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Comportamento dos anticorpos anti-tireoglobulina

(Ac anti-Tg) nos carcinomas diferenciados de tireóide após ablação

com radioiodo

Vanessa Moraes Marin Varandas

Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina (Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de mestre em Medicina (Endocrinologia).

Orientador: Prof. Dr. Alexandru Buescu

Rio de Janeiro

Fevereiro/2006

ii

Comportamento dos anticorpos anti-tireoglobulina

(Ac anti-Tg) nos carcinomas diferenciados de tireóide após ablação

com radioiodo

Vanessa Moraes Marin Varandas

Orientador: Prof. Dr. Alexandru Buescu. Dissertação de Mestrado submetida ao Programa de Pós-Graduação em Medicina

(Endocrinologia), Faculdade de Medicina, da Universidade Federal do Rio de

Janeiro – UFRJ, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de

Mestre em Medicina (Endocrinologia).

Aprovada por:

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Rio de Janeiro

Fevereiro/2006

iii

FICHA CATALOGRÁFICA

Varandas, Vanessa Moraes Marin.

Comportamento dos anticorpos anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg) nos

carcinomas diferenciados após ablação com radioiodo / Vanessa Moraes Marin

Varandas. - Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2006.

x, 89 f. : il. ; 31cm.

Orientador: Alexandru Buescu

Dissertação (Mestrado) UFRJ, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-

graduação em Medicina, 2006.

Referências Bibliográficas: f. 75-82

1. Neoplasias da glândula tireóide - sangue. 2. Tireoglobulina - Imunologia. 3.

Carcinoma. 4. Auto-anticorpos – Sangue. 5. Radioisótopos do iodo – Uso terapêutico.

6. Marcadores biológicos do tumor – Sangue. 7. Tireoidectomia. 8. Endocrinologia –

Tese. I. Buescu, Alexandru. II. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade

de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Medicina. III. Título.

iv

RESUMO

A medida da tireoglobulina (Tg) é amplamente utilizada como marcador

tumoral no seguimento pós-operatório dos pacientes portadores de carcinoma

diferenciado de tireóide (CDT), no entanto esta medida sofre interferência por

diversos fatores dependentes ou não do ensaio. A presença do anticorpo anti-

tireoglobulina (Ac anti-Tg) ocorre em cerca de 15 a 25% dos pacientes portadores

de CDT e compromete a acurácia da Tg como marcador tumoral. Neste trabalho

todas as medidas de Tg e do Ac anti-Tg foram realizadas pelos métodos

imunométricos de quimioluminescência (ICMA). Procuramos com este estudo: 1)

avaliar a prevalência e o papel do Ac anti-Tg como marcador tumoral nos

pacientes portadores de CDT; 2) avaliar a interferência do Ac anti-Tg na medida

sérica de tireoglobulina e correlacioná-la com a evolução clínica nos dois grupos

de pacientes com Ac anti-Tg positivo e negativo.

Foram selecionados 90 pacientes portadores de CDT que haviam se

submetido à ablação cirúrgica e com radioiodo. Eles foram divididos em dois

grupos de acordo com a presença ou não do Ac anti-Tg ao longo do

acompanhamento. Foram estudados 77 pacientes com anticorpo negativo e 13

com anticorpo positivo.

O estudo demonstrou uma prevalência de 14.4% do Ac anti-Tg ;uma taxa

de recidiva ou persistência tumorais nos pacientes com Ac anti-Tg positivo cerca

de 20 a 30% maior em relação aqueles com anticorpo negativo; a média de Tg

sérica em presença de Ac anti-Tg estatisticamente menor nos pacientes com Ac

v

anti-Tg positivo, sugerindo interferência do anticorpo na dosagem de Tg sérica

pelo método de ICMA utilizado.

Palavras-chaves: Câncer de tireóide, Tireoglobulina, Anticorpo anti-tireoglobulina

vi

ABSTRACT

Thyroglobulin (Tg) measurement is widely used as tumoral marker on the

follow-up of patients operated on thyroid differentiated carcinoma (CDT). However,

this measurement is influenced by several factors depending or not on the assay.

The presence of the antibody antithyroglobulin( Ac anti-Tg ) occurs in about 15 to

25% of patients with CDT and can interfere in the Tg accuracy as a tumoral

marker. In this study every Tg and Ac anti-Tg measurements have been

accomplished with the quimioluminescency imunometric methods (ICMA). In this

study our purpose was: 1 ) to evaluate the prevalence and the role of Ac anti-Tg as

tumoral marker in CDT patients; and 2 ) to evaluate the influence of Ac anti-Tg in

the serum measurement of thyroglobulin, relating it to the clinic evolution in the two

groups of patients with positive and negative Ac anti-Tg.

Ninety CDT patients were selected who had been submitted to surgical

ablation and with radioiodo. They were divided into two groups according to the Ac

anti- Tg presence or not during the follow-up. Seventy-seven patients with negative

antibody and thirteen patients with positive antibody were studied.

The study showed a prevalence of 14.4% of Ac anti- Tg, recurrent cancer or

tumoral persistence in patients with positive Ac anti- Tg from 20 to 30% higher in

relation to the ones with negative antibody and the average of serum Tg was

statistically lower in the patients who had positive anti- Tg, then suggesting

antibody influence on the dosage of the serum Tg by the ICMA method used.

vii

Key words: thyroid cancer, thyroglobulin, antibody anti-thyroglobulin.

viii

AGRADECIMENTOS

Agradeço em primeiro lugar a Deus por ter me dado força, perseverança e determinação em perseguir este meu objetivo.

Agradeço aos meus pais, Regina e Cleber, pelo amor incondicional e por serem absolutamente incansáveis e disponíveis. Sem eles certamente nada disto seria possível.

Ao meu marido Vinícius, pelo exemplo de profissional competente e determinado e pelo carinho e incentivo, sobretudo na reta final desta caminhada.

Às minhas irmãs, Cíntia e Daniela e minha avó Dyla, presenças constantes e indispensáveis na minha vida.

Ao meu orientador, Professor Dr. Alexandru Buescu, que sempre com muita paciência, carinho e tranqüilidade me aconselhava e me orientava. Foi essencial na fase final deste trabalho, uma presença constante e determinante.

À professora Dra. Rossana Corbo, que deu início a todo o trabalho com o fornecimento do banco de dados destes pacientes. Obrigada por seu carinho e colaboração.

À professora Dra. Denise Pires de Carvalho, pela seriedade, humildade e comprometimento em todos os meus momentos de necessidade.

À Dra. Sabrina Mendes Coelho, desde sempre uma orientadora nata. Obrigada pela sua amizade, pela sua competência e habilidade em ensinar.

Ao Professor Dr. Mário Vaismann, que transmite para nós, seus alunos, uma determinação na busca do conhecimento e do crescimento profissional que nos contagia e não nos permite fraquejar.

Aos meus dois maiores tesouros, meus filhos João Vitor e Artur, que abriram mão inúmeras vezes da minha presença materna. A eles eu dedico todo o meu amor, esforço e empenho.

ix

SUMÁRIO

I - RESUMO........................................................................................................iv

II - LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS.......................................................x

III – INTRODUÇÃO...........................................................................................01

IV - REVISÃO DA LITERATURA......................................................................04

I -Tireoglobulina(Tg)..........................................................................07

I.a - Metodologia para dosagem de Tg.............................................10

I.b - Fatores de interferência intra e entre métodos..........................13

I.c - Anticorpo anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg) …………....…............17

II – Tratamento do CDT.....................................................................20

II.a - Cirurgia no CDT………….........……….......…………...………...20

II.b - Supressão do TSH……...…………...…….....………....………...23

II.c - Radioiodo………………....…………………..………........….…...24

II.d - Seguimento do CDT………………………......…...…….….........30

V - OBJETIVOS................................................................................................34

VI - PACIENTES E MÉTODOS........................................................................35

I - Características do estudo.............................................................35

II - Seleção de pacientes..................................................................35

III - Coleta de sangue e testes hormonais........................................36

IV - Análise estatística......................................................................45

VII - RESULTADOS................................ ........................................................47

VIII - DISCUSSÃO............................................................................................66

IX - CONCLUSÕES..........................................................................................72

X – REFERÊNCIAS..........................................................................................73

XI- LISTA DE ILUSTRAÇÕES.........................................................................83

XI - ANEXOS....................................................................................................85

x

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

Ac anti -Tg anticorpo anti-tireoglobulina

Anti-TPO anticorpo anti-peroxidase

Tg Tireoglobulina

CDT Carcinoma diferenciado da tireóide

ELISA Ensaio de imunoabsorbância ligado à enzima

ICMA Imunoquimioluminescência

IRMA Ensaio radioimunométrico

PCI Pesquisa de corpo inteiro

RIE Radioimunoensaio

RNM Ressonância nuclear magnética

PAAF Punção aspirativa por agulha fina

TC Tomografia computadorizada

TSH Hormônio estimulador da tireóide

UICC União Internacional Contra o Câncer

USG Ultra-sonografia

IC Intervalo de confiança

NIS Sodium iodide symporter

LT4 Levotiroxina

NACB The National Academy of clinical biochemistry

xi

INTRODUÇÃO

O carcinoma da tireóide é uma neoplasia rara, correspondendo a cerca de 1

a 1,5% de todas as neoplasias malignas, com incidência anual no mundo inteiro

estimada em torno de 0,5 a 10 casos /100.000 na população. A taxa de sobrevida

em 10 anos para adultos com carcinoma de tireóide é em torno de 80 a 95%.

Cerca de 5 a 20% têm recorrência local e 10 a 15% têm metástase à distância

(Schlumberger, 1998). A maioria dos tumores consiste em carcinomas papilíferos

e foliculares, definidos como carcinomas diferenciados da tireóide (CDT). Os

tumores papilíferos correspondem a 70% dos carcinomas tireoidianos e os

foliculares em torno de 15 a 20% (Parthasarathy e cols, 2002).

O acompanhamento dos pacientes portadores de CDT deve ser feito com

uma vigilância em longo prazo, porque apesar da maior parte das recorrências

ocorrer nos primeiros 10 anos de acompanhamento, muitos pacientes apresentam

recorrência tumoral décadas após o diagnóstico ou após o tratamento (Haugen e

cols, 99; Schlumberger, 1998; Mazzaferri, 2003).

O tratamento inicial do carcinoma diferenciado da tireóide consiste na

cirurgia, seguida de ablação dos remanescentes tireoidianos com radioiodo e

tratamento com levotiroxina a fim de inibir o crescimento das células tireoidianas

tumorais (Schlumberger, 1998). A avaliação destes resultados da modalidade

terapêutica, requer estudos com grande número de pacientes em um prazo de

acompanhamento muito longo (Samaan e cols, 1992).

A cirurgia mais apropriada é a tireoidectomia total ou quase total (restando

em torno de 2 a 3 gramas de tecido), uma vez que a taxa de sucesso na ablação

xii

dos remanescentes está muito mais relacionada à extensão da cirurgia inicial do

que propriamente à dose terapêutica que pode vir a ser utilizada ao longo do

acompanhamento (Robbins e Schlumberger, 2005).

A cirurgia e a terapia de supressão são formas de tratamento

universalmente aceitas, no entanto o tratamento com radioiodo permanece

controverso, sobretudo em pacientes de baixo risco (carcinomas bem

diferenciados, solitários, menores que 1,5 cm no maior diâmetro, sem

envolvimento de linfonodos e que tenham feito ressecção completa). É sugerido

que se os pacientes de baixo risco, realizarem tireoidectomia total, não

necessitarão de tratamento adicional com radioiodo. Para todos os demais

pacientes que não estão nas condições de baixo risco o radioiodo está indicado

(Robbins e Schlumberger, 2005).

Os benefícios do tratamento com radioiodo são a destruição de focos

microscópicos do carcinoma, monitorização de recorrência ou persistência

tumorais e redução da morbidade e mortalidade (Robbins e Schlumberger, 2005).

Mazzaferri descreveu em um estudo em 1994 que a terapia com 131 I para os

remanescentes, reduziu a recorrência e a probabilidade de óbito pelo câncer em

pelo menos a metade (Mazzaferri e col, 1994).

