concordÂncia entre testes diagnÓsticos para …§ão letícia... · ficha catalográfica ......

1

LETICIA MARIA CORREIA KATZ

CONCORDÂNCIA ENTRE TESTES DIAGNÓSTICOS PARA CÂNCER

CERVICAL: CITOLOGIA, COLPOSCOPIA E HISTOPATOLOGIA

2009

2




Dissertação apresentada à Pós-graduação do Instituto

de Medicina Integral Professor Fernando Figueira

como parte dos requisitos para obtenção do grau de

Mestre em Saúde Materno Infantil.

LINHA DE PESQUISA: CÂNCER GINECOLÓGICO

ORIENTADORA: MELANIA MARIA RAMOS DE AMORIM

CO-ORIENTADOR: ALEX SANDRO ROLLAND SOUZA

2009

3

INSTITUTO DE MEDICINA INTEGRAL PROF. FERNANDO FIGUEIRA

MESTRADO EM SAÚDE MATERNO INFANTIL



Artigo 1: Concordância da citologia inicial e repetida no momento da

colposcopia com a histopatologia

Submetido a Revista Acta Cytologica (Qualis Internacional B)

Artigo 2: Concordância entre a citologia, a colposcopia e a histopatologia

Submetido a Revista da Associação Médica Brasileira (Qualis Internacional B)

2009

4

F ic ha c a t a l og r á f i c a

Preparada pela Biblioteca do Instituto de Medicina Integral Profº Fernando Figueira - IMIP

Katz, Letícia Maria Correia Concordância entre testes diagnósticos para câncer cervical: citologia, colposcopia e histopatologia / Letícia Maria Correia Katz. Recife: a autora, 2009. . --

71 f. Dissertação (mestrado) – Programa de pós-graduação em saúde materno

infantil. Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira – IMIP, 2009.

Linha de pesquisa: Câncer ginecológico Orientadora: Melania Maria Ramos de Amorim Co-orientador: Alex Sandro Rolland Souza

1. Neoplasias do colo do útero. 2. Esfregaço vaginal. 3. Colposcopia. I. Amorim, Melania Maria Ramos de, orientadora. II. Souza, Alex Sandro Rolland, co-orientador. III. Título. IV. Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira - IMIP.

NLM W4

5




Dissertação submetida ao corpo docente do Mestrado em Saúde Materno Infantil do

Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira, defendida perante a banca

examinadora em 02 de março de 2009.

Orientadora:__________________________

Melania Maria Ramos de Amorim

Examinadores:__________________________

José Eulálio Cabral Filho

__________________________ Isabela Cristina Coutinho de A. N. Coêlho

__________________________ Petrus Augusto Dornelas Câmara

2009

6

Dedico este trabalho às mulheres que, por falta de

assistência médico-hospitalar, foram acometidas pelo câncer

de colo do útero, na esperança de que este fato, o mais breve

possível, faça parte do passado.

7

AGRADECIMENTOS

Antigamente, era comum se perguntar as crianças:

-O que você quer ser quando crescer?

-E eu, aos 6 anos, já respondia:

-Médica e professora.

A 1ª etapa foi concluída em 1987 e agora com a ajuda de todos abaixo, realizo um sonho e

um objetivo de vida, obrigada!.

Inicio agradecendo a minha orientadora Melania Maria Ramos de Amorim que

brilhantemente nos ensina que podemos mais do que temos consciência de que somos

capazes.

Ao meu co-orientador Alex Sandro Rolland Souza que se fez presente sempre com

muita presteza.

À diretoria do LACEN/PE na pessoa de Dra. Terezinha Tabosa que deu condições de

conciliar o meu trabalho de citopatologista da Secretaria Estadual de Saúde com o mestrado.

Aos funcionários do LACEN, do Laboratório Municipal do Recife, aos meus colegas

médicos e às citotécnicas que muito me incentivaram para a concretização deste trabalho.

Às médicas Simone Fittipaldi, Gisele Santos e à estudante do PIBIC Juliana Guerra

que contribuíram diretamente na coleta dos dados e do material utilizado.

8

Aos meus mestres que me fizeram crer na ética, na justiça, na persistência e no

conhecimento.

À pós-graduação do Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira, pela

eficiência e contribuição para que os objetivos do mestrado fossem alcançados e aos meus

colegas de turma que me fizeram desfrutar de momentos agradáveis e divertidos no decorrer

desses 24 meses de convivência.

A Deus pela minha existência, aos meus pais José de Barros Correia e Maria Leticia

de Almeida Correia por terem permitido o meu nascimento e a Maria Marinete da Silva que

ajudou na minha educação.

Aos meus irmãos, cunhados, em especial Júlia Mello, a quem tanto cientificamente

recorri, aos meus sobrinhos, ressaltando Tatiana Coutinho que me deu suporte nos

momentos profissionais mais difíceis e a minha sogra Bella Rushansky que como médica e

professora valorizou e aplaudiu todo o meu esforço na obtenção deste título.

Às minhas colegas de infância Ana Teresa de Almeida Silva, Cássia Costa, Cláudia

Torban, Cynthia Rosário, Francine Barbalho, Patricia Markman e Solange Cunha pelo

ensinamento de companheirismo que elas me dão até os dias de hoje.

E, finalmente, aos meus maravilhosos e abençoados filhos Luiza e Vitor e a Jackson

meu esposo e companheiro há 26 anos, que, apesar de todas as dificuldades advindas do

mestrado, sempre me apoiaram, respeitaram e compreenderam os meus anseios e desejos do

saber.

9

SUMÁRIO

Página

I. INTRODUÇÃO ............................................................................................................ 14

II. OBJETIVOS ............................................................................................................... 18

III. MÉTODOS ................................................................................................................ 19

IV. PUBLICAÇÕES ....................................................................................................... 32

1. ARTIGO 1 ................................................................................................................... 33

2. ARTIGO 2 ................................................................................................................... 53

V. CONCLUSÕES ........................................................................................................... 64

VI. REFERÊNCIAS ........................................................................................................ 65

VII. APÊNDICES............................................................................................................. 68

1.APÊNDICE 1 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido................................... 68

2. APÊNDICE 2 - Instrumento para a coleta de dados e resultados dos exames........... 69

3. APÊNDICE 3 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.................................. 71

VIII. ANEXOS

1. Anexo 1 - Requisição de Exame Citopatológico – Colo do Útero INCA / MS ........... 72

2. Anexo 2 - Aprovação do Comitê de Ética ................................................................... 73

10

LISTA DE SIGLAS, ABREVIATURAS E SÍMBOLOS

AIS Adenocarcinoma endocervical in situ

AGC Células Glandulares Atípicas

ALTS ASCUS - LSIL Triage Study

ASC Células Escamosas Atípicas

ASC-US Células Escamosas Atípicas de Significado Indeterminado, possivelmente não neoplásica

ASC-H Células Escamosas Atípicas, não se pode afastar lesão Intraepitelial de Alto Grau

DNA Ácido Desoxirribonucleico

HPV Papilomavírus Humano

HSIL High-grade squamous intraepithelial lesion

IC Intervalo de confiança

INCA Instituto Nacional de Câncer

IMIP Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira

JEC Junção escamo-colunar

K Kappa

LACEN/PE Laboratório Central de Saúde Pública do Estado de Pernambuco

LIEAG Lesão Intraepitelial Escamosa de Alto Grau

LIEBG Lesão Intraepitelial Escamosa de Baixo Grau

LSIL Low-grade squamous intraepithelial lesion

MS Ministério da Saúde

NIC Neoplasia Intraepitelial Cervical

NILM Negativo para lesão intraepitelial ou malignidade

NOS Não especificado

OMS Organização Mundial de Saúde

Pap Papanicolaou

SISCOLO Sistema de Informação de Controle do Câncer do Colo do Útero

SUS Sistema Único de Saúde

p valor de p

vs versus

χ2 Qui-quadrado

% Percentual

11

LISTA DE TABELAS

Artigo 1 21

Tabela 1 Resultado da citologia inicial e da citologia no momento da

colposcopia realizada no LACEN/Laboratório da Mulher, Pernambuco

no período de janeiro a julho de 2008.

Tabela 2 Resultado histopatológico das biópsias cervicais realizada no

LACEN/Laboratório da Mulher, Pernambuco no período de janeiro a

julho de 2008.

Tabela 3 Análise da concordância global entre os métodos diagnósticos do

câncer do colo do útero.

Artigo 2 47

Tabela 1 Concordância entre citologia no momento da colposcopia e a

colposcopia satisfatória (JEC visível) e resultado da histopatologia.

Tabela 2 Concordância entre presença e ausência de achados colposcópicos

anormais e os resultados da citologia no momento da colposcopia.

12

RESUMO

Objetivo: avaliar se a repetição do Papanicolaou no momento da colposcopia melhora a

concordância entre os métodos diagnósticos (citologia e histopatologia) do câncer do colo do

útero e avaliar a concordância entre citologia, colposcopia e histopatologia. Métodos: o

estudo foi realizado no Laboratório Central de Saúde Pública do Estado de Pernambuco

(LACEN/PE), de janeiro a julho de 2008, em 397 mulheres com exame citopatológico

alterado, encaminhadas para avaliação colposcópica. No momento da colposcopia, repetiu-se

a citologia em meio convencional e valorizou-se a presença de achados colposcópicos

anormais. As duas citologias foram comparadas entre si e com o resultado do histopatológico

obtido por biópsia dirigida pela colposcopia. Observou-se ainda a concordância da citologia

com a colposcopia e da colposcopia com a histopatologia. A nomenclatura citológica utilizada

foi a de Bethesda (2001) e a histopatológica a da Organização Mundial de Saúde (1994). A

concordância entre os métodos foi avaliada pelo Kappa, a um nível de significância de 5%.

Resultados: comparando-se a citologia inicial com a citologia no momento da colposcopia,

encontrou-se um Kappa de 0,297 (IC95% 0,235-0,359), considerado fraco. Com relação à

concordância citológica-histopatológica observou-se, em relação à primeira citologia, um

Kappa de 0,261 (IC95% 0,181-0,340) considerado fraco e em relação à segunda, um Kappa

de 0,408 (IC95% 0,332-0,485), este último considerado moderado. A concordância entre

citologia realizada no momento da colposcopia e colposcopia (K=0,33; IC95% 0,21-0,45) e

entre colposcopia e histopatologia (K=0,35; IC95% 0,39-0,51) foi considerada fraca.

Conclusões: houve melhora da concordância cito-histológica quando se repetiu a citologia no

momento da colposcopia, depois de um primeiro exame alterado. Houve também melhor

concordância da citologia com a histopatologia do que entre colposcopia e histopatologia.

Palavras-chave: Câncer do colo do útero, Esfregaço vaginal, Colposcopia, Neoplasias do

colo do útero, Patologia

13

Abstract

Objective: To evaluate whether repeating Papanicolaou smear testing at the time of

colposcopy improves agreement between the methods used for the diagnosis of cervical

cancer (cytology and histopathology) and to assess the agreement between cytology,

colposcopy and histopathology. Methods: The study was carried out in the central public

health laboratory of the state of Pernambuco, Brazil between January and July 2008 in 397

women referred for colposcopic evaluation following an abnormal cervical smear test. At the

time of colposcopy, cytology was repeated using conventional medium, with particular

attention being paid to the presence of abnormal colposcopic findings. The two cervical

smears were compared with each other and with the histopathological findings of colposcopy-

directed biopsy. The agreement between cytology and colposcopy and between colposcopy

and histopathology was also evaluated. The nomenclature used for cytology was the 2001

Bethesda system terminology, while that used for histology was the World Health

Organization 1994 classification. Kappa coefficient was used to evaluate the agreement

between methods, and significance level was established at 5%. Results: Comparison

between initial cytology findings and cytology performed at the time of colposcopy revealed

poor agreement, with a kappa of 0.297 (95%CI: 0.235-0.359). When the results of cytology

and histopathology were compared, a kappa of 0.261 was found when the initial cytology

findings were compared with histopathology (95%CI: 0.181-0.340), which was considered to

represent poor agreement, whereas a kappa of 0.408 was found when the second cytology

findings were compared with histopathology (95%CI: 0.332-0.485), which was considered to

represent moderate agreement. The agreement between cytology carried out at the time of

colposcopy and colposcopic findings (k=0.33; 95%CI: 0.21-0.45) and between colposcopy

and histopathology (k=0.35; 95%CI: 0.39-0.51) was considered poor. Conclusions: There

was an improvement in cytohistologic agreement when cytology was repeated at the time of

colposcopy following an abnormal initial test. Agreement was also better between cytology

and histopathology than between colposcopy and histopathology.

Key words: cervical cancer; vaginal smear; colposcopy; cervical neoplasias; pathology.

14

I - INTRODUÇÃO

O câncer do colo do útero constitui grave problema de saúde pública no mundo1.

Estima-se que, para 2008, foram 500.000 casos novos, responsáveis pelo óbito de

aproximadamente 230.000 mulheres1. Mais da metade dos novos casos ocorre em países em

desenvolvimento, nos quais um terço destes são passíveis de prevenção2.

Segundo a estimativa de incidência de câncer no Brasil para o ano de 2008, são

esperados 18.680 casos novos (19/100.000 mulheres), correspondendo à terceira neoplasia

mais comum1. No estado de Pernambuco, nordeste do Brasil, a incidência é ainda maior do

que a estimativa nacional, aproximadamente 22,73/100.000 mulheres1.

