).

One of the main iron hemostasis control points isin the duodenal epithelial cell layer. Iron entryregulation occurs in two enterocyte interfaces. Theapical membrane is specialized in transporting heme-and ferrous iron to cells and the basolateral membranein carrying iron to other parts of the body(5).

Most iron in diet is in the ferric form. This form issoluble in acid pH and insoluble in alkaline pH, forminginsoluble polyhydroxy groups that make iron biologicallyunavailable. In the stomach, iron is mobilized from foodby chelation of mucins, ascorbate and histidine, amongothers. Hemeprotein iron is absorbed from food(meats) in a different and more efficient manner thaninorganic iron. Heme-iron enters in the intestinalmucosa cells as an intact metalloporphyrin, after globinrelease by proteolitic enzymes. This entry is facilitatedby heme receptors and a vesicular transport system. Inthe cell, Fe+2 is released from porphyrin by microssomalheme-oxygenase and enters into circulation like theinorganic form.

The intestinal cells have alternative forms totransport inorganic iron. There are separated pathwaysto transport ferrous and ferric forms that are known asIMP (integrin/mobilferrin/paraferritin) pathway forFe+3 and DMT-1 (divalent metal transporter 1) pathwayfor Fe+2(3).

Ferric iron enters the intestinal mucosa cell via ab3-integrin combined with mobilferrin. A large proteincomplex called paraferritin is formed containing b3-integrin, mobilferrin and flavin-monoxygenase.Paraferritin behaves as ferrireductase, reducing iron toferrous iron that is available for iron-containing proteinsynthesis(3).

DMT-1, also known as DCT-1 (divalent cationtransporter) or Nramp-2 (natural resistance associatedmacrophage protein), mediates the active transport ofiron, zinc, manganese, cobalt, cadmium, copper, nickeland lead. However, its main role is to transport iron bymeans of a proton-coupled process through the apicalmembrane in the cell(1).

Dietary Fe+³ must be reduced to Fe+² by aduodenal ferric reductase - Dcytb (duodenal

cytochrome b) - before its transport via DMT-1. Theexpression of Dcytb, a transmembrane heme proteinhighly expressed in brush border membrane ofenterocytes, is modulated by changes in physiologicalregulators of iron absorption(6).

In the enterocyte, iron may be stored as ferritin orbe transferred to plasma through the basolateralmembrane. In normal conditions, iron is stored andkept in mucosal cells. In cases of iron deficiency orincreased erythrocyte production, mucosal cellsproduce little ferritin and most iron entering the cellis available for transport through the basolateralmembrane(1).

The Fe+² transporter through the basolateralmembrane was identified by three groups and calledferroportin or IREG-1 or MTP1. It is a transmembraneglycoprotein located in polarized basolateral membranecells and expressed in the duodenum, placenta (irontransport from mother to embryo), liver Kupffer cells(iron recycling), spleen, macrophages and kidneys. Thetransporter requires an accessory protein bound to themembrane called hephaestin. It is a multicopper proteinsimilar to ceruloplasmin, which acts as an intracellularferroxidase. One of its major roles is to facilitate ironoxidation, enabling its fast binding with plasmatransferring and delivery to cells that expresstransferring receptors, thus avoiding endothelialdamage(1,4).

Iron is distributed to body compartments accordingto their function. The major compartment comprisesiron necessary for specific reactions. It is the operationalcompartment, which corresponds to 69% of the totalbody content and is primarily composed of hemoglobinand myoglobin, and of heme (cytochromes, peroxydasesand catalase) and non-heme enzymes.

The second major compartment is storage,accounting for 30% of total body iron. Storage iron isfound in hepatocytes and macrophages, especially inbone marrow, spleen and liver. This compartmentcomprises non-toxic forms of sequestered iron, such asferritin and hemosiderin. It represents absorptiongreater than necessary for the operationalcompartment.

The storage and operational compartments arebound to a small transport compartment, which consistsof transferring-bound iron, present in plasma or boundto cellular membrane receptors. Ferritin is a proteinand its function is to sequester and store iron.Reversible formation and dissolution of a solidnanomineral-hydrated is the main function of ferritin.Moreover, ferritin detoxifies excess iron and, possiblyoxygen and reactive oxygen (7). It consists of anapoprotein capsule, with a molecular weight of 460KDa,

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125Iron metabolism

formed by 24 subunits of different types: L (light) andH (heavy) subunits. Iron is stored in the ferric form asferric hydroxide phosphate, approximately composedof (FeOOH)

8 (FeOOPO

3H

2). Ferritin may

accommodate up to 4,500 iron atoms, thus doublingits molecular mass to 900 KDa(8).

The H-rich isoferritins are found in cells with highiron demand for heme synthesis, such as cardiac musclecells and erythroid precursors. The L-rich isoferritinspredominate in storage-related tissues, such as liver andspleen. Modifications in the proportion of H and Lsubunits allow cells to adjust to iron metabolism. Theincrease in L subunit is associated with storage, whereasH subunit is more abundant when iron is needed for cellmetabolism. Inflammatory and infectious conditions,response to xenobiotics and differentiation are somesituations with altered subunit proportion(8).

Cells with iron overload contain another type ofstorage – hemosiderin, which is probably a product offerritin degradation. Apparently, in these conditions,ferritin is involved by liposomes, in which proteasespromote a partial dissolution of the nucleus, resultingin formation of hemosiderin, an insoluble protein(8).

Little ferritin circulates in plasma and itsconcentration is related to iron deposit levels. Theorigin and possible physiological role of plasma ferritinhave not been explained yet; however, some studies inpatients with L ferritin mutations suggest that serumferritin is poor in iron, immunologically similar to Lferritin and may have a G subunit (glycosilated)(1).

Transferrin is a monomeric glycoprotein producedin the liver and consists of a polypeptide chain of 679aminoacids in two homologue domains, N-terminaland C- terminal, each containing a Fe+³ binding site.Transferrin has three main functions: a) Fe+3

solubilization; b) high-affinity iron binding avoidingthat the free metal produces free radicals and c) ironsupply to cells, involving its interaction with membranereceptors, that is, transferring receptors(1,9).

Except for mature erythrocytes, transferrin receptors(TfR) are expressed in all cells, and the higherconcentrations are found in cells responsible forhemoglobin synthesis, placenta and fast-dividing cells.TfR could be detected in cell membranes by means offlow cytometry using the monoclonal antibody CD71(2).Human TfR is a dimeric transmembrane glycoproteincomposed of two identical subunits linked by disulfide.Each monomer consists of a phosphorylatedcytoplasmic N-terminal domain, a hydrophobictransmembrane segment and an extracellular segment,including the C-terminal domain where threeoligosaccharide chains are bound. Each unit is able tobind to one transferring molecule(2).

In physiological pH, TfR affinity is higher fordiferric transferrin, ensuring that TfR be preferentiallysaturated by iron-containing transferring that isrequired for cell metabolism. The complex isinternalized by endocytosis mediated by receptorsforming small lisosomal vesicles called endosomes.

In the first stage, transferrin (Tf) binds to specificreceptors on cell surface through a physicochemicalinteraction and does not require an establishedtemperature and energy expenditure. The Tf-TfRcomplex clusters in specific membrane areas known ascoated pits. This region invaginates and losses itscoating, forming a vesicle called endosome. Iron isreleased from transferrin in the interior of endosomesby a temperature- and energy-dependent processinvolving endosomal acidification. Subsequently, a non-identified ferrireductase reduces Fe+³ to Fe+² andenables a divalent metal transporter (DMT-1) totransfer iron to cytoplasm through the endosomalmembrane. Only the erythroid cells show some evidenceof having a specific target for iron, which are the hemeproduction sites by means of ferrochelatase in themitochondria. At pH 5.5, apotransferrin remains boundto the receptor, returns to surface and is released andused in further cycles(2,10-11).

The TfR is found in soluble form in human serumand its concentration is related to the contents ofreceptors expressed in the cells. The soluble TfR (sTfR)is the truncated form of TfR, which lacks thecytoplasmic and transmembrane domains. It isgenerated by a proteolytic cleavage of TfR, betweenArg-100 and Leu-101, by a serine protease located inthe endosomal membrane. The receptor circulates as acomplex formed by a transferrin molecule and receptormolecule(2).

Intracellular iron levels regulate ferritin biosynthesisand TfR expression. This regulation is mediated by theinteraction of iron responsive elements (IREs) withcytosol RNA-binding proteins called iron regulatoryproteins (IRPs). The IREs are found in untranslatedregions (UTRs) of gene mRNAs regulated by iron, suchas those of ferritin and transferring receptor. The IRPsare RNA-binding proteins that bind to IREs with highaffinity(12).

The binding of IRPs to IREs leads to changes inexpression of iron-regulated genes with subsequentalterations in intracellular iron uptake, use and storage.When iron levels are high, the IREs do not bind toIRPs and the translation of ferritin mRNA occursnormally. Iron deficiency results in IRP binding to IREin the 5’-UTR of ferritin m-RNA and translationinhibition. Moreover, deficiency leads to IRP

binding

to IRE in the 3’-UTR of transferrin receptor mRNA

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126 Souza AM

and inhibition of mRNA degradation. The prolongedhalf-life of mRNA leads to increased TfR expression.The expansion of iron pool inactivates IRP. In theabsence of IRP-IRE binding, an endonucleolyticcleavage site is exposed and cleaved, leading to reducedmRNA half-life. Thus, the result of IRPs binding IREsis raised TfR expression in cell surface and decreasedferritin synthesis. These changes lead to increased ironavailable for use due to greater iron uptake by cellsand reduced iron entry for storage. On the other hand,the absence of IRP-IRE binding causes diminished TfRand greater ferritin expression; consequently there isless iron available for cells(12).

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127Multiple myeloma – laboratory aspects

Multiple myeloma – laboratory aspectsMieloma múltiplo - aspectos laboratoriais

Nydia Strachman Bacal1, Mariana Ferreira de Assis Funari2

LEARNING BY IMAGES

Multiple myeloma (MM) corresponds to 10% ofhematological neoplasms and represents 1% of alldeaths in the Western hemisphere(1). The diagnosticcriteria are bone marrow plasmocytosis (figures 1 and 2),presence of serum monoclonal gammopathy, urineBence Jones protein and osteolytic lesions (figure 3),especially of punched-out appearance in the skull(2).

1 Hematologist and Clinical Pathologist of the Clinical Pathology Department Hospital Israelita Albert Einstein - São Paulo (SP) – Brazil.

2 Biomedical Scientist. Graduate Course in Laboratory Hematology by the Department of Clinical Pathology Hospital Israelita Albert Einstein - São Paulo (SP) – Brazil.

Corresponding author

Received on April 4, 2005 – Accepted on May 9, 2005

Durie(3) proposed the following as major criteria: 30%of plasma cells in the bone marrow, serum IgGconcentration of 3.5 g/dl, IgA of 2.0 g/dl and a kappa orlambda light chain of 1.0 g/24h in the urine. The minorcriteria included bone marrow plasma cells between 10and 30%, serum immunoglobulins or urinaryquantification of light chains less than the reference valuesabove mentioned, lytic bone lesions and suppression ofother immunoglobulins. The system requires one majorcriterion and a minor criterion or three minor criteria inorder to confirm the diagnosis of MM.

Bone pain, mainly in the spine, as well as spontaneouspathological fractures are the major symptoms of thedisease (figure 3). When osteolytic lesions are present inX-rays, electrophoresis should be performed to investigatemonoclonal gammopathy. Immunofixation is consideredthe gold standard method for identifying this monoclonalcomponent (figure 4). Renal failure is one of the majorcomplications of MM.

Figure 1. Bone marrow plasmocytosis

Figure 2. Mott cell

Figure 3. Osteolytic lesion

einstein. 2005; 3(2):127-129

128 Bacal NS, Funari MFA

Patients with MM frequently present withnormocytic and normochromic anemia with higherythrocyte sedimentation rate. The RouleauxFormation may be identified in peripheral blood smearsand corresponds to a piling of red blood cells resultingfrom alterations in electrical charges due to theinterference of anomalous serum immunoglobulin.

The immunophenotypic study helps to identifyanomalous plasma cells. The demonstration ofmonoclonal intracytoplasmic immunoglobulinsconfirms the diagnosis of MM, and helps to make thedifferential diagnosis with other types of plasma celldyscrasias.

Normal plasma cells generally express CD45, CD38,CD138 surface antigens and polyclonalintracytoplasmic immunoglobulins. Myeloma cellspresent similar phenotype. They usually express CD38and CD138 but, in most cases, the cells express CD56,which is a typical NK cell marker, related to celladhesion. CD45 generally presents low or absentexpression. CD117, a mark of immaturity, may bepresent. Immunoglobulin expression is intracytoplasmicand monoclonal. Thus, in the CD138 positivepopulation, the strong expression of CD38, weak orabsent expression of CD45 concomitant to CD56indicate malignancy (figure 5).

The utilization of immunophenotyping is more thanidentifying neoplastic cells. The presence of residualdisease after treatment can be sought through aberrantphenotypes or asynchronisms detected at diagnosis. Theweak expression of CD38 and CD45, which can be evennegative, in addition to the expression of CD19, CD20,CD28, CD33 and of surface immunoglobulins can beused for this purpose.

Figure 4. Immunofixation of IgG-Kappa monoclonal component

Figure 5. CD138 vs. CD38 histogram

Another application of flow cytometry is the kineticstudy of the DNA cycle that assesses the proliferationrate of neoplastic cells and can be used as a prognosticfactor. Flow cytometry allows the evaluation of ploidyof anomalous cells and also enables the analysis of theamount of cells in the cellular cycle synthesis phase (S).Both the presence of aneuploidy and the amount of Sphase cells have prognostic implications (figure 6).

A – diploid populationB – hyperdiploid populationC – S-phase cellsD – G1 and mitotic cells

Figure 6. Kinetics of multiple myeloma DNA by flow cytometry

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129Multiple myeloma – laboratory aspects

Cytogenetic analysis is essential as a prognostic value.G band analysis and fluorescence in situ hybridization(FISH) can be carried out and show both numericaland structural changes.

The most common structural abnormality istranslocation of 14q32, the deletion or loss of 13q,and deletion of 17q(4).

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einstein. 2005; 3(2):130

130

Educação Continuada em SaúdeEsta seção se propõe a trazer atualização do conhecimento científico na área de saúde,bem como proporcionar a oportunidade de informar e discutir de forma agradável emotivadora temas fundamentais ou mesmo polêmicos na prática da saúde.

Avanços Médicos

A medicina que praticamos hoje não é a mesma que nos foiensinada nos bancos escolares. Esta subseção se propõe atrazer elementos atuais da prática médica nas diferentes áreasde atuação, de modo a ter contato com o que há de avanços namedicina.Já foi uma publicação isolada que conseguiu regularidade,trazendo contribuições de grande valor, conforme opiniões deseu público leitor.

Abraham Pfeferman, Rudolf Uri Hutzler

Editores Associados da einstein

Cirurgia citorredutora e quimioterapiaintraperitoneal com hipertermia nacarcinomatose peritoneal do cancercolorretalDino Antonio Oswaldo Altmann1, Jacques Tabacof2

1 Membro do Corpo Clínico do Hospital Israelita Albert Einstein – São Paulo (SP).2 Membro do Corpo Clínico do Hospital Israelita Albert Einstein – São Paulo (SP).

Introdução

A carcinomatose peritoneal secundária ao carcinomacolorretal é bastante freqüente e representa a segundacausa de morte, depois da doença metastática do fígado.É considerada uma doença terminal, com sobrevida médiaao redor de seis meses. Seu tratamento é consideradopaliativo. Embora a quimioterapia sistêmica possaapresentar excelente resposta, não se conseguiu demonstrarseu benefício em relação à sobrevida destes pacientes(1).

A citorredução com quimio-hipertermia intraperi-toneal é, até o momento, a única modalidade terapêu-tica que, em estudos prospectivos fase II e III, mostrouresultados potencialmente curativos e sobrevida alongo prazo. A seleção criteriosa dos pacientes, junta-mente com a melhor identificação dos fatores de riscoe prognóstico, contribuirão para a redução da morbi-dade e mortalidade inerentes ao procedimento(1-2).

Fatores Prognósticos

Os fatores prognósticos de maior importância são oestadiamento e a completa citorredução do tumor(2-3).

Estadiamento

O índice de carcinomatose peritoneal (ICP) é o que melhorse correlaciona com a sobrevida dos doentes. Divide acarcinomatose peritoneal em 13 áreas distintas e para cadauma delas atribui uma pontuação, de 1 a 3, de acordo como tamanho dos nódulos encontrados. O abdome e pelvesão divididos em nove regiões, através de quatro linhasimaginárias (verticais passam pela linha hemiclavicular ehorizontais nos rebordos costais e cristas ilíacas) e ointestino delgado em mais quatro (jejuno superior einferior; íleo superior e inferior). Aos implantes tumoraisé dado um índice de 0 a 3 de acordo com o tamanho dalesão. Assim, 0 refere-se à inexistência de implantes emdeterminada região; 1 – implantes neoplásicos menoresdo que 0,5 cm; 2 – nódulos neoplásicos com tamanho entre0,5 e 5 cm; 3 – massas neoplásicas com mais do que 5 cm dediâmetro. Este método de estadiamento quantifica aextensão da doença em cada uma das regiões do abdomee pelve e determina um índice numérico (variável de 1 a

einstein. 2005; 3(2):131

131

39) para a carcinomatose peritoneal (ICP). Pacientes comICP maior do que 20 deveriam ser tratados apenas comintenção paliativa e nestes casos a quimioterapiaintraperitoneal está raramente indicada.

Citorredução

A citorredução pode ser classificada como: R0, remoçãocompleta de todo tumor visível, com margens microscópicase citologia peritoneal negativas; R1, remoção completade todo tumor visível, com margens microscópicas oucitologia peritoneal positiva; R2

a, tumor residual com

nódulos menores do que 0,5 cm; R2b, tumor residual com

nódulos maiores do que 0,5 cm e menores ou iguais a 2cm; R2

c, tumor residual maior do que 2 cm. Pacientes com

ressecção macroscopicamente completa (R0 e R1) têmsobrevida significativamente melhor do que aqueles comressecção macroscopicamente incompleta (R2).

Cirurgia Citorredutora e Peritonectomia

A estratégia cirúrgica para o paciente com carcino-matose peritoneal visa erradicar ou diminuir aomáximo o tamanho e a quantidade de nódulos tumoraisna cavidade peritoneal e pélvica para a seguir obter-semaior benefício da quimio-hipertermia.

Os procedimentos para cirurgia citorredutora eperitonectomia têm como objetivo a completa remoçãode toda doença peritoneal macroscópica, e seguem asdiretrizes descritas por Sugarbaker(1). Muitos órgãospodem ser total ou parcialmente removidos, semconseqüências desastrosas para o paciente. No entanto,temos grande limitação para a ressecção de grandesporções do intestino delgado, uma vez que isso trazgraves disfunções nutricionais.

Basicamente são seis procedimentos específicos deperitonectomia que podem ser utilizados para a completaremoção de tumor da superfície visceral em localizaçõesdistintas, incluindo-se a remoção do peritônio parietal:ressecção do grande omento; esplenectomia; ressecção doperitônio parietal, incluindo cápsula de Glisson; ressecçãodo pequeno omento, gastrectomia e colecistectomia;ressecção de delgado; retossigmoidectomia anterior; e porfim, especificamente nas mulheres, a pan-histerectomia.