A dosagem da tireoglobulina (Tg) sérica desempenha um papel chave no

acompanhamento de pacientes com CDT, mostrando ser a ferramenta mais

sensível no acompanhamento pós-operatório. No entanto a dosagem da Tg sérica

é um dos maiores desafios laboratoriais, por conta de interferências causadas pela

metodologia utilizada para dosagem sérica de Tg, falta de padronização entre os

métodos, limitada precisão entre ensaios, sensibilidade funcional inadequada e,

xiii

especialmente pela presença do Ac anti-Tg, que pode mascarar a dosagem da Tg

sérica dependendo do método utilizado (Schlumberger e Baudin,1998, Mariotti e

cols, 1995, Spencer e cols, 1995).

A presença do Ac anti-Tg ocorre em cerca de 15-25% dos pacientes com

CDT após tratamento cirúrgico e com radioiodo (Robbins e Schlumberger, 2005).

A presença do anticorpo cria uma interferência multifatorial sobre os valores da

Tg. Isto porque o impacto da interferência do Ac anti-Tg sobre a dosagem de Tg,

depende da metodologia utilizada para determinação, bem como da concentração

e da característica qualitativa do próprio anticorpo.

Diante disso é absolutamente fundamental a determinação do Ac anti-Tg

nos pacientes portadores de CDT. Conhecer as reais interferências do anticorpo,

quantificá-las e padronizá-las no acompanhamento dos portadores de carcinoma

diferenciado de tireóide (CDT) é tornar a interpretação mais confiável ou fidedigna

possível (Schlumberger e Baudin, 1998).

xiv

REVISÃO DE LITERATURA

O carcinoma tireoidiano é a neoplasia endócrina maligna mais comum,

apresentando mais óbitos do que todas as demais neoplasias endócrinas

combinadas. É mais comum nas mulheres em 2 a 4 vezes (Schlumberger, 1998).

Vem apresentando aumento na sua incidência (Spencer e cols, 2005) devido ao

diagnóstico precoce através da ultrasonografia (USG) da tireóide e punção

aspirativa por agulha fina (PAAF). No entanto, o aumento da incidência não levou

ao aumento da mortalidade, graças ao estabelecimento de protocolos bem

definidos de tratamento e acompanhamento.

Fatores de risco para Carcinoma de tireóide:

Idade: a incidência do câncer da tireóide aumenta com a idade.

Doença tireoidiana benigna: alguns estudos consideram bócio e nódulos

benignos como fatores de risco para os tumores (Mellemgard e cols, 1998).

Fatores raciais, étnicos e geográficos: Incidência maior em filipinos e

vietnamitas.

Iodo na alimentação: o efeito do iodo na incidência de câncer da tireóide

não está bem definido. Em áreas com suplementação adequada de iodo os CPT

são mais freqüentes, por outro lado deficiência de iodo está associada com os CF.

Radiação: Existe uma forte correlação linear entre radiação e incidência de

tumor tireoidiano. O período de latência entre a exposição e o diagnóstico é de

pelo menos cinco anos (Schlumberger, 1998).

Fatores reprodutivos: o predomínio no sexo feminino sugere a participação

de fatores hormonais com razão sexo feminino: masculino em torno de 2- 4:1.

xv

As neoplasias malignas da tireóide podem ser classificadas em dois tipos

dependendo da célula que originou o tumor, célula folicular ou parafolicular (célula

C). A partir das células foliculares se originam os carcinomas papilíferos (CP),

foliculares (CF) e suas formas variantes, e também os anaplásicos; e a partir das

células C originam-se os carcinomas medulares (Parthasarathy e cols, 2002).

O CP representa o subtipo histológico mais freqüente (75-80%), seguido

pelo CF (15%) e ambos são referidos como carcinomas diferenciados

(Parthasarathy e cols, 2002). Os CP englobam um subgrupo com as formas

variantes, correspondendo a 15 a 20% dos CP. Este subgrupo é composto pelos

tumores mistos (papilífero associado a folicular) e pelas variantes folicular,

esclerosante difusa, de células altas, de células colunares e encapsulada. A forma

típica apresenta usualmente um bom prognóstico, com uma taxa de mortalidade

inferior a 10% (Sawka e cols 2004; Torlontano e cols 2004) e uma taxa de

sobrevida em 20 anos de 95%. Já as variantes esclerosante difusa, de células

altas, de células colunares apresentam um prognóstico mais reservado. No curso

da doença, os CP apresentam recorrências locais em 5-20% dos casos e em 2/3

dos casos ocorre invasão de vasos linfáticos e da cadeia ganglionar ipsilateral

com disseminação linfática. Metástases à distância ocorrem somente em 5 a 10%

dos casos.

Os carcinomas foliculares (CF) têm incidência maior nas áreas iodo-

deficientes. São considerados mais agressivos que os CP, no entanto ambos

apresentam prognóstico semelhante quando comparados para idade e estágio

tumoral (Van de Graaf e cols, 2001). Eles podem ser classificados como

minimamente invasivo (encapsulado) ou muito invasivo, que modifica bastante o

xvi

prognóstico. O tumor minimamente invasivo é definido como maligno, devido à

invasão vascular e de toda espessura da cápsula. Pela citologia este tumor pode

não ser distinguido de lesões benignas.

Os CF invadem vasos sanguíneos e raramente vasos linfáticos (10%). A

disseminação é hematogênica, acarretando muito mais metástases à distância,

sobretudo para pulmão, ossos e menos comumente para cérebro e fígado (De

Groot e cols, 1995).

Os CF apresentam as variantes de células de Hürthle (células oxifílicas), de

células claras e o carcinoma insular. Os CF apresentam sobrevida em torno de 70

a 80%. Já o carcinoma insular e a variante de células de Hürthle apresentam

prognóstico menos favorável.

Os carcinomas anaplásicos são os de pior prognóstico e incidem em menos

de 1% dos casos. Os carcinomas medulares se originam a partir das células C e

apresentam incidência em torno de 5% do total dos tumores tireoidianos malignos

(Parthasarathy e cols, 2002). Por fim o linfoma tireoidiano, que é uma condição

ainda mais rara, representa menos de 1% da casuística (Spencer e Demers,

2002).

Cerca de 80% dos pacientes portadores de CDT são classificados como

baixo risco para óbito, no entanto alguns deles são considerados de alto risco para

recorrência. Os fatores prognósticos de pior sobrevida são (Schlumberger, 1998):

• Fatores relativos ao paciente:

� Idade ao diagnóstico e sexo masculino;

• Fatores relativos ao tumor:

� Variantes papilíferas: células altas e colunares;

xvii

� Variantes foliculares: tumores muito invasivos e pouco

diferenciados;

� Extensão tumoral: tamanho tumoral, extensão além da

cápsula, metástases à distância; tumores multifocais e

metástases múltiplas, bilaterais ou para linfonodos

mediastínicos.

• Fatores relativos ao tratamento:

� Ressecção incompleta;

� Não administração do radioiodo;

� Tg sérica elevada por mais de 3 meses após a cirurgia.

I - Tireoglobulina (Tg)

A tireoglobulina (Tg) é uma glicoproteína de alto peso molecular, de 660

kDa, formada por 2 subunidades idênticas, unidas por ligação não-covalente. Ela é

codificada por um gene de pelo menos 300kb, contendo 48 exons e localizado no

cromossomo 8 (Van de Graaf e cols, 2001; Spencer e col, 1995). Apresenta uma

estrutura imunológica extremamente complexa e está envolvida em diversas

respostas imunológicas.

É sintetizada exclusivamente pelo tecido tireoidiano, normal ou neoplásico e

se constitui na proteína quantitativamente mais importante da tireóide (Girelli e col,

2000). Funciona como proteína de estoque para os hormônios tireoidianos e para

o iodeto (Van de Graaf e cols, 2001). Estudos realizados com gêmeos sugerem

que a Tg seja o maior auto-antígeno tireoidiano e que exista um componente

xviii

marcadamente genético para a variabilidade dos níveis de Tg (Premawardhana,

1994).

Durante a hormonogênese controlada pelo TSH (hormônio tireotrófico), a

Tg é incorporada ao lúmen do folículo tireoidiano, porém pequenas quantidades

dessa proteína são secretadas na circulação e podem então ser quantificadas

(Girelli e col, 2000).

Podemos observar que o aumento nos níveis séricos da Tg pode ocorrer

em diversos estados patológicos, não sendo, portanto útil na distinção entre

doença tireoidiana benigna ou maligna (Girelli e col, 2000; Spencer e Demers,

2002).

A análise da medida sérica da Tg sem a concomitante medida do TSH, não

fornece interpretação fidedigna do comportamento da doença. Isto porque o TSH

exerce influência trófica sobre o tecido tireoidiano, logo valores basais e

estimulados de Tg sérica não fornecem o mesmo tipo de informação.

De acordo com normas da Academia Nacional de bioquímica clínica

(NACB- The National Academy of clinical biochemistry), a Tg deve ser medida no

soro livre de Ac anti-Tg, que deve ser determinado na mesma amostra na qual a

Tg foi medida (Mazzaferri e cols, 2003).

A determinação da Tg sem estímulo do TSH induz ao erro em muitos

pacientes. Mazzaferri demonstrou em um estudo, que os pacientes com Tg baixa

ou indetectável medida em supressão do TSH, não tiveram detecção da doença

em 21% dos casos. Quando esta Tg passou a ser estimulada, 36% dos pacientes

passaram a ter evidência de metástase, com uma Tg sérica estimulada de 2 ng/ml

(Mazzaferri e cols, 2003). Torre e cols (2004) observaram que uma Tg sérica

xix

detectável sem levotiroxina, isto é, com TSH elevado, fornecia um forte indício de

recorrência tumoral, independente do resultado do rastreamento com 131 I. No

trabalho desenvolvido por este grupo, as metástases só foram observadas

naqueles pacientes com Tg sérica elevada no momento do primeiro rastreamento

(Torre e cols, 2004).

Nos pacientes portadores de carcinomas diferenciados de tireóide (CDT)

que se submeteram a tratamento cirúrgico, com radioiodo e outras procedimentos

ablativos, a meta do acompanhamento é a manutenção da Tg sérica em valores

indetectáveis ou pelo menos inferior a 1 ng/ml com TSH suprimido ou menor que 2

ng/ml com TSH estimulado, que comprova ausência de doença. Este valor de 2

ng/ml foi determinado a partir de estudos que mostram uma probabilidade maior

de doença residual com Tg estimulada acima deste valor (Mazzaferri e cols, 2003,

Kloos, 2005). No entanto a medida da Tg sérica realizada no pós operatório

imediato, não deve ser utilizada como parâmetro, uma vez que estudos sugerem

que em média apenas 25 dias após a tireoidectomia a Tg começa a apresentar

redução dos seus níveis. Isto ocorre porque a Tg tem uma meia-vida variando em

torno de 6-96 horas (Hocevar e cols, 1997).

Uma medida sérica detectável de Tg pode indicar precocemente

persistência ou recorrência tumorais, bem como uma Tg sérica indetectável servir

como critério de cura ou remissão (Schlumberger e Baudin, 1998; Schlumberger e

cols, 1997; Girelli e col, 2000).

Os níveis séricos da Tg variam na dependência da quantidade de tecido

tireoidiano (benigno ou tumoral), da capacidade do tumor tireoidiano de responder

xx

ao estímulo do TSH endógeno ou exógeno (TSH recombinante), além da

habilidade intrínseca do tumor em sintetizar e secretar Tg (Spencer e cols, 1999).

Não há intervalo de referência para a Tg, uma vez que essa medida é

determinada pela quantidade de tecido tireoidiano presente. Em média, para cada

grama (1g) de tecido tireoidiano ocorre liberação de cerca de 1 ug/L (ng/ml) de Tg

com TSH normal e em torno de 0,5 ug/l (ng/ml) com TSH inferior a 0,1 mU/ml

(Mazzaferri, 2003).

O nível da Tg sérica, em uso de terapia com levotiroxina, está elevado em

quase todos os pacientes com metástases visíveis. Ela está indetectável em

menos de 1% dos pacientes com metástases à distância visíveis ao Raio X, em

5% dos pacientes com metástases pulmonares não visualizadas ao Raio X e em

20% dos pacientes com metástase isolada para linfonodos (Schlumberger e

Baudin, 1998).

No caso de carcinomas pouco diferenciados, que são menos dependentes

do estímulo do TSH, o tumor terá menor habilidade em concentrar e responder ao

iodo e a determinação da Tg estimulada, isto é, com TSH elevado será de pouca

utilidade (Spencer e cols, 1999).