No mundo, o exame de Papanicolaou tem sido amplamente utilizado como método de

rastreamento do câncer cervical desde 1943. Evidências mostram que um programa

organizado que utiliza o Papanicolaou como método de rastreio reduz a mortalidade por

câncer cervical em até 80%4,5,6.

No Brasil, o projeto Viva Mulher, do Programa Nacional de Controle do Câncer do

Colo do Útero e de Mama foi criado com o objetivo de reduzir a mortalidade e as

repercussões físicas, psíquicas e sociais desses cânceres nas mulheres brasileiras, por meio da

oferta de serviços para prevenção e detecção em estágios iniciais, tratamento e reabilitação7.

As principais estratégias utilizadas pelo programa para o controle da doença são a oferta do

exame Papanicolaou para as mulheres na faixa etária de 25 a 59 anos de idade, o tratamento

adequado da doença e de suas lesões precursoras e o monitoramento da qualidade do

atendimento à mulher nas suas diferentes etapas7.

Em um estudo realizado no Brasil, comparando as estratégias de rastreamento do

câncer cervical, citologia convencional, citologia em meio líquido e DNA do HPV (captura

híbrida para HPV), a citologia convencional de Papanicolaou apresentou a melhor relação de

custo-efetividade8.

15

Algumas sociedades médicas, como a American Câncer Society9 e o American

College of Obstetricians and Gynecologists10 sugerem o teste DNA-HPV para o rastreamento

do câncer cervical. No entanto, a Preventive Services Task Force considera as evidências

desse teste insuficientes para fazer tal recomendação11. No Brasil, o teste DNA-HPV não é

ofertado pelo Sistema Único de Saúde (SUS), sendo o rastreamento realizado pelo exame de

Papanicolaou7.

De acordo com o consenso 2006 da American Society for Colposcopy and Cervical

Pathology–sponsored, são aceitas como estratégias adequadas para o manejo de lesões

atípicas de significado indeterminado e das lesões intraepiteliais de baixo grau, em mulheres

acima de 20 anos, tanto a repetição da citologia com 6 meses, como a colposcopia ou o teste

DNA-HPV para os tipos virais oncogêncos12.

Segundo as condutas clínicas preconizadas pelo Ministério da Saúde (MS)/Instituto

Nacional do Câncer (INCA), quando o exame de Papanicolaou apresenta células escamosas

atípicas de significado indeterminado ou lesão intraepitelial de baixo grau, é necessário

repeti-lo com seis meses e, caso as alterações permaneçam ou o grau da lesão aumente, a

colposcopia está indicada2. Nos demais diagnósticos citopatológicos apresentando alterações

em células epiteliais, a colposcopia está indicada imediatamente2.

Em Pernambuco, Brasil, diante de um Papanicolaou alterado, as pacientes são

encaminhadas para a realização de uma colposcopia13. Este exame permite que o observador

localize as alterações do epitélio (atipias), orientando a realização da biópsia14. A citologia, a

colposcopia e a histopatologia são as principais técnicas usadas na detecção do pré-câncer

escamoso cervical. Infelizmente, cada uma delas envolve certa margem de erro14.

Em uma revisão sistemática com metanálise, que incluiu 94 estudos observacionais,

com a citologia convencional e três estudos em meio líquido, envolvendo 73 até 8.000

mulheres e avaliando a acurácia do teste de Papanicolaou para o rastreamento e seguimento

16

das anormalidades citológicas, concluiu-se que os estudos de acurácia para teste de

Papanicolaou têm muitos vieses e que os melhores estudos selecionados evidenciam apenas

uma acurácia moderada, sem atingir alta concordância para sensibilidade e especificidade.

Descreveu-se uma sensibilidade variando entre 30% e 70% e uma especificidade de 86 a

100%15.

Em outra revisão sistemática com metanálise, a qual incluiu nove estudos,

comparando a citologia convencional com a citologia em meio líquido, com tamanhos de

estudos que variaram de 151 a 3.000 amostras citológicas, foram encontradas sensibilidade e

especificidade, respectivamente, da citologia convencional para as lesões de alto grau de,

55,2% e 75,6% e para as lesões de baixo grau de 96,7% e 81,2%16.

Dentre os diversos métodos disponíveis para mensurar e garantir a qualidade dos

diagnósticos citológicos, como o reescrutínio retrospectivo, o reescrutínio imediato e o

acompanhamento de mulheres com citologia alterada, incluem-se ainda os indicadores obtidos

pela concordância cito-histológica por biópsia dirigida pela colposcopia, que também

permitem avaliar diferenças na gradação das lesões intraepiteliais observadas17,18,19.

A técnica de colposcopia foi primeiramente descrita por Hans Hinselmann em 192514.

Considerando os pontos importantes evidenciados pela colposcopia, sugere-se que a definição

da indicação de biópsia e do local onde ela deve ser realizada é mais importante que a

impressão das imagens colposcópicas encontradas. No entanto, a reprodutibilidade e a

acurácia desses julgamentos são de difícil avaliação20. Há estudos que mostram diagnósticos

de neoplasia intraepitelial de alto grau em biópsias realizadas aleatoriamente nos quatro

quadrantes, quando anormalidades colposcópicas não eram observadas20. A confiança e a

acurácia da colposcopia, a determinação do melhor local para realização da biópsia e a

histopatologia têm sido questionadas no diagnóstico das neoplasias intraepiteliais cervicais20.

17

Em uma metanálise que avaliou a colposcopia no diagnóstico das lesões intraepiteliais

escamosas, foram selecionados nove estudos que utilizaram a histopatologia da biópsia

dirigida como padrão-ouro e a sub-divisão da colposcopia em normal e alterada. Encontrou-se

para a colposcopia uma sensibilidade de 96% e uma especificidade de 48%21.

Neste contexto, insere-se o presente estudo, com o objetivo de avaliar se a repetição do

teste de Papanicolaou no momento da colposcopia melhora a concordância entre a citologia e

o padrão-ouro representado pela histopatologia. Também é avaliada a concordância dos

demais métodos de diagnóstico do câncer cervical utilizados no SUS/MS/INCA, comparando-

se os resultados da segunda citologia, da colposcopia (presença ou ausência de achados

colposcópicos anormais) e do exame histopatológico do material obtido por biópsia dirigida.

18

II - OBJETIVOS

2.1. Objetivo geral

• Avaliar se a repetição do Papanicolaou no momento da colposcopia melhora a

concordância entre os métodos diagnósticos do câncer do colo do útero

(citologia, colposcopia e histopatologia).

2.2. Objetivos específicos

Em mulheres encaminhadas ao LACEN/Laboratório da Mulher para realização da

colposcopia por citologia alterada, e submetidas à repetição da citologia no momento da

colposcopia:

2.2.1 Objetivos do Artigo 1

• Descrever as características biológicas (idade) e sócio-demográficas (procedência);

• Descrever o diagnóstico citológico inicial motivando o encaminhamento para

colposcopia;

• Determinar a concordância entre o diagnóstico da primeira citologia e o diagnóstico da

segunda citologia;

• Determinar a concordância cito-histológica considerando a primeira e a segunda

amostra da citologia.

2.2.2 Objetivo do Artigo 2

• Determinar a concordância dos achados colposcópicos (presença ou ausência de

achados colposcópicos anormais) com os achados da citologia e com a histopatologia.

19

III - MÉTODOS

3.1 Desenho do estudo: foi realizado um estudo descritivo do tipo corte transversal, para

avaliação de técnica diagnóstica.

3.2. Local do estudo:

O estudo foi realizado no LACEN/Laboratório da Mulher, que é o Laboratório de

referência em Citopatologia e Histopatologia do estado de Pernambuco.

Este laboratório se destina a realizar a leitura de exames citopatológicos do colo do

útero (Papanicolaou), histopatologia, citopatologia geral e o Monitoramento Externo dos

Laboratórios credenciados em citopatologia. Realiza, ainda, colposcopia nas pacientes

encaminhadas com exames alterados, em especial naquelas residentes em municípios que não

dispõem deste exame.

3.3. Período do estudo:

A coleta de dados foi realizada entre janeiro e julho de 2008.

3.4. População do estudo:

Mulheres encaminhadas para avaliação colposcópica no LACEN/Laboratório da Mulher

por resultado citológico alterado.

20

3.5. Amostra

3.5.1. Amostragem:

Obteve-se uma amostra de conveniência, correspondendo às pacientes que foram

realizar colposcopia no Laboratório da Mulher por um exame citológico alterado.

3.5.2. Tamanho amostral:

O cálculo do tamanho da amostra foi realizado no programa de domínio público

OpenEpi, versão 2, considerando os dados obtidos em um estudo piloto realizado com as

primeiras 100 participantes. O parâmetro utilizado para o cálculo do tamanho da amostra foi a

frequência de células escamosa atípicas (ASC)14que, de acordo com a literatura, é o achado

citopatológico com maior discordância entre observadores. Considerando-se uma frequência

de ASCUS na primeira citologia de 12% e na segunda citologia de 1%, para um nível de

confiança de 99% e um poder de 90%, seriam necessárias 326 mulheres para se encontrar essa

diferença. O número foi aumentado em aproximadamente 20%, chegando-se ao número final

de 397 mulheres.

A fórmula empregada para cálculo do tamanho da amostra foi a de Fleiss com

correção contínua, para diferença de duas proporções:

n = n'/4 * [1+¹1+2(c+1)/(n'c│p2-p1)│))]² com _____________ __________________________ [ Z(1-Ó/2) ¹(c+1) p (1-p) + Z(1-ß) ¹c* p1 (1-p1) + p2 (1-p2)]² n'= ─────────────────────────────────── c * (p2-p1)² Onde: p = (p1 + cp2)/(1 + c)

21

p1: prevalência no grupo 1 p2: prevalência no grupo 2 c: razão grupo 1: grupo 2 Zα: risco alfa Z(1-ß): poder desejado

3.6. Critérios de elegibilidade

Foram incluídas todas as pacientes encaminhadas para avaliação colposcópica por

citologia alterada, desde que preenchessem os critérios de inclusão e exclusão durante o

período do estudo.

3.6.1. Critérios de Inclusão

Mulheres com exame citopatológico do colo do útero alterado que procuraram o

LACEN/Laboratório da Mulher para se submeter à colposcopia, quer por orientação do

próprio Laboratório da Mulher, quer por orientação da assistência à saúde da mulher do seu

município. Entende-se por exame citopatológico alterado os resultados que vão desde as

células atípicas de significado indeterminado até o carcinoma invasor.

3.6.2. Critérios de Exclusão

Foram excluídas as mulheres em controle pós-tratamento de lesões intraepiteliais e

aquelas necessitando de controle citológico e colposcópico.

3.6.3. Procedimentos para seleção das participantes

As pacientes que fizeram parte do estudo foram aquelas que compareceram ao

LACEN/Laboratório da Mulher, encaminhadas para colposcopia em decorrência de um

exame citológico alterado. Uma vez identificadas as mulheres preenchendo os critérios de

elegibilidade para o estudo, essas foram indagadas da possibilidade de sua participação. Após

22

explicação sobre os objetivos do estudo, aquelas que concordaram em participar assinaram o

termo de consentimento livre e esclarecido (Apêndices 1 e 3 ).

O fluxograma de captação e acompanhamento das participantes é apresentado na

Figura 1.

23

Figura 1. Fluxograma de captação e acompanhamento das participantes

Critérios de elegibilidade n = 397

Explicação sobre os objetivos do estudo

Aceitaram participar do estudo

SIM = 397 NÃO = 0 Exclusão da pesquisa

Pacientes do ambulatório de colposcopia do Laboratório da Mulher/LACEN janeiro a julho 2008 n = 616

Assinatura do Termo de Consentimento

Achados colposcópicos normais n = 50 (12,6%)

Achados colposcópicos anormais n = 347 (87,4%)

Biópsia não realizada • Gestantes (n =11) • Processo inflamatório intenso (n = 02)

Realização de biópsia n = 334

Resultado histopatológico normal

n = 75 (22,5%)

Resultado histopatológico alterado

n = 259 (77,5%)

Coleta da citologia e realização da colposcopia n = 397

JEC visível (n = 257) JEC não visível (n = 90)

JEC visível (n = 20) JEC não visível (n = 30)

24

3.7. Definição e operacionalização de variáveis

• Idade: variável numérica contínua expressa em anos completos, correspondendo à

idade da paciente no dia da coleta do Papanicolaou alterado que motivou a

colposcopia.

• Escolaridade: variável categórica, policotômica, classificada em: analfabeta, 1º grau

incompleto, 1º grau completo, 2º grau completo e 3º grau completo, conforme

registrado na requisição do exame citopatológico do colo do útero, obedecendo a

critérios pré-definidos pelo Ministério da Saúde (ANEXO 1).

• Procedência: variável nominal, policotômica, referente ao município de residência da

paciente (interior de Pernambuco, Recife, Região Metropolitana do Recife), conforme

registrado na requisição do exame citopatológico do colo do útero (ANEXO 1).

• Local de realização da citologia inicial: variável categórica que indica se o exame

citológico inicial foi realizado no LACEN ou em outro laboratório da rede credenciada

pelo SUS.

• Resultado citopatológico do Papanicolaou: variável categórica que representa o

diagnóstico citopatológico. O resultado do exame citopatológico foi dado de acordo

com a Nomenclatura Brasileira para Laudos Cervicais2 (oficializada no XVII

Congresso Brasileiro de Citopatologia Foz do Iguaçu – PR, setembro 2002, que

apresenta similaridades com a de Bethesda, 2001) (Anexo 1). Para fins da realização

dos artigos, a nomenclatura utilizada foi Bethesda 2001. Esta nomenclatura classifica

o diagnóstico citológico em:

− Dentro dos limites da normalidade, incluindo as alterações celulares benignas

reativas ou reparativas.