Talvez, junto com a ressecção do grande omento,realizada rotineiramente em todos os doentes, aperitonectomia pélvica associada a retossigmoidectomiaanterior e pan-histerectomia seja o procedimento maisutilizado. Nos adenocarcinomas colorretais, a disseminaçãopélvica do tumor é freqüente e os nódulos metastáticospenetram através da espessura completa dos órgãos.

É importante ressaltar que aderências resultantesde cirurgia prévia devem ser totalmente desfeitas, umavez que podem encobrir células neoplásicas durante aquimio-hipertermia.

Quando a cirurgia citorredutora não atinge seuobjetivo de reduzir o volume de tumor de formaconsiderável, permitindo nódulos residuais maiores doque 2 a 5 mm, a quimio-hipertermia intraperitonealestá contra-indicada, uma vez que o benefício desobrevida é mínimo e sua toxicidade é considerável.

Quimioterapia Intraperitoneal com Hipertermia

A administração de quimioterapia na cavidade perito-neal tem o benefício de permitir altas concentrações dasdrogas citotóxicas na superfície do tumor, com mínimatoxicidade sistêmica. Estudos farmacocinéticos mostramque a concentração de mitomicina C na superfície dotumor pode chegar a 107 vezes mais do que a concentraçãodo quimioterápico administrado pela via endovenosa. Ahipertermia potencializa a citotoxicidade de drogas.

O quimioterápico, quando administrado durante ointra-operatório, na cavidade peritoneal, com hiper-termia, penetra apenas nos nódulos carcinomatososperitoneais que tenham entre 2 e 5 mm, ou menores.

A mitomicina e a cisplatina são os agentesquimioterápicos mais utilizados, como drogas únicasou em associação. Outras drogas também têm sido usa-das em estudos fase I e II, como a oxaliplatina. A dosedas drogas usadas difere bastante de um trabalho paraoutro e são normalmente calculadas em função da super-fície corpórea, ou peso e volume total de perfusato.

Indicações

Está indicada de forma seletiva a todos pacientes quetenham boas condições clínicas gerais, e cujacitorredução possa chegar à completa ressecçãomacroscópica ou pequeno volume residual de tumor,com nódulos menores que 5 mm. A chance de sobrevidaem longo prazo e mesmo a cura pode ser oferecida aopaciente e é comparada àquela que se observa nospacientes com metástases hepáticas colorretais isoladas,tratadas com hepatectomias e quimioterapia sistêmica.

Em situações em que se depara com a carcinomatosesincrônica com o tumor primário, a citorredução equimio-hipertermia intraperitoneal são realizadaspreferencialmente no mesmo ato operatório que aressecção do tumor primário. Quando se opta pelacitorredução com quimio-hipertermia num segundotempo, a cirurgia para ressecção do tumor primário

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deve ser realizada da forma mais simples e econômica,para que células neoplásicas não fiquem ocultadas naanastomose, em regiões onde foi fechado o peritônioou em áreas de aderências peritoneais(4-6).

Contra-Indicações

Metástases extra-abdominais contra-indicam otratamento com citorredução e quimio-hipertermia.Pacientes com mais de 70 anos ou que tenham doençascardiorrespiratórias e insuficiência renal não sãocandidatos ao tratamento, principalmente se acitorredução necessária for extensa. Presença demetástases hepáticas e/ou ICP maior do que 24 são contra-indicações relativas ao procedimento. Dois outros fatoreslimitantes são: extensão do envolvimento do intestinodelgado, cuja ressecção pode determinar a síndrome dointestino curto; extensa invasão pélvica, que necessite deexenteração como meio para completa remoção do tumor.Finalmente, a quimio-hipertermia não está indicadaquando a cirurgia citorredutora não atingiu seu objetivo.

Morbidade e Mortalidade

Complicações pós-operatórias graves ocorrem em 23%a 42% dos pacientes, sendo as fístulas digestivas as maisfreqüentes (8% a 12%). A mortalidade pós-operatóriaé de 4% a 8%, sendo a septicemia a causa mais comum.Entre as complicações abdominais podemos encontrarfístulas, sangramento, hematomas retroperitoneais,abscessos e íleo prolongado. Entre as complicações nãoabdominais, a aplasia de medula e as hemorragiascerebrais relacionam-se diretamente ao uso doquimioterápico intraperitoneal. Pode-se ter aindacomplicações clínicas variadas, relacionadas ao uso decateteres, infecções pulmonares, insuficiência renaltransitória e outras.

A maior extensão da ressecção tumoral em conjuntocom maior número de procedimentos de peritonectomiae anastomoses digestivas e ainda o maior tempo deduração do procedimento operatório estão relacionadoscom maiores índices de complicações pós-operatórias.

Sobrevida

A sobrevida média dos pacientes submetidos aperitonectomia com quimio-hipertermia varia de 12 a 36meses, com sobrevida de 1, 2 e 5 anos de 24 a 80%, 32 a60% e 0 a 30%, respectivamente. A grande variaçãoencontrada na literatura deve-se à falta de uniformidadeexistente entre as séries analisadas. Para pacientes que

têm toda doença macroscópica ressecada, a sobrevida de1, 2 e 5 anos é respectivamente 85, 54 e 22%, enquantopara pacientes com doença mínima residual a sobrevidarespectiva é de 46, 36 e 9%.

Com índice de carcinomatose peritoneal menor doque 10, a sobrevida aos 5 anos é de 50%, reduzindo-separa 20% com índice entre 10 e 20 e a zero quando oíndice é superior a 20. Portanto, pacientes com índicede carcinomatose peritoneal maior do que 20 devemser considerados apenas para tratamento paliativo e aquimio-hipertermia está raramente indicada.

A citorredução acompanhada de quimio-hipertermia melhora a sobrevida de pacientes comcarcinomatose peritoneal secundária a tumorescolorretais. Com uma seleção criteriosa de pacientes ecitorredução completa, principalmente quando adoença peritoneal é limitada, este procedimento podedeterminar a cura da doença e seus resultados seequiparam aos da hepatectomia para tratamento demetástases de tumores colorretais isoladas no fígado.No entanto, quando o envolvimento peritoneal éextenso ou a citorredução incompleta, o prognósticocontinua sendo muito reservado(4-6).

Referências

1. Sugarbaker PH. Peritonectomy procedures. Ann Surg. 1995; 221(1):29-42.

2. Glehen O, Mithieux F, Osinsky D, Beaujard AC, Freyer G, Guertsch Ph, et al.

Surgery combined with peritonectomy procedures and intraperitoneal

chemohyperthermia in abdominal cancers with peritoneal carcinomatosis: a

phase II study. J Clin Oncol. 2003; 21(5):799-806.

3. Verwaal VJ, Ruth SD, Bree ED, Slooten GWV, Tinteren HV, Boot H, et al. Randomized

trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus

systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal

carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003; 21(20):3737-43.

4. Shen P, Hawksworth J, Lovato J, Loggie BW, Geisinger KR, Fleming RA, et al.

Cytoreductive surgery and peritoneal hyperthermic chemotherapy with

mitomycin for peritoneal carcinomatosis from nonappendiceal colorectal

carcinoma. Ann Surg Oncol. 2004; 11(2):178-86.

5. Elias D, Sideris L, Pocard M, Edè C, Bem Hassouna D, Ducreux M, et al. Efficacy of

intraperitoneal chemohyperthermia with oxaliplatin in colorectal peritoneal

carcinomatosis. Preliminary results in 24 pacients. Ann Oncol. 2004; 15(5):781-85.

6. Glehen O, Kwiatkowski F, Sugarbaker PH, Elias D, Levine EA, De Simone M, et

al. Cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal

chemotherapy for the management of peritoneal carcinomatosis from colorectal

cancer: a ulti-institutional study. J Clin Oncol. 2004; 22(16):3284-92.

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Você Leu?

Esta subseção introduz proposta inovadora e instigante quediscorre sobre artigos que causaram impacto no meiocientífico. Ainda que tais artigos, como clássicos que são, nemsempre estejam na lista de nossas leituras cotidianas, épossível observar sua influência e aplicação de seus resultadosem nossa prática diária, como marco da construção doconhecimento.

Anna Margherita G. T. Bork

Editora Associada da einstein

Treatment of the idiopathicrespiratory-distress syndrome withcontinuous positive airway pressureGregory GA, Kitterman JA, Phibbs RH, Tooley WH,

Hamilton WK, N Engl.

From J Med. 1971;284(24):1333-40.

Comentado por: Pedro Alexandre Breuel. Médico Neonatologista da Maternidade Escola de Vila

Nova Cachoeirinha. Mestrando em Perinatologia e Ginecologia do Hospital do Servidor PúblicoEstadual - HSPE - São Paulo (SP).

O tratamento da doença de membranas hialinas foirevolucionado, em 1971, com a publicação de Gregoryet al. do, já agora clássico, trabalho que descrevia amelhora da PaO2 e da sobrevida em recém-nascidosde pré-termo, associadas ao emprego da pressãopositiva expiratória final (continuous positive airwaypressure-CPAP).

O Dr. Gregory, um anestesiologista que trabalhavaem São Francisco (EUA) juntamente com um grupode neonatologistas, tirou as corretas conclusões dafisiopatologia dessa afecção. Baseados no fato de queo gemido expiratório seria um mecanismo adaptativoem situação de atelectasia pulmonar, desenvolveramdispositivo para garantir uma pressão positiva em viasaéreas e, com isto, conseguiram baixar a mortalidadeda doença em 20%.

Muitos trabalhos se seguiram, ao longo dos anos, ea maioria dos investigadores concorda que, com o usoda CPAP, a mortalidade na doença de membranashialinas foi reduzida, principalmente em crianças demaior peso(1).

Todos os recém-nascidos, independentemente deseu peso, são elegíveis para CPAP, mesmo aquelesintubados logo após o nascimento, após estabilização,

podem ser colocados em CPAP(2). A aplicação precoceé a chave para o sucesso, pois pode prevenir anecessidade de intubação prolongada, conseqüen-temente prevenindo ou reduzindo a incidência deestenose subglótica(3).

Outras afecções do recém-nascido também sãotratadas com CPAP, como apnéia da prematuridade,persistência de canal arterial, ou em pós-operatóriode cirurgias cardíacas para correção de cardiopatiascongênitas(2), para citar algumas indicações.

É necessário, contudo, lembrar que o uso de CPAPnão está livre de complicações. Podem ocorrer:pneumotórax secundário à hiperdistensão alveolar,obstrução nasal por acúmulo de secreções, distensãogástrica por escape de ar para o estômago, erosão ouaté mesmo necrose do septo nasal por mauposicionamento do dispositivo nasal(4). Torna-sefundamental, portanto, analisar caso a caso, comdiscernimento e pleno conhecimento dessa forma deventilação assistida, evitando-se, assim, por meio deum monitoramento contínuo de seu uso, a maioria dasdesvantagens.

Referências

1. Ahumada CA, Goldsmith JP. Continuous distending pressure. In Goldsmith JP,Karotin EH, editors. Assisted ventilation of the neonate. 3rd ed. Philadelpha:WB Saunders; 1996. p. 151-65.

2. Sahni R, Wung JT. Continuous positive airway pressure (CPAP). Indian JPediatr. 1998; 65(2):265-71. Review.

3. John E, Thomas BD, Burnard ED. Influence of early introduction of continuouspositive pressure breathing on the course of hyaline membrane disease. AustPaediatr J. 1976; 12(4):276-80.

4. Lima N. Abordagem prática para assistência ventilatória convencional norecém-nascido. In: Segre CAM. Perinatologia. Fundamentos e prática. SãoPaulo: Sarvier; 2002. p. 547-53.

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Opinião do Especialista

Esta subseção visa trazer ao leitor a arte e a ciência damedicina intimamente ligadas, porquanto acreditamos queuma não exista sem a outra.Arte, baseada na vivência de um médico reconhecidamentecompetente por seus pares, e ciência, calcada na melhorevidência contemporânea. Sabemos que as respeitadasverdades de ontem muitas vezes tornam-se divertidas doutrinassem valor amanhã, mas isso não pode nos afastar do intento deprocurar levar ao nosso leitor a melhor verdade de hoje.

Constantino José Fernandes Junior

Editor Associado da einstein

Agranulocitose e dipironaNelson Hamerschlak1, Alexandre Biasi Cavalcanti2

1 Especialista pela Sociedade Brasileira de Clínica Médica e pela Sociedade Brasileira deHematologia e Hemoterapia. Hematologista - Hospital Albert Einstein -São Paulo (SP).

2 Mestrando do Departamento de Medicina Preventiva da Faculdade de Medicina da Universidadede São Paulo – USP - São Paulo (SP).

A dipirona é uma das medicações mais utilizadas noBrasil. No manuseio da febre em pacientes internadosé seguramente a mais empregada. Além de seu efeitoantipirético, possui efeitos analgésico, antiinflamatórioe antiespasmódico.

O efeito adverso da dipirona sobre a supressão daformação de glóbulos brancos, em particular osgranulócitos (agranulocitose), foi descrito em 1934. Aagranulocitose é uma doença rara, porém grave, commortalidade de 9 a 10%(1). Tendo em vista o amplo usoda dipirona em todo o mundo, este assunto é sempremuito palpitante.

No entanto, para que não haja um julgamentoclínico apressado, algumas considerações de ordemgeral devem ser ressaltadas:- Medicamentos, em geral, produzem efeitos

colaterais. Basta analisarmos a bula da maioria dosremédios existentes para constatarmos essarealidade.

- Uma ampla lista de medicamentos apresenta entreos seus efeitos colaterais alterações hematológicas.

- A relação de causa-efeito das alterações hemato-lógicas encontradas nem sempre é fácil de seridentificada, pois podem ocorrer imediatamente apósa administração de um medicamento ou vários diasdepois. Também é comum pacientes utilizarem maisde uma medicação no mesmo período de tempo.

- Geralmente, a certeza de uma ação adversa só épossível através de nova exposição intencional dopaciente a uma mesma droga, o que seria inviável.

- Existem fatores individuais e raciais na resposta enos efeitos colaterais de remédios.

- Toda prescrição medicamentosa, ou mesmo qualquerprocedimento médico diagnóstico ou terapêutico,só deve ser realizado após minuciosa análise dobinômio risco-benefício.Neste contexto insere-se a questão agranulocitose

e dipirona, com a agravante de que os sintomas e sinaisda agranulocitose como febre, tremores, amigdalite edor de cabeça são os mesmos que induzem ao uso deanalgésicos e antipiréticos, tornando-se difícilinterpretar qual evento ocorreu primeiro.

Contando com a participação de diversos países,tais como Israel, Espanha, Alemanha, Itália, Bulgáriae Suécia, a partir de 1980 foi realizado o InternationalStudy on Agranulocytosis and Aplastic Anemia(IAAAS), na tentativa de se obter a incidência realdesta complicação(1). Neste estudo verificou-se que adoença é de fato extremamente rara, com umaincidência de 3,4 novos casos por milhão de habitantespor ano. Note-se que este número representa os novoscasos de agranulocitose secundários a diversas causas,não somente os casos surgidos secundários a dipirona.Vale a pena salientar que houve diferençassignificativas entre os países estudados, sendo a maiorfreqüência na Suécia e a menor, na Itália.

No IAAAS o risco relativo de agranulocitoseassociada à dipirona, ou seja, quantas vezes é maisprovável surgir agranulocitose em usuários de dipironacomparado a não-usuários, variou muito entre osdiversos centros participantes(2). Em Ulm, Berlim eBarcelona foi de 28 vezes (Intervalo de Confiança (IC)de 95%, 10 a 74). Já em Israel, Budapeste, Milão e Sofiafoi de apenas 2,0 vezes (IC 95% 1,1-3,7). Justamentenos locais onde a dipirona era mais utilizada, o riscoparecia ser menor. Tais divergências podem sersecundárias a problemas metodológicos, por exemplo,controles tendem a omitir o uso de medicamentos,levando a superestimativa da associação nos primeiroscentros. Alternativamente, especula-se que diferençasgenéticas entre as populações ou da forma do uso demedicações (p. ex.: fármacos associados ou doses maioresde dipirona) poderiam justificar as diferenças no risco.

Recentemente, Ibáñez et al. publicaram os resultadosde um trabalho de grande solidez metodológica e quereflete mais de 20 anos de seguimento ativo dapopulação da cidade de Barcelona(1). A população da

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cidade variou de 3,3 a 4,1 milhões de habitantes nesteperíodo, resultando no seguimento de 78 milhões depessoas-ano. Os autores identificaram 273 casos deagranulocitose comunitária, com incidência de 3,5casos por milhão de habitantes por ano. O risco relativode agranulocitose associado à dipirona foi de 26 vezes(Intervalo de Confiança (IC) 95%, 8,4 a 79,1). Contudo,devido à raridade da doença, apenas 5,6 casos deagranulocitose a cada 10 milhões de habitantes porano podem ser atribuídos à dipirona.

Estes dados, apesar da variabilidade observada, apon-tam para a existência real de um aumento no risco dedesenvolver agranulocitose após o uso de dipirona. Estetipo de ocorrência, entretanto, é extremamente raro.

Em 1993, publicamos trabalho realizado no Centrode Hematologia de São Paulo, com estudo empacientes hematológicos entre 1981 e 1990 que mostrouincidência muito baixa, de 0,4 a 0,8 casos por milhãode habitantes por ano(2).

Devido à continuidade do debate sobre a segurançada dipirona e a paucidade de dados nacionais e emoutros países latino-americanos sobre o problema, foiiniciado em 2001 o estudo LATIN. O LATIN é umestudo que tem como objetivos determinar a incidênciae os fatores de risco para agranulocitose e tambémanemia aplástica. Fazem parte do estudo 10 centrosde pesquisa do Brasil, Colômbia, México e Argentina.Prevê-se a inclusão de 164 casos de agranulocitose, 164casos de anemia aplástica e 1.312 controles até o iníciode 2006.

Em 2001 foi realizado o “Painel sobre eficácia esegurança da dipirona” promovido pela Anvisa(3). Aconclusão do simpósio foi pela manutenção da dipironano Brasil em função de sua eficiência e pelos dadosdisponíveis que apontavam segurança bastanterazoável. Foi recomendado o acompanhamento dosresultados do estudo LATIN para melhor estabele-cimento da freqüência do surgimento de agranulocitoseassociada à dipirona.

Deve-se enfatizar que a consideração dos dadosepidemiológicos acima não significa desprezar oproblema. Medicamentos devem ser utilizados comcritérios claros, comparando-se a sua eficácia e efeitosadversos com outros utilizados para o mesmo fim.

No caso da dipirona, cabe a análise de seus efeitosanalgésico, antipirético e antiinflamatório e o seupequeno risco de causar agranulocitose em comparaçãocom os efeitos terapêuticos de seus similares ácidoacetilsalicílico e paracetamol, considerando-serespectivamente o risco de hemorragia digestiva e de

hepatotoxicidade relacionado ao uso destesmedicamentos.

Acredito que a definição sobre este assunto somenteserá possível com maior número de estudosprospectivos, envolvendo grandes populações,preferencialmente expostas às drogas que se pretendecomparar.

Referências

1. Ibanez L, Vidal X, Ballarin E, Laporte JR. Agranulocytosis associated withdipyrone (metamizol). Eur J Clin Pharmacol. 2005;60(11):821-9.

2.- Hamerschlak N, Montezuma MP, Bacal N, Szterling LN, Rosenfeld LG, GuerraCC. Retrospective prevalence and incidence of drug-induced agranulocytosisin the city of Sao Paulo-Brazil. Rev Paul Med. 1993;111(1):294-8.

3. Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA [sítio na Internet]. ResoluçãoRE Nº 1260, de 15 de agosto de 2001. Determina a publicação do RelatórioFinal do “Painel Internacional de Avaliação da Segurança da Dipirona”.[citado2005 Fev 3].Disponível em: http://e-legis.bvs.br/leisref/public/showAct.php?id=2407&word=

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Debate em Saúde

A medicina está longe de ser uma ciência exata. Tal qual umapartitura musical que permite várias interpretações, lidar comdoentes e doenças também permite diferentes opções, aindaque solidamente embasadas em conhecimentos técnico-científicos.Dessa diversidade de abordagem surge a idéia desta subseção,onde áreas da medicina são abordadas e discutidas emdiferentes ângulos, por renomados especialistas.

Nelson Hamerschlak


Doenças infecciosas transmissíveispor transfusãoModerador: Nelson Hamerschlak1

Debatedores: Celso Bianco2, Maria Rios3

1 Especialista pela Sociedade Brasileira de Clínica Médica e Sociedade Brasileira deHematologia e Hemoterapia. Hematologista - Hospital Albert Einstein -São Paulo (SP).

2 Doutor em Medicina. Vice-Presidente Executivo do América’s Blood Centers - Washington (DC)

– USA.3 Doutor em Medicina. Senior Staff Fellow da Division of Emerging and Transfusion. Office of

Blood and Research Review. Food and Drug Administration. Rockville (MD) – USA.

Introdução

Para o presente debate da revista einstein ,convidamos dois cientistas brasileiros radicados nosEstados Unidos, o Dr. Celso Bianco, MD que é o vice-presidente executivo do “America’s Blood Centers”,Washington, DC, USA e a Dra. Maria Rios, PhD,”Senior Staff Fellow” da “Division of Emerging andTransfusion Transmitted Diseases, Office of Blood andResearch Review, Food and Drug Administration”,Rockville, MD USA.

Ambos vêm se dedicando, entre outras coisas, à áreade doenças infecciosas, particularmente astransmissíveis por transfusão nos últimos 20 anos.

Tive o privilégio de conviver com ambos, de formamais próxima, exatamente nos anos em que apreocupação de toda comunidade científica se voltavapara a Aids, sua transmissão, prevenção, testeslaboratoriais e segurança transfusional, chamando aatenção para esta infecção “emergente”.

Tenho certeza de que os ensinamentos que teremoscom este artigo contribuirão de forma definitiva aonosso entendimento sobre o assunto.

Agradeço em meu nome e da revista einstein acontribuição destes dois amigos.

Dr. Nelson Hamerschlak (NH) Dr Celso Bianco, o

que são infecções emergentes? Quais as que

preocupam?

Dr. Celso Bianco (CB) Em 1992, a AcademiaNacional de Ciências dos Estados Unidos, estudandoa SIDA e maneiras que pudessem ser utilizadas paraprevenir uma catástrofe semelhante, definiu infecçõesemergentes como quaisquer infecções em que aincidência aumentou consideravelmente em duasdécadas. A definição é ampla, e requer que prestemosatenção a muitos agentes infecciosos. Por outro lado,como não podemos prever o futuro, é a melhordefinição que podemos usar. A definição varia com otempo e a geografia. Uma infecção pode ser emergenteem um local e ser estável em outras áreas. O West NileVírus é emergente nos Estados Unidos, mas ocorre emsurtos regulares na África, Europa e Oriente Médiohá muitos anos. A leishmaníase é emergente nosEstados Unidos, trazida do Oriente médio, mas não éem outros lugares do mundo. O SARS foi emergenteem várias áreas do globo, mas afortunadamentedesapareceu.

A lista de infecções emergentes é grande. No topoda lista hoje temos a gripe das aves (avian flu), a qual jáinfectou mais de 100 pessoas na Ásia, e tem um sorotipo(H5N1) que nunca apareceu em epidemias humanas nopassado. A preocupação é que o vírus se recombine comoutros vírus de gripe já existentes na população e comecea ser transmitido de pessoa para pessoa, em vez de sóser transmitido de ave para pessoa, como acontece nomomento. Outras infecções classificadas de emergentessão a SIDA, o HHV-8 (causa o sarcoma de Kaposi), aEbola e o Marburg na África.

A importância de definir estas infecções é a ativaçãodos sistemas de vigilância da saúde pública para aimplementação de medidas preventivas que possamcontrolar uma futura epidemia. No caso da gripe deaves, exterminação das aves infectadas é a medida maisimportante. Para outras, como o West Nile Vírus e aleishmania, é o controle de insetos vetores.

Existe grande preocupação com infecçõesemergentes na área de transfusão de sangue, para evitaruma repetição da tragédia da Aids. As mais importantesnos Estados Unidos são:• Doença de Chagas, ainda rara, mas para a qual se

planeja a introdução de testes para doadores desangue em futuro próximo;

• Babesia microti, uma malária de camundongo queocasionalmente infecta humanos no nordeste dosEUA e é transmitida por transfusão;

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• Parvovírus B19 (erythrovirus), responsável pela 5ª.doença exantematosa da infância, causada por umvírus resistente ao calor e a agentes usados parainativação de vírus em derivados de plasma comofator VIII, pode causar aplasia de eritrócitos ehidropsis fetal;

• Hepatites que não sejam do tipo A, B, C ou E, quepossam explicar os poucos mas importantes casosde hepatite que ocorrem após transfusão; váriosvírus recentemente descobertos foram suspeitos, masnenhum foi confirmado. Entre eles estão a HepatiteG (GBVC), o TTD e o SEN-V.Outro aspecto de infecções emergentes é a área de

terrorismo biológico ou bioterrorismo. Estas sãoinfecções que seriam causadas intencionalmente, e queproduziriam infecções emergentes de grande impor-tância para a saúde pública. O exemplo mais importanteé a varíola, eliminada da face da Terra há várias décadas.A população mundial está desprotegida porque avacinação foi suspensa. Havia mais casos de compli-cações sérias da vacinação do que risco de exposiçãoao vírus. Devo notar que a maioria dos agentes quepoderiam ser usados em bioterrorismo não é trans-mitida por transfusão de sangue. No entanto, todosafetariam seriamente o sistema de coleta e transfusãopor afetar doadores, empregados de centros de sangue,empregados hospitalares e pacientes em hospitais.

Definição de um agente infeccioso como emergenteou agente de bioterrorismo é dizer: preste atenção!Este é um problema que devemos estudar, e para oqual devemos estar preparados.

NH O que são infecções por príons? Afinal a doença

de Creutzfeldt-Jakob é ou não transmissível por

transfusão? Que cuidados tomar?

CB Príons são um tipo especial de agente infeccioso.Eles estão associados com doenças degenerativas dosistema nervoso como a doença de Creutzfeldt-Jakob(CJD), a doença da vaca-louca (BSE) e acorrespondente doença humana de Creutzfeldt-Jakobvariante (vCJD), o scrapie de carneiros, e o kuru, umarara epidemia associada com canibalismo identificadana Papua-Nova Guiné. O príon é uma proteína,constituinte normal da membrana de muitas células.Ele não contém ARN ou ADN. A proteína podeassumir duas conformações – uma normal, chamadaPrPc, e uma anormal, chamada PrPsc ou PrPres. Aconformação anormal é muito estável termodina-micamente, é resistente a proteases (não é destruídaefetivamente por macrófagos), e precipita como uma

proteína amilóide. Os príons se replicam induzindo aconversão da proteína normal em proteína anormalno ambiente celular. O precipitado amilóide de príonsproduz lesões irreversíveis no sistema nervoso central,resultando nas doenças. A anatomia patológica é típica,mostrando um aspecto de furos, e é chamadadegeneração espongiforme.

O CJD é uma doença degenerativa rara, masinvariavelmente fatal do sistema nervoso central, queocorre em geral em indivíduos de mais de 60 anos deidade. A incidência de casos esporádicos é de 1 casopor milhão de população. O CJD pode também seradquirido pela exposição (geralmente iatrogênica) aomaterial infeccioso; ou pode ser familial, causado poruma mutação genética do gene da proteína do príon.A latência clínica para CJD iatrogênico pode excederde 30 anos, como foi observado em pessoas expostasatravés de instrumentos cirúrgicos e eletrodos, e emindivíduos que receberam hormônio de crescimentoderivado de glândulas pituitárias humanas durante osanos 80.

Em 1996, uma forma variante de CJD foiidentificada no Reino Unido. O vCJD é distinto doCJD pela idade de aparecimento dos sintomas ediferenças na apresentação clínica e mudançasneuropatológicas: a doença aparece em jovens (idademédia de 28 anos), é mais longa (13 meses em vez de 4meses), e afeta órgãos linfóides. Placas com depósitosamilóides são encontradas em grande quantidade nastonsilas, baço e intestino. A preocupação com atransmissão do vCJD por transfusão surgiu por causadesta distribuição da proteína anormal em órgãoslinfáticos.

O vCJD está diretamente relacionado com a doençada vaca-louca (bovine spongiform encephalopathy, ouBSE) que atingiu cerca de 200.000 cabeças de gado noReino Unido e no resto da Europa. É transmitida pelaingestão de materiais contaminados, principalmentetecido nervoso. A prática de alimentar o gado comrestos de animais abatidos (essencialmente canibalismo)foi a causa da epidemia do gado. Esta prática foieliminada em 1988 no Reino Unido, e na década dos90 no resto do mundo, levando a um declínio muitogrande do número de animais infectados. Os casoshumanos começaram a aparecer em 1995 na Inglaterra,para um total de cerca de 180 casos até hoje. Aincidência de casos humanos diminuiu substan-cialmente desde 1999. Houve grande preocupação deque grande número de pessoas estivessem infectadas,com previsões de que milhões poderiam desenvolver

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vCJD. As previsões hoje são menos assustadoras, eestima-se que algumas centenas de pessoas possamdesenvolver a doença. O declínio é menos evidente naEuropa e Ásia, porque as medidas de controle só foramintroduzidas mais recentemente.

A grande preocupação com a transfusão de sanguee de fatores de coagulação não se materializou. vCJDé transmitido por transfusão em modelos animais. Doiscasos de transmissão por transfusão de glóbulosvermelhos em humanos foram descritos na Inglaterra.No primeiro caso, o paciente com vCJD recebeu sanguede um doador que depois desenvolveu vCJD. Nosegundo caso, o paciente que recebeu a transfusão deum doador que depois desenvolveu vCJD faleceu poroutras razões, e príons anormais foram encontradosno baço por exame anatomopatológico. Não existemcasos de vCJD descritos em pacientes com hemofiliaou outras doenças hereditárias da coagulação, apesarde expostos a milhares de doadores. Sabemos que osprocessos de fracionamento de plasma reduzemsubstancialmente príons anormais.

Apesar do número de pacientes afetados serpequeno, quando comparado com os números deoutras epidemias de doenças infecciosas, a preocu-pação do público e de pacientes que recebem sangue eprodutos de sangue ainda é muito grande. Por estarazão, grandes esforços estão sendo dedicados aodesenvolvimento de testes que possam ser utilizadospara seleção de doadores. O problema é complicadopor causa da pequena quantidade de príons circulandoe da dificuldade de distinguir príons normais dosanormais. Filtros de sangue que retêm príons tambémestão sendo desenvolvidos.

É difícil dizer se a relação custo-benefício do usodestes testes e filtros será positiva. Provavelmente,considerando-se o minúsculo número de casos, aimplementação de controles efetivos para eliminar adoença em gado e o declínio de casos humanos, aimplementação destas medidas não será relevante paraa saúde pública. Por outro lado, o uso destastecnologias trará grande alívio emocional à populaçãode pacientes que necessita da transfusão de sangue ederivados.

NH Você vem trabalhando com o “West Nile Vírus”.

Esta é uma infecção pouco conhecida no Brasil. Você

poderia falar sobre ela?

Dra. Maria Rios (MR) O vírus do oeste do Nilo(West Nile Virus: WNV) pertence ao gênero deFlavivírus, que é um membro da família de Flaviviridae.

Flavivírus são patógenos humanos que causam grandesepidemias e milhares de mortes anualmente em muitaspartes do mundo. Os vírus da dengue e febre amarelapertencem a esta família. Os sintomas da infecção doflavivírus podem variar desde febre moderada e mal-estar até uma encefalite fatal e febre hemorrágica.

O WNV é transmitido por mosquito, primeiramenteentre pássaros e incidentalmente infecta mamíferos,incluindo seres humanos. Em pássaros, a infecção porWNV ocorre em muitas espécies e resulta em alta viremia.Mais de 150 espécies de pássaros e pelo menos 30 espéciesde outros vertebrados são suscetíveis à infecção pelo WNV.A infecção por WNV apresenta uma sintomatologiavariada, dependendo da espécie, idade, competênciaimunológica e patogenicidade do vírus. O papel de outrosvertebrados, além de pássaros na transmissão do vírus porartrópodes, não é bem conhecido e depende do grau deviremia em cada espécie.

No ser humano, a maioria de infecções (70-80%) éassintomática e os casos sintomáticos (20-30%) variamde uma doença semelhante à gripe a uma doençaneurológica severa (menos de 1% dos casos). WNV éconhecido por causar infecção assintomática e febrenos seres humanos em várias regiões do mundo,incluindo África, Oriente Médio, Índia, Ásia ocidentale central e epidemias ocasionais na Europa. Na Europa,epidemias de WNV normalmente estouram noprimeiro ano, seguidas por poucos casos observadosnos dois primeiros anos consecutivos (excepcionalmente,3 anos), enquanto epidemias menores duram somenteuma estação.

O WNV foi inicialmente identificado em Ugandaem 1937 e desde então epidemias esporádicas foramidentificadas. Desde meados da década de 90, aocorrência de epidemias se intensificou, acontecendoem vários paises: Romênia em 1996-97, Israel em 1998-2004, no sul da Europa (Itália e França), na África donorte (Tunísia, Marrocos), na Rússia em 1997 e 1999 efinalmente nos EUA.

Nos EUA, a primeira epidemia ocorreu em 1999,na área metropolitana de Nova York. Desde essa épocatem reocorrido todo ano, espalhando-se do leste aooeste do país. Correntemente, os EUA estão tendo asétima epidemia consecutiva. Estimativas baseadas nosdados dos Centers for Disease Control (CDC) indicamque entre 1 e 2 milhões de pessoas foram infectadasnos últimos 3 anos, causando 16.637 casosdocumentados da doença e pelo menos 653 mortesreportadas ao CDC. WNV tornou-se a causa maiscomum de encefalite viral no hemisfério norte.

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NH Esta doença pode ser transmitida por

transplantes de órgãos e transfusões?

MR Durante a epidemia de 2002, o CDC identificouque a transmissão entre pessoas pode ocorrer atravésde transplante de órgãos, de mãe para filho (peloaleitamento e via transplacentária) e por transfusãode sangue, o que levou a infecção com WNV a tornar-se um grande problema de saúde pública.

A documentação da transmissão de WNV pelatransfusão levou ao rápido desenvolvimento de testesde ácidos nucléicos (NAT) para a triagem do sangueimplementados como investigação científica em 2003,com aprovação do FDA, como medida de prevençãoda disseminação viral através da transfusão do sanguee dos seus componentes.

Um número crescente de espécies de vertebradosestão sendo identificados como suscetíveis à infecçãopor WNV, e pelo menos 28 espécies de mosquito vetorforam descritas. A migração dos pássaros é uma dascausas principais de propagação de WNV, que jáatingiu o México, a América Central e é possível queum dia alcance o Brasil.

E Agora, Doutor?

Pretende, simultaneamente, ser um desafio ao conhecimentodo médico e ajudá-lo a manter-se atualizado.Por meio de casos clínicos, serão criadas situações quedemandam a tomada de decisões, envolvendo condutasdiagnósticas e terapêuticas. Dessa forma, passo a passo, asorientações cabíveis serão apresentadas, servindo de guia oude atualização de conhecimentos ao leitor.

Alberto Goldenberg


Caso clínico – hérnia inguinalManoel Roberto Maciel Trindade*

* Professor Adjunto da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul –UFRGS - Porto Alegre (RS).

M.S., 55 anos, branco, cirurgião-dentista, procedentede Porto Alegre. Paciente veio à consulta com queixasde dor em ambas as regiões inguinais, principalmenteao realizar esforços, inclusive com abaulamento visívelna região inguinal esquerda. Refere nos últimos diassensação de desconforto em ambas as regiões inguinaisao ficar em pé ou na prática esportiva. Joga tênis trêsvezes por semana. Trouxe ecografia abdominal totalevidenciando projeção peritoneal pela região inguinalesquerda, com diagnóstico de hérnia inguinal esquerda.Demais aspectos ecográficos abdominais semalterações. Antecedente de cirurgia aberta para hérniainguinal direita há três anos, na qual não tinha sidoutilizada tela na correção. História familiar de avôpaterno e irmão com hérnia inguinal.

E agora, Doutor, quais os diagnósticos? Quais osexames a serem realizados? Há hérnia inguinalesquerda? Tem recidiva à direita?

A hérnia sintomática é sugerida pela história econfirmada pelo exame físico. Adultos relatamaparecimento de desconforto ou protrusão na virilha.Os pacientes referem dor ou notam uma massa naregião inguinal que aparece pelo aumento da pressãointra-abdominal ao levantar pesos, prática esportiva,ao tossir, espirrar e na evacuação.

Muitas hérnias inguinais em homens de meia-idadesão assintomáticas e não são reconhecidas pelo paciente.

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Sintomas crônicos sugerem o conteúdo e efeito dahérnia. Constipação recente, em homem com hérniainguinal esquerda sugere uma hérnia deslizante, comcólon sigmóide e seu mesentério fazendo parte daparede lateral do saco herniário. Disúria, com umahérnia parcialmente redutível sugere parede da bexigaencarcerada em uma hérnia deslizante.

O principal exame para diagnosticar hérniasinguinais é a palpação das regiões inguinais. Nohomem, a palpação do canal inguinal forçando com amanobra de Valsalva pode revelar hérnias. O examedeve ser realizado com o paciente em pé, deitado, emuitas vezes até agachado, para corroborar odiagnóstico. O examinador insere o dedo no canalinguinal através do anel inguinal externo e com amanobra de Valsalva consegue identificar o sacoherniário e/ou fragilidade da parede posterior.

O exame da virilha é mais difícil em mulheres,porque o dedo não pode ser introduzido no canalinguinal através do anel inguinal externo, como nohomem. A região do canal inguinal abaixo do ligamentoinguinal deve ser examinada principalmente emmulheres para diagnosticar hérnias femorais.

Ultra-sonografia ou tomografia computadorizadapodem ocasionalmente ser usadas para diagnosticaruma hérnia oculta da virilha, particularmente empacientes obesos.

O diagnóstico diferencial de hérnias inguinais podeser difícil. Qualquer estrutura dentro ou próxima aocanal inguinal pode induzir sintomas similares aos daherniação e, portanto, erro no diagnóstico.Adenopatia inguinal pode ser interpretada como hérniana virilha, embora linfonodos tendam a ser múltiplose bilaterais, tanto na infecção quanto na doençametastática, além de não serem redutíveis. Torçãotesticular pode se apresentar como um testículo nocanal inguinal, embora a dor é muito mais severa doque a observada na hérnia inguinal. Em pacientesidosos, o cirurgião deve ser cuidadoso com apossibilidade de pseudo-aneurisma ou aneurismaverdadeiro da artéria femoral. Variz sacular do cajadoda safena também pode ser confundida. Hidrocele docordão ou do escroto pode simular uma hérniaencarcerada, sendo que a hidrocele e a hérnia podemcoexistir.