Uma ferramenta ainda subutilizada no acompanhamento dos pacientes com

CDT, é a medida da Tg sérica pré-operatória. Esta medida garante a validade da

Tg sérica como marcador no seguimento pós-operatório, na medida que

demonstra a capacidade do tumor em sintetizar e secretar Tg. Cerca de 5 a 10%

dos carcinomas diferenciados de tireóide não têm capacidade de secretar Tg ou o

fazem de maneira restrita, impossibilitando nestes casos específicos, a utilização

da Tg sérica basal ou estimulada como marcador tumoral (Spencer e cols, 1999).

xxi

I.a - Metodologia para dosagem de Tg

A presença da Tg na circulação foi inicialmente demonstrada por Roitt e

Torrigiani utilizando técnicas de radioimunoensaio (RIE) (Schneider e Pervos,

1978). Subseqüentemente, um método RIE, mais apropriado, sensível e

específico, que utilizava um anticorpo policlonal de coelho, foi descrito por Van

Herle em 1973. A sensibilidade do método era em torno de 3-5 ng/ml. A partir da

década de 80, os ensaios IMAs começaram a ser amplamente disponíveis

usando anticorpos monoclonais (Mikosh e cols, 1999). A sensibilidade funcional

era de 1-2 ng/ml (Schlumberger e Baudin, 1998).

Atualmente a metodologia disponível para medida de Tg consiste nos

métodos por imunoensaios, a saber, o imunométrico (IMA) e radioimunoensaio

(RIE), além do método ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Os métodos

imunométricos (IMAs) podem ser subdivididos em isotópicos, o

imunorradiométrico (IRMA), e não isotópicos, o de quimioluminescência (ICMA)

(Spencer e Demers, 2002).

O RIE é um radioimunoensaio competitivo, que vem sendo substituído por

sucessivas gerações de ensaios imunométricos (IMAs) (Mikosch e cols, 1999). No

entanto os valores de Tg sérica encontrados em pacientes com anticorpo positivo

pelo método RIE, são absolutamente discordantes daqueles encontrados pelo

método IMA.

Spencer e cols realizaram o primeiro estudo que utilizou uma combinação

de padrões metodológicos e fisiológicos para avaliar os efeitos do Ac anti-Tg em

vários métodos para a dosagem da Tg sérica. Em pacientes controles, com tecido

tireoidiano normal e anticorpo positivo em níveis baixos e fisiológicos, a

xxii

metodologia RIE não foi alterada, no entanto a IMA teve paradoxalmente Tg sérica

baixa ou indetectável para muitos desses controles (Spencer e cols, 2005).

Sendo assim, este estudo sugere que medidas da Tg sérica pelo RIE são

relativamente inalteradas por baixas concentrações de anticorpo, tipicamente

encontradas em pacientes com CDT (Spencer e cols, 2005).

A metodologia IMA permite detecções de concentrações séricas de Tg

inferiores a 0,1 ng/ml (Preissner e cols 2003) e nos últimos 10 anos tem sido cada

vez mais amplamente usada. Atualmente está sendo considerado o padrão ouro

para determinação da Tg (Lind e cols, 1999).

Entretanto o significado clínico dessa sensibilidade maior do método IMA

parece ser questionável pela precisão entre ensaios e do próprio ensaio que não

estão bem estabelecidas e também por diversos efeitos inespecíficos que podem

levar a resultados mais baixos, porém detectáveis da Tg (Schlumberger e Baudin,

1998).

A metodologia IMA apresenta vantagens técnicas, tais como menor tempo

de incubação, um intervalo maior de referência para o ensaio e apresenta um

anticorpo reagente mais estável e, portanto menos sujeito a danos em relação ao

método RIE. Porém, todos os métodos IMAs tendem a subestimar a Tg sérica na

presença do anticorpo (Spencer e cols, 2005, Girelli e col, 2000), provavelmente

porque o complexo Tg + Ac anti-Tg é incapaz de participar nos dois sítios de

reação imunométrica (Spencer e cols, 2005).

Na prática não existe nenhum método de dosagem sérica de Tg isento de

0interferência pelo Ac anti-Tg, portanto é incerta a interpretação que deve ser

dada a uma Tg em uma amostra com Ac anti-Tg positivo.

xxiii

A maior comprovação da interferência do Ac anti-Tg sobre a leitura da Tg é

a discordância entre esses dois métodos (Spencer e cols, 2005).

O método ELISA é pouco empregado. Parece ter boa sensibilidade apenas

nos pacientes sem anticorpo, com limite inferior de detecção da Tg em torno de

0,5 ng/ml . Estudos realizados por Zöphel e cols (2003) mostraram que o aumento

dos níveis da Tg no acompanhamento de pacientes com CDT pelo método ELISA,

ocorreu 6 a 12 meses antes em relação ao método IRMA. Os autores concluíram

ainda que o método ELISA foi capaz de detectar concentrações menores da Tg

em relação ao IRMA (Zöphel e cols, 2003).

O teste de recuperação da Tg vinha sendo defendido juntamente com a

dosagem de Tg. Ele consiste em adicionar uma quantidade conhecida de Tg ao

soro e medir a recuperação e com isso distinguir soro com interferência

(recuperação inferior a 70-80%) ou sem interferência (recuperação maior que 70-

80%). Teoricamente, ele poderia explicitar essa discordância entre medidas de Tg

pelo RIE e pelo IRMA, mas apresenta baixa acurácia e não deve ser usado

(Spencer, 1996; Schlumberger e Baudin,1998). Seu uso não é recomendado pela

NACB (Mazzaferri, 2003).

Diversos trabalhos afirmam que a propensão da interferência do Ac anti-Tg

está fracamente relacionada a sua concentração e que a medida direta ainda é a

melhor forma de detectar interferência (Spencer e cols, 2005).

Apesar das controvérsias em relação à exata sensibilidade e especificidade

dos diferentes ensaios de Tg, a dosagem seriada da Tg plasmática tem se

revelado o exame mais sensível no acompanhamento pós-operatório, sendo

utilizada como o principal marcador tumoral (Schlumberger, 1998).

xxiv

I.b - Fatores de interferência intra e entre métodos

Diversos problemas técnicos comprometem a dosagem sérica de Tg como

marcador de recorrência tumoral. São eles fatores ensaio-independentes e ensaio-

dependentes (Spencer e cols, 1995 e 1999):

Fatores ensaio-independentes:

1ª) interferência pelo Ac anti-Tg;

2ª) efeito gancho;

3ª) anticorpo heterofílico.

Felizmente progressos têm ocorrido para melhorar a precisão inter-ensaio e

detectar efeito gancho, mas por outro lado, poucos avanços foram feitos para

detectar, quantificar e eliminar a interferência do Ac anti-Tg.

O papel da interferência do Ac anti-Tg na determinação sérica da Tg será

posteriormente discutida no tópico IV.

O efeito gancho afeta principalmente os métodos IMAs, fornecendo valores

falsamente baixos de Tg sérica. Isto ocorre quando a Tg está em níveis muito

elevados, em média maiores que 1000 ng/ml, vistos em situações de doença

metastática, excedendo a capacidade de ligação do anticorpo de captura. Sendo

assim, o excesso da Tg não forma o complexo sanduíche e não é quantificado.

Para contornar o efeito gancho devem ser feitas duas diluições em cada amostra

(Spencer e cols, 2005).

Anticorpos heterófilos (HAB) são por definição anticorpos contra

imunoglobulinas animais específicas ou imunoglobulinas contra várias espécies de

animais (Després e col, 1998) e que estão presentes em cerca de 3% das

amostras. Nos ensaios imunométricos, eles podem formar uma ponte entre os

xxv

anticorpos de captura (imobilizador) e o traçador (detecção), simulando a

presença do antígeno (Tg) levando a um resultado falso positivo de Tg.

Preissner e cols descreveram um caso de um paciente com Ac anti-Tg

negativo e Tg a princípio indetectável e que depois se elevou. Este paciente

recebeu tratamento com radioiodo e a pesquisa de corpo inteiro (PCI) após a DT

não mostrou nenhuma captação. A conclusão do autor foi de que os HAB

determinaram níveis falsamente elevados de Tg levando a um tratamento

desnecessário. Raramente os HAB podem dar resultado falso negativos e isto

ocorre em situações em que o HAB se liga diretamente ao anticorpo de captura

não permitindo que a Tg forme o “complexo sanduíche” com os anticorpos de

captura e traçador (Preissner e cols, 2003, Spencer e cols, 2005).

Fatores ensaio-dependentes:

1ª) Falta de padronização internacional entre métodos;

2ª) especificidades diferentes dos anticorpos utilizados;

3ª) sensibilidade funcional inadequada;

4ª) limitada precisão entre os ensaios;

5ª) Variante de Tg não reconhecida pelo anticorpo utilizado no método.

Houve uma proposta de padronização das medidas de Tg, através de uma

iniciativa da Organização Européia de pesquisa e terapia do câncer, definido como

padrão CRM 457 (CBR Brussels), material de referência da tireoglobulina humana

(Feldt-Rasmussen e cols 1996). Ela propôs reduzir a variabilidade existente entre

os métodos disponíveis para dosagem de Tg. No entanto, essa padronização

xxvi

universal diminuiu, mas não eliminou a variabilidade entre os métodos de

dosagem da Tg sérica (Spencer e cols, 2005).

Sendo assim as medidas de Tg e do Ac anti-Tg devem ser feitas sempre

pelo mesmo método e laboratório, porque esses valores não são comparáveis

entre os diferentes métodos. (Spencer e Demers, 2002; Feldt-Rasmussen, 1988;

Spencer e cols, 2005; Mazzaferri e cols, 2003).

Infelizmente muitos métodos não estão de acordo com esta padronização,

ocorrendo diferença de mais de duas vezes nos valores séricos de Tg dosada por

diferentes métodos comerciais na mesma amostra. A heterogeneidade do Ac anti-

Tg parece ser mais restrita em pacientes com doenças auto-imunes da tireóide,

quando comparada com outras patologias, dentre elas o CDT. Essa

heterogeneidade maior nos pacientes com CDT reflete diferenças qualitativas na

afinidade do anticorpo e parece ser paciente-específico (Spencer e cols, 2005).

O que se espera de métodos com alta sensibilidade é que eles sejam

capazes de fazer a melhor discriminação entre sensibilidade funcional e o menor

valor de referência limite para indivíduos eutireoidianos com glândula intacta

(Spencer e cols, 2005).

Os métodos atuais muitas vezes têm dificuldade em detectar de forma

precoce pequenas quantidades de tecido tireoidiano com Tg suprimida (Mazzaferri

e cols, 2003). Isto quer dizer que esta sensibilidade funcional inferior a ideal ou

sub-ótima pode não detectar baixos níveis de Tg na recorrência do CDT.

Essa limitação se tornou óbvia se considerarmos a mínima discriminação

entre o limite inferior de referência dos eutireoidianos (3 ng/ml usando o padrão

CRM 457) e o limite de detecção do ensaio mais sensível de Tg (0,5 ng/ml)

xxvii

(Spencer e cols, 1999). Essa sensibilidade pode aumentar se utilizarmos a Tg

estimulada pela suspensão da reposição hormonal (LT4) ou após o uso do TSH

recombinante (Mazzaferri e cols, 2003).

A precisão entre ensaios inadequada ocorre em muitos métodos de

detecção da Tg e compromete a acurácia da medida da Tg. A precisão entre

ensaios deve ser sempre a maior possível, para que em casos de mudanças nos

reagentes utilizados ou na calibragem dos aparelhos, não ocorra

comprometimento da interpretação dos valores de Tg ao longo do

acompanhamento. Uma medida para superar essa limitação é armazenar

amostras e mais tarde refazer essas medidas em paralelo com amostras recentes

por um mesmo ensaio e em seguida compará-las (Spencer e cols, 2005).

I.c - Anticorpo anti-tireoglobulina (Ac anti-Tg)

A resposta imune é própria do processo de desenvolvimento de doença. Os

anticorpos contra antígenos tireoidianos são produzidos principalmente por

linfócitos infiltrando a glândula e em menor escala, por células imunes localizadas

nos linfonodos e na medula óssea. Apenas em uma minoria de casos, linfócitos

circulantes produzem espontaneamente anticorpos tireoidianos (Leslie e col,

2001).

Os Ac anti-Tg são encontrados em 10% da população em geral

(determinada por imunoensaios competitivos), em pelo menos 15-25% dos

pacientes com CDT, em 30% dos pacientes portadores de Doença de Graves e

em 85% dos pacientes com Tireoidite de Hashimoto (Spencer e cols 1998,

Schlumberger, 1998, Spencer e Demers, 2002).

xxviii

O anticorpo tem sido reconhecido como um marcador tumoral

complementar em pacientes portadores de CDT, porque sua concentração

responde à da Tg. No entanto a presença do Ac anti-Tg produz uma interferência

complexa nos ensaios de Tg sérica (Mariotti e cols, 1995).