− Atipias (alterações) em células epiteliais escamosas e glandulares. Dentre as

atipias incluem-se as: células atípicas de significado indeterminado (escamosas

25

e glandulares), atipias em células escamosas (lesões intraepiteliais escamosas

de baixo grau, alto grau e carcinoma invasor) e atipias em células glandulares

(adenocarcinoma in situ e adenocarcinoma invasor). Realizou-se

reclassificação das lesões intraepiteliais de baixo grau em alterações celulares

compreendendo efeito citopático pelo HPV e neoplasia intraepitelial cervical

leve (NIC I) e das lesões intraepiteliais de alto grau em neoplasia intraepitelial

cervical moderada (NIC II) e neoplasia intraepitelial cervical acentuada (NIC

III /Carcinoma in situ), a fim de permitir a comparação com a classificação

histológica da OMS (1994).

• Alterações celulares citológicas: as alterações celulares citológicas são caracterizadas

por alterações nucleares e citoplasmáticas. As nucleares estão relacionadas com a

malignidade e as citoplasmáticas com a diferenciação celular (escamosa ou glandular).

As nucleares (núcleo atípico) são: aumento nuclear, hipercromasia, irregularidade da

cromatina, alterações da membrana nuclear e presença de nucléolo. Nas

citoplasmáticas, temos a escassez, as variações nas formas e na coloração do

citoplasma. Outra característica importante é a relação núcleo - citoplasma, quanto

maior essa relação, maior a gravidade da lesão.

• Achados citopatológicos compatíveis com o efeito citopático pelo HPV: coilocitose,

disceratose e binucleação. A coilocitose é representada por uma cavitação perinuclear

onde o núcleo apresenta-se atípico. A disceratose corresponde a células escamosas

anormais queratinizadas, podendo ocorrer em grupos ou isoladamente e a binucleação

está presente quando uma célula apresenta dois núcleos.

• Achados citopatológicos de células atípicas de significado indeterminado em epitélio

escamoso ou glandular: correspondem às alterações celulares consideradas maiores

que as alterações ocorridas nas alterações reativas e menores que as alterações

26

ocorridas nas lesões intraepiteliais, quer seja no epitélio escamoso, quer seja no

epitélio glandular.

• Achados citopatológicos de lesão intraepitelial de baixo grau (HPV / NIC I), alto grau

(NIC II / NIC III) e carcinoma Invasor (escamoso e glandular). Na NIC I, as atipias

celulares ocupam o terço do epitélio escamoso próximo ao estroma e à expressão

citológica dessas alterações se apresentam nas células superficiais e intermediárias. Na

NIC II, as atipias ocupariam os dois terços do epitélio e, na NIC III, todo o epitélio

escamoso estaria comprometido pelas alterações celulares sem haver, no entanto,

invasão estromal. As expressões citológicas das atipias de alto grau comprometem as

células intermediárias e parabasais, correspondendo respectivamente a NIC II e NIC

III/ Ca in situ. No adenocarcinoma in situ as alterações celulares ocorrem no epitélio

glandular limitando-se à glândula. Semelhante ao epitélio escamoso, quando ocorre

invasão estromal estamos diante do adenocarcinoma invasor.

• Resultado Histopatológico: variável categórica que representa o diagnóstico

histopatológico. O resultado do exame citopatológico foi dado de acordo com a

Classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 1994. Esta nomenclatura

classifica as alterações histopatológicas em Neoplasias Intraepitelias Cervicais (NIC)

nos graus leve (NICI), moderado (NICII), acentuado (NICIII) e carcinoma invasor.

3.8. Procedimentos, testes, técnicas e exames

• Citologia oncótica cérvico-vaginal

Foram realizadas em todas as mulheres elegíveis as coletas duplas do exame

citopatológico do colo do útero utilizando a espátula de Ayre para a coleta ectocervical e a

escova cytobrush ® para a coleta endocervical. O material coletado para exame citopatológico

27

foi colocado em lâmina fosca devidamente identificada com as iniciais da paciente, número

do prontuário e o número correspondente da pesquisa. A fixação foi feita com o

polietilenoglicol e a técnica de coloração a de Papanicolaou (método convencional). Os

critérios citomorfológicos a serem utilizados estão descritos acima no item das variáveis e

tanto o processamento técnico como o diagnóstico citológico, foram de responsabilidade da

pesquisadora.

• Colposcopia

A Colposcopia é o exame no qual se utiliza o colposcópio (microscópio com

magnificação iluminada para se examinar o colo, vagina e vulva com aumento de 6 a 40

vezes). Este exame capacita o observador a localizar as alterações do epitélio (achados

colposcópicos anormais) e a determinar a junção dos epitélios escamoso e glandular da

cérvice uterina (JEC). É na JEC em que encontramos as atipias colposcópicas mais

importantes. Na avaliação colposcópica, utilizou-se um colposcópio com aumento de 13 vezes

e dicotomizou-se a terminologia utilizada pela Federação Internacional de Patologia Cervical

em presença ou ausência de achados colposcópicos anormais, independentemente da

subclassificação ou da graduação existente nesses achados, sendo considerado colposcopia

alterada, a presença de achados colposcópicos anormais. A junção escamo-colunar foi

classificada como visível e não visível.

• Exame Histopatológico

Nos casos em que atipias colposcópicas estiveram presentes, a biópsia do colo do

útero guiada pela colposcopia esteve indicada, salvo nas pacientes gestantes em que a biópsia

só estaria indicada em suspeita de microinvasão e nos processos inflamatórios intensos. O

28

produto da biópsia foi submetido a exame histopatológico com preparação de rotina

(Hematoxilina/Eosina) e a nomenclatura adotada será a da OMS 1994.

3.9. Coleta dos Dados

3.9.1. Instrumento de Coleta

Os dados foram coletados utilizando-se um formulário padrão, pré-codificado para

entrada de dados em computador (Apêndice 2).

3.9.2. Procedimentos para Coleta dos dados

A seleção das mulheres foi feita a partir da demanda de mulheres ao ambulatório de

colposcopia do Laboratório da Mulher / LACEN que apresentaram exame citológico alterado

Esse ambulatório destina-se, a priori, a realizar colposcopia nas mulheres que têm um laudo

citológico alterado ou que estejam sob controle pós-tratamento de lesões intraepiteliais. Qualquer

mulher que tem um exame citológico alterado pode realizar a colposcopia neste ambulatório,

mas em geral, ele se reserva aos municípios que não dispõem deste serviço.

A colposcopia foi realizada por duas profissionais médicas e o ambulatório tem

funcionamento diário. A demanda dependia da procura das pacientes diante de um exame

alterado constando à orientação de que deviam se submeter a colposcopia ou através dos serviços

de saúde da mulher dos municípios envolvidos. A consulta era previamente marcada, com as

orientações necessárias para uma eventual indicação de biópsia dirigida pela colposcopia, nesta

mesma ocasião.

No momento do exame, a paciente foi previamente convidada a participar da pesquisa e,

caso concordasse, deveria assinar o termo de consentimento, colhendo-se uma citologia antes da

realização da colposcopia. Juntamente com a requisição da citologia, vieram os dados da

29

colposcopia e a informação sobre a realização da biópsia. A citologia foi processada e lida pela

pesquisadora, que também preencheu o formulário padrão pré-codificado (Apêndice 2). Todas

as citologias foram lidas com o conhecimento prévio do diagnóstico inicial e sem o

conhecimento do diagnóstico histopatológico, nos casos em que houve a realização de biópsia.

Posteriormente, foi realizada a busca do resultado histopatológico no SISCOLO (Sistema

de Informação de Controle do Câncer do Colo do Útero) do próprio Laboratório da Mulher,

sendo este resultado anotado no formulário padrão pré-codificado. Os formulários foram

revisados pela pesquisadora logo depois de terminado o seu preenchimento, sendo após

eventuais correções, arquivados em pastas específicas.

3.10. Processamento e análise dos dados

3.10.1. Processamento dos Dados

Foi criado um banco de dados no programa Epi-Info versão 3.5. A digitação foi dupla,

realizada em épocas diferentes a cada bloco de dez. Duas pessoas digitaram o banco de dados:

a pesquisadora e a estudante do PIBIC que participava do projeto. Compôs-se o banco de

dados comparando-se as duas versões e corrigindo-se as inconsistências acaso existentes,

recorrendo-se aos formulários sempre que se fez necessário para a correção das informações.

3.10.2. Análise dos Dados

Os dados foram analisados pela própria pesquisadora e sua orientadora, usando o

programa estatístico Epi-Info versão 3.5 para Windows. Foram construídas tabelas de

distribuição de frequência para as variáveis categóricas.

O cálculo dos coeficientes Kappa e seus respectivos intervalos de confiança foi

realizado no Graphpad Software. Consideramos a concordância entre as duas citologias e

30

entre cada citologia e o resultado do histopatológico, a concordância entre a citologia e a

colposcopia e entre a colposcopia e a histopatologia. Para análise de concordância cito-

histológica, as variáveis foram recodificadas de forma a agrupar as mesmas categorias em

cada exame. O Kappa é um índice de concordância variando de 0 a 1, em que o valor 1

expressa a máxima concordância e 0 a ausência completa de concordância. De acordo com os

valores obtidos, a concordância é classificada em: pobre (abaixo de 0), discreta (0-0,2), fraca

(0,21-0,4), moderada (de 0,41-0,6), substancial (0,61-0,8) e quase perfeita (0,81-1)22. Foi

considerado significativo um erro alfa menor que 5%.

3.11. Aspectos éticos

Este projeto de pesquisa foi submetido à análise do Comitê de Ética e Pesquisa em

Seres Humanos do IMIP, de acordo com a resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde e

aprovado em 19 de dezembro de 2007 sob o nº 1104/2007 (Anexo 2).

Todas as pacientes envolvidas foram devidamente esclarecidas sobre os objetivos da

pesquisa, e somente incluídas quando concordaram em participar, assinando assim, o Termo

de Consentimento Livre e Esclarecido (Apêndice 1 e 3).

O projeto não envolveu danos físicos ou agravos para as pacientes, e a nova lâmina foi

coletada no momento da colposcopia, procedimento realizado rapidamente sem acréscimo

considerável de tempo ao exame. Não houve interferência na conduta a ser adotada.

3.11.1. Consentimento livre e esclarecido

No momento da consulta para realização da colposcopia, foi obtida anuência das

pacientes e/ou de seu representante legal, livre de vícios (simulação, fraude ou erro),

dependência, subordinação ou intimidação, após explicação completa e pormenorizada sobre

a natureza da pesquisa, seus objetivos, métodos, benefícios previstos, potenciais riscos e o

31

incômodo que esta poderia acarretar, formulada em um termo de consentimento. Depois da

leitura do termo, cada voluntária assinava-o, autorizando sua participação na pesquisa. O

documento do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido encontra-se nos Apêndices 1 e 3.

3.11.2.Conflito de interesses

Esteve assegurada a inexistência de conflito de interesses entre o pesquisador e os

sujeitos da pesquisa, visto que todas as condutas seguiram sem interferência alguma da

pesquisa. Os artigos resultantes serão encaminhados para revistas de circulação internacional.

32

IV - PUBLICAÇÕES

Artigo 1: Concordância da citologia inicial e repetida no momento da colposcopia com a

histopatologia

Submetido a Revista Acta Cytologica (Qualis Internacional B)

Artigo 2: Concordância entre a citologia, a colposcopia e a histopatologia

Submetido a Revista da Associação Médica Brasileira (Qualis Internacional B)

33

ARTIGO 1

Concordância da citologia inicial e repetida no momento da colposcopia com a

histopatologia

Agreement between initial cytology and cytology repeated at the time of colposcopy and

histopathology

34

Agreement between initial cytology, cytology repeat ed at the time of

colposcopy and histopathology

Leticia Maria Correia Katz, MD 1,2

Melania Maria Ramos Amorim, MD, PhD1

Alex Sandro Rolland Souza, MD, MSc1

Juliana Melo de Moraes Guerra3

1 Women’s Healthcare Center, Professor Fernando Figueira Institute for Maternal and

Child Healthcare. 2 Central Public Health Laboratory for the State of Pernambuco (LACEN/PE). 3 Medical student, Federal University of Pernambuco

Corresponding author :

Melania Maria Ramos de Amorim

Rua Neuza Borborema nº 300, Santo Antonio

58103-313 - Campina Grande, PB, Brazil.

Telephone: +55 (83) 3321-2695 Fax: +55 (81) 3221-5596

E-mail: [email protected]

35

Abstract

Objective: To evaluate whether repeating Papanicolaou smear testing at the time of

colposcopy improves agreement between cytology and histopathology in the

diagnosis of cervical cancer. Study Design: This cross-sectional study included 397

women referred for colposcopic evaluation following an abnormal cervical smear test.

Cytology was repeated at the time of colposcopy using conventional medium. The

two cytology tests were compared with each other and with the histopathological

findings obtained by colposcopy-directed biopsy. The 2001 Bethesda system and the

WHO 1994 classification were used for reporting cytology and histology results.

Kappa coefficient was used to determine the agreement between methods, and

significance level was established at 5%. Results: Comparison between the initial

cytology findings and cytology performed at the time of colposcopy revealed a kappa

of 0.297 (95%CI: 0.235-0.359), indicating fair agreement. When the results of the

initial cytology were compared with histopathology, a kappa of 0.261, considered to

represent fair agreement, was obtained (95%CI: 0.181-0.340). A kappa of 0.408,

considered to represent moderate agreement, was found when the second cytology

findings were compared with histopathology (95%CI: 0.332-0.485). Conclusions:

The agreement between cytology and histology improved when, following an initial

abnormal test, cytology was repeated at the time of colposcopy.