No caso em questão, o exame das regiões inguinaisrevelou hérnia inguinal esquerda volumosa comabertura grande na parede posterior. No lado direito,em que havia correção prévia, identificou-se pertuitoherniário, caracterizando a recidiva.

E agora, Doutor, qual o tratamento cirúrgico indicado?Cirurgia aberta? Videolaparoscópica?

O tratamento cirúrgico das hérnias inguinais é um dosprocedimentos mais freqüentes em todo o mundo, masainda permanece como um desafio para os cirurgiões.A origem da herniação inguinal no adulto é multi-fatorial, portanto o cirurgião deve estar preparado nosentido de realizar procedimentos operatórios quecontemplem a correção de forma integral, nos seusaspectos biológicos, anatômicos e funcionais.

No estudo de grandes populações, a recorrência sesitua, no caso de reparo primário, entre 5 e 10%, e, emhérnias recidivadas, entre 10 e 30%, quando não sãoutilizadas telas.

A herniorrafia clássica por via anterior envolvecriação de tensão devido à aproximação de tecido mús-culo-aponeurótico, sendo o retorno às atividades demo-rado, após este procedimento, com dor no período derecuperação e altas taxas de recidiva.

Atualmente há uma tendência mundial de utilizaçãorotineira de tela para correção de hérnias inguinais noadulto. Um reparo por via anterior chamado “tension-free”, usando tela de polipropileno (Marlex®), apre-sentou índice de recidiva menor que 1%, o que veiodemonstrar o benefício da utilização de prótese(1). Emestudo de metanálise de 58 ensaios clínicos randomi-zados, com 11.174 pacientes(2-3), o uso de tela demons-trou reduzir o risco de recorrência, redução no tempode hospitalização, redução da dor pós-operatória natécnica aberta e recuperação mais rápida.

A correção cirúrgica das hérnias inguinofemoraispor videocirurgia começou a ser considerada devidoaos benefícios demonstrados com a colecistectomiavideolaparoscópica e um domínio maior sobre osprincípios e prática desta terapêutica.

No atual momento, a hernioplastia por videolapa-roscopia se apresenta como método inovador capazde proporcionar grandes benefícios ao paciente, redu-zir a dor pós-operatória e a permanência hospitalar,além de promover a correção bilateral e de agilizar oretorno ao trabalho.

As indicações com maior aceitação na literatura médicasão as hérnias bilaterais e recidivadas. A primeira pelamarcada diminuição da dor pós-operatória, recuperaçãomais célere, bem como a possibilidade de identificarhérnia contralateral sem diagnóstico prévio de certeza.A segunda, pelo acesso em uma região em que não houvealteração anatômica pela cirurgia prévia.

Em ensaio clínico randomizado, publicado em 2004(4),comparando cirurgia aberta versus laparoscópica,

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utilizando tela nos dois grupos, as taxas de recorrênciaforam similares e a recidiva nas correções de hérniasprimárias não apresentou diferença estatisticamentesignificativa quando realizada por cirurgiões com maiorexperiência em videolaparoscopia (mais de 250 correções).

No caso apresentado, o paciente tinha hérniainguinal esquerda primária e hérnia inguinal direitarecidivada, estando indicada a correção videolapa-roscópica pelas razões anteriormente apresentadas. Foirealizada correção videolaparoscópica pela técnicatransabdominal pré-peritoneal, com duração de 50minutos e alta hospitalar com menos de 24 horas apósa cirurgia. Retornou às atividades de trabalho após 3dias. Liberado para atividades físicas após 7 dias

Referências

1. Leibl BJ, Schmedt CG, Schwarz J, Daubler P, Kraft K, Schlossnickel B, et al.A single institution´s experience with transperitoneal laparoscopic herniarepair. Am J Surg. 1998; 175(6):446-452.

2. EU Trialists Collaboration. Repair of groin hernia with synthetic mesh: meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Surg. 2002; 235(3):322-32.

3. Grant AM; EU Trialists Collaboration. Open mesh versus non-mesh repair ofgroin hernia: meta-analysis of randomized trials based on individual patientdata. Hernia. 2002 Sep; 6(3):130-6.

4. Neumayer L, Giobbie-Hurder A, Jonasson O, Fitzgibbons R Jr, Dunlop D, GibbsJ, et al. Open mesh versus laparoscopic mesh repair of inguinal hernia. NEngl J Med. 2004; 350(18):1819-27.

Refletindo Sobre o Novo

Esta parte da einstein tem como objetivo atualizar o leitor deforma concisa.As áreas a serem abordadas neste setor são: clínica médica,cirurgia, materno-infantil, pediatria, ginecologia/obstetrícia,medicina de urgência/medicina intensiva, administração emsaúde, medicina baseada em evidências, pesquisa científica,pedagogia em saúde, oncologia e transplantes.

Eduardo Weltman


The association between earlytracheal colonization andbronchopulmonary dysplasiaAssociação entre colonização precoce da traquéiae displasia broncopulmonar

Young KC, Del Moral T, Claure N, Vanbuskirk S,Bancalari E.

J Perinatol. 2005;25(6):403-7.

Comentado por: Marcia de Freitas. Neonatologista do Hospital Israelita Albert Einstein.Doutoranda da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo – USP – São Paulo (SP).

No presente artigo, os autores tiveram como objetivoavaliar as relações entre a colonização precoce datraquéia e a ocorrência de broncodisplasia em recém-nascidos de extremo baixo peso. Para tanto, foramestudados 308 pré-termos pesando entre 500 e 1000 g,admitidos no Miami Jackson Memorial Medical Centreentre janeiro de 1997 e dezembro de 2000 e quenecessitaram de ventilação mecânica nos primeiros diasde vida. A presença de corioamnionite materna foidiagnosticada pelos sintomas apresentados pelas mãese por histopatologia. As culturas de traquéia foramobtidas imediatamente após a intubação. A bronco-displasia foi diagnosticada em recém-nascidos quenecessitavam de oxigênio com mais de 28 dias de vida.Usando análise de regressão logística, após ajuste paravariáveis de confusão, os autores concluíram quecrianças de pré-termo extremo, expostas à corioamnio-nite, apresentam aumento de colonização precoce datraquéia e que esta colonização pode predispor aodesenvolvimento de broncodisplasia.

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Comentários

A displasia broncopulmonar é uma complicaçãofreqüente da prematuridade e os neonatologistas hámuito procuram tratamentos preventivos para essacondição. As estratégias mais freqüentemente adotadasaté o presente dizem respeito aos modos de ventilaçãoa que essas crianças são submetidas. Algumas formasde assistência ventilatória, embora promissoras, comoventilação de alta freqüência, hipercapnia permissivaou o uso de óxido nítrico inalatório, ainda não estãodefinitivamente comprovadas.

O recente reconhecimento de que a patogênese dadisplasia broncopulmonar pode ter origens pré-natais,apresenta novos desafios e oportunidades para seuestudo. É o que o presente artigo salienta. Além dorisco materno, deve-se lembrar que contribuem tambémpara o aumento da colonização precoce da traquéiaintubações sucessivas com a mesma cânula. Contudo,nenhum estudo clínico mostrou resultados conclusivossobre o benefício de uma única medida preventiva,empregada isoladamente, até o momento.

Postoperative concurrentradiotherapy and chemotherapy forhigh-risk squamous-cell carcinoma ofthe head and neckAssociação entre quimioterapia e radioterapia,comparada com radioterapia exclusiva, comotratamento pós-operatório em carcinomasepidermóides de cabeça e pescoço de alto risco

Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, Jacobs J, Campbell

BH, Saxman SB, Kish JA, Kim HE, Cmelak AJ, RotmanM, Machtay M, Ensley JF, Chao KS, Schultz CJ, Lee N,

Fu KK; Radiation Therapy Oncology Group 9501/

Intergroup

N Engl J Med. 2004;350(19):1937-44.

Comentado por: Claudio Roberto Cernea. Professor Livre-Docente da Disciplina de Cirurgia de

Cabeça e Pescoço do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de SãoPaulo - USP - São Paulo (SP).

Este é um estudo tipo fase III, multicêntrico, conduzidonos Estados Unidos pelo “Radiation Therapy OncologyGroup 9501 / Intergroup 95-01”, que comparou deforma prospectiva o tratamento pós-operatório padrãopara carcinomas epidermóides avançados de cabeça epescoço, que é a radioterapia isolada, com o uso pós-

operatório da associação entre quimioterapia eradioterapia concomitantes. Todos os pacientes foramsubmetidos à ressecção cirúrgica completa de toda adoença visível e palpável. Após a operação, 231 doentesforam sorteados para o grupo controle, que recebeude 60 a 66 Gy em 6 a 6,5 semanas, enquanto 228doentes, após idêntico tratamento cirúrgico, receberamo mesmo tratamento irradiante, acrescido de cisplatina,na dose de 100 mg/m2, nos dias 1º, 22º e 43º daradioterapia.

Após um seguimento mediano de 45,9 meses, osíndices de controle local foram significativamentesuperiores no grupo que recebeu o tratamento pós-operatório conjunto de quimio e radioterapia, quandocomparado com os doentes tratados exclusivamente comradioterapia pós-operatória (p=0,01). As taxas decontrole locorregional em 2 anos foram de 82% nogrupo de estudo, comparadas com 72% no grupocontrole. A sobrevida livre de doença também foiestatisticamente superior no grupo de estudo emrelação ao controle (p=0,04), mas a sobrevida global,não (p=0,19). Por outro lado, a incidência detoxicidade grave (grau igual ou superior a 3) foi muitomaior no grupo de estudo (77%), em relação ao grupocontrole (34%), diferença esta significativa (p<0,001).

Em conclusão, os autores demonstraram a melhorasignificativa dos índices de controle locorregional esobrevida livre de doença em portadores de cânceresepidermóides avançados de cabeça e pescoço, quandosubmetidos à associação quimio e radioterapia pós-operatória, porém à custa de uma morbidaderelacionada ao tratamento significativamente maior.

É importante ressaltar o rigor científico desteestudo e o peso dos achados, com alto nível deevidência. Entretanto, convém lembrar que a aplicaçãode tal protocolo em doentes brasileiros portadores decarcinomas avançados de cabeça e pescoço, mormenteaqueles atendidos na rede pública, poder-se-áacompanhar de uma morbimortalidade proibitiva,devido às suas condições nutricionais de base.

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Oral versus intravenous antibiotictreatment for febrile neutropenia incancer patientsAntibióticos orais contra endovenosos para otratamento da neutropenia febril em pacientescom câncer

Vidal L, Paul M, Ben-Dor I, Pokroy E, Soares-Weiser K,

Leibovici L.

Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD003992.

Comentado por: Otávio Clark1, Luciana Clark2.1 Oncologista, Doutor em Medicina e Diretor do Núcleo Brasileiro de Oncologia Baseada em

Evidências - São Paulo (SP).2 Oncologista, Diretora do Núcleo Brasileiro de Oncologia Baseada em Evidências, São

Paulo (SP).

Trata-se de revisão sistemática da literatura que incluiuestudos randomizados comparando antibióticosendovenosos (EV) contra antibióticos orais para otratamento de pacientes com neutropenia febrilsecundária à quimioterapia. Foi realizada uma pesquisana literatura mundial para estudos com este desenhometodológico seguida de análise crítica cuidadosa paraobservar a qualidade metodológica dos estudos.

Foram incluídos 12 estudos realizados entre 1989 e1999, com 965 pacientes, com idades entre 9 e 85 anos.Pacientes com quadro clínico mais grave, tais comoaqueles com instabilidade hemodinâmica, sepse,condição clínica pobre, entre outros, foram excluídosdos estudos originais. Os antibióticos orais mais usadosforam as quinolonas sozinhas ou em combinação,principalmente com amoxicilina ou clavulanato. Ametanálise realizada mostrou não haver diferença entreantibióticos orais e EV em termos de mortalidade (RR= 0,91, intervalo de confiança de 95% (IC) de 0,51 a1,62) ou de falha de tratamento (RR = 0.89, IC de0,77 a 1,03). As análises de subgrupos também nãomostraram diferenças entre o uso oral ou EV destaclasse de medicamentos, tanto em crianças como emadultos, com diagnóstico de febre de origem indeter-minada ou infecção comprovada, com neutropeniagrave ou não ou segundo o tipo de tumor. As análisesfeitas de acordo com a qualidade metodológica dosestudos confirmaram os resultados. A conclusão doestudo é que os antibióticos orais podem ser usadospara o tratamento da neutropenia febril em pacientessem complicações.

Esta revisão sistemática é de boa qualidade, fatoreforçado por ter usado os métodos da ColaboraçãoCochrane. Desta forma, seus resultados oferecem umgrau alto de certeza sobre a eficácia do uso deantibióticos orais para o tratamento da neutropeniafebril. Para a prática clínica cotidiana, este estudooferece a base final para a adoção ampla de umtratamento mais confortável e conveniente para opaciente, que dispensa uso de serviços de altacomplexidade e que é provavelmente mais barato. Aquestão-chave é a escolha do paciente candidato aouso de antibióticos orais, que no nosso país é maiscomplexa. Além de considerarmos as questões técnicas,principalmente os índices de gravidade, devemos terem mente as questões financeiras (capacidade dopaciente comprar a medicação), operacionais (confiançade que o paciente irá procurar um serviço de referênciaem caso de complicações) e culturais (certeza de que opaciente realmente irá usar a medicação). Tendo-seestas questões em mente, o uso de antibióticos orais éuma alternativa plausível para o tratamento daneutropenia febril.

Prediction of metastatic melanoma innonsentinel nodes and clinicaloutcome based on the primarymelanoma and the sentinel nodePredição de metástases em linfonodo não-sentinela e evolução clínica baseada no melanomaprimário e no linfonodo sentinela

Cochran AJ, Wen DR, Huang RR, Wang HJ, Elashoff R,

Morton DL

Mod Pathol. 2004;17(7):747-55.

Comentado por: Allisson Monteiro da Silva1, Renato Santos de Oliveira Filho2.1 Cirurgiã Oncológica. Mestre e Doutoranda do Programa de Pós-Graduação em Cirurgia Plástica

da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP - SãoPaulo (SP). Médica Titular do Centro Avançado de Prevenção de Câncer , São Paulo (SP).

2 Cirurgião Oncológico. Professor Orientador do Programa de Pós-Graduação em Cirurgia Plásticada Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP - São

Paulo (SP). Diretor Clínico do Centro Avançado de Prevenção de Câncer , São Paulo (SP).

A presença ou não de metástases em linfonodo regionalé o principal fator prognóstico para o melanoma. Apesquisa de micrometástases no linfonodo sentinela(LS) é parte integrante do estadiamento do melanomacutâneo. O LS está acometido em aproximadamente20% dos pacientes em que é pesquisado, os quais são

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submetidos à linfadenectomia completa. Desta forma,os 80% de pacientes com LS negativo se beneficiamda não realização de linfadenectomia. Por outro lado,apenas um terço dos pacientes com LS positivoapresentam outro linfonodo (não-sentinela) commicrometástase. Considerando que dois terços dospacientes com LS positivo não apresentam metástasesadicionais, é de muito interesse encontrar fatorescapazes de predizer a probabilidade de metástases emlinfonodos não-sentinela.

Neste estudo, os autores avaliam 90 pacientesportadores de melanoma com LS positivo submetidos alinfadenectomia completa. A espessura de Breslow, aquantidade de tumor e de células dendríticas no LS foramanalisadas como fatores preditivos de metástase emlinfonodo não-sentinela, da recorrência e de morte pelomelanoma. Todos os linfonodos não-sentinela retiradosforam analisados por HE e imunoistoquímica (S100; HMB45). O seguimento mediano foi de sete anos.

Os três fatores analisados se correlacionaram comsignificância estatística com a presença de metástaseem linfonodo não-sentinela, bem como com arecorrência do melanoma e sobrevida. Dos três, aquantidade de tumor no LS foi o mais efetivo fatorpreditivo. Dos 90 pacientes, 52 tinham menos que 1%de tumor no LS (nenhum apresentou outro linfonodocom metástase), 26 pacientes tinham mais que 4% detumor no LS, sendo que 17 deles apresentarammetástase em linfonodo não-sentinela. Cinco pacientestinham entre 1 e 4% de tumor e uma área do LSocupada por células dendríticas menor que 2%. Destes,5,2 pacientes apresentaram metástase em linfonodonão-sentinela. Sete pacientes tinham entre 1 e 4% detumor e uma área do LS ocupada por célulasdendríticas maior que 2% (nenhum paciente nestesubgrupo apresentou metástase em linfonodo não-sentinela).

Os dados desse estudo sugerem que é possível aidentificação de pacientes LS positivo que apresentemmaior risco para metástases adicionais, através daespessura de Breslow, da quantidade de tumor e decélulas dendríticas no LS.

A reprodução destes resultados certamentepermitirá a construção de um algoritmo que selecionaráainda mais os pacientes que se beneficiarão de umalinfadenectomia.

Communicating sad, bad, and difficultnews in medicineComunicando notícias tristes, más e difíceis emmedicina

Fallowfield L, Jenkins V.

Lancet. 2004;363(9405):312-9.

Comentado por: Ilka Regina Souza de Oliveira. Docente do Departamento de Radiologia daFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - São Paulo (SP).

Artigo de revisão, conduzido pelo Grupo de EstudosPsicossociais em Oncologia da Faculdade de Medicinade Brighton e Sussex da Universidade de Sussex – ReinoUnido, avaliou pesquisas realizadas em vários centrosdo mundo a respeito do ato de comunicar e receber

notícias tristes, más e difíceis por parte dos médicos epacientes, respectivamente.

Foram analisados três grupos, constituídos por:1. Pais em um centro obstétrico e pediátrico;2. Pessoas atendidas em situações de trauma agudo e

outras emergências médicas e3. Pacientes com câncer.

A escolha foi embasada no fato de que estes gruposexemplificam cenários

nos quais, em cada um dos grupos:1. A maior parte das pessoas espera boas notícias;2. Os profissionais da saúde são obrigados a dar

notícias abruptas, inesperadas e más a pessoas comas quais não possuem relacionamento prévio e

3. Pacientes e parentes recebem notícias a respeito deuma doença grave.Em relação aos médicos, foram identificados os

seguintes problemas: atitudes paternalistas ao omitirinformações de prognóstico reservado, demonstraçõesde indiferença além de dificuldade em estabelecer oequilíbrio entre ser honesto e encorajador. Os pacientese/ou parentes valorizaram: a privacidade ao receber asnotícias, a atitude autoconfiante do médico, o temposignificativo para discutir o assunto e a clareza damensagem. As informações consideradas importantesforam relativas ao tratamento, qualidade de vida e riscode morte. Concluindo, foram propostas intervenções,tais como protocolos e cursos de treinamentointerativos, com o objetivo de auxiliar os médicos a secomunicar de modo efetivo em situações conflituosas.