A presença do anticorpo circulante pressupõe a presença de níveis de Tg

que sejam capazes de deflagrar esta resposta imunológica. Com isso, podemos

constatar que uma remoção completa de todo tecido tireoidiano por ablação

cirúrgica e complementada com radioiodo, deve determinar ausência de antígenos

tireoidianos circulantes e, por conseguinte de anticorpos também (Chiovato e cols,

2003, Rosario e cols, 2004).

Do ponto de vista clínico, o Ac anti-Tg deve ser feito na primeira

determinação da Tg e a monitorização seriada deve ser sempre realizada pelo

mesmo método por conta da variação dos ensaios em relação à sensibilidade e

valores absolutos (Spencer e cols, 2005).

Todas as amostras séricas necessitam de rastreamento do Ac anti-Tg com

um imunoensaio sensível para o anticorpo, antes mesmo da medida da própria Tg,

para avaliar o risco de interferência, porque o comportamento do anticorpo muda a

todo o momento e os resultados da determinação da tireoglobulina sérica podem

ser alterados pela presença de Ac anti-Tg mesmo em baixos níveis (Spencer e

cols, 2005).

A interferência do Ac anti-Tg é caracterizada pela discordância entre os

valores de Tg definidos por diferentes classes de métodos (IMA X RIE). De acordo

com vários estudos, a propensão de interferência do Ac anti-Tg foi fracamente

relacionada com a sua concentração (Spencer e cols, 1998 e 2005).

xxix

Sendo assim é obrigatória a dosagem do Ac anti-tg por imunoensaios,

juntamente com a determinação da própria Tg (Schlumberger e Baudin, 1998).

A metodologia para dosagem de Ac anti-Tg evoluiu a partir de

imunofluorescência, para hemaglutinação passiva até os imunoensaios

competitivos e não competitivos usados atualmente. São eles imunoensaios de

quimioluminescência (ICMA), imunorradiométricos (IRMAs) e radioimunoensaios

(RIA), além dos métodos de hemaglutinação (Spencer e Demers, 2002).

Essa evolução nos métodos empregados aumentou a sensibilidade e

especificidade das medidas de Ac anti-Tg, no entanto como a metodologia antiga

e a nova são comumente usadas por vários laboratórios, isso acaba

comprometendo tanto a sensibilidade como a especificidade, dependendo de

como e onde esta medida é realizada.

A medida do Ac anti-Tg deve ser sempre quantitativa e não qualitativa

(Spencer e Demers, 2002) e de preferência realizada por ICMA e não por métodos

de hemaglutinação, pois estes métodos são insensíveis em detectar baixos níveis

de Ac anti-Tg, que podem interferir com a medida da Tg (Rosario e cols, 2004;

Mazzaferri, 2003; Bal e cols 2004). Ainda assim, a interferência pelo Ac anti-Tg

nem sempre é detectada por métodos diretos (Spencer e cols, 2005).

Para atribuir ao Ac anti-Tg o papel de marcador tumoral, três aspectos

fundamentais precisam ser considerados. Em primeiro lugar a sensibilidade do

anticorpo, isto é, todo paciente que tem o anticorpo detectável ou persistente, terá

obrigatoriamente desenvolvimento da doença? Infelizmente não se tem uma

resposta imediata para esta pergunta, na medida em que a determinação dos

anticorpos esbarra em problemas técnicos tornando muitas vezes essa avaliação

xxx

não tão fidedigna. Em segundo lugar em relação à especificidade do anticorpo,

isto é, todos os pacientes sem anticorpo detectável, obrigatoriamente estão livres

de doença? E por fim, a última questão a ser definida é sobre o valor preditivo

positivo do anticorpo, isto é, se ele é capaz de predizer doença, todos aqueles

pacientes com Ac anti-Tg positivo, mas que ainda não desenvolveram doença,

obrigatoriamente a desenvolverão em algum momento? (Leslie e cols, 2001).

Vários estudos sugerem (Spencer e cols, 1998) que medidas seriadas do

Ac anti-Tg podem fornecer parâmetros e indícios suficientes para determinar o

comportamento da doença. Caso o paciente apresente uma redução dos níveis do

anticorpo dosado sempre pelo mesmo método, ao longo do acompanhamento,

isso sugere regressão tumoral, por outro lado se ocorre aumento dos níveis do Ac

anti-Tg a recidiva ou recorrência tumorais devem ser pesquisadas.

Sendo assim, o anticorpo deve ser empregado como marcador

complementar juntamente com a dosagem da Tg, bem como ser capaz de

predizer a sua evolução (Leslie e cols, 2001; Girelli e col, 2000).

II – Tratamento do CDT

II.a - Cirurgia no CDT

O tratamento do CDT tem evoluído muito nas últimas décadas, os pacientes

apresentaram taxa de mortalidade específica pelo câncer inferior a 10%, com um

aumento significativo da taxa de sobrevida, justificada em parte pelo diagnóstico

precoce, mas também pela terapia eficaz (Mazzaferri e cols, 2003).

O tratamento de escolha do CDT consiste na ressecção cirúrgica total do

tecido neoplásico (tireoidectomia total (T) ou quase total (TNT)), o uso de

xxxi

levotiroxina (LT4) em doses supressivas e ablação com radioiodo (Mazzaferri e

cols, 2003).

O objetivo da cirurgia é remover todo o tecido tumoral cervical, para isso

toda a glândula tireóide e os linfonodos cervicais acometidos devem ser

removidos. Ainda existe muita controvérsia a respeito da extensão da cirurgia e do

esvaziamento cervical, entretanto existem fortes argumentos em favor da

tireoidectomia total ou quase total (restando apenas cerca de 2 a 3 g de tecido

tireoidiano), porque a maioria dos tumores é bilateral e multifocal e a cirurgia mais

extensa proporciona menor taxa de recorrência (Schlumberger, 1998). Doi e col

(2000) em um estudo sobre ablação de remanescentes, concluíram ao final de um

amplo levantamento, que a cirurgia era um fator de sucesso na ablação dos

remanescentes e que os bons cirurgiões marcavam os limites entre os benefícios

do uso de altas ou baixas doses de radioiodo que poderiam ser usadas no

acompanhamento destes pacientes (Doi e col, 2000).

Mazzaferri em um estudo envolvendo 1355 pacientes demonstrou que a

mortalidade por CF e CP diminuía mais com as cirurgias extensas do que com a

lobectomia (Mazzaferri, 1994).

Nos pacientes sem doença ganglionar comprovada ao diagnóstico, não

está indicada a dissecção sistemática cervical no momento da tireoidectomia,

porque parece não haver influência significativa na taxa de sobrevida para os que

fazem ou não esta dissecção (Eichhorn e cols, 2003)

Nos pacientes que são submetidos a cirurgias mais conservadoras, a Tg

sérica e a PCI são menos específicas, porque ambas requerem altos níveis de

xxxii

TSH, que não são atingidas na presença de grandes remanescentes (Mazzaferri e

cols, 2003).

Os CDT apresentam recorrências locais em cerca de 5 a 30% dos

pacientes, em 5 a 20% dos casos ocorrem localmente e em 10 a 15% à distância,

relacionadas ao tratamento inicial incompleto (Schlumberger, 1998 e Haugen,

1999).

Vantagens para a tireoidectomia total:

1) Alta taxa de sobrevida para lesões maiores de 1,5 cm;

2) Aumento da sensibilidade da tireoglobulina (Tg) sérica estimulada, isto é,

com TSH elevado. A determinação da Tg sérica representa o melhor marcador

tumoral para CDT e não é confiável na presença de tecido tireoidiano normal (Bal

e cols, 2004).

3) Baixa morbidade em mãos experientes;

4) A captação do radioiodo só é alcançada com a ressecção total do tecido

tireoidiano e para isso o TSH deve estar em altos níveis;

5) A grande maioria dos tumores são multifocais, logo com risco maior de

recorrência tumoral (Rosario e cols, 2004)

O argumento contra a tireoidectomia total é que aumenta o risco de

complicações operatórias, como lesão do nervo laríngeo recorrente e

hipoparatireoidismo.

A ressecção indicada segundo as diretrizes publicadas em 2000 é:

tireoidectomia total (T) com ressecção dos linfonodos centrais para os carcinomas

papilíferos maiores que um (1) cm, para os carcinomas papilíferos multifocais e

xxxiii

carcinomas foliculares, com preservação de pelo menos uma glândula paratireóide

(Schlumberger, 1998). Vários outros autores também comprovaram melhor

evolução e prognóstico nos pacientes que realizaram cirurgia mais extensa. Bal

demonstrou em um extenso estudo clínico randomizado, com 509 pacientes, que

a taxa de sucesso na ablação dos remanescentes seria muito mais relacionada à

extensão da cirurgia realizada previamente do que propriamente à dose

terapêutica utilizada no seguimento (Bal e cols, 2004).

Existem autores que advogam a tireoidectomia total inclusive para

microcarcinomas papilíferos de tireóide, uma vez que estes tumores têm um risco

de mortalidade muito baixo, em torno de 0 a 1%, porém com alta taxa de

recorrência. Entretanto nos tumores papilíferos inferiores a um (1) cm

(microcarcinomas) e sem evidência de metástases para linfonodos, a hemi-

tireoidectomia ou tireoidectomia subtotal podem ser indicadas (Schlumberger,

1998).

II.b- Supressão do TSH

O tratamento racional com supressão do TSH nos pacientes portadores de

CDT se baseia no fato do crescimento das células tireoidianas tumorais ser

controlada pelo TSH e a sua inibição através do uso de doses supressivas de

levotiroxina, melhorar a taxa de recorrência e de sobrevida. O maior fator de

interferência na Tg sérica é a concentração do TSH (Spencer e cols, 1999). No

entanto ainda não se sabe qual o nível de TSH necessário para manter sob

supressão o tecido tumoral, o grau de supressão ideal para cada paciente e como

definir esse valor ideal.

xxxiv

Do mesmo modo a sensibilidade da determinação sérica de Tg como

marcador tumoral do CDT aumenta em torno de 15 a 20% após o estímulo do

TSH.

A dose ideal de levotiroxina sódica em adultos para manter em supressão o

TSH é de 2,2 a 2,8 ug/kg/peso e nas crianças as doses devem ser maiores. A

terapia adequada mantém o TSH abaixo de 0,1 mUI/ml, sem causar efeitos

deletérios sobre o coração e o osso (Schlumberger, 1998).

II.c - Radioiodo

O uso do radioiodo no tratamento do CDT se iniciou em 1948, quando

Seidlin utilizou pela primeira vez o I 131 no tratamento da doença metastática

(Robbins e Schlumberger, 2005). Até os dias atuais, o seu uso continua sendo

tema de debate (Dragoiescu e cols, 2002).

Atualmente já se sabe que o uso complementar do radioiodo é o fator

prognóstico isolado mais importante para uma maior sobrevida (Albino e cols,

2000). No entanto, o crescente conhecimento a cerca dos fatores que podem

prolongar a incorporação do radioiodo nas lesões metastáticas são necessários

para o futuro.

CONSIDERAÇÕES BIOLÓGICAS

No tecido neoplásico, o metabolismo do radioiodo está profundamente

alterado. Ao comparar o tecido neoplásico com o tireoidiano normal, surgem vários

defeitos no tecido tumoral (Robbins e Schlumberger, 2005):

xxxv

� Captação de iodeto, via transportador iodeto-Na (NIS) muito reduzida

e ausente em até 1/3 dos pacientes;

� Organificação do iodo marcadamente reduzida;

� Meia vida (t ½) efetiva do iodo reduzida no tecido tumoral;

� Resposta ao estímulo com TSH usualmente presente, mesmo na

ausência clinicamente evidente de captação de 131 I.

O receptor de TSH continua a ser expresso na maior parte dos carcinomas

tireoidianos. Com isso após o estímulo do TSH, aumenta a captação de iodo nos

tumores que expressam o NIS e a produção de Tg pelos tecidos tumorais, mesmo

naqueles tumores incapazes de concentrar o radioiodo.