Key words: cervical cancer; vaginal smear; colposcopy.

36

Introduction

Cervical cancer represents a serious public health problem worldwide 1. Half a million

new cases are estimated to have occurred in 2008 and 230,000 women are believed

to have died of the disease 1. More than half the new cases occur in developing

countries and one-third of these are preventable 2.

According to predictions of the incidence of cervical cancer in Brazil for the year

2008, 18,680 new cases were expected (19/100,000 women), making this neoplasia

the third most common in the country 1. In the state of Pernambuco in the northeast

of the country, the incidence of 22.73 cases/100,000 women is even higher than the

figure for the country as a whole 1. The Papanicolaou test has been widely used

around the world since 1943 as a cervical cancer screening method 3. Evidence

shows that a well-organized program using the Papanicolaou (Pap) smear as a

screening method is capable of reducing cervical cancer-related mortality by as much

as 80% 4-6. This is the method recommended by the US Preventive Services Task

Force (USPSTF) 7.

Among the strategies used in Brazil to screen for cervical cancer, which consist of

conventional cytology, liquid-based cytology and HPV DNA testing (hybrid capture for

HPV), conventional cytology using the Pap smear method has been found to offer

the best cost-benefit ratio 8.

According to the 2006 consensus guidelines of the American Society for Colposcopy

and Cervical Pathology, repetition of the Pap smear after six months, colposcopy and

HPV-DNA testing for oncogenic viruses are all accepted procedures for the adequate

follow-up of atypical squamous cells of undetermined significance and low-grade

squamous intraepithelial lesions in women over 20 years of age 9.

In Pernambuco, Brazil, patients with an abnormal Pap smear result are referred for

colposcopy 10. This test allows the observer to locate epithelial abnormalities (atypia)

and to guide the biopsy 11.

37

The accuracy of the Pap smear as evaluated in the best-designed studies following

selection in a systematic review was considered moderate, sensitivity ranging from

30 to 70%12. When conventional cytology was compared with liquid-based cytology,

the sensitivity of conventional cytology found in a metaanalysis was 55.2% for

lowgrade lesions and 75.6% for high-grade lesions 13.

Therefore, the objective of the present study was to evaluate whether repeating Pap

smear testing at the time of colposcopy improves agreement between diagnostic

methods (cytology and histopathology) in cases of cervical cancer.

Materials and Methods

This cross-sectional study was carried out between January and July 2008 at the

Women’s Laboratory of the Central Public Health Laboratory for the State of

Pernambuco (LACEN/PE), which is the reference laboratory for cytopathology and

histopathology in the state of Pernambuco and is situated in the city of Recife, Brazil.

The women included in the study had been referred for colposcopy at LACEN/PE

following a previous abnormal cytology result (cytology in conventional medium),

defined as atypical squamous or glandular epithelial cells including invasive

carcinoma. None of the women included in this study had undergone any prior

treatment.

Sample size was calculated using the generally available OpenEpi software program,

version 2, and was based on data obtained in a pilot study carried out in the first 100

participants. The parameter used for calculating sample size was the frequency of

atypical squamous cells (ASC) found in this sample population 14. Considering a

frequency of ASC of 12% in the initial cytology and 1% in the second cytology, for a

confidence level of 99% and power of 90%, 326 women would be required to detect

this difference. The number was increased by approximately 20% to reach the final

sample size of 397 women.

38

At the time patients were submitted to colposcopy, samples were obtained for a

second cytology in conventional medium. These tests were all performed by the

same investigator. Samples were collected from the ectocervix using an Ayres

spatula and from the endocervix using a cytobrush (double sampling). The material

was fixed with polyethylene glycol and stained using the Papanicolaou technique15.

The nomenclature used was that defined in the 2001 Bethesda system terminology 16.

The initial cytology, which was the reason for later performing colposcopy, was

carried out either at LACEN/PE or at another laboratory accredited by the state

healthcare system. In the case of cytology carried out at the time of colposcopy, all

samples were collected at LACEN/PE. The results from the two cytology tests were

compared with each other and with the results of histopathology, which was carried

out at LACEN/PE in all cases.

In the cases in which atypia were found at colposcopy, a colposcopy-guided biopsy

of the cervix was performed except in those patients who were pregnant, in which

case biopsy would only have been performed if microinvasion was suspected, and in

situations of intense inflammatory processes, in which case biopsy was scheduled to

be performed following appropriate treatment.

The biopsy samples were submitted to histopathological examination using

hematoxylin and eosin staining. The nomenclature used to report findings was that

defined by the World Health Organization (WHO) in 1994, which classifies the

histopathological grading of abnormalities found in the spectrum known as cervical

intraepithelial neoplasia (CIN) into mild (CIN I), moderate (CIN II), severe (CIN III) or

invasive carcinoma.

The Epi Info software program, version 3.5.1 and the Graphpad program were used

in the statistical analysis. The chi-square test of association and Fisher’s exact test

were used, as appropriate, to compare the frequencies of findings in the first and

second cytology tests. Kappa values and their 95% confidence intervals (95%CI)

were used to analyze agreement between the two cytology tests and between each

cytology test and histopathological findings. For analysis of the agreement between

cytology and histopathology, the variables were re-coded and grouped into similar

39

categories in each test. A significance level of 5% was adopted in all steps of the

analysis.

The kappa coefficient is an index of agreement that varies from 0 to 1 in which 1

represents maximum agreement and 0 complete lack of agreement. In accordance

with the values obtained, agreement was classified as poor (values below 0), slight (0

– 0.2), fair (0.21 – 0.4), moderate (0.41 – 0.6), substantial (0.61 – 0.8) and almost

perfect agreement (0.81 – 1) 17.

This project was approved by the internal review board of the Professor Fernando

Figueira Institute of Integrated Medicine (IMIP). All patients involved were duly

informed with respect to the objectives of the study and were only admitted after

agreeing to participate and signing an informed consent form.

Results

A total of 397 women of 15 to 80 years of age were enrolled in the study. The mean

age of these patients was 33 years and 63.7% were in the 20-39 year age-group.

The majority of the women (78.8%) came from other municipalities of the state of

Pernambuco, only 84 participants (21.2%) being from the capital city of Recife or its

surrounding metropolitan area.

The time lapse between the two cytology tests varied from 21 to 465 days, with a

median time interval of 75 days (or 3 months, when calculated in months rather than

days) between them. In 66.9% of cases, the second cytology test was performed

within 2-3 months of initial testing.

Of the total number of 397 patients, samples for the initial cytology test were taken at

LACEN/PE in 305 cases (76.8%), while 92 patients (23.2%) underwent the sampling

procedure in another reference laboratory. With respect to the second cytology tests,

performed at the time of colposcopy, abnormalities were found in 214 of the tests

(71.16%) that had originally been performed at LACEN/PE and in 63 (68.48%) of the

tests that had been performed elsewhere. There was no statistically significant

40

difference in the rate of abnormal findings as a function of where the initial cytology

had been performed (p=0.758).

A higher percentage (48.4%) of low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL)

was found in the initial cytology tests compared to the repeat tests. At the second

cytology performed at the time of colposcopy, a higher frequency (31.7%) of

highgrade squamous intraepithelial lesions (HSIL) was found (Table I).

Regarding the lesions detected at cytology, there was no statistically significant

difference between the initial and repeat cytology tests with respect to atypical

glandular cells (AGC; AGC not otherwise specified and AGC favor neoplastic),

adenocarcinoma in situ (AIS) or invasive lesions (squamous and glandular) (Table I).

At the initial cytology, the frequency of atypia in squamous cells, either atypical

squamous cells of undetermined significance (ASCUS) (initial cytology 13.3% versus

repeat cytology 1.0%) or atypical squamous cells, cannot exclude high-grade

squamous intraepithelial lesion (ASC-H) (initial cytology 4.8% versus repeat cytology

0.5%) was significantly higher compared to repeat cytology (p<0.001).

Cases of LSIL were less frequent (initial cytology 48.4% versus repeat cytology

25.5%; p<0.001), whereas cases of HSIL were significantly more frequent in the

repeat cytology compared to the initial test (initial cytology 25.4% versus repeat

cytology 31.7%; p=0.049). In the cytology performed at the time of colposcopy,

30.3% of cases were considered negative for intraepithelial lesion or malignancy

(NILM) (Table I).

When initial cytology was compared with cytology performed at the time of

colposcopy in the 192 women diagnosed with LSIL at initial cytology, repeat cytology

resulted in a diagnosis of HSIL in 34 cases and invasive carcinoma in one case,

signifying that lesions were found to be more severe than indicated at initial cytology

in 18.2% of cases. Of the 109 cases of HSIL and HSIL with features suspicious for

invasion, 85 10 cases (78%) were found to correspond exactly to the initial diagnosis,

while 4 were diagnosed as invasive, 2 as AIS and only two as LSIL.

41

Of the 397 women, atypia was detected at colposcopy in 347 (87.4%), 334 of whom

were submitted to biopsy. Biopsy was not performed in 11 women who were

pregnant or in another 2 women who had intense inflammatory processes at the time

of colposcopy and who failed to return after treatment. Of the 334 women in whom

biopsy was performed, histopathology findings were abnormal in 259 (77.5%) (Figure

1).

Of the 334 patients who were submitted to colposcopy-directed biopsy, 22.5% of the

biopsies were found to be normal, while HPV-related atypia were found in 13.8% and

60.6% were classified as having some grade of cervical intraepithelial neoplasia (CIN

I: 21%, CIN II: 21.3% and CIN III: 18.3%). Invasive squamous cell carcinoma was the

most frequent form of cancer diagnosed (1.5%), followed by microinvasive squamous

cell carcinoma (0.9%) and invasive cervical adenocarcinoma (0.6%) (Table II).

Of the 72 women who were found to have atypical squamous cells at initial cytology,

21 were not submitted to biopsy because there was no clinical indication, while 18

were considered NILM and 14 LSIL, making a total of 53 cases (73.6%).

Nevertheless, in the remaining 19 cases (26.4%), histopathology classified 18 as

HSIL and one as having an invasive lesion. At cytology performed at the time of

colposcopy, a diagnosis of ASC was found in six cases, two of whom were not

submitted to biopsy, while two received a negative histopathological result and two

were considered LSIL.

With respect to a diagnosis of LSIL at initial cytology, 33 patients (17.2%) were not

submitted to biopsy and of the 159 who underwent biopsy, 39 (20.3%) were

considered NILM and 80 (41.7%) LSIL (complete agreement between cytology and

histopathology), while 39 (20.3%) were diagnosed as HSIL and 1 (0.5%) as having a

microinvasive lesion. In 20.8% of cases, histopathology revealed a more severe

diagnosis than that indicated by cytology. When cytology was repeated at the time of

colposcopy, of the 102 women with LSIL, 10 (9.8%) failed to undergo biopsy, 15

(14.7%) had histopathological findings compatible with NILM, and 55 (53.9%) had

LSIL (complete agreement between cytology and histopathology); however, in 21.6%

of cases, diagnosis was more severe than that indicated by cytology.

42

Of the cases of HSIL diagnosed at the second cytology, 97.8% (n=135) were

submitted to biopsy, resulting in the following diagnoses: 15 cases of NILM (11.1%),

27 of LSIL (20.0%), 91 HSIL (67.4%) (reflecting complete agreement between

cytology and histopathology) and 2 cases (1.5%) of microinvasive carcinomas.

Comparing the two cytology tests, a kappa coefficient of 0.297 was found (95%CI:

0.235-0.359), which was considered fair. With respect to the agreement between

cytology and histopathology, when the initial cytology results were compared with

histopathology, kappa was considered fair (0.261; 95%CI: 0.181-0.340), while a

kappa of 0.408 was found for the second cytology (95%CI: 0.332 – 0.485), which

was considered moderate (Table III).

Discussion

The present study compared the results of cytology tests performed in women at two

different moments: an initial test that consisted of a routine screening test and a

second at the time of colposcopy. When the results of the first and second cytology

tests were compared, no statistically significant difference was found between the

two as a function of where the initial cytology test was performed. This finding

suggests that a similar level of diagnostic quality is maintained throughout the state

healthcare network.

In view of the differences in the forms of management in cases of atypical squamous

cells and LSIL, and the uniformity in dealing with cases of HSIL in which treatment by

conization is mandatory, this discussion will focus on the first two epithelial

abnormalities since they represent situations in which differences in cytological and

histopathological findings may lead to a change in conduct.

Data from the initial cytology tests showed a rate of ASC of 18.2%, considerably

higher than the 5% accepted in the literature as the maximum rate 18. In a Brazilian

study carried out in cytopathology laboratories belonging to the Brazilian National

Health Service (2007), this rate was 1.4% 14. In the present study, when cytology was

43

repeated at the time of colposcopy only in cases in which the results at initial cytology

were abnormal, the rate of ASC fell to 2.2%, a figure that is considered acceptable in

the literature 14,18. The same occurred with LSIL, reported in 48.4% of initial tests and

decreasing to 25.7% in the second analysis, which may suggest that repeating the

test clarifies diagnosis in the case of squamous atypias and/or may indicate a change

in cases of LSIL. The fact that at the time of colposcopy the samples were collected

by a trained physician, that this physician was aware of the previous abnormal

diagnosis and that diagnosis was made by the same investigator in all cases, thereby

permitting greater standardization of morphological criteria, should be taken into

consideration since these facts may have favorably contributed towards clarifying

diagnoses.