A relação médico-paciente está em debate, podendoser encontrados numerosos artigos e conferênciasacadêmicas dedicados ao tema. Em particular, é

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consenso que os médicos devam ser treinados acomunicar notícias tristes, más e difíceis. No entanto,a educação médica apresenta falhas no que se refere aestabelecer diretrizes consolidadas a este respeito. Estasituação traz ansiedade tanto aos estudantes demedicina como a médicos especialistas experientes, àmedida que vivenciam situações conflituosas noexercício da profissão. Iniciativas acadêmicas, como o“Projeto Tutores” da Faculdade de Medicina daUniversidade de São Paulo, buscam discutir o assunto,considerando aspectos culturais, sociais e econômicosde nosso meio, de modo a encontrar fundamentoséticos que possam favorecer a formação de profissionaisresponsáveis e capazes de responder aos desafios daprofissão escolhida.

Do elderly systolic heart failurepatients benefit from beta blockers tothe same extent as the non-elderly?Meta-analysis of > 12,000 patients inlarge-scale clinical trialsIdosos com insuficiência cardíaca sistólicabeneficiam-se do uso de beta-bloqueadores tantoquanto os não-idosos? Metanálise com mais de12.000 pacientes de grandes ensaios clínicos

Dulin BR, Haas SJ, Abraham WT, Krum H.

Am J Cardiol. 2005;95(7):896-8.

Comentado por: Giselle HP Rodrigues1, Mauricio Wajngarten2.1 Médica Pesquisadora da Universidade de São Paulo – USP - São Paulo (SP).2 Professor Livre-Docente em Cardiologia do Instituto do Coração - São Paulo (SP).

Esta metanálise sobre a eficácia de beta-bloqueadoresem idosos com insuficiência cardíaca sistólica foibaseada em cinco grandes estudos duplos-cegos,placebos-controlados e randomizados. Do total de12.729 pacientes, 36% eram idosos e estes apresentavamrisco relativo de morte por todas as causas 49% maiorque os pacientes mais jovens. Os resultadosdemonstraram redução da mortalidade no grupo queusou beta-bloqueador, em relação ao grupo placebo.Entre os pacientes idosos, a redução da mortalidadefoi de 24%, enquanto nos “não-idosos” foi de 34%.Concluiu-se que os benefícios conferidos pelos beta-bloqueadores foram semelhantes nos idosos e nos “não-idosos”.

A resistência ao uso de beta-bloqueadores em idososvem de longa data e persiste até os dias de hoje. Comoexplicar essa resistência?

Uma explicação é a carência de dados sobre o usodesses fármacos em idosos. Por longo tempo, empacientes com insuficiência cardíaca sistólica, idososou não, o uso de beta-bloqueadores foi preterido emdetrimento dos agentes inotrópicos positivos, como osdigitálicos. Contudo, os resultados dos grandes ensaiosmostraram o benefício dos beta-bloqueadores (nãoconfirmado para os agentes inotrópicos) sobre aocorrência de desfechos importantes, como aumentoda sobrevida e redução do número de internações.Deflagrou-se, assim, uma mudança importante naprática clínica e os beta-bloqueadores de contra-indicados passaram a ser medicações de escolha paratratar pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.Essa mudança, porém, foi muito menos evidente paraos pacientes idosos. Destacamos duas explicações paraeste fato:1. Nas faixas etárias maiores são mais freqüentes

pacientes com afecções que restringem o uso debeta-bloqueadores;

2. A resistência ao emprego desses fármacos éalimentada pelo conhecimento de que a senescênciase acompanha de uma atenuação da resposta beta-adrenérgica e da redução dos mecanismos deadaptação do coração às sobrecargas.Diante das evidências oferecidas pelos grandes

ensaios clínicos, estas explicações não justificam a perdade oportunidades em oferecer o melhor tratamentopara insuficiência cardíaca sistólica a pacientes dasfaixas etárias maiores. Principalmente porque nos idososo impacto epidemiológico dessa condição se acentuae um tratamento inadequado ou insuficiente podeimplicar prejuízos, inclusive sociais e econômicos.

O estudo de Dulin e colaboradores contribui paraderrubar o mito de que não devemos usar beta-bloqueadores no idoso com disfunção ventricularsistólica e aprimora a assistência à crescente populaçãoidosa.

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Increasing incidence of late secondmalignancies after conditioning withcyclophosphamide and total-body irradiationand autologous bone marrowtransplantation for non-Hodgkin lymphomasIncidência crescente de segunda neoplasia apóscondicionamento com ciclofosfamida e irradiaçãode corpo todo e transplante autólogo de medulaóssea para linfomas não-Hodgkin

Brown JR, Yeckes H, Friedberg JW, Neuberg D, Kim H,Nadler LM et al.

J Clin Oncol. 2005;23(10):2208-14.

Comentado por: Ricardo Caponero. Médico da Clínica de Oncologia Médica do HospitalBrigadeiro – SUS – São Paulo (SP).

Neste trabalho populacional retrospectivo, os autores,do Dana-Farber Cancer Institute, relatam a incidênciade tumores sólidos em 605 pacientes portadores delinfoma não-Hodgkin (LNH) de células B, tratadosentre 1982 e 1997, que foram uniformemente tratadoscom esquemas de condicionamento contendociclofosfamida e radioterapia de corpo todo, seguidapela reinfusão da medula óssea autóloga, purificadacom anticorpos monoclonais anticélulas B.

Com um seguimento mediano de 9,5 anos, foramobservados: 42 tumores sólidos, 6 neoplasias hematoló-gicas outras que não a síndrome mielodisplásica (SMD),39 neoplasias de pele (não melanoma) e 68 casos de SMD/leucemia mielóide aguda (LMA). A incidência cumulativade uma segunda neoplasia em 109 anos foi estimada em21%, com 10% de neoplasias distintas da SMD. Aincidência projetada para 15 anos é de 29%. O principalfator de risco para uma segunda neoplasia é a idadeelevada à época do TAMO (p = 0,0002). Nesse subgrupopopulacional como um todo, 9,6% dos pacientesfaleceram por uma segunda neoplasia.

Embora a incidência de SMD/LMA tenha atingidoum patamar estável, a incidência de tumores sólidoscontinua a aumentar, sendo responsável pela morta-lidade de uma fração significativa dos pacientes sub-metidos ao TAMO. Numa época em que as indicaçõespara o TAMO estão mais claramente delineadas, osresultados são mais consistentes, e a toxicidade agudafoi muito reduzida; a preocupação com a toxicidadetardia passa a ocupar uma posição de maior relevância.

Clinical model to predict survival inchemonaive patients with advancednon-small-cell lung cancer treatedwith third generation chemotherapyregimens based on ECOG dataModelo clínico para predizer a sobrevida empacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas, sem quimioterapia prévia, tratados comregimes quimioterápicos de terceira geração deacordo com dados do ECOG

Hoang T, Xu R, Schiller JH, Bonomi P, Johnson DH

J Clin Oncol. 2005;23(1):175-83.

Comentado por: André Márcio Murad. Professor Adjunto e Coordenador do Serviço de Oncologiado Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG - BeloHorizonte (MG).

Regimes quimioterápicos de terceira geração utilizadosno tratamento do carcinoma de pulmão de células não-pequenas (CPCNP) avançado são superiores aos deprimeira e segunda gerações e alcançam como resultadouma sobrevida mediana de 9 a 11 meses, uma sobrevidaglobal em 1 ano de 35% a 45% e em 2 anos de até20%. Entretanto, nem todos os pacientes se beneficiamigualmente. Existem fatores prognósticos que podempredizer a expectativa de sobrevida dos pacientestratados. Um modelo em forma de nomograma podeser construído a partir da identificação destes fatores.

O objetivo deste estudo foi identificar fatoresprognósticos clínicos de sobrevida em pacientesportadores de CPCNP avançado submetidos àquimioterapia de primeira linha com combinações deterceira geração e construir um nomograma baseadonestes fatores para se prognosticar a expectativa desobrevida de 1 e 2 anos dos pacientes tratados.

Este estudo baseou-se na avaliação retrospectiva dosdados de dois estudos de fase III do grupo cooperativonorte-americano ECOG que avaliaram esquemas deterceira geração: o estudo E5592 (cisplatina/etoposidex cisplatina/paclitaxel x cisplatina/paclitaxel/filgrastim)e o estudo E1594 (cisplatina/paclitaxel x cisplatina/gencitabina x cisplatina/docetaxel x carboplatina/paclitaxel). Foi avaliado um total de 1.436 pacientesnos dois estudos. Pacientes do braço cisplatina/etoposide foram excluídos da análise devido àinferioridade terapêutica demonstrada no estudo

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E5592. Vinte e sete fatores prognósticos foram consi-derados e avaliados pelas análises uni e multivariadade regressão de Cox. Setenta e cinco por cento dospacientes foram empregados para o modelo preditivoe 25% para sua validação.

Os fatores prognósticos independentes identi-ficados na análise multivariada e os riscos relativosrespectivos foram: metástases subcutâneas (1,88); PS(“performance status”) desfavorável 1 e 2 (1,46); perdade apetite (1,62); metástases hepáticas (1,32); quatroou mais sítios metastáticos (1,2) e nenhuma cirurgiapulmonar prévia (1,16). A pontuação dos fatoresprognósticos independentes para a soma foi: metástasessubcutâneas: 66; PS desfavorável (1 e 2): 43; perda deapetite: 36; metástases hepáticas: 35; quatro ou maissítios metastáticos: 19 e nenhuma cirurgia pulmonarprévia: 15. A partir deste modelo matemático,construiu-se um nomograma para a previsão dasobrevida em 1 e 2 anos, o qual foi validado utilizando-se 25% dos pacientes dos dois estudos avaliados.

Seis fatores prognósticos clínicos podem serfacilmente utilizados para predizer a sobrevida dospacientes com CPCNP avançado tratados com esque-mas quimioterápicos de terceira geração. Utilizando-se do nomograma, a sobrevida de 1 e 2 anos para ospacientes a serem tratados com estes regimes quimio-terápicos pode ser estimada com relativa margem deacerto. Estes dados poderão ser utilizados nos processosde tomada de decisão terapêutica e em futuros estudosclínicos para avaliação de regimes de tratamento parao CPCNP avançado.

Brachytherapy: a new eraBraquiterapia: uma nova era

Mazeron JJ

Radiother Oncol. 2005;74(3):223-5

Comentado por: Carlos Eduardo de Almeida. Professor Titular em Física Médica da Universidadedo Estado do Rio de Janeiro - UERJ - Rio de Janeiro (RJ).

Uma importante avaliação é feita sobre a dramática econsistente evolução do uso de fontes radioativas notratamento de neoplasias malignas, no caso específicoda braquiterapia. Desde o inicio e até meados do séculopassado foram utilizadas apenas fontes de Radium-226, quando então a descoberta de radionuclídeosartificiais permitiu o uso de outras fontes radioativas,

isto é, Césio-137 e Irídio-192 para implantes tempo-rários e Iodo-125 em implantes definitivos.

Observa-se um aumento anual considerável no númerode pacientes beneficiados com a braquiterapia, emespecial devido ao uso de implantes definitivos etemporários no câncer de próstata, além dos tumores decérvix e nasofaringe. Como resultado, destaca-se aimplementação do ambicioso projeto europeu de Padrõesde Conduta Clínica (Patterns of Care for Brachytherapy- PCBE) além das recomendações do Grupo deBraquiterapia de Próstata (GEC-ESTRO-EAU).

Essa conduta fortalece as evidências quanto ànecessidade de um planejamento adequado sempreque novas tecnologias são introduzidas em substituiçãoa procedimentos clássicos. Neste caso, o uso de fontesradioativas associado a sistemas computacionais rápidose sofisticados, que trabalham com imagens tomográficaspermitindo visualizar em 3D a dose no volume tumoral,deve ser feito de forma gradativa e madura.

Destaca-se ainda a necessidade de uma consistênciametodológica na avaliação dos resultados clínicos, emespecial quanto às taxas de controle tumoral emorbidade, ambas associadas às doses utilizadas, comsuas compensações radiobiológicas devido às diferentestaxas de dose usadas. Como resultado, espera-se queesses estudos sirvam de base para o estabelecimentode políticas de saúde que considerem como impor-tantes os princípios da justificativa da prática e de suaotimização, além da relação custo-benefício doprocedimento para o paciente e a sociedade.

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Teste Seu Conhecimento

“Todos os homens, por natureza, almejam o conhecimento.”Aristóteles (348-322 a.C.)Você, médico generalista ou especialista, poderá realizar umaavaliação rápida sobre os seus conhecimentos nas diversasáreas da medicina. Estarão sempre disponíveis dois blocos detestes de múltipla escolha preparados por especialistas. Juntocom as questões, você encontrará as respostas para checar asua “performance” e, ao mesmo tempo, rever alguns conceitosque talvez já estivessem esquecidos. Abordaremos osdiferentes assuntos da medicina de maneira objetiva edinâmica, rápida e instigante. Convido você a desafiar o seuconhecimento!

Oren Smaletz


Perguntas em dislipidemiaSimão Augusto Lottenberg*

* Professor Colaborador da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo – USP - São Paulo (SP).

1- São alterações encontradas no perfil lipídico do pacienteportador de hipotireoidismo todos os abaixo, exceto:

A. Colesterol total elevadoB. LDL colesterol muito elevadoC. Triglicérides discretamente elevadosD. HDL colesterol baixoE. Apo B elevada

2- São fatores importantes na fisiopatologia dadislipidemia do diabético todos os abaixo, exceto:

A. Diminuição da atividade da enzima lípaselipoprotéica

B. Aumento da produção hepática de triglicérides eVLDL

C. Glicação e oxidação das LDLD. Aumento da atividade da lípase hepáticaE. Aumento de produção das HDL

3- A primeira prioridade no tratamento da dislipidemiado diabético é:

A. HipertrigliceridemiaB. HDL baixoC. Lp (a)D. LDL colesterolE. Quilomicronemia

4- São objetivos do tratamento da dislipidemia dodiabético todos os itens abaixo, exceto.

A. LDL colesterol < 100mg/ dLB. Triglicérides < 150 mg/dLC. HDL colesterol > 45 mg/ dlD. Colesterol < 200 mg/dlE. Normalização da Lp (a)

5- São agentes de primeira linha no tratamento dadislipidemia do diabético:

A. Estatinas (para hipercolesterolemia) e seqüestrantesde ácidos biliares (para hipertrigliceridemia)

B. fibratos (para elevação do HDL) e acido nicotínico(para hipercolesterolemia)

C. Estatinas (para reduzir o colesterol) e fibratos (parareduzir os triglicérides)

D. Ezetimibe (para reduzir o colesterol) e ácidos graxosômega-3 (para reduzir os triglicérides)

E. Não se deve utilizar drogas para o tratamento dodiabético, já que o controle glicêmico é suficientepara normalizar os níveis lipídicos.

Perguntas em cardiologiaManes Roberto Erlichman*

* Médico Cardiologista do Hospital Israelita Albert Einstein – Instituto Israelita de Ensino e

Pesquisa – IIEP - São Paulo (SP).

1- Considerando o tratamento medicamentoso parapacientes com infarto agudo do miocárdio comsupradesnível do segmento ST, assinale a alternativacorreta:

A. Os beta-bloqueadores devem ser administrados paratodos os pacientes que não apresentem contra-indicações ao seu uso, nas primeiras 24 horas,independente da terapia fibrinolítica ou darealização de angioplastia.

B. Os nitratos devem ser administrados para todos ospacientes com infarto agudo do miocárdio,independente da pressão arterial.

C. Pacientes com infarto agudo do miocárdio queevoluem com fração de ejeção < 40% aoecocardiograma não devem receber inibidores daenzima conversora da angiotensina (ECA) devidoao risco de hipotensão severa.

D. A aldosterona deve ser indicada para todos ospacientes com infarto agudo do miocárdio queevoluem com insuficiência cardíaca, independenteda função renal.

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2- Com relação à terapêutica trombolítica eantiplaquetária em pacientes com infarto agudo domiocárdio com supradesnível do segmento ST, éfalso afirmar que:

A. AAS deve ser usado nas primeiras 24 horas naausência de contra-indicações e mantidoindefinidamente.

B. Uma tienopiridina (clopidogrel) deve seradministrada para pacientes que possuemhipersensibilidade ou intolerância gastrointestinalao AAS.

C. Pacientes com uma hemorragia intracranianaocorrida há mais de 6 meses podem recebertrombolíticos.

D. Os antiplaquetários devem ser administrados emassociação aos trombolíticos.

3- Paciente do sexo masculino, 63 anos, tabagista ehipertenso, deu entrada no hospital com IAM da paredeanterior (supradesnível de ST) e recebeu rt-PA(trombolítico) com 6 horas de início dos sintomas, comregressão das alterações eletrocardiográficas. Após 18horas, apresenta novo episódio de dor precordial, porémacompanhado de PA: 90 x 60 mmHG e estertorescrepitantes pulmonares. Ao ECG se evidencianovamente supradesnível do segmento ST. Qual aconduta mais importante neste momento, assumindoque o hospital possui serviço de hemodinâmica:

A. Administrar estreptoquinase e aguardar melhoraclínica e eletrocardiográfica para indicar angiografiacoronária.

B. Iniciar dobutamina e indicar monitorização invasivacom cateter de Swan-Ganz.

C. Indicar angiografia coronária visando intervençãocoronária percutânea.

D. Iniciar levosimendan e colocar o paciente emventilação não-invasiva.

4- São considerados fatores eletrocardiográficos de altorisco em pacientes com Síndrome Coronária Agudasem supradesnível do segmento ST:

A. Onda Q indicando IAM prévio.B. Infradesnível do segmento ST.C. Inversão de onda TD. ECG normal.

5- Paciente do sexo masculino, 59 anos, diabético não-dependente de insulina, apresenta-se ao pronto-socorro com desconforto torácico há 3 dias,progressivo, com dois episódios de dor em repouso

Respostas nas páginas 166-68

nas últimas 24 horas, sendo que cada episódio durou20 minutos, e na investigação clínica subsidiáriaapresenta ECG com bloqueio completo de ramoesquerdo e troponina elevada. Este paciente deveser submetido inicialmente a qual dos seguintesexames:

A. Teste ergométrico.B. Ecocardiograma com dobutamina.C. ECG seriado.D. Cinecoronariografia.

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Está Publicado!

Mostra artigos que você tem dificuldade em acreditar quepossam estar publicados. Não é um “acredite se quiser”.Trata-se de artigos que alguém se perguntaria por que foramfeitos, artigos que contestam verdades tidas como incontestesem medicina e publicações que beiram a irreverênciacientífica.Apesar dos sistemas de “peer review” e de todos os cuidadosque fazem parte integrante de uma revista científica, por vezesescapam algumas “pérolas”.A educação continuada também pode ser feita por meio deanálise crítica do pensamento científico ou, às vezes,pseudocientífico.