A captação de iodo é heterogênea tanto no tecido normal, quanto no

neoplásico, uma vez que a expressão do NIS é igualmente heterogênea. Essa

alteração da expressão justifica a distribuição irregular da dose de radiação no

tecido neoplásico e as possíveis falhas no tratamento com iodo.

OBJETIVOS E BENEFÍCIOS DO RADIOIODO

Os objetivos do uso do radioiodo no pós-operatório imediato nos pacientes

portadores de CDT são ablação, isto é, erradicação dos remanescentes

tireoidianos normais e irradiação da doença persistente conhecida ou oculta.

Os benefícios do radioiodo são a diminuição da taxa de recorrência e

mortalidade (Mazzaferri, 1994) através da erradicação de focos tumorais residuais

microscópicos pós-operatórios. Doi e col (2000) relataram que esse tratamento

resulta em destruição de potenciais células malignas, bem como da doença

multifocal oculta em mais de 30% dos pacientes com CP (Doi e col, 2000). O uso

xxxvi

do radioiodo ainda contribui para o tratamento da doença ganglionar e/ou à

distância (Bal e cols 2004), facilitação da detecção precoce das recorrências

através da dosagem de Tg e a realização 5 a 7 dias após a dose terapêutica (DT)

de um rastreamento altamente sensível para focos não detectados previamente à

DT, a pesquisa de corpo inteiro (PCI). O 131 I aumenta a especificidade da Tg por

ablação dos remanescentes tireoidianos (Schlumberger, 1998; Wartofsky e cols,

1998).

Um estudo envolvendo mais de 1500 pacientes com CDT, avaliou os

resultados de várias modalidades terapêuticas e concluiu que o tratamento com

radioiodo foi o único e maior indicador prognóstico de aumento do intervalo livre

de doença (p< 0,001) (Samaan e cols 1992).

O sucesso da ablação com 131 I no pós-operatório depende da quantidade

de tecido normal ou neoplásico remanescente (Verburg e cols, 2005).

INDICAÇÕES DO USO DO RADIOIODO

O uso do radioiodo pós-operatório é seletivo e não é consenso nos

pacientes com baixo risco para mortalidade e recidiva. Alguns autores não indicam

essa forma de tratamento para os pacientes com baixo risco descritos a seguir:

� Carcinomas bem diferenciados, solitários, menores que 1,5 cm no

maior diâmetro, sem envolvimento de linfonodos e que tenham feito ressecção

completa (Robbins e Schlumberger, 2005).

A indicação ocorre nos seguintes casos:

� Metástases à distância;

� Retirada incompleta do tumor;

xxxvii

� Retirada completa do tumor, mas com alto risco de mortalidade

associada ao carcinoma;

� Retirada completa do tumor, com alto risco de recidiva: pela idade

(menores de 16 anos ou maiores de 45 anos), com determinados tipos

histológicos (variantes papilíferas: células altas e colunares; variantes foliculares:

tumores muito invasivos e pouco diferenciados; carcinoma de células de Hürthle;

tumores maiores que 1,5 cm, multicêntricos, com extensão extra-tireoidiana ou

para linfonodos);

� Aumento da Tg sérica 3 meses após a cirurgia (Schlumberger e col,

1998; Robbins e Schlumberger, 2005).

Existem alguns autores que advogam inclusive que o 131 I possa destruir

células foliculares residuais que poderiam se malignizar tardiamente e qualquer

carcinoma multifocal oculto, reduzindo com isso a recorrência e a taxa de

mortalidade significativamente, embora isso não seja consenso para muitos

autores (Bal e cols, 2004).

Ainda assim, 2 a 44% dos pacientes podem apresentar recorrência tumoral

após ablação com 131 I. Mazzaferri e cols observaram taxa de recorrência tumoral

em torno de 16% em 30 anos nos pacientes tratados com cirurgia, supressão com

levotiroxina e uso de 131 I, enquanto naqueles pacientes tratados sem 131 I, a taxa

de recorrência observada foi de 38% no mesmo período (Mazzaferri e col 1994;

Gribsby e cols 1995).

xxxviii

EFEITOS ADVERSOS

Os efeitos colaterais do radioiodo em geral são transitórios e mínimos.

Náuseas e epigastralgia são freqüentes logo após a administração do 131 I. Nos

primeiros dias podem ocorrer sialoadenites e edema das glândulas salivares, que

raramente evoluem para xerostomia crônica. Preventivamente se orienta que o

paciente ingira grandes quantidades de líquidos, tais como suco de limão ou

mastigue chicletes. Perda de paladar pode ocorrer e dura poucos dias. Já foram

descritos casos de supressão da medula óssea, fibrose pulmonar, ressecamento

ocular, bem como obstrução do canal lacrimal.

A administração do radioiodo em vigência de hipotireoidismo acarreta várias

situações indesejáveis. A retenção do I 131 é muito mais prolongada, uma vez que

o hipotireoidismo reduz a depuração renal do iodo, ocasionando um aumento da

dose de radiação fornecida aos tecidos, inclusive medula óssea e sangue. Além

disso, a mucosa colônica também recebe maior radiação, que deve ser em parte

atenuada com uso de laxativos. Por outro lado, a administração do radioiodo após

o uso de TSH recombinante, isto é, em eutireoidismo, resulta em menor retenção

corporal, menor radiação exposta e possivelmente menor captação tumoral

(Robbins e Schlumberger, 2005).

No caso de grande remanescente cervical, pode ocorrer edema cervical

que deve ser prevenido com o uso de corticóide. Em pacientes que receberam

muitas doses, podem ocorrer prejuízos na espermatogênese, com aumento dos

níveis de FSH e redução dos níveis de inibina, configurando uma andropausa. Nas

mulheres a falência ovariana pode ser transitória, mas naquelas que estão na pré-

xxxix

menopausa pode se instalar uma menopausa definitiva (Robbins e Schlumberger,

2005).

O 131 I é contra-indicado em gestantes e mulheres em período de lactação,

e mulheres que engravidam até 1 ano após terem feito o tratamento, correm risco

de aborto pela fibrose pélvica acarretada pelo 131 I.

O efeito carcinogenético do radioiodo se correlaciona com a dose

cumulativa. A relação com o risco de neoplasias malignas secundárias é linear

para doses inferiores a 500 mCi, mas para doses acima deste patamar o risco é

duas vezes maior (Robbins e Schlumberger, 2005).

PROTOCOLO

O protocolo inicial de tratamento dos pacientes portadores de CDT se

baseia na ablação no pós-operatório imediato com I 131, a fim de destruir qualquer

depósito microscópico do carcinoma tireoidiano e qualquer remanescente normal

(Pacini, 2005). Para isso mantém-se o paciente após a cirurgia por cerca de quatro

semanas sem reposição de levotiroxina, para que o TSH atinja valor maior ou

igual a 25 mUI/ml e com uma dieta pobre em iodo.

O sucesso restrito do uso do 131 I pode ser resultado da baixa ocupação do

isótopo nas células malignas e também por baixas doses. É necessário orientar o

paciente a não fazer uso de certas medicações que contém grandes quantidades

de iodo e a abster-se de alimentos ricos em iodo, para não impedir a captação do

radioiodo e conferir resultado falso-negativo do rastreamento (Fatourechi e cols,

2002). Em casos duvidosos, a medida do iodo urinário pode ser feita (Robbins e

Schlumberger, 2005).

xl

Outra possibilidade é de que o tecido neoplásico mantenha a capacidade

de produzir Tg sérica, porém incapaz de captar o 131 I (Pacini e cols, 2001). Isso foi

observado em um estudo em 1/3 dos pacientes com metástase à distância. Em

certas situações, a captação ocorre, entretanto, ela pode ser muito pequena para

ser visualizada por métodos diagnósticos, por pequena habilidade do tumor em

concentrar o radioiodo ou por reduzido tamanho tumoral (Schlumberger e cols,

1997).

Após esse prazo e com TSH superior a 25 mUI/ml, procede-se à dosagem

da Tg estimulada e a realização de uma cintilografia de tireóide com uma dose

traçadora de 3 a 5 mCi de 131 I e posterior determinação da captação nas 24 horas.

Se a captação cervical em 24 horas for entre 5-10% administra-se uma dose

ablativa (100 mCi). Se a captação cervical for inferior a 5%, faz-se no mesmo

momento a avaliação da PCI. Se esta pesquisa à distância for positiva procede-se

à dose terapêutica (150-200 mCi). Em torno de sete dias após a DT, faz-se nova

PCI para detectar e localizar possíveis focos neoplásicos persistentes, que podem

não ter sido vistos previamente (Condutas do INCA, 2002).

Diversos autores têm mostrado que a PCI realizada após a dose

terapêutica é muito mais sensível em localizar focos de captação indetectáveis

com a PCI realizada com dose traçadora (Cailleux e cols, 2000, Vartofsky e cols,

1998).

Os locais que captam 131 I e podem ser confundidos com metástases são

glândulas salivares, esôfago, timo, mamas, fígado, estômago, vesícula biliar e

cólon (Robbins e Schlumberger, 2005).

xli

II.d - Seguimento do CDT

Os objetivos do seguimento ou acompanhamento dos pacientes após o

tratamento inicial são manter tratamento de supressão com levotiroxina e detectar

recorrência ou persistência precoces. As recorrências são bem comuns

acometendo cerca de 30% dos pacientes recentemente diagnosticados e tratados.

Mais de 50% dos tumores recorrem nos primeiros 5 anos e quase 80 % deles o

fazem na primeira década (Mazzaferri e col, 2000). A vigilância deve então ser

realizada com a combinação de Tg sérica, USG cervical e PCI (Schlumberger e

col, 1998).

Após o tratamento com radioiodo, quer seja dose ablativa ou terapêutica,

inicia-se a reposição da levotiroxina em doses supressivas e o seguimento dos

pacientes é feito com dosagem de Tg, Ac Anti-Tg, T4 livre e TSH a cada 3 meses

em vigência de terapia supressiva, além do exame clínico.

O controle anual consiste em exame clínico e determinação de Tg com TSH

elevado, através da suspensão da levotiroxina ou uso do TSH recombinante. Se a

dosagem da Tg não for feita com o estímulo do TSH, não poderemos excluir

doença presente. A ausência de elevação da Tg sérica em resposta ao aumento

do TSH é o teste mais confiável, com alto valor preditivo negativo para doença

residual ou recorrente, e serve como critério de ablação. Se a Tg sérica

estimulada após o uso do TSH recombinante for indetectável após um ano de

tratamento, o risco de recorrência tumoral é de menos de 0,5% (Robbins e

Schlumberger, 2005). Segundo alguns autores se a Tg sérica dosada após o uso

do TSH recombinante for maior ou igual a 2 ng/ml, isto já sugere doença

persistente (Mazzaferri e col, 2002).

xlii

A PCI deve ser feita juntamente com a Tg estimulada, mas nos casos em

que a Tg estimulada sérica se mantém indetectável, não há necessidade de

realizar a PCI, uma vez que todos os pacientes com metástase à distância têm Tg

detectável. Cailleux e cols (2000) sugerem que se na primeira PCI após a dose

terapêutica não houver captação, o acompanhamento deve ser baseado na

dosagem da Tg sérica e na avaliação dos fatores prognósticos (Cailleux e cols,

2000)

A PCI após a dose terapêutica tem um excelente valor diagnóstico na

medida que avalia a real destruição dos remanescentes (Cailleux e cols, 2000).

Em grandes séries, cerca de 10 a 15% dos pacientes com Tg sérica elevada, têm

PCI diagnóstica (após a dose traçadora) sem nenhuma captação, sugerindo

então que altas doses de radioiodo podem aumentar a sensibilidade da PCI após

a dose terapêutica (Pacini e cols, 2001).

Em cerca de 15 a 25% dos pacientes a Tg estimulada se torna detectável,

mas o seguimento destes pacientes mostra que em 2/3 dos casos, estes níveis

vão reduzindo ao longo dos meses e em um ano após o tratamento inicial ela

torna-se indetectável, sem nenhum tratamento adicional. O que parece ocorrer de

fato, é a produção de Tg pelas células irradiadas, que acabam morrendo nestes

2/3 dos pacientes. No 1/3 restante a Tg se mantém detectável, indicando

persistência ou recorrência tumoral (Robbins e Schlumberger, 2005). Nos

pacientes com doença presente a Tg estimulada é cerca de 4 vezes maior do a Tg

sérica suprimida (Schlumberger, 1998).

Se na avaliação anual houver aumento da Tg, detecção de doença

ganglionar ao USG ou captação na PCI, investiga-se o foco de doença.

xliii

Dependendo da localização, repete-se a administração do radioiodo ou outra

forma de tratamento, como esvaziamento ganglionar ou tratamento de metástase

à distância.