Repeating cytology at the time of colposcopy remains a controversial issue. Some

studies show no advantages in this practice, which would result in a change of

conduct in only 2% of lesions originally classified as LSIL and reclassified as HSIL at

second cytology 19. Nevertheless, in the present study, 18.2% of cases diagnosed as

LSIL at initial cytology were reclassified as HSIL or as an invasive lesion at the

second cytology. The rates of LSIL diagnosed at cytology and later found to

correspond to HSIL at histopathology were similar (around 21%) for the two tests

(initial cytology and cytology performed at the time of colposcopy). The literature

reports rates of up to 20% 20.

Another study carried out a review of the medical charts of 2,830 women who were

submitted to repeat cytology at the time of colposcopy to determine whether

repeating the Pap smear would offer any clinical benefits that justified the clinical and

financial costs. These investigators concluded that in 1,347 cases (47.6%), diagnosis

remained the same while clinical management changed in 2.7% of cases. Indication

for conization was evident in only 1.1% of patients, which raises questions with

respect to whether the cost-benefit ratio of repeating the test is advantageous 21.

However, using the same comparisons, although the present findings show that

diagnosis remained the same in 190 cases (47.86%), changes in clinical

management occurred in 21.27% of cases and in 19.03% of cases conization would

be indicated. Therefore, even without taking into consideration the financial costs,

repeat cytology is beneficial in cases of ASC and LSIL.

44

According to conclusions reached by other authors, when initial cytology results in a

lowgrade lesion, it is clinically justifiable to repeat cytology at the time of colposcopy,

since new cases of high-grade lesions were detected in that study when a repeat

smear was performed 22.

Based on the assumption that a reduction in low-grade lesions between an initial and

repeat cytology smear may occur as a function of the time interval between the two

tests, a study demonstrated that repeating the Pap smear resulted in no changes in

cytological interpretation in cases of ASC and HSIL. On the other hand, in cases of

LSIL, regression of the lesions was found, leading to an increase in the number of

tests with results that were considered normal, from 28.3% in the initial cytology to

41.6% in the repeat test (p<0.0001) when the interval between the first and second

test was at least 184 days 23. With respect to the interval of time between the two

cytology tests in the present study, in cases of LSIL 70.2% of repeat smear tests

were performed within a maximum limit of 90 days, which favors the hypothesis that

the better sampling conditions at the time of colposcopy rather than spontaneous

regression would be the reason for the more accurate diagnoses.

Better agreement would be expected for high-grade lesions; however, that this was

not found in the present study may be justified by the fact that an association should

also be made between high-grade lesions and the results of conization, which was

not performed in the present study. Corroborating this theory, a study that compared

histopathological results of colposcopy-directed biopsy with the results of excisional

methods (conization or hysterectomy) concluded that in 26.2% of cases the lesion

consisted of a grade II or higher intraepithelial neoplasia 24. Although data in the

literature suggest that the collection of samples for cytology at the time of colposcopy

may affect the quality of the colposcopic examination, to repeat cytology in women

with a high-grade lesion may indeed be beneficial 25 (2005).

In the present study in which colposcopy was performed in all cases in which

cytological abnormalities were found, followed by biopsy whenever atypia were

present at colposcopy, repeating cytology at the time of colposcopy would have been

important in 10.6% of the cases. This percentage corresponds to those women who

were found to have HSIL at the second cytology and in whom histopathology resulted

45

in normal findings (n=15) or LSIL (n=27), reflecting disagreement between cytology

and histology. In these cases of abnormal cytology at two different moments and

disagreement between cytology and histology, conization would be indicated for

further clarification. In situations in which colposcopy cannot be performed

immediately and standard management would consist of repeating cytology after six

months, repeating cytology immediately when initial results were indicative of ASC or

LSIL would probably be beneficial and would offer greater consistency in the referral

of women for colposcopy.

Conclusions

There was an improvement in the agreement between cytology and histopathology

when cytology was repeated at the time of colposcopy following an abnormal initial

test. In the state of Pernambuco, where morbidity and mortality rates for cervical

cancer remain high and rates of ASC are above acceptable levels but return to

acceptable levels when cytology is repeated at the time of colposcopy (initial

cytology: 18.1%; second cytology: 1.5%), we recommend that cytology be repeated

at the time of colposcopy in cases of ASC and LSIL.

Further studies are required to evaluate the benefits of repeating cytology

immediately following a single abnormal finding or at the time of colposcopy,

principally when bearing in mind that cytology diagnoses vary from place to place

and from laboratory to laboratory. It would appear reasonable to repeat cytology

immediately after an initial abnormal finding of ASC or LSIL in situations in which

standard conduct consists of repeating cytology within a six month period.

References

1. Instituto Nacional de Câncer (INCA), Ministério da Saúde: Estimativas 2008:

incidência de câncer no Brasil. 2008. Available at:

http://www.inca.gov.br/estimativa/2008/ [Accessed on September 28, 2008]

46

2. Instituto Nacional de Câncer (INCA), Ministério da Saúde: Nomenclatura Brasileira

para Laudos Citopatológicos Cervicais e Condutas Clínicas Preconizadas. Rio de

Janeiro, INCA, 2003.

3. Anttila A, Ronco G, Clifford G, Bray F, Hakama M, Arbyn M, Weiderpass E:

Cervical cancer screening programmes and policies in 18 European countries. Br J

Cancer 2004;91:935-941

4. Herrero R, Brinton LA, Reeves WC, Brenes MM, de Britton RC, Gaitan E, Tenório

F: Screening for cervical cancer in Latin America: a case-control study. Int J

Epidemiol 1992;21:1050-1056.

5. van den Akker-van Marle ME, Van Ballegooijen M, Habbema JD: Low risk of

cervical cancer during a long period after negative screening in the Netherlands. Br J

Cancer 2003;88:1054-1057.

6. Gustafsson L, Pontén J, Zack M, Adami HO: International incidence rates of

invasive cervical cancer after introduction of cytological screening. Cancer Causes

Control 1997;8:755-763

7. The Guide to Clinical Preventive Services 2008. Recommendations of the U.S.

Preventive Services Task Force. Available at:

http://www.preventiveservices.ahrq.gov. [Accessed on October 28, 2008]

8. Caetano R, Vianna CM, Thuler LC, Girianelli VR: [Cost-Effectiveness of early

screening of cervix neoplasms in Brazil]. Physis: Rev Saúde Coletiva 2006;16:99-

118.

9. Wright TC Jr, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D; 2006

ASCCP – sponsored Consensus Conference: 2006 Consensus guidelines for the

management of women with abnormal cervical cancer screening tests. J Low Genit

Tract Dis 2007;11:201-222

47

10. Rocha S, Maia V: SOS Corpo Gênero e Cidadania. Atualização da Padronização

de Normas e Procedimentos para a Prevenção do Câncer do Colo do Uterino no

Estado de Pernambuco. Recife, Provisual divisão gráfica LTDA, 2000.

11. Singer A, Monaghan JM: Exame para o Pré-câncer Cervical. Colposcopia,

Patologia e Tratamento do Trato Genital Inferior. Porto Alegre, Artes Médicas, 1995,

10-15.

12. Nanda K, McCrory DC, Myers ER, Bastian LA, Hasselblad V, Hickey JD, Matchar

DB: Accuracy of the papanicolaou test in screening for and follow-up of cervical

cytologic abnormalities: a systematic review. Ann Intern Med 2000;132:810-819.

13. Arbyn M, Bergeron C, Klinkhamer P, Martin-Hirsch P, Siebers AG, Bulten J:

Liquid compared with conventional cervical cytology: a systematic review and meta-

analysis. Obstet Gynecol 2008;111:167-177.

14. Thuler LC, Zardo LM, Zeferino LC: Perfil dos laboratórios de citopatologia do

Sistema Único de Saúde. J Bras Patol Med Lab 2007;43:103-114.

15. Liu W: A simplified cytologic staining technic. Am J Clin Pathol 1970;54:767-768.

16. Solomon D, Davey D, Kurman R, Moriarty A, O'Connor D, Prey M, Raab S,

Sherman M, Wilbur D, Wright T Jr, Young N; Forum Group Members; Bethesda 2001

Workshop: The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical

cytology. JAMA 2002;287:2114-2119.

17. Landis JR, Koch GG: The measurement of observer agreement for categorical

data. Biometrics 1977;33:159-174.

18. Solomon D, Frable WJ, Vooijs GP, Wilbur DC, Amma NS, Collins RJ, Davey DD,

Knight BK, Luff RD, Meisels A, Navin J, Rosenthal DL, Sauer T, Stoler M, Suprun

HZ, Yamauchi K: ASCUS and AGUS criteria. International Academy of Cytology

Task Force summary. Diagnostic Cytology Towards the 21st Century. An

International Expert Conference and Tutorial. Acta Cytol 1998;42:16-24.

48

19. Kourounis GS, Michail GD, Ravazoula P: A second Pap smear during

colposcopy: is it really worth it? Eur J Gynaecol Oncol 2004;25:475-477

20. Frable WJ, Austin RM, Greening SE, Collins RJ, Hillman RL, Kobler TP, Koss

LG, Mitchell H, Perey R, Rosenthal DL, Sidoti MS, Somrak TM: Medicolegal affairs.

International Academy of Cytology Task Force summary. Diagnostic cytology

towards the 21st century: an International Expert Conference and Tutorial. Acta Cytol

1998;82:76-119.

21. Spitzer M, Ryskin M, Chernys AE, Shifrin A: The value of repeat Pap smear at

the time of initial colposcopy. Gynecol Oncol 1997;67:3-7.

22. Zardawi IM, Rode JW: Clinical value of repeat Pap smear at the time of

colposcopy. Acta Cytol 2002;46:495-498.

23. Jeronimo J, Khan MJ, Schiffman M, Solomon D; ALTS Group: Does the interval

between papanicolaou tests influence the quality of cytology? Cancer 2005;105:133-

138.

24. Molloy C, Dunton C, Edmonds P, Cunnane MF, Jenkins T: Evaluation of

colposcopically directed cervical biopsies yielding a histologic diagnosis of CIN 1,2. J

Low Genit Tract Dis 2002;6:80–83.

25. Dolman G, Tan J, Quinn M: Should the Pap smear be repeated at the first

colposcopy visit? Aust N Z J Obstet Gynaecol 2005;45:514-517

49

Figure Legends:

Figure 1: Flowchart describing the follow-up of pat ients.

Table I: Results of initial cytology and cytology p erformed at the time of

colposcopy carried out at LACEN/Women’s Laboratory, Pernambuco

between January and July 2008.

Initial Cytology Repeat Cytology

Cytological Findings N % N %

p-value

NILM - - 120 30.3 < 0.0001*

Adenocarcinoma in situ (AIS) 2 0.5 6 1.5 0.143*

AGC not otherwise specified (NOS) 3 0.8 - - 0.125*

AGC favors neoplastic 1 0.3 1 0.3 0.750*

ASC-US 53 13.3 4 1.0 < 0.0001*

ASC-H 19 4.8 2 0.5 < 0.0001**

Endocervical adenocarcinama - - 2 0.5 0.250*

Squamous cell carcinoma 18 4.5 22 5.5 0.516**

HSIL 101 25.4 126 31.7 0.049**

HSIL with features suspicious for invasion 8 2.0 12 3.0 0.359**

LSIL 192 48.4 102 25.7 < 0.0001**

Total 397 100.0 397 100.0 -

* Fisher’s exact test

** Chi-square test.

50

Table II: Histopathology results of cervical biopsi es carried out at

LACEN/Women’s Laboratory, Pernambuco between Januar y and

July 2008.

Histopathology Finding N %

Adenocarcinoma in situ 1 0.3%

Invasive cervical adenocarcinoma 2 0.6%

Invasive squamous cell carcinoma 5 1.5%

Microinvasive squamous cell carcinoma 3 0.9%

HPV 46 13.8%

CIN I 70 21.0%

CIN II 71 21.3%

CIN III 61 18.3%

Normal 75 22.5%

Total 334 100.0%

51

Table III: Analysis of overall agreement between th e methods for the diagnosis

of cervical cancer.