Jacyr Pasternak


Investigation of the effects of bioticfield of plant seedling on human bodyInvestigação do efeito do campo biótico desementes de plantas no corpo humano

Xia ZD, Zheng Q, Chen SZ, Shu MX, Wu GJ

Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2000;25(2):151-3. Chinese

O artigo é em chinês, e confesso que só li o resumo,que é no mínimo revolucionário - a alma de Mao deveestar se regozijando com este monumental estudo, queconsistiu em colocar seres humanos numa espécie degaiola de Faraday, ao lado do qual foram colocadassementes de plantas em germinação, que estariamemitindo ondas eletromagnéticas. Os voluntárioshumanos fizeram vários exames e a fragilidade osmóticadas hemácias melhorou, a tenacidade (seja lá o quefor isto) das hemácias aumentou, a secreção dehormônios tireoidianos e sexuais aumentou,especialmente em voluntários masculinos que foramcolocados na gaiola por uma vistosa cientista do sexofeminino, e a função imunitária melhorou, sem que oresumo dê dados para aferir como é que isto foimedido. Por se tratar de um resumo, não posso trazeraos colegas a importante informação do tipo de sementeutilizada e se, por exemplo, sementes de arroz são maisativas do que, por exemplo, semente de abacate ou dejaca - seguramente sementes de jaca não foram testadas,já que este tipo de fruta não me parece ser comum lá

naquelas plagas... Os autores sugerem que o meta-bolismo humano melhora com a exposição a sementesem germinação. Boa sugestão para melhorar osresultados das nossas UTIs - colocar ao redor sementesgerminando. Quando eu fui residente, séculos atrás,no HC, briguei muito com as moças da enfermagemque tinham mania de colocar um batatão-docegerminando em frascos com água em todas as janelasdos postos de enfermagem. Cansei de explicar que issoera ruim para os doentes imunossuprimidos, que issocriava Pseudomonas e outros não-fermentativos, e agoramorro de dor de consciência – eu impedi o efeitometabólico dos campos maturativos das sementes embenefício dos meus pacientes...

Are eyes windows to a deceiver’ssoul? Children’s use of another’s eyegaze cues in a deceptive situationOs olhos são janelas da alma de um mentiroso?Como crianças usam a direção do olhar para verse alguém mente

Freire A, Eskritt M, Lee K

Dev Psychol. 2004;40(6):1093-104

Os autores estudaram crianças de 3, 4 e 5 anos paraanalisar se elas eram capazes de usar a direção do olharde uma pessoa para saber se esta mentia ou falava averdade. Um ator escondia um brinquedo em uma detrês tigelas emborcadas e depois ficava olhando para atigela onde estava o brinquedo, enquanto dizia nãosaber onde estava o brinquedo. Crianças de 4 e 5 anosidentificavam corretamente em qual cumbuca invertidaestava o brinquedo, enquanto crianças de 3 anos nãoconseguiam usar esta dica. Os autores consideram que4 anos é a idade em que está desenvolvido odesconfiômetro humano e o olhar é usado para aferirse alguém mente ou não.

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Ritual buffoonery: a social preventivemeasure against childhood mortalityin SenegalPalhaçada ritual: uma medida social profiláticapara evitar mortalidade infantil no Senegal

Fassin D, Badji I

Lancet. 1986;1(8473):142-3.

A mortalidade infantil no Senegal é alta: nos Diolachega a 280/1.000. Esta tribo habita a região deCasamance, no sul do Senegal. Quando uma mulherda tribo já perdeu mais de dois filhos, quando ela játeve dois abortos ou quando se trata de infertilidadeprimária (e para esta tribo a culpa é sempre da mulher),ela participa de um ritual inteiramente feminino - elamigra da sua aldeia para uma outra e lá vira um palhaçooficial; no caso de mulher que já perdeu dois filhos,isto é feito assim que ela tem uma nova criança.Durante a sua vida como palhaça oficial, ela é obrigadaa executar todos atos ridículos que lhe solicitarem,desde que não se exponha nem a seu filho a risco, edurante este tempo ela é hospede oficial de todas ascasas da aldeia, que lhe dão comida e apoio, a ela e àcriança. Assim que ela pára de amamentar, o que ocorrecom a criança aos 3 ou até aos 5 anos, se executa umanova cerimônia de despalhaçação e ela volta a ser umapessoa normal e volta à sua aldeia original. O nomedo ritual é Kanaalem. Um bruxo oficial acompanha oprocesso e avalia se há ação de maus espíritos ou bruxos,mas o ritual precisa ser seguido, mesmo que eleidentifique este tipo de causa - e se o bruxo(a) for daaldeia, algumas vezes é feito um bruxicídio paraexatamente prevenir outros casos. A eficiência dobruxicídio parece pequena, mas o ritual de fato pareceser útil, porque à custa de servir de palhaça, a mãeganha suporte de toda uma aldeia e a criança tem acessoà comida também de todo o povoado, melhorando asua nutrição...

Hipótese

Toda realização científica nasce de hipóteses. A hipótese é asemente da qual brotam investigações, que depoisestabelecem fatos científicos. A hipótese bem-feita é, portanto,preciosa. Esta subseção abre espaço para a divulgação dehipóteses em Medicina, que abranjam uma nova visão sobretemas relevantes e sejam tão solidamente argumentadas embases científicas que as tornem plausíveis, críveis e queinstiguem pesquisas futuras.

Sérgio SantoroEditor Associado da einstein

Alterações ecocardiográficas emfetos de mães diabéticasNilson Abrão Szylit1, Maria Virginia Machado2

1 Mestrando do Curso de Pós-Graduação em Perinatologia e Ginecologia do Hospital do ServidorPúblico Estadual – HSPE – São Paulo (SP).

2 PhD em Ecocardiografia pela Universidade de Londres. Médica do Hospital do Servidor PúblicoEstadual (HSPE) – São Paulo (SP).

A ecocardiografia fetal vem sendo amplamenteempregada em vários centros de pesquisa cardiológica,tornando possível o estudo dos mais diversos aspectosfisiológicos e patológicos do coração humano emformação(1). A proposta da ecocardiografia fetal é fazero diagnóstico da doença morfológica cardíaca durantea vida fetal com o objetivo de oferecer tratamento pré-natal e otimizar as condutas pré e pós-natais.

Entre as alterações ecocardiográficas fetaisencontra-se a cardiomiopatia hipertrófica (CH), emcrianças de mães diabéticas, sendo uma forma decardiomiopatia na qual o defeito primário é umahipertrofia idiopática do septo interventricular. Podeser obstrutiva ou não, e se caracteriza na ecocar-diografia pela presença de hipertrofia desproporcionaldo septo interventricular, ou seja, de que a razão entreo septo interventricular em relação à parede posteriordo ventrículo esquerdo é maior que 1,3. A freqüênciado espessamento do septo interventricular em recém-nascidos de mães diabéticas acha-se entre 10 e 35%(2).Em nosso meio, a prevalência descrita situa-se entre18,2 e 27,02%(3-4).

Acha-se bem definida uma forma grave de CH emque se encontra diminuição da complacênciaventricular e insuficiência cardíaca congestiva,atualmente rara, em virtude do melhor gerenciamento

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no controle metabólico de gestantes diabéticas.Contudo, pode ser encontrada uma forma menos grave,com características de enchimento ventricular anormale manifestações clínicas variáveis(5).

Na vida fetal, normalmente ocorre um espessamentodo septo interventricular e sua regressão a padrõesconsiderados normais se dá ainda intra-útero, à medidaque a gestação se aproxima do termo. Assim sendo,especula-se que possivelmente esse mecanismo deregressão estaria retardado em fetos de mães diabéticas,mantendo-se aumentada a espessura septal na vida pós-natal(4).

A CH sintomática geralmente necessita apenas deterapia de suporte. Se o tratamento medicamentosofor necessário, o propranolol é a droga de escolha e odigitálico deve ser evitado(2).

Fato importante a ser assinalado é que, apesar dasgestantes diabéticas terem sido bem controladas, foramencontrados casos de espessamento do septointerventricular, maior que 5 mm, mostrando que ocontrole dessas pacientes não previne o aparecimentoda hipertrofia septal(6).

Para verificar qual a prevalência de hipertrofia dosepto interventricular identificada pela ecocardiografiaem fetos de gestantes diabéticas atendidas noDepartamento de Ginecologia e Obstetrícia doHospital do Servidor Público do Estado de São Pauloe seus efeitos no recém-nascido foi proposto um estudoretrospectivo, onde serão analisadas todas as gestantesdiabéticas submetidas à ecocardiografia durante agestação. As seguintes variáveis maternas serãoavaliadas: idade, nível de escolaridade, peso anteriorà gestação, peso final, índice de massa corpórea, idadegestacional, classificação do diabetes, controle dodiabetes durante a gestação, intercorrências durante agravidez, ocorrência de óbito fetal.

Serão avaliadas as seguintes variáveis do parto: tipode parto, idade gestacional por ocasião do primeiroexame ultra-sonográfico e ao parto.

As seguintes variáveis do recém-nascido serãoavaliadas: sexo, peso ao nascer, classificação do recém-nascido, boletim Apgar de 1º e 5º minutos, ocorrênciade hipoglicemia, síndromes respiratórias, problemasneurológicos, presença de cardiopatias congênitassegundo avaliação clínica, icterícia.

As variáveis ecocardiográficas avaliadas serão asseguintes: indicação do exame, anatomia cardíaca,velocidade de fluxo, medida do septo interventricular,diâmetro diastólico, ritmo, presença de malformaçõescardíacas e presença de hipertrofia septal.

Referências

1. Campos Filho O, Zielinsky P, Ortiz J, Maciel BC, Andrade JL, Mathias W Jr,Brindeiro Filho DF, Assef JE, Lima CT, Barbosa M de M, Moises VA, Borges SM,Pontes SC, Tasca R, Gimenez VM, Castro I, Gil MA, Arruda-Olson A, Tsu-TsuiJM, Guimaraes JI; Brazilian Society of Cardiology. Guideline for indicationand utilization of echocardiography in clinical practice. Arq Bras Cardiol.2004; 82(Suppl 2):11-34.

2. Way GL, Wolfe RR, Eshaghpour E, Bender RL, Jaffe RB, Ruttenberg HD. Thenatural history of hypertrophic cardiomyopathy in infants of diabetic mothers.J Pediatr. 1979; 95(6):1020-5.

3. Hagemann LL, Zielinsky P. Prenatal study of hypertrophic cardiomyopathy andits association with insulin levels in fetuses of diabetic mothers. Arq BrasCardiol. 1996; 66(4):193-8.

4. Zielinsky P, da Costa MH, Oliveira LT, Bonow FP, da Silva NI, Hageman LL.História natural da miocardiopatia hipertrófica e sua associação comhiperinsulinismo em crianças de mães diabéticas. Arq Bras Cardiol. 1997;69(6):389-94.

5. Cooper MJ, Enderlein MA, Tarnoff H, Roge CL. Asymmetric septal hypertrophyin infants of diabetic mothers. Fetal echocardiography and the impact ofmaternal diabetic control. Am J Dis Child. 1992; 146(2):226-9.

6. Jaeggi ET, Fouron JC, Proulx F. Fetal cardiac performance in uncomplicatedand well-controlled maternal type I diabetes. Ultrasound Obstet Gynecol.2001; 17(4):311-5.

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Cross Med

CAÇA-PALAVRASMarcelo Langer Wroclawski*

* Residente do Departamento de Cirurgia da Santa Casa de São Paulo (SP).

Síndrome de ASHERMAN: Sinéquias intra-uterinas pós-curetagem; Tríade de BECK: Turgência jugular, hipotensão arterial e hipofonese de bulhas no tamponamento cardíaco; Sinal de COURVOISIER-TERRIER: Vesícula palpável, distendida e indolor por quadrode icterícia obstrutiva devido a tumor; Contratura de DUPUYTREN: Fibrose e contratura da aponeurose plantar; Síndrome de EDWARDS: Trissomia do cromossomo 18; Tetralogia de FALLOT: Transposição dos grandes vasos, estenose pulmonar, atresia daválvula tricúspide e comunicação interventricular; Sinal de GREY TURNER: Equimose em flanco na pancreatite aguda; Doença de HANSEN: Causada pelo Mycobacterium leprae; Aparelho de ILIZAROV: Tipo de fixação externa; Doença de JONES: Displasiafibrosa cística da mandíbula; Manchas de KOPLIK: Aparece na fase prodrômica do sarampo; Hérnia de LITRRE: Presença de divertículo de Meckel no saco herniário; Divertículo de MECKEL: Obliteração incompleta do ducto onfalomesentérico; Fundoplicaturaa NISSEN: Tipo de válvula anti-refluxo

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Aging brain project:

brain bankBanco de encéfalos humanos do projetoenvelhecimento cerebral

Lea Tenenholz Grinberg1, Wilson Jacob Filho2, José

Marcelo Farfel3, Renata Eloah de Lucena Ferretti4,

Ricardo Nitrini5, Renata Leite6, SérgioRosemberg7, Paulo Hilário Nascimento Saldiva8

1 Médica Patologista da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - SãoPaulo (SP).

2 Professor Livre-Docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - SãoPaulo (SP).

3 Médico Geriatra da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - SãoPaulo (SP).

4 Enfermeira Gerontóloga da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - SãoPaulo (SP).

5 Professor Livre-Docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - SãoPaulo (SP).

6 Fisioterapeuta da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - SãoPaulo (SP).

7 Professor Livre-Docente da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - SãoPaulo (SP).

8 Professor Titular da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - USP - SãoPaulo (SP).

Senhores editores:

A prevalência de demência aumenta com a idade,dobrando a cada 5 anos, a partir dos 65 anos. Umametanálise da literatura constatou que a prevalênciapassa de 0,7%, no grupo de 60 a 64 anos, a 38,6% node 90 a 95 anos(1). À medida que a idade se eleva, afreqüência relativa da doença de Alzheimer (DA)torna-se progressivamente maior. Um grande estudopopulacional brasileiro encontrou taxas de demênciaentre 1,6 a 39%, conforme a faixa etária(2). O encéfalo,além de ser o sistema mais especializado, é também ode mais complexa avaliação em humanos. Não épossível estudá-lo de maneira adequada através debiópsias, como a maioria dos outros órgãos em queuma parte é representativa do todo. Assim, ascorrelações histopatológicas em neurociências édependente de material proveniente de autópsia(3).

Com a expressiva diminuição no número de examesnecrológicos ocorrida nas últimas décadas, torna-secada vez mais difícil coletar casos(4).

O Banco de Encéfalos Humanos do ProjetoEnvelhecimento Cerebral da FMUSP (BEHPEC) foi

criado em 2004. Sendo uma iniciativa interdepar-tamental das Disciplinas de Patologia, Geriatria eNeurologia desta instituição, o BEHPEC é umambiente com alto padrão quantitativo e qualitativopara armazenamento de tecidos, coletados e preser-vados de forma sistematizada e padronizada, vinculadoa uma Instituição Científica Pública, com a propostade compartilhá-los com outros grupos de pesquisa quedemonstrem interesse e competência para a interaçãocientífica. São nossos atuais parceiros de pesquisa oInstituto Israelita de Ensino e Pesquisa (IIEP) doHospital Israelita Albert Einstein (HIAE), além de 12renomados laboratórios do país e dois do exterior. Omaterial está sendo captado no Serviço de Verificaçãode Óbitos da Capital (SVOC), que concentra as cercade 13.000 autópsias/ano da cidade de São Paulo, 60%delas em pessoas acima de 50 anos. Os familiares doscasos selecionados recebem as explicações sobre aPesquisa e assinam o Termo de Consentimento Livre eEsclarecido. As avaliações funcionais, clínicas e sociaissão feitas através de escalas específicas com o cuidadormais adequado. A coleção é composta por encéfalos(congelados e fixados), LCR, sangue e carótidas. Aavaliação patológica segue protocolos internacionaisde envelhecimento e demências com uso de métodosimunoistoquímicos. Nos 13 meses de funcionamentoforam coletados 1.080 casos válidos, com média atualde 100 casos/mês.

Classificando-os conforme o Clinical DementiaRating (CDR)(5), encontramos a seguinte distribuição:61% normais do ponto de vista cognitivo, (CDR0), eentre os com declínio, 39% com CDR 0,5, 22% comCDR 1, 15% com CDR 2 e 24% com CDR 3. Foramdetectados 15% com transtornos afetivos distribuídoshomogeneamente entre os grupos, além de um númeroconsiderável de portadores de doença de Parkinson.

Os resultados indicam que a iniciativa de um bancode encéfalos brasileiro com correlação anatomoclínicaé viável, possibilitando o estudo simultâneo dos efeitosdo Processo Natural de Envelhecimento e das DoençasCrônicas que acometem o sistema Nervoso Central. OBEHPEC tem condições de tornar-se uma das maiorescoleções do mundo com estas características, mormentepela sua grande porcentagem de casos controles. Estainiciativa já beneficia diversos projetos multidisci-

CARTAS AO EDITOR

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plinares e serve também como fonte de interação entreas pesquisas básicas e clínicas por oferecer amostrasbem documentadas anatomofuncionalmente. Portanto,tem grande potencial para contribuir para um melhorentendimento da senescência e senilidade.

AtenciosamenteLea Grinberg, Wilson Jacob-Filho, José MarceloFarfel, Ricardo Nitrini, Renata Ferreti, Renata

Leite, Sergio Rosenberg e Paulo Nascimento Saldiva

Referências

1. Jorm AF, Korten AE, Henderson AS. The prevalence of dementia: a quantitativeintegration of the literature.Acta Psychiatr Scand. 1987; 76(5):465-79. Review.

2. Herrera E Jr, Caramelli P, Silveira AS, Nitrini R. Epidemiologic survey ofdementia in a community-dwelling Brazilian population.Alzheimer Dis AssocDisord. 2002; 16(2):103-8.

3. Love S. Post mortem sampling of the brain and other tissues inneurodegenerative disease. Histopathology. 2004 Apr; 44(4):309-17. Review.

4. Sanner MA. In perspective of the declining autopsy rate. Attitudes of thepublic. Arch Pathol Lab Med. 1994;118(9):878-83.

5. Morris JC. The Clinical Dementia Rating (CDR): current version and scoringrules. Neurology. 1993; 43(11):2412-4.

Percutaneous vertebroplasty withpolymethilmethacrylate analysis andresults in 57 treated patientsJean-Luc Fobe*

* Neurocirurgião, Hospital Santa Helena - Unimed Paulistana - São Paulo (SP).

Srs. Editores:

O artigo Percutaneous vertebroplasty withpolymethilmethacrylate analysis and results in 57treated patients chama a atenção do leitor para ummétodo relativamente simples, que já está incorporadona neurorradiologia intervencionista e com baixo riscono tratamento, principalmente de fraturas sintomáticasde osteoporose, com resultado satisfatório em quase95% dos casos, mas que também pode ser utilizado emhemangiomas (90% melhora) e lesões metastáticas(77% melhora)(1-3). A apresentação é ilustrativa, nãoabordando seletivamente grupo de pacientes,diminuição na escala de dor, uso de medicação

complementar pós-injeção, melhores indicações,critério de avaliação pré-injeção por imagem e contra-indicações no método. O objetivo dos autoresobviamente foi de divulgação do método, objetivo esteplenamente alcançado com um grupo de estudosignificativo.

AtenciosamenteDr. Jean-Luc Fobe

Neurocirurgião do Hospital Santa Helena -Unimed Paulistana

Referências

1. Muto M, Muto E, Izzo R, Diano AA, Lavanga A, Di Furia U. Vertebroplasty inthe treatment of back pain. Radiol Med (Torino). 2005; 109(3):208-19.

2. Peh WC, Gilula LA. Percutaneous vertebroplasty: an update. Semin UltrasoundCT MR. 2005; 26(2):52-64.

3. Guglielmi G, Andreula C, Muto M, Gilula LA. Percutaneous vertebroplasty:indications, contraindications, technique, and complications. Acta Radiol.2005; 46(3):256-68.