A única exceção ocorre nos casos de metástase para linfonodos, em que a

Tg sérica suprimida pode se manter indetectável. Isto porque as metástases mais

diferenciadas para linfonodos, captam radioiodo e produzem Tg apenas quando

estimuladas pelo TSH. Para isso, a avaliação sérica da Tg em supressão deve ser

feita junto o USG cervical (Robbins e Schlumberger, 2005). Girelli demonstrou em

um estudo, uma incidência de 8,4% de valores de Tg falso-negativos, em terapia

de supressão, e nestes, a Tg sérica era produzida pelas metástases em linfonodos

em 84,3% destes pacientes (Girelli e col, 2000).

Na prática em torno de 60% dos pacientes captam quantidades suficientes

de 131 I nas metástases, permitindo terapia eficaz com radioiodo (Haugen e cols,

1999). No entanto, as metástases menos diferenciadas para linfonodos, podem

perder a capacidade de captar o 131 I e conferir resultado falso negativo na PCI

com a dose traçadora, apesar de continuarem a produzir Tg (Girelli e col, 2000).

Sendo assim, a ultra-sonografia (USG) cervical é o método mais indicado

para controle de recidivas locais e deve ser feita anualmente ou sempre que

houver suspeita de doença local simultaneamente com a Tg sérica.

Quando o foco de recorrência ou persistência for linfonodo loco-regional, a

melhor opção de tratamento é a cirúrgica.

A determinação da Tg sérica em pacientes com CDT após tireoidectomia

total (T) e ablação com radioiodo, é um bom indicador da presença de metástase

ou recorrência tumoral e a PCI após a DT com 131 I pode detectar doença

xliv

metastática não observada previamente no rastreamento pré-dose. Estudos

(Pineda e cols 1995) sugerem que doses terapêuticas de 131 I, seguidas por PCI

podem detectar e tratar metástases nesses pacientes.

Os níveis de Tg normalmente se correlacionam com os resultados da PCI,

no entanto, diversos trabalhos mostram que cerca de 13% dos pacientes com PCI

negativa apresentam níveis de Tg detectáveis e sem evidência de doença

(Schlumberger e cols, 1997). Isso pode ocorrer por valores falso-positivos de Tg,

pela interferência dos anticorpos ou pela falta de especificidade do método de

detecção usado (Pineda e cols, 1995). Por outro lado, a PCI também pode ter

resultado falso negativo, causada por elevação insuficiente do TSH (< 25 uU/ml

após suspensão do LT 4 ou após o uso de TSH recombinante) , por

contaminação por iodo ou ainda nos casos em que o tumor é pequeno ou não

captante (Fatourechi e cols, 2002).

Sendo assim deve ficar claro que a produção de Tg e a captação de radioiodo são

duas funções independentes (Girelli e col, 2000).

xlv

OBJETIVOS

Primário: Fazer uma análise retrospectiva e prospectiva do papel do Ac

anti-Tg como marcador tumoral nos pacientes portadores de CDT que apresentam

níveis detectáveis do anticorpo durante o acompanhamento e verificar sua

prevalência.

Secundário: Comparar a interferência clínica desses Ac anti-Tg nas

medidas séricas de tireoglobulina e correlacioná-las com a evolução clínica nos

dois grupos de pacientes com Ac anti-Tg positivo e negativo.

xlvi

PACIENTES E MÉTODOS

I - Características do estudo

Foi realizado um estudo longitudinal tipo coorte, com dados prospectivos e

retrospectivos, avaliando a evolução clínica dos pacientes portadores de

carcinoma diferenciado de tireóide, que se submeteram a tratamento

complementar com radioiodo. O estudo consiste na comparação da evolução

clínica entre pacientes com Ac anti-Tg positivo e negativo.

II - Seleção de pacientes

Foi realizado levantamento de todos os pacientes com CDT submetidos a

tratamento complementar com radioiodo desde 1994 no Serviço de Medicina

Nuclear do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF), perfazendo um

total de 196 pacientes.

Critérios de inclusão de pacientes:

� Pacientes de todas as idades;

� De ambos os sexos;

� Portadores de carcinoma diferenciado de tireóide;

� Acompanhamento com pelo menos duas consultas anuais, com

dosagens de Tg, Ac Anti-Tg e TSH.

Critérios de exclusão de pacientes:

� Pacientes sem definição anatomo-patológica do tumor, o que

comprometeria o estadiamento, uma vez que a descrição do tamanho tumoral (T),

xlvii

a presença de acometimento de linfonodos (N) e as metástases à distância (M)

foram fatores fundamentais na correlação com o estágio final da doença;

� Pacientes portadores de carcinoma medular e anaplásico;

� Pacientes que não receberam tratamento com radioiodo.

III - Coleta de sangue e testes hormonais

Todos os valores de TSH, Tg e Ac anti-Tg, bem como dados de evolução

clínica dos pacientes foram retirados dos prontuários e muitos pacientes tinham

dados incompletos ou ausentes por alguns períodos, o que dificultou bastante a

organização do estudo.

A prevalência do Ac anti-Tg foi estabelecida pelo método ICMA. Todas as

dosagens séricas foram feitas por um único método, disponível em nosso hospital.

Por conta disso não houve nenhuma análise comparativa entre métodos de

determinação de Tg ou de Ac anti-Tg.

A avaliação da presença do anticorpo anti-peroxidase (anti-TPO)

concomitante à do Ac anti-Tg não foi realizada, em virtude da grande maioria dos

nossos pacientes não terem essa determinação registrada nos prontuários.

A dosagem sérica da Tg foi realizada por ensaio imunométrico, de

quimioluminescência, (IMMULITE), com sensibilidade analítica de 0,2 ng/ml,

funcional de 0,9 ng/ml, variação entre os ensaios de até 8,8% e intraensaio inferior

a 6% para valores superiores a 2 ng/ml. O TSH foi dosado por ensaio

imunométrico, de quimioluminescência, (IMMULITE Third Generation) com valor

de referência (VR) de 0,4 a 4,0 mUI/L, sensibilidade de 0,004 mUI/L, variação

entre os ensaios 5,6%. O Ac anti-Tg foi pesquisado em todas as amostras

xlviii

coletadas para dosagem de Tg, pelo método imunométrico, de

quimioluminescência, com sensibilidade analítica de 10 IU/ml, variação entre os

ensaios de até 9,1% e intraensaio de 3,9%, valor de referência para adultos de

não detectável até 40 IU/ml.

Restaram assim, 90 pacientes (71 mulheres e 19 homens), que foram

incluídos no estudo e divididos em dois grupos de acordo com a presença do Ac

anti-Tg. O primeiro grupo era composto por 77 pacientes que nunca tiveram Ac

anti-Tg positivo e o segundo grupo por 13 pacientes que apresentaram Ac anti-Tg

positivo em algum momento do acompanhamento. Os dados individuais iniciais

dos pacientes estão no Anexo 2.

Tabela 1- Características clínicas iniciais dos pacientes

Ac anti-Tg

Negativo

Ac anti-Tg

Positivo

P

valor

Sexo masculino N(%)

16 (20,8%) 3 (23,1%) 0,851

Idade maior ou igual 45 anos N(%)

37 (48,1%) 7 (53,8%) 0,699

Tireoidectomia total (ou quase total) com ou sem EG N(%)

45 (58,4%) 10 (76,9%) 0,206

Idade ao diagnóstico Média (desvio-padrão)

44,00 (16,30) 49,54 (19,33) 0,329

Intervalo cirurgia -DT Média (desvio-padrão)

23,00 (33,49) 11,85 (12,96) 0,166

Intervalo DT avaliação final Média (desvio-padrão)

37,99 (40,84) 45,54 (25,79) 0,046

Dose total Média (desvio-padrão)

203,43 (170,43) 247,69 (137,49) 0,086

Numero doses Média (desvio-padrão)

1,58 (1,15) 1,85 (0,99) 0,114

Acompanhamento Média (desvio-padrão)

58,51 (47,30) 57,38 (26,95) 0,487

xlix

Entre os 77 pacientes com anticorpo negativo, 61 (79,2%) eram mulheres e

16 (20,8%) eram homens. Nos 13 pacientes com anticorpo positivo, 10 (76,9%)

eram mulheres e 3 (23,1%) eram homens. A distribuição por sexo entre os grupos

não teve diferença estatisticamente significativa (p = 0,851) (Gráfico 1).

Gráfico 1- Distribuição por sexo em ambos os grupos.

20,80%

79,20%

23,10%

76,90%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

Ac anti-Tg neg Ac anti-Tg pos

Masculino Feminino

Ac anti-Tg neg: anticorpo anti-tireoglobulina negativo; Ac anti-Tg positivo: anticorpo anti-tireoglobulina positivo.

A idade ao diagnóstico no grupo com anticorpo negativo foi em média 44 ±

16,30 anos e no grupo com anticorpo positivo foi de 49,54 ± 19,33 anos (p =

0,329). Trinta e sete pacientes (48,1%) apresentavam idade superior ou igual a 45

anos. No grupo de 13 pacientes com anticorpo negativo, sete tinham idade

l

superior ou igual a 45 anos (53,8%). A distribuição por idade entre os dois grupos

não teve diferença estatisticamente significativa (p = 0,699).

No grupo de 77 pacientes com Ac anti-Tg negativo, os tipos histológicos

foram distribuídos da seguinte maneira: quarenta e nove carcinomas papilíferos

(63,6%), 9 foliculares (11,7%), 2 foliculares pouco diferenciados (2,6%), quatro

foliculares de células de Hürthle (5,2%), 10 papilíferos variante folicular (13%), 2

papilífero e folicular (2,6%) e 1 carcinoma misto (Hürthle + papilífero + folicular-

1,3%).

No grupo de 13 pacientes com Ac anti-Tg positivo, nove carcinomas eram

papilíferos (69,2%), 2 foliculares (15,4%),1 folicular pouco diferenciado (7,7%) e

um papilífero variante folicular (7,7%) (p= 0,871) (Gráfico 2).

Gráfico 2- Descrição dos tipos histológicos nos dois grupos.

63,6 69,2

11,715,4

5,20

137,7

2,6 0 1,3 0 2,6

7,7

0

10

20

30

40

50

60

70

(%)

CP CF FH Pv. F P + F Misto FpcoDif


CP: Carcinoma Papilífero; CF: Carcinoma Folicular; FH: Carcinoma Folicular de células de Hϋrthle; Pv.F: Carcinoma Papilífero Variante Folicular; P+F: Carcinoma Papilífero e Folicular; Misto: Carcinoma misto; FpcoDif: Carcinoma Folicular pouco diferenciado.

li

Tabela 2- Tipo de cirurgia (dicotomizada) nos dois grupos.

Ao dicotomizar a extensão da primeira cirurgia em tireoidectomia total (ou

quase total) com ou sem esvaziamento ganglionar e demais tipos de cirurgias,

vemos que 55 pacientes realizaram cirurgia extensa de tireoidectomia com ou sem

EG, destes 45 (81,8%) tinham anticorpo negativo e 10 (18,2%) tinham anticorpo

negativo. Dos 35 pacientes que se submeteram a cirurgia mais conservadora, 32

(91,4%) tinham anticorpo negativo e 3 (8,6%) anticorpo positivo. A análise da

extensão da primeira cirurgia entre os dois grupos não mostrou diferença

estatisticamente significativa (p= 0,206) (Tabela 2).

45 10 55

81,8% 18,2% 100,0%

32 3 35

91,4% 8,6% 100,0%

77 13 90

85,6% 14,4% 100,0%

N

%

N

%

N

%

tireoidectomia total/TNTcom ou sem esvaziamentoganglionar

outras cirurgias

Tipos decirurgia

Total

Tg Ab negativo Tg Ab positivo Total

lii

GRÁFICO 3- Descrição do tipo de cirurgia (dicotomizada) nos dois grupos.

58%

76,90%

42%

23,10%

0%

20%

40%

60%

80%

T/EG outras


T/EG: Tireoidectomia total (ou quase total) com ou sem Esvaziamento Ganglionar; outras: TST (Tireoidectomia Sub-total), TST+EG (Tireoidectomia Sub - total+ Esvaziamento Ganglionar) e TP: Tireoidectomia Parcial.