Diagnostic Method Kappa 95% CI Interpretation

of

Agree ment

Initial cytology x repeat cytology 0.297 0.235-0.359 Fair

Initial cytology x histopathology 0.261 0.181-0.340 Fair

Repeat cytology x histopathology 0.408 0.332-0.485 Moderate

52

Figure 1

Normal colposcopy findings n = 50 (12.6%)

Abnormal colposcopy findings n = 347 (87.4%)

Biopsy performed n = 334

Abnormal histopathology findings n = 259 (77.5%)

Biopsy not performed � Pregnant women (n = 11) � Intense inflammatory process (n = 02)

Normal histopathology findings n = 75 (22.5%)

Patients submitted to colposcopy as a result of abnormal PAP smear

TOTAL = 397

LACEN = 305 Other laboratories = 92

53

ARTIGO 2

Concordância entre a citologia, a colposcopia e a histopatologia

Agreement between cytology, colposcopy and histopathology

54

Concordância entre a citologia, a colposcopia e a histopatologia Agreement between cytology, colposcopy and histopat hology Autores (Authors) Leticia Maria Correia Katz: Pós-graduanda (Mestrado) em Saúde Materno Infantil pelo Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira Médica Ginecologista do Laboratório Central de Saúde Pública de Pernambuco (LACEN) Melania Maria Ramos Amorim: Doutora em Tocoginecologia pela Universidade de Campinas, UNICAMP Professora da Pósgraduação em Saúde Materno Infantil do Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira Alex Sandro Rolland Souza: Mestre e Pós-graduando (Doutorado) em Saúde Materno Infantil Coordenador da Residência Médica em Medicina Fetal. Simone Oliveira Fittipaldi: Médica Médica do Laboratório Central de Saúde Pública de Pernambuco (LACEN) Gisele de Melo Santos: Médica Médica do Laboratório Central de Saúde Pública de Pernambuco (LACEN) Descritores (Palavraschave) Patologia; Colposcopia; Neoplasias do Colo do Útero; Esfregaço Vaginal Resumo Objetivo: avaliar a concordância da citologia convencional por Papanicolaou repetida no momento da colposcopia com os achados colposcópicos e a histopatologia. Métodos: o estudo foi realizado no Laboratório Central de Saúde Pública do Estado de Pernambuco (LACEN/PE), de janeiro a julho de 2008, em 397 mulheres com exame citopatológico alterado encaminhadas para avaliação colposcópica. No momento da colposcopia, repetiuse a citologia em meio convencional, pesquisandose os achados colposcópicos anormais. A nomenclatura citológica utilizada foi a de Bethesda (2001) e a histopatológica a da Organização Mundial de Saúde (1994). A citologia no momento da colposcopia e a colposcopia foram comparadas entre si e com o resultado do histopatológico obtido por biópsia dirigida. A concordância entre os métodos foi avaliada pelo Kappa (K), a um nível de significância de 5%. Resultados: encontrouse uma concordância fraca entre a citologia realizada no momento da colposcopia e a colposcopia, K=0,33 (IC95% 0,210,45) e entre a colposcopia e a histopatologia, K=0,35 (IC95% 0,390,51). Para a concordância entre citologia no momento da colposcopia e histopatologia o Kappa foi de 0,41 (IC95% 0,290,530), considerado moderado. Conclusões: houve melhor concordância entre citologia e histopatologia do que entre colposcopia e citologia ou colposcopia e histopatologia. Keywords Pathology; Colposcopy; Uterine Cervical Neoplasms; Vaginal Smears Objective: To evaluate the agreement between conventional cytology using the Papanicolaou test, repeated at the

time of colposcopy, with colposcopic and histopathological findings. Methods: A study was carried out at the central public health laboratory of the state of Pernambuco between January and July, 2008, involving 397 women referred for colposcopic evaluation following an abnormal cervical smear test. Cytology was repeated at the time of colposcopy using conventional medium, with particular attention being paid to the presence of abnormal colposcopic findings. The nomenclature used for cytology was the 2001 Bethesda system terminology, while that used for histology was the World Health Organization 1994 classification. Cytology performed at the time of colposcopy was compared with colposcopy and with histopathology obtained by colposcopydirected biopsy. Kappa coefficient was used to evaluate the agreement between methods and significance level was established at 5%. Results: Poor agreement was found between cytology performed at the time of colposcopy and colposcopic findings (k=0.33; 95%CI: 0.210.45) and between colposcopy and histopathology (k=0.35; 95%CI: 0.390.51). Cytology performed at the time of colposcopy compared with histopathology revealed a kappa of 0.41 (95%CI: 0.290.530), which was considered to reflect moderate agreement. Conclusions: Agreement was better between cytology and histopathology than between colposcopy and cytology or between colposcopy and histopathology.

55

Trabalho submetido em (Article's submission in): 17/2/2009 14:48:46 Instituição (Affiliation): Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP). Laboratório da Mulher. Laboratório Central de Saúde Pública de Pernambuco (LACEN). Correspondência (Correspondence): Melania Maria Ramos de Amorim Rua Neuza Borborema nº 300, Santo Antônio. 58103313 Campina Grande PB Telefone: (83) 3321.2695 Fax: (81) 3221.5596 Email: [email protected] Suporte Financeiro (Financial support): Submetido para (Submited for): Revista da Associação Médica Brasileira Artigo numerado no SGP sob código de fluxo (The Article was numbered in SGP for the flux code): 1042

Introdução O câncer do colo do útero constitui grave problema de saúde pública no mundo1. Estima-se que, em 2008, ocorreram no mundo 500.000 casos novos, responsáveis pelo óbito de aproximadamente 230.000 mulheres1. No Brasil. a estimativa é de 18.680 casos novos (19/100.000 mulheres), correspondendo à terceira neoplasia mais comum. Em Pernambuco, a incidência é ainda maior do que a estimativa nacional, aproximadamente 22,73/100.000 mulheres1. Desde 1943, o Papanicolaou tem sido utilizado para o rastreamento do câncer cervical2. No Brasil, o projeto Viva Mulher do Programa Nacional de Controle do Câncer do Colo do Útero e de Mama foi criado com o objetivo de reduzir a mortalidade e as repercussões físicas, psíquicas e sociais desses cânceres nas mulheres brasileiras, por meio da oferta de serviços para prevenção e detecção em estágios iniciais, tratamento e reabilitação3. As principais estratégias utilizadas pelo programa para controle da doença são a oferta do exame Papanicolaou para mulheres na faixa etária de 25 a 59 anos de idade, o tratamento adequado da doença e de suas lesões precursoras e o monitoramento da qualidade do atendimento à mulher, nas diferentes etapas da vida3. Algumas sociedades médicas tais como a American Câncer Society4 e o American College of Obstetricians and Gynecologists5 sugerem o teste DNAHPV para o rastreamento do câncer cervical. No entanto, a Preventive Services Task Force considera as evidências desse teste insuficientes para fazer esta recomendação6. No Brasil, o teste DNAHPV não é ofertado pelo Sistema Único de Saúde (SUS), sendo o rastreamento realizado pelo exame de Papanicolaou3. De acordo com o consenso da American Society for Colposcopy and Cervical Pathologysponsored (2006), são estratégias aceitas como manejo das células escamosas atípicas de significado indeterminado e das lesões intraepiteliais de baixo grau nas mulheres acima de 20 anos tanto a repetição da citologia com 6 meses como a realização da colposcopia ou do teste DNAHPV para determinação dos tipos virais oncogênicos7. Segundo as condutas clínicas preconizadas pelo Ministério da Saúde (MS)/Instituto Nacional do Câncer (INCA), quando o exame de Papanicolaou apresenta células escamosas atípicas de significado indeterminado ou lesão intraepitelial de baixo grau é necessário repetilo com seis meses e, caso as alterações permaneçam ou o grau da lesão aumente, a colposcopia está indicada. Nos demais diagnósticos citopatológicos com alterações em células epiteliais, a colposcopia está indicada imediatamente8. Em Pernambuco, a indicação é de realizar colposcopia na presença de qualquer alteração em células epiteliais detectada pelo Papanicolaou9.

56

Considerando os pontos importantes evidenciados pela colposcopia, sugerese que a definição da indicação de biópsia e do local onde esta deve ser realizada é mais importante que a impressão das imagens colposcópicas encontradas. No entanto, a reprodutibilidade e a acurácia desses julgamentos são de difícil avaliação10. Há estudo que mostra diagnósticos de neoplasia intraepitelial de alto grau em biópsias realizadas aleatoriamente nos quatro quadrantes, quando anormalidades colposcópicas não eram observadas10. A confiança e a acurácia da colposcopia, a determinação do melhor local para realização da biópsia e a histopatologia têm sido questionadas no diagnóstico das neoplasias intraepiteliais cervicais10. Em uma metanálise que avaliou a colposcopia no diagnóstico das lesões intraepiteliais escamosas, foram selecionados nove estudos que utilizaram a histopatologia da biópsia dirigida como padrão-ouro e a subdivisão da colposcopia em normal e alterada. Encontrou-se uma sensibilidade para a colposcopia de 96% e especificidade de 48%11. O objetivo deste estudo é avaliar a concordância entre os métodos de rastreamento do câncer cervical: citologia convencional repetida no momento da colposcopia e colposcopia (presença ou ausência de achados colposcópicos anormais) com a histopatologia por biópsia dirigida. Métodos O estudo do tipo corte transversal foi realizado no Laboratório da Mulher do Laboratório Central de Saúde Pública do Estado de Pernambuco (LACEN/PE), referência em citopatologia e histopatologia em Pernambuco, Recife, Brasil, no período de janeiro a julho de 2008. As mulheres incluídas no estudo foram aquelas encaminhadas para avaliação colposcópica no LACEN/PE por resultado citológico anterior alterado (citologia em meio convencional). A citologia que motivou a realização da colposcopia foi realizada no LACEN/PE ou em outro laboratório credenciado pelo sistema de saúde do estado de Pernambuco. Enquanto, todas as citologias realizadas no momento da colposcopia foram colhidas no LACEN/PE. Por citologia alterada compreendem-se as atipias celulares apresentadas nos epitélios escamoso ou glandular. No epitélio escamoso: células atípicas de significado indeterminado, possivelmente não neoplásica e não se pode afastar lesão de alto grau, as lesões intraepiteliais de baixo grau, as lesões intraepiteliais de alto grau e o carcinoma invasor. No epitélio glandular: células atípicas de significado indeterminado possivelmente não neoplásica e não se pode afastar lesão de alto grau, o adenocarcinoma in situ e o adenocarcinoma invasor12. No momento em que as pacientes se submeteram à colposcopia, colheuse uma nova citologia em meio convencional, utilizada para análise dos resultados. Esta foi obtida pela coleta da ectocérvice com a espátula de Ayre e da endocérvice com escova cytobrush (coleta dupla). O material foi fixado com o polietilenoglicol e corado pela técnica de Papanicolaou13. A Nomenclatura citológica utilizada foi a Nomenclatura Brasileira para Laudos Cervicais12 (oficializada no XVII Congresso Brasileiro de Citopatologia Foz do Iguaçu PR, setembro 2002, que apresenta similaridades com a de Bethesda, 2001) (ANEXO 1). O cálculo do tamanho da amostra foi realizado no programa de domínio público OpenEpi, versão 2, considerando os dados obtidos em estudo piloto realizado com as primeiras 100 participantes. O parâmetro utilizado foi a frequência de células escamosas atípicas14.

57

Considerando-se uma frequência de células escamosas atípicas na primeira citologia de 12% e na segunda citologia de 1%, para um nível de confiança de 99% e um poder de 90%, seriam necessárias 326 mulheres. Prevendo-se eventuais perdas, o número foi aumentado em aproximadamente 20%, chegando-se ao número final de 397 mulheres. Na avaliação colposcópica, dicotomizou-se a terminologia utilizada pela Federação Internacional de Patologia Cervical em presença ou ausência de achados colposcópicos anormais, independentemente da subclassificação ou da gradação existente nesses achados, sendo considerada colposcopia alterada na presença de achados colposcópicos anormais. A junção escamocolunar foi classificada como visível e não visível15. Nos casos em que achados colposcópicos anormais estiveram presentes, a biópsia do colo do útero guiada pela colposcopia foi realizada, exceto nos casos de processos inflamatórios intensos e nas pacientes gestantes, nas quais a biópsia só seria realizada se houvesse suspeita de microinvasão. O produto da biópsia foi submetido a exame histopatológico com preparação de rotina (Hematoxilina/Eosina), utilizando a nomenclatura da Organização Mundial de Saúde (OMS). Esta nomenclatura classifica as alterações histopatológicas cervicais em neoplasias intraepitelias cervicais (NIC) nos graus leve (NIC I), moderado (NIC II), acentuado (NIC III) e carcinoma invasor16. Para análise estatística, utilizou-se o programa Epi Info 3.5. Para comparação das frequências dos achados citológicos com a presença ou ausência de achados colposcópicos anormais e com o resultado histopatológico utilizaram-se os testes quiquadrado de associação e exato de Fischer, quando pertinente. O cálculo dos coeficientes Kappa (K) e seus respectivos intervalos de confiança (IC) a 95% foram realizados no Graphpad Software. A concordância foi analisada entre os achados citológicos realizados no momento da colposcopia e a histopatologia, a presença de achados colposcópicos anormais e a citologia no momento da colposcopia e os achados colposcópicos anormais presentes nas colposcopias satisfatórias (JEC visível) e a histopatologia. O Kappa é um índice de concordância variando de 0 a 1, em que o valor 1 expressa a máxima concordância, e 0, a ausência completa de concordância. De acordo com os valores obtidos, a concordância é classificada em pobre (abaixo de zero), discreta (00,2), fraca (0,210,4), moderada (de 0,410,6), substancial (0,610,8) e quase perfeita (0,811,0)17. Em todas as etapas da análise, adotouse um nível de significância de 5%. Este projeto de pesquisa foi aprovado pelo Comitê de Ética de Pesquisa em Seres Humanos do Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira (IMIP). Todas as pacientes envolvidas foram devidamente esclarecidas sobre os objetivos da pesquisa e somente foram incluídas depois que concordaram em participar e assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (Protocolo nº 1104/2007). Resultados Foram selecionadas 397 mulheres com idades entre 15 e 80 anos e média de 33 anos. Destas, a maioria era procedente do interior do estado de Pernambuco (78,8%), sendo apenas 84 provenientes da cidade do Recife e região metropolitana (21,2%). Das 397 pacientes encaminhadas com citologia alterada para realização da colposcopia, 347 (87,0%) apresentavam achados colposcópicos anormais. A citologia foi repetida em todas as mulheres no momento da colposcopia, das quais 69,8% apresentaram resultados citopatológicos alterados e 30,3% tiveram laudo dentro dos limites da normalidade.