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Eventos HIAE21 e 22/10

V Curso de Infecção em UTI para Médicos e EnfermeirosLocal: Parte Teórica: Anfiteatro HIAE / Parte Prática: IIEPVagas: Módulo Médico: 50Módulo Enfermagem: 50

II Simpósio de Cardiologia para Enfermeiros

(Evento a confirmar)28 e 29/10

Local: Anfiteatro HIAEVagas: 180

III Simpósio Internacional Multidisciplinar de

Atualização em Doença Inflamatória Intestinal4 e 5/11


V Curso de Terapia Intensiva Cirúrgica: Catástrofes

Abdominais em Terapia Intensiva Cirúrgica19/11


4 Pré-Cursos e VI Simpósio de Enfermagem do CTI

(Evento a confirmar)23, 24, 25 e 26/11

Local: Anfiteatro HIAE / IIEPVagas: Pré-Cursos a definirSimpósio - 180

V Simpósio de Cardiologia para Médicos2/12


Curso de Clínica e Neurofisiologia dos Distúrbios do

Movimento (Evento a confirmar)3/12

Local: Escola da Saúde - Av. Francisco Morato Vagas: 60

AGENDA

Congressos - Fóruns - Simpósios - Cursos - Feiras - Exposições

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VI Congresso Brasileiro e IV Latino-Americano sobre

Acidentes e Medicina de Tráfego5 a 9 de outubro

São Paulo (SP)(11) 5539-3700 www.congressoabramet.com.br

V Simpósio Brasileiro de Hipertermia Maligna 20057 e 8 de outubro

São Paulo (SP)(11) 3188-4248 [email protected]

XV Congresso Brasileiro de Perícias Médicas19 a 22 de outubro

Curitiba (PR)(41) 3244-5198 / (41) 3333-0333 [email protected]@periciasmedicas.org.br

XLIII Congresso Brasileiro de Educação Médica26 a 29 de outubro

Natal (RN)(84) 3219-6611 www.abem-educmed.org.br

Congresso Brasileiro de Hematologia e Hemoterapia6 a 9 de novembro

Rio de Janeiro (RJ)(21) 2215-0208 www.matrizdeeventos.com.br

XXXIV Congresso Brasileiro de Radiologia12 a 14 de novembro

Brasília (DF)(61) 3328-6912 [email protected]/radiologia2005

III Congresso Brasileiro de Triagem Neonatal16 a 19 de novembro

São Paulo (SP)www.sbtn.org.br

VII Congresso Brasileiro de Cirurgia Bariátrica16 a 20 de novembro

Florianópolis (SC)

51º Congresso Brasileiro de Ginecologia e Obstetrícia22 a 26 de novembro

Rio de Janeiro (RJ)(21) 2557-6104 [email protected]

Recent advances in Neonatal Medicine. An

International symposiumOctober 7- 9

Würzburg – GermanyTel: ++49 931 201 27833

17th Annual CHADD International Conference on

Attention-Deficit/Hyperactivity DisorderOctober 27-29

Dallas, Texas, USANews-Medical.net

ECCO 13- the European Cancer Conference30 October - 3 November

Palais des Congres, Paris, FranceNews-Medical.net

XVIIIth World Congress of NeurologyNovember 5-11

Sydney Convention and Exhibition Centre, Sydney, AustraliaNews-Medical.net

XIII International Congress on Anti-Aging MedicineDecember 9-12

Las Vegas, NevadaParis HotelTel: 1-800-558-1267

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INSTRUÇÕES AOS AUTORES

einsteinPublicação Oficial de Divulgação Científica do Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein, ISSN 1679-4508, é publicada trimestralmente com o objetivo de registrar a produção científica e contribuições da comunidadecientífica na área de Saúde. São aceitos trabalhos originais, em português e/ou inglês. Todos os trabalhos, apósaprovação dos Editores, serão encaminhados para análise e avaliação de dois revisores, sendo o anonimato garantidoem todo o processo de julgamento Os comentários serão devolvidos aos autores para modificações no texto oujustificativas de sua conservação. Somente após aprovações finais dos revisores e editores os trabalhos serãoencaminhados para publicação. A responsabilidade pelos conceitos emitidos nos artigos é exclusiva dos autores. Arevista einstein possui as seguintes seções: Artigos Originais, Relato de Caso, Revisão, Revendo Ciências Básicas,Aprendendo por Imagem e Educação Continuada em Saúde (Avanços Médicos, Você Leu?, Ponto e Contraponto,Opinião do Especialista, Debate em Saúde, E Agora Doutor?, Refletindo Sobre o Novo, Teste Seu Conhecimento,Hipótese, Está Publicado, Cross Med), Cartas ao Editor e Agenda.

ARTIGOS ORIGINAISDestinada à divulgação de resultados da pesquisa científica.Os trabalhos devem ser originais e inéditos e sua estruturadeverá conter os seguintes itens: Resumo, Introdução,Métodos, Resultados, Discussão, Conclusão e Referências eAbstract. Deverá ter no máximo 20 laudas e até 30 referências.

RELATO DE CASORelata casos de uma determinada situação médica,especialmente rara, descrevendo seus aspectos, história,condutas, etc, incluindo breve revisão da literatura, descriçãodo caso e discussão pertinente. Deverá ter no máximo quatrolaudas e até dez referências.

REVISÃOArtigos de revisão e atualização, incluindo avaliação crítica esistematizada da literatura sobre determinado assunto,devendo descrever os procedimentos adotados, a delimitaçãoe os limites do tema, apresentar conclusões e referências. Otexto deverá ter no máximo 15 laudas e até 40 referências.

REVENDO CIÊNCIAS BÁSICASArtigos de revisão sobre temas de ciência básica cujoconhecimento tem repercussão clínica relevante. Deverá terno máximo dez laudas e 15 referências.

APRENDENDO POR IMAGEMUma imagem patognomônica, típica, de US, CT, RX, RNM, fotode cirurgia, microscopia, sinal clínico, etc, seguida de um textocurto, explicativo, de no máximo duas laudas e dez referências.

EDUCAÇÃO CONTINUADA EM SAÚDEAvanços MédicosDestinada à publicação, nas diferentes áreas, de novidadesdiagnósticas e/ou terapêuticas de aplicação corrente.Discutem-se progressos já incorporados. O texto é livre edeverá conter no máximo quatro laudas e dez referências.

Você Leu?

Nas diferentes áreas, edita-se o cabeçalho de um artigo original,clássico, relevante e aceito como padrão seguido de umpequeno comentário salientando a sua importância atual. Ocomentário deve ter até duas laudas e apresentar trêsreferências além da referência completa do trabalho citado.

Ponto e Contraponto

Frente a uma questão, quais são os aspectos positivos quelevam a uma opinião favorável e os negativos que levam auma posição contrária. São dois autores, um escrevendo afavor e o outro contra uma determinada proposição. Cadaautor deve escrever no máximo três laudas e cincoreferências.

Opinião do Especialista

Destina-se a publicar uma resposta a uma pergunta de cunhoprático através de opinião de um especialista (Quem?Quando? Como? Onde? Por quê?) Deverá ter uma lauda eapresentar três referências.

Debate em Saúde

Tema atual debatido por dois ou mais especialistas de umaárea. Cada autor do debate pode citar até três referências.

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E Agora Doutor?

Caso clínico documentado, simples e objetivo, de problemascomuns apresentados para o leitor responder algumas questõesrelativas à condução do caso. Deverá ter no máximo duaslaudas e três referências.

Refletindo Sobre o Novo

Nas diferentes áreas, apresenta-se o resumo de um artigorecente, publicado em revista de alto impacto seguido dereflexão analítica de um especialista. Deve ter no máximo600 toques e a referência completa do artigo citado.

Teste Seu Conhecimento

Haverá dez testes (dois de cada área) de múltipla escolha comquatro alternativas. Na última página da revista, as respostascorretas. Máximo uma lauda.

Hipótese

Destinada à apresentação de hipóteses na área da saúde quepossivelmente darão origem a teses acadêmicas. Deve ter nomáximo duas laudas e cinco referências.

Está Publicado

Colocará o leitor a par de inusitadas proposições na área desaúde. Ter no máximo duas laudas e a referência completa doartigo citado.

Cross Med

Uma proposição dos editores para testar o saber do leitor, demaneira agradável e divertida.

CARTAS AO EDITORTem por objetivo comentar ou discutir trabalhos publicadosna revista ou relatar pesquisas originais em andamento,achados científicos, etc. Máximo uma lauda e cinco referências.

Obs.: uma lauda corresponde a 20 linhas, com 70 toques

cada linha.

As normas que se seguem devem ser obedecidas para todos

os tipos de trabalhos e foram baseadas no formato propostopelo International Committee of Medical Journal Editors epublicado no artigo: Uniform requirements for manuscriptssubmitted to biomedical journals. Ann Intern Med1997;126:36-47, e atualizado em outubro de 2004. Disponívelno endereço eletrônico: http://www.icmje.org

Requisitos técnicosDevem ser enviadas:a) três cópias, em papel tamanho ISO A4, digitadas em espaço

duplo, fonte Arial tamanho 12, margem de 2,5 cm de cada

lado, com páginas numeradas em algarismos arábicos,iniciando cada seção em uma nova página, na seqüência:página de identificação, resumo e descritores em portuguêse inglês, texto, agradecimentos, referências, tabelas elegendas; ou enviados online para a revista einstein peloendereço htpp://www.einstein.br/revista

b) permissão para reprodução do material;c) declaração dos autores de que o manuscrito não foi nem

será submetido a publicação em outro periódico, contendoassinatura de todos os autores;

d) aprovação do Comitê de Ética da Instituição onde foirealizado o trabalho, quando referente a artigos depesquisa envolvendo seres humanos.

Após as correções sugeridas pelos revisores, a formadefinitiva do trabalho deverá ser encaminhada em duas vias,com cópia em disquete 3 ½” ou em CD-ROM. Os originaisnão serão devolvidos. Somente o Editor da einsteinpoderá autorizar a reprodução em outro periódico dos artigosnela contidos.

PREPARO DO MANUSCRITOPágina de identificação: Deve conter:

a) título do artigo, em português e inglês, que deverá serconciso, porém informativo;

b) título abreviado com 40 palavras;c) nome completo de cada autor, com o seu grau acadêmico

e afiliação institucional. Se houver mais de uma, indicarem seqüência;

d) nome do Departamento e Instituição aos quais o trabalhodeve ser atribuído;

e) nome, endereço, fax e e-mail do autor responsável e a quemdeve ser encaminhada correspondência,

f) fontes de auxilio à pesquisa, se houver.g) declaração de inexistência de conflitos de interesse de cada autor

Segunda página: Deve conter:

a) Resumo e descritores: resumo, em português e inglês, de nãomais que 250 palavras. Para os artigos originais, deverá serestruturado (Objetivo, Métodos, Resultados, Conclusões),contendo resumidamente as principais partes do trabalhoressaltando os dados mais significativos. Para Relato de Caso,Revisões e Avanços Médicos, o resumo não deverá serestruturado. Abaixo do resumo, especificar no mínimo cincoe no máximo dez descritores (keywords) que definam o assuntodo trabalho. Os descritores deverão ser baseados no DeCS(Descritores em Ciências da Saúde) publicado pela Bireme,que é uma tradução do MeSH (Medical Subject Headings) daNational Library of Medicine e disponível no endereçoeletrônico: http://www.decs.bvs.br

Terceira página: Deve conter:

• Texto: Deverá obedecer a estrutura exigida para cadacategoria de artigo. Em todas as categorias de artigos, acitação dos autores no texto deverá ser numérica eseqüencial, utilizando algarismos arábicos entre parêntesese sobrescritos.

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• Agradecimentos: Inclui colaborações de pessoas quemerecem reconhecimento mas que não justificam suainclusão como autor; agradecimentos por apoio financeiro,auxílio técnico, etc. Deve ser apresentado em páginaseparada, em seguida ao texto.

• Referências: Devem ser numeradas consecutivamente, namesma ordem que foram citadas no texto e identificadascom números arábicos. A apresentação deverá estarbaseada no formato denominado “Vancouver Style”,conforme exemplos abaixo, e os títulos de periódicosdeverão ser abreviados de acordo com o estilo apresentadopela List of Journal Indexed in Index Medicus, da NationalLibrary of Medicine e disponibilizados no endereço: http:// w w w . n c b i . n l m . n i h . g o v / e n t r e z / j o u r n a l sloftext_noprov.html

Para todas as referências, citar todos os autores até seis.Acima de seis, citar os seis primeiros, seguidos da expressãoet al., conforme os seguintes modelos.

ARTIGOS DE PERIÓDICOS IMPRESSOS

Tobo PR, Barbosa AS, Barbosa LG, Spinola-Castro AM, Moreira-Filho CA. Three novel mutations in the androgen receptor geneassociated with partial androgen insensitivity syndrome: H570R,G589E and S759T. einstein. 2003;1(1):1-3.

ARTIGOS DE PERIÓDICOS ELETRÔNICOS

Babcoc HM, Fraser V. Clinical experience with linezolid: Acase series of 53 patients. Infect Dis Clin Pract [serial on theInternet]. 2003 [cited 2003 Feb 18];11(4):[about 20p.].Avaliable from: http://gateway2.ovid.com/ovidweb.cgi

LIVROS

Ratnoff OD, Forbes Ch D. Disorders of hemostasis. 3rd ed.Philadelphia: Saunders; 1996.

CAPÍTULO DE LIVROS

Marcus AJ. Platelets and their disorders. In: Ratnoff OD,Forbes Ch D. Disorders of hemostasis. 3rd ed. Philadelphia:Saunders; 1996. p. 79-137.

TRABALHOS APRESENTADOS EM CONGRESSOS

Mioni G, Vallone C, Franzon R, Messa P. Hypercloremicacidosis and base balanced in renal transplant [abstract] KidneyInt. 1993;44(6):1397. [Presented at 34º. Congress of the ItalianSociety of Nephrology; 1993 May 18-22; Pisa, Italy].

TESES

Ramos MLT. Avaliação das análises ergonômicas em homecare para idoso publicadas na literatura médica de 1980 a2001 [tese]. São Paulo:Universidade de São Paulo; 2001.

• Tabelas: Imprimir cada tabela (máximo quatro) em folhaseparada, com espaço duplo. A numeração deve serseqüencial, em algarismos arábicos, na ordem que foramcitadas no texto. Todas as tabelas deverão ter título ecabeçalho para todas as colunas. No rodapé da tabela deveconstar legenda para abreviaturas e testes estatísticosutilizados.

• Figuras (gráficos, fotografias, ilustrações): as figurasdevem ser apresentadas conforme citadas no trabalho.Quando gravadas em arquivos digitais, deverão estar noformato JPG ou TIF, com 300dpi de resolução.

Se as ilustrações já tiverem sido publicadas, deverão viracompanhadas de autorização por escrito do autor/editor econstando, na legenda da ilustração, a fonte onde foi publicada.

• Legendas: Imprimir as legendas para as ilustrações usandoespaço duplo, uma em cada página separada. Cada legendadeve ser numerada em algarismos arábicos,correspondendo a cada ilustração e na ordem que foramcitadas no trabalho.

• Abreviaturas e Siglas: Devem ser precedidas do nomecompleto quando citadas pela primeira vez no texto. Naslegendas das tabelas e figuras devem ser acompanhadas deseu significado. Não devem ser usadas no título e noresumo.

ENVIO DO MANUSCRITOOs documentos deverão ser enviados on-line para o endereçowww.einstein.br/revista ou no endereço:Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa

Biblioteca Lieselotte Adler Z ‘LAv. Albert Einstein, 627/701 - Piso Chinuch - 2º Subsolo -Morumbi - CEP 05651-901 - São Paulo – SP.

Submissão online

Os artigos também podem ser enviados online para a revistaeinstein pelo endereço:http://www.einstein.br/revista

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Nome completo do autor que recebe a correspondência:

Data de envio do artigo:

Telefone:

Fax/e-mail:

Página de rosto:

Título completo do trabalho em inglês e portuguêsNome completo dos autores, seguido das credenciais e dainstituição onde foi realizado o trabalhoEndereço completo, telefone, fax, e-mail do autor querecebe as correspondências

Corpo do artigo

Resumo em português e inglês e sem apresentarabreviaturasDescritores em português e inglêsTabelas, figuras numeradas em algarismos arábicosAbreviaturas das tabelas explicadas em legendaFonte de origem das tabelas e figuras quando nãopertencem ao autorO texto apresenta as divisões principais, conforme acategoria a que pertenceNo texto, termos abreviados estão escritos por extenso naprimeira vez que são citadosOs pacientes estão identificados por iniciais ou números

LISTA DE ITENS PARA CONFERÊNCIA DE ARTIGOS

1. Leia atentamente as “Instruções aos autores” antes de responder esta lista.2. ANEXE ao artigo original e posteriormente à versão revisada.

Referências

As referências estão em página separadaEstão todas citadas no texto e em números arábicosEstão formatadas conforme os exemplos das “Instruçõesaos autores”Os nomes de todos os autores estão listados nas referências.Quando há mais de seis, os seis primeiros estão listadosseguidos da expressão et al.

Formato e apresentação geral

O texto está digitado em folha A4 com espaço duplo fonte12, margem de 2,5 cm de cada ladoCada seção inicia em nova página conforme seqüênciaestabelecida nas InstruçõesInclui permissão para reprodução dos materiaisInclui aprovação do Comitê de Ética, quando necessárioInclui nome de agências financiadoras, se for o casoAs três cópias estão sendo enviadasEsta lista foi preenchida, assinada por todos os autores eanexada ao trabalho

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INSTRUCTIONS TO AUTHORS

einsteineinstein is the official scientific journal published trimonthly by the Instituto Israelita de Ensino e PesquisaAlbert Einstein, ISSN 1679-4508. It aims at recording scientific production and contributions by the healthcarecommunity. Original papers may be submitted in English and/or Portuguese. After approval by the Editors, thepapers are sent to two reviewers for analysis and assessment, and anonymity is assured during the entire judgingprocess. The comments are sent to the authors so that they may modify the text or give reasons for not alteringit. The papers are sent for publication only after final approval by reviewers and editors. The authors are solelyresponsible for the concepts provided in the articles. The journal einstein has the following sections: OriginalArticles, Case Report, Review, Reviewing Basic Sciences, Learning by Images and Continued Education inHealthcare (Medical Developments, Have You Read?, Pros and Cons, Specialist’s Opinion, Debate on Health,What Now, Doctor?, Reflecting About Novelties, Test Your Knowledge, Hypothesis, It’s Published, Med Cross),Letters to the Editor and Agenda.

ORIGINAL ARTICLEDesigned to report results of scientific studies. The articlemust be original and unpublished and it must contain thefollowing items: Abstract in Portuguese and English,Introduction, Methods, Results, Discussion, Conclusion andReferences. It must have at most 20 laudas and up to 30references.

CASE REPORTReporting cases of a certain medical condition, particularlyrare situations, describing its aspects, history, management,etc., including a brief literature review, case description andrespective discussion. It must have at most 3 laudas and up to10 references.

REVIEWReview and updating articles, including critical andsystematic review of the literature on a given subject; it mustdescribe the procedures adopted, the topic and its limits, andinclude conclusions and references. The text must have atmost 15 laudas and up to 40 references.

REVIEWING BASIC SCIENCESIt includes review articles on basic science topics with relevantclinical impact. It must have at most 10 laudas and 15references.

LEARNING BY IMAGESA typical patognomonic image, be it an US, CT, X-ray, MRI,surgical photograph, microscopy, clinical sign image, etc.,followed by a short explanatory text, with a maximum of 2laudas and 10 references.

CONTINUED EDUCATION IN HEALTHCAREMedical DevelopmentsDesigned for publ icat ion of d iagnost ic and/ortherapeutical novelties currently applied to differentareas. The section discusses developments already inuse. The text is free and must have at most 4 laudas and10 references.