O termo re-operação se refere aos pacientes que em um primeiro momento

fizeram uma cirurgia mais conservadora e na segunda abordagem realizam

tireoidectomia total e/ou esvaziamento ganglionar. A freqüência de re-operação

nos pacientes sem anticorpo foi de 32,5%, isto é, 67,5% dos pacientes com Ac

anti-Tg negativo não re-operaram. Nos pacientes com Ac anti-Tg positivo a taxa

de re-operação foi de 30,8% e 69,2% não re-operaram (p = 0,904) (Tabela 3).

liii

Tabela 3- Freqüência de re-operação nos dois grupos

52 9 61

67,5% 69,2% 67,8%

25 4 29

32,5% 30,8% 32,2%

77 13 90

100,0% 100,0% 100,0%

N

%

N

%

N

%

não reoperou

reoperou

reoperação

Total


Em relação à administração do radioiodo, a média total da dose do

radioiodo administrada ao grupo com Ac anti-Tg negativo foi de 203,43 ± 170,43

mCi, e no grupo com anticorpo positivo de 247,69 ± 137,49 mCi (p = 0,086). A

média de número de doses no grupo com anticorpo negativo foi de 1,58 ± 1,15 e

no grupo com anticorpo positivo de 1,85 ± 0,99 (p = 0,114).

Em relação ao acometimento de linfonodos (N), 34,2% dos pacientes sem

anticorpo e 46,2% do grupo com anticorpo positivo tinham metástase para

linfonodos no momento do diagnóstico (p = 0,679) (Tabela 4).

liv

Tabela 4- Acometimento de linfonodos ao diagnóstico nos dois grupos.

48 7 55

65,8% 53,8% 64,0%

25 6 31

34,2% 46,2% 36,0%

73 13 86

100,0% 100,0% 100,0%

N

%

N

%

N

%

sem acometimentode linfonodos

com acometimentode linfonodos

acometimentolocal

Total


A presença de metástase à distância ao diagnóstico ocorreu em 7,8% dos

pacientes sem anticorpo e não ocorreu em nenhum paciente com anticorpo

positivo (p = 0,298) (Tabela 5).

Tabela 5- Metástase à distância nos dois grupos

71 13 84

92,2% 100,0% 93,3%

6 6

7,8% 6,7%

77 13 90

100,0% 100,0% 100,0%

N

%

N

%

N

%

não

sim

metátase adistância

Total


O intervalo entre a primeira cirurgia e a administração da dose terapêutica

com 131 I foi em média de 23 ± 33,49 meses para os pacientes sem anticorpo e de

lv

11,85 ± 12,96 meses para aqueles com anticorpo positivo (p = 0,166). O intervalo

em média entre a administração do iodo e a avaliação final que classificou os

pacientes foi de 37,99 ± 40,84 meses para os sem anticorpo e de 45,54 ± 25,79

meses para aqueles com anticorpo positivo (p = 0,046).

Os pacientes com Ac anti-Tg negativo foram acompanhados por um

período médio de 58,51 ± 47,30 meses e aqueles com anticorpo positivo por 57,38

± 26,95 meses (p = 0,487) (Tabela 1).

O acompanhamento dos dois grupos foi realizado de acordo com protocolo

estabelecido pelo Serviço de Endocrinologia do HUCFF. Após 6 a 12 meses do

tratamento inicial (cirurgia e radioiodoterapia), os pacientes foram submetidos à

pesquisa de corpo inteiro (PCI) e dosagem de tireoglobulina (Tg) sérica em

hipotireoidismo. Os pacientes com PCI sem captação anormal do radiotraçador e

Tg sérica estimulada inferior a 2 ng/ml, foram considerados em remissão e

acompanhados com dosagem seriada de Tg sérica em vigência de terapia

supressora de TSH e com USG cervical anual. No caso de Tg sérica elevada (em

supressão > 1 ng/ml ou em hipotireoidismo > 2 ng/ml) e/ou PCI com captação

anormal, foram realizadas investigação e terapia específicas. Com essa rotina os

pacientes foram classificados de acordo com o estágio de doença em: remissão,

recidiva, persistência, metástase ou óbito.

O estadiamento dos tumores foi baseado na 6ª edição do International

Union Against Cancer (UICC), classificação reformulada em 2002, de acordo com

a padronização internacional de descrição e classificação dos estágios tumorais.

Desta forma, a 6ª edição define T1 ≤ 2 cm e T2 > 2 e ≤ 4 cm, T3 como tumor >

lvi

4cm em seu maior diâmetro, ou qualquer tumor com mínima extensão extra-

tireoideana (isto é, invasão de tecido conjuntivo peri-tireoideano e/ou músculo

esterno-tireoideano); e T4 como qualquer tumor com extensa invasão extra-

tireoideana. T4 é subdividido em T4a, quando há invasão de tecidos moles

subcutâneos, laringe, traquéia, esôfago e/ou nervo laríngeo recorrente; e T4b,

quando há acometimento da fáscia pré-vertebral, vasos mediastínicos e/ou artéria

carótida. Quanto às modificações do acometimento de linfonodos (N), a 6ª edição

define como N1a apenas metástases para linfonodos ipsilaterais pré-traqueais,

para-traqueais e pré-laringeos e N1b como os demais casos. Essas modificações

quanto ao T e N determinaram alteração nos grupos de estadiamento (Anexo 1).

Os riscos foram próprios ao tratamento e aos métodos diagnósticos

realizados durante o acompanhamento dos pacientes com CDT.

Os dados coletados dos prontuários foram utilizados exclusivamente para

realização deste extenso levantamento e serão mantidos em sigilo.

Este trabalho faz parte de uma linha de pesquisa em câncer de tireóide,

desenvolvida no serviço de Endocrinologia do HUCFF, já aprovada pelo Comitê de

Ética.

IV - Análise estatística

A associação entre as diferentes variáveis clínicas; sócio-demográficas e

terapêuticas e a presença ou não de doença em atividade foram investigadas

utilizando-se o teste Mann-Whitney para as medidas contínuas e o teste qui-

quadrado para as proporções. Foram calculados também os risco relativos com

seus respectivos intervalos de confiança para estas variáveis categóricas.

lvii

A comparação entre os grupos com ou sem presença de anticorpo anti-

tireoglobulina foram também investigadas utilizando-se o teste Mann-Whitney para

as medidas contínuas e o teste qui-quadrado e o risco relativo para as proporções.

Essas análises foram estratificadas por presença ou não de doença em atividade.

Para a análise das alterações dos níveis de tireoglobulina durante o

acompanhamento desses pacientes foi calculado a modificação destes níveis

(tireoglobulina inicial menos tireoglobulina final) e investigada a relação entre essa

modificação e as variáveis clínicas; sócio-demográficas e terapêuticas através do

teste de Mann-Whitney no caso de variáveis categóricas dicotômicas e coeficiente

de correlação de Spearman no caso de variáveis contínuas. Posteriormente para

minimizar a presença de grande variação na modificação dos níveis de

tireoglobulina optou-se por realizar a categorização dessa modificação através da

divisão em quartis de modificação. E, investigamos a relação desses quartis com

as variáveis categóricas através do teste qui-quadrado e com as variáveis

contínuas através do teste de Kruskal-Wallis.

lviii

RESULTADOS

Com o objetivo de determinar em nosso estudo se o Ac anti-Tg comportou-

se como um marcador de doença, analisamos os resultados finais ao término do

acompanhamento dos pacientes que apresentavam ou não anticorpo. Esses

resultados foram baseados no exame clínico, níveis de Tg sérica, PCI, USG

cervical e outros exames (TC de tórax, cintilografia óssea) e foram os seguintes:

Remissão: paciente livre de doença.

Recidiva (local): paciente a princípio livre de doença que após um período

passa a ter indícios de doença em linfonodos (local).

Persistência: paciente que nunca deixou de ter doença.

Metástase: paciente que desenvolve ao longo do acompanhamento doença

à distância.

Óbito: morte ocasionada pelo tumor.

Procuramos também avaliar se a positividade do Ac anti-Tg implicou em um

prognóstico pior ou de maior mortalidade.

Por fim, avaliamos ainda se a positividade do anticorpo interferiu com a

habilidade da Tg em detectar doença. Os dados finais estão no Anexo 3.

A taxa de sobrevida, o número de recidivas locais e à distância, a

necessidade de re-operações e doses adicionais de 131 I foram determinantes na

comparação entre os dois grupos.

No nosso estudo a prevalência dos Ac anti-Tg foi de 14,4%.

A taxa de sobrevida dos pacientes com anticorpo negativo foi de 96,10%

após um período de acompanhamento de 58,51± 47,30 meses. No grupo com

lix

anticorpo positivo, a taxa de sobrevida foi de 100% após um período de 57,38 ±

26,95 meses.

A taxa de remissão nos pacientes com anticorpo negativo foi de 59,7%, de

persistência 19,5%, de recidiva 3,9%, de metástase 13% e de óbito 3,9%. Nos

pacientes com anticorpo positivo as taxas foram as seguintes: de remissão 38,5%,

de persistência 30,8%, de recidiva 15,4% , de metástase 15,4%, sem nenhum

óbito (p= 0,313).

Gráfico 4- Estágio final de doença nos dois grupos.

59,70%

38,50%

3,90%

15,40%19,50%

30,80%

13% 15,40%

3,90% 0

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

Remissão Recidiva Persistência Metástase Óbito


O risco relativo dos pacientes com Ac anti-Tg positivo de não entrarem em

remissão foi de 1,24 vezes (0,71; 2,18) maior em relação aos pacientes com Ac

anti-Tg negativo. Isto não foi estatisticamente significativo.

lx

Se agruparmos os pacientes que apresentaram persistência ou recidiva em

um grupo único, e compararmos com os que evoluíram em remissão, poderemos

observar que houve alguma diferença em relação à presença ou não do anticorpo.

Constatamos então, que a taxa de remissão nos pacientes com anticorpo negativo

foi de 71,9%, enquanto nos pacientes com anticorpo positivo de 45,5%. Do

mesmo modo, a taxa de persistência ou recidiva tumorais foi de 28,1% nos

pacientes com anticorpo negativo e de 54,5% naqueles que tinham anticorpo

positivo (p = 0,083).

Gráfico 5 – Remissão X doença persistente ou recidiva nos dois grupos

71,90%

45,50%

28,10%

54,50%

0,00%

10,00%

20,00%

30,00%

40,00%

50,00%

60,00%

70,00%

80,00%

Remissão Persitência ou recidiva


* p= 0,083

lxi

Quando consideramos sexo e estágio final de doença, observamos que não

houve diferença estatistica ou clinicamente significativa entre os pacientes com e

sem anticorpo.

No grupo de pacientes com Ac anti-Tg negativo, a taxa de remissão dos

que não re-operaram foi de 67,30% e naqueles que re-operaram foi de 44%. Ao

avaliarmos doença presente ou óbito, os pacientes que não re-operaram tiveram

uma taxa de 32,7% e os que re-operaram de 56% (p =0,051).

Nos pacientes com Ac anti-Tg positivo a taxa de remissão nos pacientes

que não re-operaram foi de 44,44% e naqueles que re-operaram foi de 25%.

Quanto à doença presente ou óbito nos pacientes que não re-operaram, a taxa foi

de 55,6% e para aqueles que re-operaram de 75% (p= 0,506).

Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos e

estágio final de doença com relação a percentual de re-operações. No entanto os

pacientes re-operados com anticorpo negativo tiveram 1,71 vez mais (1,02; 2,89)

risco de não entrarem em remissão em relação àqueles que não re-operaram. A

análise de risco relativo não pode ser realizada no grupo com anticorpo positivo,

em virtude do número de pacientes (n=13).

lxii

Tabela 6- Estágio final de doença x re-operação nos dois grupos.

35 17 52

67,3% 32,7% 100,0%

11 14 25

44,0% 56,0% 100,0%

46 31 77

59,7% 40,3% 100,0%

4 5 9

44,4% 55,6% 100,0%

1 3 4

25,0% 75,0% 100,0%

5 8 13

38,5% 61,5% 100,0%

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

não reoperou

reoperou

reoperação

Total

não reoperou

reoperou

reoperação

Total

Tg Ab negativo

Tg Ab positivo

remissão

doençapresente ouóbito peladoença Total

Gráfico 6- Remissão X Re-operação nos dois grupos.

67,30%

44,40% 44,00%

25,00%

0,0%

10,0%

20,0%

30,0%

40,0%

50,0%

60,0%

70,0%

Não re-operados Re-operados


lxiii

Tabela 7- Estágio final de doença X linfonodos acometidos nos dois grupos.