58

A biópsia dirigida pela colposcopia foi realizada em 334 (84,1%) mulheres com achados colposcópicos anormais, não sendo realizada em 11 mulheres que se encontravam gestantes e duas com processo inflamatório intenso. Observou-se que 22,5% das biópsias apresentaram resultado normal (Figura 1). Quando a citologia foi comparada à histopatologia, observou-se que a citologia foi alterada em 87,3% (n=223) das mulheres que apresentaram o histopatológico alterado e em 46,7% (n=35) daquelas com histopatológico normal. A citologia foi normal em 12,7% (n=33) das mulheres que apresentaram o histopatológico alterado e em 53,3% (n=40) dos casos com histopatológico normal. Observou-se ainda uma concordância moderada da citologia realizada no momento da colposcopia com o resultado do histopatológico (p<0,0001; K=0,41; IC95% 0,290,53) (Tabela 1). Entretanto, quando a colposcopia foi comparada a histopatologia observou-se que os achados colposcópicos anormais foram encontrados em 77,5% (n=259) das mulheres com o histopatológico alterado e em 22,5% (n=75) das mulheres com histopatológico normal, não se levando em consideração a visualização da junção escamocolunar (Figura 1). A concordância entre colposcopias satisfatórias (JEC visível) com achados colposcópicos anormais (colposcopia alterada) e o resultado do histopatológico foi considerada fraca (p<0,001; K=0,35; IC95% 0,390,51). Observou-se ainda que 100% (n=20) das colposcopias satisfatórias (JEC visível) sem achados colposcópicos anormais (colposcopia normal) corresponderam a histopatológicos normais (Tabela 1). No momento da realização da colposcopia, a presença de achados anormais foi de 95,7% (n=265) quando a citologia se mostrou alterada e 67,5% (n=82) quando a citologia estava dentro dos limites da normalidade. A concordância entre a citologia realizada no momento da colposcopia comparada aos achados da colposcopia foi fraca (p<0,0001; K=0,33; IC95% 0,210,45) (Tabela 2). Discussão Tem se descrito uma grande variação nos parâmetros de acurácia (sensibilidade e especificidade) do Papanicolaou. Em uma revisão sistemática com metanálise, que incluiu 94 estudos observacionais, com a citologia convencional e três estudos em meio líquido, envolvendo 73 até 8.000 mulheres e avaliando a acurácia do teste de Papanicolaou para o rastreamento e seguimento das anormalidades citológicas, concluiu-se que os estudos de acurácia para teste de Papanicolaou têm muitos vieses e que os melhores estudos selecionados evidenciam apenas uma acurácia moderada, sem atingir alta concordância para sensibilidade e especificidade. Descreveu-se uma sensibilidade variando entre 30% e 70% e uma especificidade de 86% a 100%18. Em outra metanálise, publicada em 2008, a qual incluiu nove estudos, comparando a citologia convencional com a realizada em meio líquido, com tamanhos de estudos que variaram de 151 a 3.000 amostras citológicas, relata-se sensibilidade e especificidade da citologia convencional, para as lesões de alto grau de 55,2% e 75,6% e para as lesões de baixo grau de 96,7% e 81,2%, respectivamente19. Em nosso estudo, ao se repetir a citologia no momento da colposcopia observou-se uma concordância moderada entre citologia e histopatologia e uma concordância fraca entre citologia e colposcopia. Em um estudo brasileiro realizado em 2002, a citologia mostrouse mais eficaz que a colposcopia na detecção das lesões de alto grau, com uma sensibilidade para a citologia de 41% e uma especificidade de 77%. Para a colposcopia a sensibilidade encontrada foi de 96% e a especificidade de 19%20.

59

De acordo com um estudo que avaliou a concordância dos resultados histopatológicos com o índice colposcópico de Reid, índice que utiliza quatro sinais colposcópicos para graduar as lesões em metaplasia, lesão de baixo grau e lesão de alto grau, a concordância entre os colposcopistas do grupo ASCUS LSIL Triage Study (ALTS) foi fraca (K=0,21; IC 95% 0,160,26), não sendo alterada pela experiência do observador. Em contrapartida, a acurácia deste índice para identificar o melhor local da sua realização foi muita boa21. Neste estudo, não houve comparação inter-observador, mas comparou-se a presença de achados colposcópicos anormais, independente da sua gradação e do índice colposcópico, com a histopatologia, encontrando-se uma concordância fraca. Achados colposcópicos anormais foram presentes em 77,5% dos histopatológicos alterados e em 22,5% dos histopatológicos normais, não havendo especificidade para esta variável. Concluiu-se que a colposcopia estaria sendo utilizada para informar o melhor local para realização da biópsia, mais do que acrescentando ao diagnóstico das neoplasias intraepiteliais. Destaca-se que, a colposcopia com biópsia dirigida detecta a neoplasia intraepitelial grau III em dois terços dos casos, sendo a sua sensibilidade maior quando duas ou mais biópsias são realizadas22. Uma metanálise que incluiu oito estudos longitudinais observou uma acurácia alta da colposcopia (89%) com uma concordância em 61% dos casos quando comparada ao histopatológico. No entanto, houve uma proporção igual de falsos positivos e falsos negativos, apesar de os falsos positivos serem mais frequentes nas lesões de baixo grau23. O nosso estudo limitou-se a avaliar a presença ou ausência de achados anormais em mulheres encaminhadas por um exame citológico alterado, não sendo possível, portanto, avaliar falsos positivos e negativos. Mais estudos possibilitando a determinação de sensibilidade e especificidade da colposcopia se fazem necessários para uma melhor avaliação da importância da colposcopia como método de detecção de neoplasias intraepiteliais cervicais e não apenas como subsídio para a localização do melhor local para realização da biópsia. Quando se observou a variabilidade do diagnóstico colposcópico interobservadores e de acordo com os resultados histológicos, a presença de achados colposcópicos anormais teve uma sensibilidade para as NIC de 90,2% e uma especificidade de 48,6%24. No entanto, neste estudo incluímos apenas as mulheres encaminhadas por um exame citológico alterado e não foi possível avaliar esses parâmetros de acurácia. Mesmo assim, em 77,5% dos casos a colposcopia não ofereceu ganhos ao diagnóstico das neoplasias intraepiteliais, tendo em vista a sua concordância com os resultados histopatológicos. Em 22,5% dos casos, apesar de a colposcopia apresentar achados anormais, a histopatologia não revelou anormalidades, revelando uma fraca concordância das colposcopias satisfatórias. Conclusões Os achados colposcópicos anormais apresentaram uma concordância menor com a citologia e a histopatologia do que a citologia realizada no momento da colposcopia com os achados histopatológicos, sugerindo que o valor da colposcopia neste estudo foi o de localizar o melhor local para se proceder à biópsia e não o de melhorar o diagnóstico das lesões intraepiteliais cervicais. Referências

60

1. Instituto Nacional de Câncer (INCA); Ministério da Saúde: Estimativas 2008: incidência de câncer no Brasil. 2008. Disponível em URL: http://www.inca.gov.br/estimativa/2008/ [2008 Set 28]. 2. Anttila A, Ronco G, Clifford G, Bray F, Hakama M, Arbyn M, Weiderpass E: Cervical cancer screening programmes and policies in 18 European countries. Br J Cancer. 2004; 91: 93541. 3. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Assistência à Saúde. Instituto Nacional do Câncer. Viva Mulher. Câncer do colo do útero: Informações Técnico-Gerenciais e Ações Desenvolvidas. Rio de Janeiro: INCA; 2002. 4. Smith RA, Cokkinides V, Eyre HJ. American Cancer Society Guidelines for the Early Detection of Cancer, 2004. CA Cancer J Clin 2004; 54: 4152. 5. American College of Obstetricians and Gynecologists Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetriciangynecologists. Number 45, August 2003. Cervical cytology screening (replaces committee opinion 152, March 1995). Obstet Gynecol. 2003 102: 41727. 6. Agency for Healthcare Research and Quality. Guide to Clinical Preventive Services, 2008. Recommendations of the U.S. Preventive Services Task Force. Available at: http://www.ahrq.gov/clinic/pocketgd08/gcp08s2.htm#Cervical [2008,November 24] 7. Wright TC Jr, Massad L S, Dunton C J, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D; the 2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathologysponsored Consensus Conference. 2006 Consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. J Low Genit Tract Dis. 2007; 11: 20122. 8. Instituto Nacional do Câncer (INCA). Ministério da Saúde. Nomenclatura Brasileira para Laudos Citopatológicos Cervicais e Condutas Clínicas Preconizadas. Rio de Janeiro: INCA;2003. 9. Rocha S, Maia V. SOS Corpo Gênero e Cidadania. Atualização da Padronização de Normas e Procedimentos para a Prevenção do Câncer do Colo do Uterino no Estado de Pernambuco. Recife: Provisual divisão gráfica LTDA; 2000. 10. Jeronimo J, Schiffman M. Colposcopy at a crossroads. Am J Obstet Gynecol. 2006; 195: 34953. 11. Mitchell MF, Schottenfeld D, TortoleroLuna G, Cantor SB, RichardsKortun R. Colposcopy for the diagnosis of squamous intraepithelial lesions: A metaanalysis. Obstet Gynecol. 1998; 91: 62631. 12. Instituto Nacional de Câncer (INCA). Ministério da Saúde: Nomenclatura Brasileira para Laudos Citopatológicos Cervicais e Condutas Clínicas Preconizadas. Rio de Janeiro: INCA, 2003. 13. Liu W. A simplified cytologic staining technique. Am J Clin Pathol. 1970; 54: 767. 14. Thuler LCS, Zardo LM, Zeferino LC. Perfil dos laboratórios de citopatologia do Sistema Único de Saúde. J Bras Patol Med Lab. 2007; 43: 10314. 15. Walker P, Dexeus S, De Palo G, Barrasso R, Campion M, Girardi F, Jakob C, Roy M. International Terminology of Colposcopy: An Updated Report From the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet Gynecol. 2003; 101: 1757.

61

16. Scully R. E., Bonfiglio T. A., Kurman R. J., Silverberg S. G., Wilkinson E. J. Histological typing of female genital tract tumors. WHO International Histological Classification of Tumors, 1314, SpringerVerlag New York 1994. 17. Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics. 1970; 33: 15974. 18. Nanda K, McCrory DC, Myers ER, Bastian LA, Hasselblad V, Hickey JD, Matchar DB. Accuracy of the Papanicolaou Test in Screening for and Followupof Cervical Cytologic Abnormalities: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2000; 132: 8109. 19. Arbyn M, Bergeron C, Klinkhamer P, MartinHirsch P, Siebers AG, Bulten J. Liquid Compared With Conventional Cervical Cytology: A Systematic Review and Metaanalysis. Obstet Gynecol. 2008; 11: 16777. 20. Tuon FFB, Bittencourt MS, Panichi MA, Pinto AP. Avaliação da sensibilidade e especificidade dos exames citopatológico e colposcópico em relação ao exame histológico na identificação de lesões intraepiteliais cervicais. Rev Assoc Med Bras. 2002; 48: 1404. 21. Ferris GD, Litaker MS. Prediction of cervical histologic results using an abbreviated Reid Colposcopic Index during ALTS. Am J Obstet Gynecol. 2006; 194: 70410. 22. Gage C, Hanson VW, Abbey K, Dippery S,Gardner S, Kubota J, Schiffman M, Solomon D, Jeronimo J. Number of Cervical Biopsies and Sensitivity of Colposcopy. Obstet Gynecol. 2006; 108: 26472. 23. Olaniyan OB. Validity of Colposcopy in the Diagnosis of Early Cervical Neoplasia: A Review. Afr J Reprod Health. 2002; 6: 5969. 24. Sideri M, Spolti N, Spinaci L, Sanvito F, Ribaldone R, Surico N, Bucchi L. Interobserver variability of colposcopic interpretations and consistency with final histologic results. J Low Genit Tract Dis. 2004; 8: 2126.

62

Tabelas Tabela 1 - Concordância entre citologia no momento da colposcopia e a colposcopia satisfatória (JEC visível) com o resultado da histo patologia.

Histopatologia

Alterada

Normal

Citologia/Colposcopia

N

%

N

%

Kappa

IC95%

P*

Citologia Alterada

226

87,3

35

46,7

0,41

0,29-0,53

< 0,0001

Citologia Normal

33

12,7

40

53,3

p*

< 0,0001 < 0,0001

Colposcopia Alterada

194

78,5

53

21,5

0,35

0,39-0,51

< 0,0001

Colposcopia Normal

-

-

20

100

p*

< 0,0001 < 0,001

* Teste chi-quadrado Tabela 2 – Concordância entre a presença e ausência de achados colposcópicos anormais e os resultados da citologia no momento da colposcopia.

Histopatologia

Alterada

Normal

Citologia/Colposcopia

N

%

N

%

Kappa

IC95%

P*

Citologia Alterada

265

95,7

82

67,5

0,33

0,21-0,45

< 0,0001

Citologia Normal

12

4,3

38

32,5

p*

< 0,0001 < 0,0001

* Teste chi-quadrado

63

Imagens enviadas pelo autor. (Images sent by the au thor) 1 Figura

64

V - CONCLUSÕES

Artigo 1. A média de idade entre as mulheres foi de 33 anos e a maioria era

procedente do interior do estado de Pernambuco. No diagnóstico inicial, as lesões

intraepiteliais predominantes foram as lesões intraepiteliais de baixo grau e na repetição da

citologia as lesões intraepiteliais de alto grau. As atipias de significado indeterminado foram

mais frequentes na citologia inicial e fora dos padrões aceitáveis, havendo uma redução

significativa desse diagnóstico ao se repetir a citologia no momento da colposcopia. Houve

melhora da concordância cito-histológica quando se repetiu a colpocitologia oncótica no

momento da colposcopia, depois de um primeiro exame alterado. Para o estado de

Pernambuco, que permanece com altos índices de morbimortalidade para câncer do colo do

útero, com índices de ASC fora dos padrões aceitáveis e com retorno aos padrões aceitáveis

ao se repetir a citologia no momento da colposcopia (citologia 1: 18,1% vs citologia 2: 1,5%),

sugere-se a repetição da citologia no momento da colposcopia, nesses casos e nas LSIL.