Have You Read?

The heading of an original article, that is classical, relevantand accepted as a standard, followed by a short summarycommenting on its current importance; it addressesdifferent areas. The summary must have up to 2 laudas

and provide 3 references, apart from the completereference of the article.

Pros and Cons

In face of a question, what are the positive and negativeaspects leading to a favorable or unfavorable opinion. It iswritten by two authors, one argues for and the other againsta certain proposition. Each author must write at most 3laudas and 5 references.

Specialist’s Opinion

It aims at publishing one answer given by a specialist to apractical question (Who? When? How? Where? Why?). Itmust have one lauda and provide 3 references.

Debate on Health

A current issue is debated by two or more specialistsin one f ie ld . Each author may prov ide up to 3references.

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What Now, Doctor?

A simple, objective and documented clinical case describingcommon problems. The readers are given some questions toanswer related to management of the case. It must have atmost 2 laudas and 3 references.

Reflecting About Novelties

A summary of a recent article, published in a high-impactjournal, followed by an analytical reflection made by aspecialist; it covers different areas. It must be 600-caracterlong and provide the complete reference of the article cited.

Test Your Knowledge

There will be ten (two from each area) multiple choice testswith four alternatives. The correct answer is given at thebottom of the page. It must have at most one lauda.

Hypothesis

Designed to present hypotheses in the field of healthcare thatmay lead to academic theses. It must have at most 2 laudas and5 references.

It’s Published

It will inform readers about unusual publications related tohealthcare. It must have a maximum of 2 laudas and thecomplete reference of the article mentioned.

Cross Med

An idea presented by the editors to test reader’s knowledgein a pleasant and funny fashion.

LETTERS TO THE EDITORThe purpose is to comment on or discuss papers published in thejournal or to report ongoing original research, scientific findings,etc. It must have a maximum of one lauda and 5 references.

Note: one lauda corresponds to 20 lines, each containing

70 caracters.

Any type of material must comply with the followinginstructions, which are based on the format proposed by theInternational Committee of Medical Journal Editors andpublished in the article: Uniform requirements formanuscripts submitted to biomedical journals. Ann InternMed 1997;126:36-47, and updated in October 2004. It isavailable at http://www.icmje.org.

Technical requirements:The authors must send:a) three hard copies, printed on ISO A4 paper, using double-

spacing, font Arial size 12, with 2.5cm margins in each

side, pages numbered in Arabic numerals, initiatingeach section in a separate page, in the followingsequence: identification page, abstract and descriptors/keywords in Portuguese and English, text,acknowledgments, references, tables and legends; ; orsent online to the following address: http://www.einstein.br/revista

b) permission to reproduce materials;c) a declaration signed by all authors stating that the

manuscript has not been and will not be submitted forpublication in another journal;

d) approval by the Ethics Committee of the Institution thestudy was carried out, in case of articles related to studiesinvolving humans.

After making the corrections suggested by the reviewers,the definitive material should be submitted in two hardcopies, and a 3½” floppy disk or CD-ROM or on line to thejournal einstein. The original copies will not be returned.Only the Editor of einstein may authorize reproduction ofthe articles in another journal.

PREPARING THE MANUSCRIPTIdentification page: It should contain:

a) the title of the article, in Portuguese and English, whichshould be concise and informative;

b) abbreviated title with 40 words;c) the complete name of the author, academic degree,

institutional affiliations. In case of more affiliations,provide in sequence;

d) the name of the Department and Institution to which thework should be attributed;

e) the name, address, fax number and e-mail of the authorresponsible for correspondence;

f) sponsors, if any;

g) declaration of no conflict of interest by each author.

Second page: It should contain:

a) Abstract and descriptors: abstract in Portuguese andEnglish containing a maximum of 250 words. Theoriginal articles must follow the structure (Objective,Methods, Results, Conclusions) and briefly describethe main parts of the work highlighting the mostsignificant data. Case Report, Reviews and MedicalDevelopments do not require a structured abstract.After the abstract, specify at least five and at most tendescriptors (keywords) that define the subject. Thedescriptors must be based on DeCS (Descriptors inHealth Sciences) published by Bireme and translatedfrom MeSH (Medical Subject Headings) by theNational Library of Medicine and available at http://www.decs.bvs.br.

Third page: It should contain:

• Text: It must comply with the structure required for eachcategory. In all article categories, any citation of authors

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in the text must be numbered consecutively in Arabicnumerals in parentheses and superscript.

• Acknowledgements: They include collaborations thatdeserve acknowledging but do not justify authorship;acknowledgements for financial and/or technicalsupport, etc. They must be presented in a separate page,after the text.

• References: They must be numbered consecutively,in the same order in which they are mentioned inthe text and identified by Arabic numerals. Theymust be based on a format called “Vancouver Style”,as shown in the examples below, and the titles ofjournals must be abbreviated according to the Listof Journal Indexed in Index Medicus , by theNational Library of Medicine and available at http:// w w w . n c b i . n l m . n i h . g o v / e n t r e z / j o u r n a l s /loftext_noprov.html

For any references, mention up to six authors. In case ofmore than six authors, mention the first six, followed by etal., as demonstrated in the following models.

ARTICLES IN PRINTED JOURNALS

Tobo PR, Barbosa As, Barbosa LG, Spinola-Castro AM,Moreira-Filho CA. Three novel mutaions in the androgenreceptor gene associated with partial androgen insensitivitysyndrome: H570R, G589E and S759T. einstein.2003;1(1):1-3.

ARTICLES IN ELECTRONIC JOURNALS

Babcoc HM, Fraser V. Clinical experience with linezolid:A case series of 53 patients. Infect Dis Clin Pract [onlinejournal] 2003 [mentioned 2003 Feb 18]; 11(4):[20screens]. Avaliable from: URL:http://gateway2.ovid.com/ovidweb.cgi

BOOKS

Ratnoff OD, Forbes Ch D. Disorders of hemostasis. 3rd ed.Philadelphia: Saunders; 1996.

CHAPTER IN A BOOK

Marcus AJ. Platelets and their disorders. In: Ratnoff OD,Forbes Ch D. Disorders of hemostasis. 3rd ed. Philadelphia:Saunders; 1996. p. 79-137.

CONFERENCE PAPERSMioni G, Vallone C, Franzon R, Messa P. Hypercloremicacidosis and base balanced in renal transplant [abstract]Kidney Int 1993;44:1397. [Presented at 34th Congress of theItalian Society of Nephrology; 1993 May 18-22; Pisa, Italy].

DISSERTATIONS

Ramos MLT. Avaliação das análises ergonômicas em home carepara idoso publicadas na literatura médica de 1980 a2001.[dissertation].São Paulo: Universidade de São Paulo; 2001.

• Tables: Print out each table (at most 4) with doublespacing on a separate sheet. They must be numberedconsecutively using Arabic numerals, in the order theyappear in the text. All tables must contain the title andheading for all columns. The table footnote should havethe key for abbreviations and statistical tests used.

• Figures (charts, photographs, and illustrations): thefigures must be presented as mentioned in the text. Whensaved in digital files, they must be formatted as JPG orTIF, with a 300-dpi resolution.

If the illustrations have already been published, submit awritten permission by the author/editor and acknowledgethe source in the legend. • Legends: Print out the legends for illustrations using double

spacing, on separate pages. Each legend must be numberedin Arabic numerals corresponding to each illustration andin the order they are mentioned in the work.

• Abbreviations and Acronyms: The full term for whichabbreviations and acronyms stand for should precede theirfirst use in the text. In table and figure legends, they mustbe followed by the full term. They must not be used in thetitle and abstract.

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Abstract in Portuguese and English with no abbreviationsKeywords in Portuguese and EnglishTables and figures numbered consecutively using ArabicnumeralsAbbreviations used in tables are written in full in the keySource of tables and figures that do not belong to theauthorThe text has the main divisions, according to its categoryThe abbreviated terms in the text are written in full thefirst time they are usedPatients are identified by initials or numbers

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References

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Format and general layout

The text is typed in A4 paper using double-spacing, fontsize12, with 2.5 cm margins in each sideEach section is in a separate page and in the sequenceprovided in the InstructionsIt includes permission to reproduce materialsIt includes approval by the Ethics Committee, if necessaryIt includes the names of financing agencies, if applicableThere are three copies to submitThis list has been filled in, signed by all authors andattached to the article

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Teste Seu Conhecimento (páginas 148-149) - Respostas em Dislipidemia

Respostas em Dislipidemia

Resposta 1.

A. Colesterol total elevadoB. LDL colesterol muito elevadoC. Triglicérides discretamente elevadosD. HDL colesterol baixo

E. Apo B elevadaO hipotireoidismo está presente em 4,2 a 10% dos

pacientes portadores de dislipidemias, tratando-se de causasecundária, que quando tratada, normaliza os níveislipídicos da maioria dos pacientes. Os hormôniostireoidianos agem em vários órgãos: no adipócito,regulando síntese e atividade da enzima lípase lipoprotéica,no hepatócito, regulando a síntese de lípase hepática,HDL-colesterol e receptores para LDL e nas célulassomáticas periféricas, aumentando a síntese e expressãodos receptores para LDL. A diminuição da atividade desteshormônios eleva fundamentalmente o LDL, rico emcolesterol e sua principal apolipoproteína, que é a apo B.

Resposta 2.

A. Diminuição da atividade da enzima lípase lipoprotéicaB. Aumento da produção hepática de triglicérides e VLDLC. Glicação e oxidação das LDLD. Aumento da atividade da lípase hepáticaE. Aumento de produção das HDL

A insulina tem importante ação no metabolismolipídico, ativando indiretamente a lipase lipoprotéica,enzima fundamental na remoção dos triglicérides dacirculação. Além disso, inibe a produção hepática detriglicérides, VLDL e lipase hepática. A glicação econseqüente oxidação das LDL provocada pelahiperglicemia acarreta a dificuldade em seu reconhecimentopor receptores celulares e o acúmulo de colesterol nacirculação. O HDL colesterol encontra-se diminuído, jáque, além da diminuição da atividade da lipase hepática,existe uma troca constante de colesterol e triglicérides,respectivamente entre as HDL e VLDL, mediada pelaproteína de transferência do colesterol éster.

Resposta 3.

A. HipertrigliceridemiaB. HDL baixoC. Lp (a)D. LDL colesterol

E. QuilomicronemiaA alta freqüência de doença vascular e a sua

gravidade em pacientes diabéticos fazem com que os

mesmos devam ser tratados da mesma forma queindivíduos em prevenção secundária, isto é, indivíduosque já tiveram episódio isquêmico e que, portanto,são mais suscetíveis a outro possível episódio. Nestescasos, segundo a literatura, a redução do LDL colesterolé fundamental. É evidente que os demais parâmetrosdevem ser considerados.

Resposta 4.

A. LDL colesterol < 100mg/ dLB. Triglicérides < 150 mg/dLC. HDL colesterol > 45 mg/ dlD. Colesterol < 200 mg/dlE. Normalização da Lp (a)

Existe controvérsia neste momento em relação aosobjetivos a serem atingidos com relação ao perfil lipídicodo diabético. Até o momento é consenso a redução dosníveis de LDL colesterol abaixo de 100 mg/dl, triglicéridesabaixo de 150 mg/dl, colesterol total abaixo de 200 mg/dle elevação do HDL colesterol acima de 45 mg/dl. Nãoexistem possibilidades terapêuticas de normalização dasLp (a). Estudos recentes, entretanto, já demonstram autilidade da redução do LDL colesterol, pelo menos nospacientes de maior risco, para menos de 70 mg/dl. Outrosautores são de opinião que, independentemente do nívelbasal, os pacientes sejam medicados para que haja umaredução no LDL colesterol, a qual contribuiria paradiminuição no risco de aterosclerose.

Resposta 5.

A. Estatinas (para hipercolesterolemia) e seqüestrantesde ácidos biliares (para hipertrigliceridemia)

B. fibratos (para elevação do HDL) e acido nicotínico(para hipercolesterolemia)

C. Estatinas (para reduzir o colesterol) e fibratos (para

reduzir os triglicérides)

D. Ezetimibe (para reduzir o colesterol) e ácidos graxosômega-3 (para reduzir os triglicérides)

E. Não se deve utilizar drogas para o tratamento dodiabético, já que o controle glicêmico é suficientepara normalizar os níveis lipídicos.As drogas de primeira linha para o tratamento da

dislipidemia do diabético são as estatinas, que reduzemsignificativamente o LDL-colesterol e os fibratos quereduzem a trigliceridemia e podem contribuir para umamodesta elevação do HDL-colesterol. Os seqüestrantesde ácidos biliares são drogas de segunda linha, já que,além de apresentarem efeitos colaterais, às vezesimportantes, contribuem para redução do HDL -

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Teste Seu Conhecimento (páginas 148-149) - Respostas em Cardiologia

colesterol. O ácido nicotínico, tradicionalmente útilna redução dos triglicérides, apresentam efeitosdeletérios sobre o controle glicêmico. Tradicionalmentesão descritos efeitos colaterais importantes, porémnovos preparados têm sido lançados no mercado compromessa de redução nestes efeitos. O ezetimibe é umadroga que inibe absorção intestinal do colesterol eácidos biliares. Seu efeito é extremamente significativoquando em associação com as estatinas, possibilitandoo uso de uma dose bem menor destas últimas, commelhores resultados e menos efeitos colaterais.

Respostas em Cardiologia

Resposta 1.

A. Os beta-bloqueadores devem ser administrados

para todos os pacientes que não apresentem contra-

indicações ao seu uso, nas primeiras 24 horas,

independente da terapia fibrinolítica ou da

realização de angioplastia.

B. Os nitratos devem ser administrados para todos ospacientes com infarto agudo do miocárdio,independente da pressão arterial.

C. Pacientes com infarto agudo do miocárdio queevoluem com fração de ejeção < 40% aoecocardiograma não devem receber inibidores daenzima conversora da angiotensina (ECA) devidoao risco de hipotensão severa.

D. A aldosterona deve ser indicada para todos ospacientes com infarto agudo do miocárdio queevoluem com insuficiência cardíaca, independenteda função renal.O uso precoce dos beta-bloqueadores no infarto

agudo do miocárdio reduz a magnitude do infarto e aincidência de complicações em pacientes nãosubmetidos à terapia trombolítica, bem como estáassociado a menor incidência de reinfarto etaquiarritmias ventriculares nos pacientes submetidosà terapia trombolítica. Assim, seu uso é recomendadoprecocemente para todos os pacientes, desde que nãoapresentem contra-indicações. O uso dos nitratos éindicado para tratamento de isquemia recorrente einsuficiência cardíaca na fase aguda do infarto agudodo miocárdio, porém seu uso é proscrito para pacientescom pressão sistólica menor do que 90 mm Hg, devidoao risco de hipotensão severa, assim como em pacientescom infarto agudo do ventrículo direito. Os inibidoresda ECA são administrados nas primeiras 24 horas, pois

apresentam benefício comprovado em pacientes cominfartos prévios, insuficiência cardíaca e funçãoventricular deprimida (<40%). Iniciamos com dosesbaixas e incrementamos a dose conforme a tolerânciado paciente. A aldosterona é indicada para pacientesque evoluem com fração de ejeção < 40% associada àinsuficiência cardíaca ou diabetes após um infartoagudo do miocárdio, desde que o paciente nãoapresente disfunção renal subjacente (creatinina < 2,5mg/dl) ou hiperpotassemia (K < 5,0).

Resposta 2.

A. AAS deve ser usado nas primeiras 24 horas na ausênciade contra-indicações e mantido indefinidamente.

B. Uma tienopiridina (clopidogrel) deve ser administradapara pacientes que possuem hipersensibilidade ouintolerância gastrointestinal ao AAS.

C. Pacientes com uma hemorragia intracraniana ocorrida

há mais de 6 meses podem receber trombolíticos.

D. Os antiplaquetários devem ser administrados emassociação aos trombolíticos.Desde o estudo ISIS-2, que comprovou o benefício

da terapia trombolítica, é comprovado que o acidoacetilsalicílico deve ser dado concomitantemente aotrombolítico nas primeiras 24 horas e mantidoindefinidamente. Caso o paciente apresente intolerânciagastrointestinal ou hipersensibilidade conhecida ao acidoacetilsalicílico, uma tienopiridina (clopidogrel) deve seradministrada. Uma vez que o paciente se apresente emtempo hábil para receber a terapia trombolítica, ascontra-indicações absolutas e relativas devem seravaliadas e a hemorragia intracraniana ocorrida emqualquer momento é uma contra-indicação absoluta àterapia trombolítica, devendo o paciente serencaminhado para angioplastia primária.

Resposta 3.

A. Administrar estreptoquinase e aguardar melhoraclínica e eletrocardiográfica para indicar angiografiacoronária.

B. Iniciar dobutamina e indicar monitorização invasivacom cateter de Swan-Ganz.

C. Indicar angiografia coronária visando intervenção

coronária percutânea.

D. Iniciar levosimendan e colocar o paciente emventilação não-invasiva.Esta é uma situação em que está ocorrendo uma

provável reoclusão coronária após terapia trombolítica

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associada a sinais clínicos de insuficiência cardíaca, eo tratamento mais indicado é a reperfusão mecânica,pois é o tratamento que comprovadamente reduziumortalidade neste subgrupo de pacientes. O uso dedrogas inotrópicas e suporte ventilatório não deveretardar um procedimento de revascularização nestasituação clínica. O uso de um outro trombolítico seriarecomendado apenas em situações onde não há serviçode hemodinâmica disponível e não há possibilidadede transferência para outro serviço.

Resposta 4.

A. Onda Q indicando IAM prévio.B. Infradesnível do segmento ST.

C. Inversão de onda TD. ECG normal.

O ECG tem importância diagnóstica em pacientes comsíndrome coronária aguda, principalmente se for realizadono momento em que o paciente apresente sintomassugestivos. Alterações do segmento ST que ocorremdurante um episódio anginoso e desaparecem após alíviodos sintomas sugerem isquemia aguda e uma altaprobabilidade de doença coronária severa subjacente. Asalterações da onda T e a presença de ondas Q patológicastambém podem contribuir para o diagnóstico de síndromecoronária aguda, porém com menor especificidade doque as alterações do segmento ST. O ECG normal não

afasta síndrome coronária aguda em um paciente comdor torácica, podendo ocorrer em até 10% dos casos. Doponto de vista prognóstico, existe um gradiente de riscobaseado nas alterações eletrocardiográficas, onde oinfradesnível do segmento ST infere um risco maior aopaciente do que as alterações de onda T ou a presençade ondas Q patológicas.

Resposta 5.

A. Teste ergométrico.B. Ecocardiograma com dobutamina.C. ECG seriado.D. Cinecoronariografia.

Os pacientes que se apresentam com dor isquêmicarecorrente apesar da terapêutica medicamentosaotimizada, alteração do segmento ST no ECG etroponina elevada são considerados com alto risco deóbito e são beneficiados por uma estratégiainicialmente invasiva com cinecoronariografia precoce.Neste caso, o teste ergométrico não tem valor, pois opaciente apresenta bloqueio completo de ramoesquerdo, o que impede a análise de isquemiamiocárdica induzida pelo esforço. O ecocardiogramade estresse com dobutamina é indicado em situaçõesclínicas mais estáveis, embora neste paciente combloqueio completo de ramo esquerdo não seria o testede escolha.

Teste Seu Conhecimento (páginas 148-149) - Respostas em Cardiologia

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