Mais estudos seriam necessários sobre a repetição da citologia imediata diante de um

resultado alterado isoladamente ou no momento da colposcopia, principalmente em virtude de

os diagnósticos citológicos variarem de local para local e de laboratório para laboratório.

Parece-nos aceitável a repetição da citologia imediatamente depois de um resultado inicial

alterado de ASC ou LSIL, nos locais em que a conduta prevê repetição da citologia com seis

meses.

Artigo 2. Os achados colposcópicos anormais apresentaram uma concordância menor

com a citologia e a histopatologia do que a citologia realizada no momento da colposcopia

com os achados histopatológicos, sugerindo que o valor da colposcopia neste estudo foi o de

localizar o melhor local para se proceder à biópsia e não o de melhorar o diagnóstico das

lesões intraepiteliais cervicais.

65

VI - REFERÊNCIAS

1. Instituto Nacional de Câncer (INCA); Ministério da Saúde: Estimativas 2008:

incidência de câncer no Brasil. 2008. Disponível em URL:

http://www.inca.gov.br/estimativa/2008/ [2008 Set 28].

2. Instituto Nacional de Câncer (INCA). Ministério da Saúde: Nomenclatura Brasileira

para Laudos Citopatológicos Cervicais e Condutas Clínicas Preconizadas. Rio de

Janeiro: INCA, 2003.

3. Anttila A, Ronco G, Clifford G, Bray F, Hakama M, Arbyn M, Weiderpass E:

Cervical cancer screening programmes and policies in 18 European countries. Br J

Cancer. 2004; 91: 935-41.

4. Herrero R, Brinton LA, Reeves WC, Brenes MM, Britton RC, Gaitan E, Tenorio F:

Screening for cervical cancer in Latin America: a case-control study Int.J

Epidemiol.1992; 21: 1050-6.

5. Van den Akker-van Marle ME, Van Ballegooijen M, Habbema JD: Low risk of

cervical cancer during a long period after negative screening in the Netherlands.Br J

Cancer. 2003; 88: 1054-7.

6. Gustafsson L, Pontén J, Zack M, Adami HO: International incidence rates of invasive

cervical cancer after introduction of cytological screening. Cancer Causes Control.

1997; 8: 755-63.

7. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Assistência à Saúde. Instituto Nacional do

Câncer. Viva Mulher. Câncer do colo do útero: Informações Técnico-Gerenciais e

Ações Desenvolvidas. Rio de Janeiro: INCA; 2002.

8. Caetano R, Vianna CMM, Thuler LCS, Girianelli VR: Custo-efetividade no

diagnóstico precoce do câncer de colo uterino no Brasil. Physis: Rev Saúde Coletiva.

2006; 16: 99-118.

9. Smith RA, Cokkinides V, Eyre HJ. American Cancer Society Guidelines for the Early

Detection of Cancer, 2004. CA Cancer J Clin 2004;54: 41-52.

10. American College of Obstetricians and Gynecologists Practice Bulletin: Clinical

management guidelines for obstetrician-gynecologists. Number 45, August 2003.

Cervical cytology screening (replaces committee opinion 152, March 1995). Obstet

Gynecol. 2003 102: 417-27.

66

11. Agency for Healthcare Research and Quality. Guide to Clinical Preventive Services,

2008. Recommendations of the U.S. Preventive Services Task Force. Available at:

http://www.ahrq.gov/clinic/pocketgd08/gcp08s2.htm#Cervical [2008,November 24]

12. Wright TC Jr, Massad L S, Dunton C J, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D. The

2006 American Society for Colposcopy and Cervical Pathology–sponsored Consensus

Conference. 2006 Consensus guidelines for the management of women with abnormal

cervical cancer screening tests. J Low Genit Tract Dis. 2007; 11:201-22.

13. Rocha S, Maia V. SOS Corpo Gênero e Cidadania. Atualização da Padronização de

Normas e Procedimentos para a Prevenção do Câncer do Colo do Uterino no Estado

de Pernambuco. Recife: Provisual divisão gráfica LTDA; 2000.

14. Singer A, Monaghan JM. Exame para o Pré-câncer Cervical. Colposcopia, Patologia e

Tratamento do Trato Genital Inferior. Porto Alegre: Artes Médicas; 1995, 10-15.

15. Nanda K, McCrory D.C, Myers E.R, Bastian L.A, Hasselblad V, Hickey J.D, Matchar

D.B: Accuracy of the Papanicolaou Test in Screening for and Follow-upof Cervical

Cytologic Abnormalities: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2000; 132: 810-9.

16. Arbyn M, Bergeron C, Klinkhamer P, Martin-Hirsch P, Siebers AG, Bulten J: Liquid

Compared With Conventional Cervical Cytology: A Systematic Review and Meta-

analysis. Obstet Gynecol. 2008; 11: 167-77.

17. Buntinx F, Knottnerus JA, Crebolder HF, Essed GG, Schouten H: Relation between

quality of cervical smears and probability of abnormal results. BMJ 1992; 304: 1244.

18. Melamed MR, Flehinger BJ. Reevaluation of quality assurance in the cytology

laboratory. Acta Cytol 1992; 36: 461-5.

19. Joste NE, Crum CP, Cibas ES. Cytology/histologic correlation for quality control in

cervical vaginal- cytology experience with 1582 paired cases. Am J Pathol 1995; 103:

32-4.

20. Jeronimo J, Schiffman M. Colposcopy at a crossroads. Am J Obstet Gynecol. 2006;

195: 349-53.

21. Mitchell MF, Schottenfeld D, Tortolero-Luna G, Cantor SB, Richards-Kortun R.

Colposcopy for the diagnosis of squamous intraepithelial lesions: A meta-analysis.

Obstet Gynecol. 1998; 91: 626-31.

67

22. Landis JR, Koch GG: The measurement of observer agreement for categorical data

Biometrics 1977;33:159-74

68

VII. APÊNDICES

APENDICE 1

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Estamos realizando uma pesquisa no LACEN/Laboratório da Mulher intitulada “Repetição da

citologia no momento da colposcopia melhora a concordância entre os métodos diagnósticos do câncer

do colo do útero?” e gostaríamos que participasse da mesma. O objetivo desta pesquisa é avaliar se a

repetição da citologia melhora a concordância entre os métodos diagnóstico das lesões pré-cancerosas

do câncer do colo do útero. Participar desta pesquisa é uma opção, e, no caso de não aceitar participar

ou desistir em qualquer fase da pesquisa, fica assegurado que não haverá perda de qualquer benefício

no tratamento que estiver fazendo neste serviço de saúde. Caso aceite participar deste projeto de

pesquisa, gostaríamos que soubesse que:

Antes do exame colposcópico será colhida uma nova citologia. Os dados obtidos serão comparados

com os do exame inicial e com os demais exames realizados no momento desta consulta. Após o

término do trabalho, ocorrerá a divulgação dos resultados para fins científicos, como revista,

congressos e a sua identidade será totalmente preservada.

Eu, ____________________________________________________________________ portador do

RG__________________, autorizo a minha participação na pesquisa intitulada “Repetição da

citologia no momento da colposcopia melhora a concordância entre os métodos diagnósticos do

câncer do colo do útero?” a ser realizada no LACEN / Laboratório da Mulher. Declaro ter recebido

as devidas explicações sobre a referida pesquisa e concordo que minha desistência poderá ocorrer em

qualquer momento, sem que ocorram quaisquer prejuízos físicos, mentais ou no acompanhamento

deste serviço. Declaro, ainda, estar ciente de que a participação é voluntária e que fui devidamente

esclarecido (a) quanto aos objetivos e procedimentos desta pesquisa.

Certos de poder contar com sua autorização, colocamo-nos à disposição para

esclarecimentos, através do telefone 32212537. Falar com Dra. Leticia Katz.

___________________________ _________________________________

Dra. Leticia Katz (Mestranda) Dra. Melania Amorim (orientadora)

Autorizo,

Data: ____/____/___ _______________________________________

69

APÊNDICE 2 Instrumento para a coleta de dados e resultados dos exames

Pesquisa: Repetição da citologia no momento da colposcopia melhora a concordância entre os métodos diagnósticos do câncer do colo do útero? NÚMERO DO FORMULÁRIO Pesquisador _________________________ Idade Procedência ______________________ Código procedência 1. Recife 2. RMR 3. Outras cidades Escolaridade Analfabeta 1º Grau Incompleto 1º Grau Completo 2º Grau completo 3º Grau completo DIAGNÓSTICO CITOPATOLÓGICO INICIAL Laboratório da Mulher Outro Laboratório da rede credenciada

• Células Atípicas de significado indeterminado - Escamosas Possivelmente não neoplásica Não se pode afastar lesão de alto grau

• Células Atípicas de significado indeterminado - Glandulares Possivelmente não neoplásica Não se pode afastar lesão de alto grau

• Atipias em células escamosas : Lesão escamosa de baixo grau ( HPV / NIV I) Lesão escamosa de alto grau ( NIC II / NIC III) Lesão escamosa de alto grau, não podendo excluir micro-invasão Carcinoma escamoso invasor

• Atipias em células glandulares: Adenocarcinoma in situ Adenocarcinoma invasor Cervical Endometrial Sem outras especificações

70

DIAGNÓSTICO CITOPATOLÓGICO COLHIDO NA COLPOSCOPIA

• Dentro dos limites da normalidade • Alterações reativas / reparativas • Microbiologia_________________________________ • Células Atípicas de significado indeterminado - Escamosas Possivelmente não neoplásica Não se pode afastar lesão de alto grau

• Células Atípicas de significado indeterminado - Glandulares Possivelmente não neoplásica Não se pode afastar lesão de alto grau

• Atipias em células escamosas: Lesão escamosa de baixo grau ( HPV / NIV I) Lesão escamosa de alto grau ( NIC II / NIC III) Lesão escamosa de alto grau, não podendo excluir micro-invasão Carcinoma escamoso invasor

• Atipias em células glandulares: Adenocarcinoma in situ Adenocarcinoma invasor Cervical Endometrial Sem outras especificações

COLPOSCOPIA Presença de atipias colposcópicas SIM NÃO Junção escamo-colunar ANTERIOR _________ POSTERIOR_________ Realização de biópsia SIM NÃO Gestante SIM NÃO DIAGNÓSTICO HISTOPATOLÓGICO

Metaplasia/ Cervicite crônica inespecífica Pólipos HPV NIC I NIC II NIC IIII Carcinoma escamoso microinvasor Carcinoma escamoso invasor Adenocarcinoma in situ Adenocarcinoma invasor

71

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Estamos realizando uma pesquisa no LACEN/Laboratório da Mulher intitulada “Repetição da citologia no momento da colposcopia melhora a concordância entre os métodos diagnósticos do câncer do colo do útero?” e gostaríamos de que participasse da mesma. O objetivo desta pesquisa é avaliar se a repetição da citologia melhora a concordância entre os métodos diagnóstico das lesões pré-cancerosas do câncer do colo do útero. Participar desta pesquisa é uma opção, e, no caso de não aceitar participar ou desistir em qualquer fase da pesquisa, fica assegurado que não haverá perda de qualquer benefício no tratamento em que estiver fazendo neste serviço de saúde. Caso aceite participar deste projeto de pesquisa, gostaríamos de que soubesse que: Antes do exame colposcópico, será colhida uma nova citologia. Este passo implicará em aproximadamente 30 segundos a mais na realização do exame. A coleta da citologia pode acarretar eventual desconforto em termos de uma dor leve do tipo cólica, que possivelmente já foi vivenciada durante a realização do primeiro exame. Os dados obtidos serão comparados com os do exame inicial e com os demais exames realizados no momento desta consulta. Após o término do trabalho, ocorrerá a divulgação dos resultados para fins científicos, como revista, congressos e a sua identidade será totalmente preservada. Eu, __________________________________________________________________ portador(a) do RG_______________________________, responsável legal da menor __________________________________________ autorizo a participação na pesquisa intitulada “Repetição da citologia no momento da colposcopia melhora a concordância entre os métodos diagnósticos do câncer do colo do útero?” a ser realizada no LACEN / Laboratório da Mulher. Declaro ter recebido as devidas explicações sobre a referida pesquisa e concordo que a sua desistência poderá ocorrer em qualquer momento, sem que ocorram quaisquer prejuízos físicos, mentais ou no acompanhamento deste serviço. Declaro, ainda, estar ciente de que a participação é voluntária e que fui devidamente esclarecido (a) quanto aos objetivos e procedimentos desta pesquisa.

Certos de poder contar com sua autorização, colocamo-nos à disposição para esclarecimentos, através do telefone 32212537. Falar com Dra. Leticia Katz. _______________________________ _______________________________ Dra. Leticia Katz (Mestranda) Dra. Melânia Amorim (orientadora) Autorizo, Data: ____/____/___ ___________________________________

APÊNDICE 3

72

VIII ANEXOS ANEXO 1. Requisição de Exame Citopatológico – Colo do Útero INCA / MS

74

ANEXO 2. Aprovação no Comitê de Ética

concordÂncia entre testes diagnÓsticos para …§ão letícia... · ficha catalográfica ......

Documents