35 13 48

72,9% 27,1% 100,0%

8 17 25

32,0% 68,0% 100,0%

43 30 73

58,9% 41,1% 100,0%

3 4 7

42,9% 57,1% 100,0%

2 4 6

33,3% 66,7% 100,0%

5 8 13

38,5% 61,5% 100,0%

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%



acometimentolocal

Total



acometimentolocal

Total

Tg Ab negativo

Tg Ab positivo

remissão


Ao cruzar os dados de acometimento ou não de linfonodos ao diagnóstico

nos pacientes sem anticorpo, vemos que os pacientes que não apresentam

acometimento de linfonodos tiveram taxa de remissão de 72,9% e de doença ou

óbito de 27,1% e naqueles com acometimento de linfonodos, a taxa de remissão

foi de 32% e de doença ou óbito de 68% (p = 0,001).

Se esta mesma análise for feita no grupo com anticorpo positivo, veremos

que nos pacientes que não tinham acometimento de linfonodos ao diagnóstico,

42,9% evoluíram com remissão e 57,1% com doença ou óbito. Por outro lado, os

que apresentavam acometimento ganglionar, 33,3% entraram em remissão e

66,7% evoluíram com doença ou óbito (p =0,725).

lxiv

Não houve diferença estatisticamente ou clinicamente significativa entre os

grupos com e sem anticorpo, em relação ao comprometimento de linfonodos.

Entretanto, nos pacientes com anticorpo negativo, o comprometimento de

linfonodos ao diagnóstico, determinou um risco 2,51 vezes (1,47; 4,29) maior de

não entrar em remissão.

Gráfico 7- Taxa de remissão X acometimento ganglionar (N) nos dois grupos.

72,91%

42,86%32,00% 33,33%

0,0%10,0%20,0%30,0%40,0%50,0%60,0%70,0%80,0%

No N1

Ac anti-Tg negativo Ac anti-tg positivo

N0: Sem acometimento de linfonodos; N1: Acometimento de linfonodos.

A taxa de remissão alcançada nos pacientes com anticorpo negativo e sem

metástase à distância ao diagnóstico foi de 62% e naqueles com metástase à

distância foi de 33,3%. Se avaliarmos a presença de doença ou óbito ao final do

acompanhamento, os pacientes sem metástase à distância tiveram taxa de 38,0%

e nos com metástase de 66,7% (p =0,170).

lxv

Os pacientes com Ac anti-Tg positivo não tiveram metástases à distância e

38,5% entraram em remissão e 61,5% evoluíram com doença presente ou óbito.

Tabela 8- Estágio final de doença X metástase ao diagnóstico (dois grupos).

44 27 71

62,0% 38,0% 100,0%

2 4 6

33,3% 66,7% 100,0%

46 31 77

59,7% 40,3% 100,0%

5 8 13

38,5% 61,5% 100,0%

5 8 13

38,5% 61,5% 100,0%

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

sem metátase

com metástase


Total

sem metátase

com metástase


Total

Tg Ab negativo

Tg Ab positivo

remissão


Ao analisar tipo de cirurgia entre os dois grupos, podemos observar que nos

pacientes com Ac anti-Tg negativo que realizaram T/EG (tireoidectomia total (ou

quase total) com ou sem EG), 60% entraram em remissão e 40% evoluíram com

doença presente ou óbito. Nos que fizeram outros tipos de cirurgia (tireoidectomia

subtotal (TST), TST + EG (tireoidectomia subtotal com esvaziamento ganglionar) e

tireoidectomia parcial (TP)) a remissão foi de 59,4% e a taxa de doença presente

ou óbito foi de 40,6% (p= 0,956).

lxvi

Nos pacientes com anticorpo positivo, que se submeteram a T/EG, 30%

evoluíram com remissão e 70% com doença presente ou óbito. Nos que

realizaram outras cirurgias, 66,7% evoluíram com remissão e 33,3% com doença

presente ou óbito (p= 0,252).

A positividade do Ac anti-Tg aumenta o risco relativo de ser submetido a

tireoidectomia total, em 1,32 vez mais (0,93; 1,87) em relação ao grupo com

anticorpo negativo. Isto não foi considerado estatisticamente significativo.

Tabela 9- Tipo de cirurgia X estágio final de doença nos dois grupos.

Para atender ao objetivo secundário deste trabalho de analisar as

alterações dos níveis de tireoglobulina durante o acompanhamento dos pacientes,

foi realizado um cálculo da modificação destes níveis, isto é, o delta da Tg sérica

27 18 45

60,0% 40,0% 100,0%

19 13 32

59,4% 40,6% 100,0%

46 31 77

59,7% 40,3% 100,0%

3 7 10

30,0% 70,0% 100,0%

2 1 3

66,7% 33,3% 100,0%

5 8 13

38,5% 61,5% 100,0%

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

tireoidectomia total/TNT comou sem esvaziamentoganglionar

outras cirurgias

Tipos decirurgia

Total

tireoidectomia total comou sem esvaziamentoganglionar

outras cirurgias

Tipos decirurgia

Total

Tg Ab negativo

Tg Ab positivo

Remissão


lxvii

(tireoglobulina inicial menos a tireoglobulina final) e investigada a relação entre

essa modificação e a evolução clínica. Esta análise mostrou que quanto maior era

o valor de Tg antes da dose terapêutica ou ablativa, maior era o delta da Tg , com

coeficiente de correlação de 0,696 (p ≤ 0,001). Isto quer dizer que, quanto maior

eram os valores de Tg sérica antes da administração do radioiodo maior era o

delta de redução da mesma.

Posteriormente para minimizar a presença de grande variação na

modificação dos níveis de tireoglobulina optou-se por realizar a categorização

dessa modificação através da divisão em quartis de modificação.

O primeiro quartil foi o único que apresentou aumento do delta da Tg,

variando de uma redução de 0,10 ng/ml a um aumento de 1763 ng/ml, com média

de aumento de 163,65 ng/ml. O segundo, terceiro e quarto quartis foram

graduados de acordo com a redução deste delta. No segundo quartil a redução foi

de 0,20 a 4,30 ng/ml, com média de redução de 1,40 ng/ml. No terceiro quartil a

redução do delta da Tg foi de 4,60 a 41,20 ng/ml, com média de redução de 19,13

ng/ml. O quarto quartil apresentou a maior redução do delta de Tg dentre os três,

porque já partia de valores de Tg muito elevados, com redução do delta da Tg

sérica de 49,10 a 2949,0 ng/ml, com média de 561,53 ng/ml (p= 0,001). O

primeiro e o quarto quartis foram então os de pior prognóstico.

Se fizermos uma análise entre modificação dos quartis e presença ou

ausência de Ac anti-Tg, veremos que o percentual entre os quartis foi semelhante

nos dois grupos Isto é, não houve diferença em relação à positividade ou não do

anticorpo (p= 0,113).

lxviii

Gráfico 8 – Quartis de variação da Tg X anticorpo anti-Tg

quartis de variação na dosagem da tireoglobulina

quarto quartil

terceiro quartil

segundo quartil

primeiro quartil

Missing

Per

centu

al d

e ca

sos

50

40

30

20

10

0

A

Tg Ab negativo

Tg Ab positivo

Tabela 10- Quartis de variação da Tg X anti-Tg

12 12 16 10 50

24,0% 24,0% 32,0% 20,0% 100,0%

3 3 5 11

27,3% 27,3% 45,5% 100,0%

15 15 16 15 61

24,6% 24,6% 26,2% 24,6% 100,0%

N

percentual

N

percentual

N

percentual

Tg Ab negativo

Tg Ab positivo

Total

primeiroquartil

segundoquartil

terceiroquartil

quartoquartil Total

lxix

Além da presença ou não do Ac anti-Tg, a idade ao diagnóstico (p= 0,471),

o intervalo entre a cirurgia e a dose terapêutica (p= 0,401) e o intervalo entre a

última dose terapêutica e a avaliação final (p= 0,362) não foram estatisticamente

significativos na graduação dos quartis.

A análise da dose total de radioiodo administrada, nos mostra que no

primeiro quartil a dose total variou de 47 a 850 mCi, com média de 265,67 mCi. A

mesma análise no quarto quartil mostra que a dose total variou de 100 a 660 mCi,

com média de 336,67 mCi. Estes dados só confirmam o que já havia sido dito em

relação ao delta. O primeiro e o quarto quartis foram os de pior prognóstico, e por

isso necessitaram de doses totais maiores, para controlar a doença (p= 0,003). O

mesmo raciocínio se aplica para o número de doses, que variou de 1 a 5 doses no

primeiro e quarto quartis, sendo menor no segundo e terceiro quartis (p= 0,007).

Tabela 11- Dosagem de Tg ao final do acompanhamento x estágio final

29 3 32

90,6% 9,4% 100,0%

3 3

100,0% 100,0%

32 3 35

91,4% 8,6% 100,0%

3 22 25

12,0% 88,0% 100,0%

3 5 8

37,5% 62,5% 100,0%

6 27 33

18,2% 81,8% 100,0%

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

N

%

Tg Ab negativo

Tg Ab positivo

Total

Tg Ab negativo

Tg Ab positivo

Total

doença atual dicotomizada

remissão

doença presente ou óbitopela doença

normal aumentada

dosagem detireoglobulina final

Total

lxx

Ao final do acompanhamento, os pacientes em remissão e com anticorpo

negativo, apresentavam Tg sérica ideal, isto é, < 1 ng/dl com TSH suprimido ou <

2 ng/dl em hipotireoidismo, em vinte e nove pacientes (90,6%). Somente três

pacientes (9,4%) apresentaram Tg elevada (tabela 11).

Nos pacientes em remissão e com Ac anti-Tg positivo, todos os três

pacientes tinham Tg em valores ideais (p= 0,579).

Na avaliação final dos pacientes com doença ou óbito e anticorpo negativo,

a Tg sérica estava em valores ideais em três pacientes (12%) e aumentada em 22

indivíduos (88%). Nos pacientes com anticorpo positivo, três pacientes (37,5%)

tinham Tg em valores ideais e cinco (62,5%) tinham Tg alterada (p= 0,104)

Gráfico 9- Média da Tg ao final do acompanhamento.

0,48 204,4 0,06

1394,5

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

ng/ml


Remissão Doença ou óbito

anti-Tg neg: anticorpo anti-tireoglobulina negativo; anti-Tg pos: anticorpo anti-tireoglobulina positivo.

lxxi

No grupo de paciente em remissão, a média da Tg ao final do

acompanhamento foi de 0,48 ± 0,57 ng/dl com anticorpo negativo e de 0,06 ± 0,57

ng/dl para os com anticorpo positivo de (p= 0,025). Para o grupo de paciente com

doença, a média da Tg foi de 204,49 ± 597,21 ng/dl com anticorpo negativo e de

1394 ± 3148,75 ng/dl com anticorpo positivo (p= 0,236).

Gráfico 10- Valor da Tg sérica final nos pacientes com e sem Ac Anti-Tg.

1157N =

Tg Ab positivoTg Ab negativo

val

or

da

tire

og

lob

uli

na

fin

al

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

-10

21

20

A análise do comportamento dos anticorpos anti-Tg ao longo do

acompanhamento, nos mostra que onze pacientes tinham anticorpo positivo antes

do 131 I . Ao final do acompanhamento, sete (63,6%) pacientes mantiveram Ac

anti-Tg positivo (Tabela 12).

lxxii

Tabela 12- Comportamento do Ac anti-Tg inicial X final.

Dos sete pacientes que permaneceram com Ac anti-Tg positivo ao final da

avaliação, quatro (57,14%) tinham Tg sérica final normal e três (42,86%) Tg

sérica elevada. Nos quatro pacientes em que o Ac anti-Tg se tornou negativo,

duas apresentavam Tg sérica normal e duas Tg sérica elevada (p= 0,001) (Tabela

13).

59 59

100,0% 100,0%

4 7 11

36,4% 63,6% 100,0%

63 7 70

90,0% 10,0% 100,0%

N

%

N

%

N

%

Tg Ab negativo

Tg Ab positivo

Total

anticorpofinal negativo

anticorpofinal elevado Total

lxxiii

Tabela 13- Comportamento do Ac anti-Tg X Tg final.

Foi realizado um resumo das principais características dos pacientes de acordo

com o estágio final da doença. Vinte e dois pacientes não tinham dados

quantitativos da Tg na última avaliação.

REMISSÃO:

a) Idade ao diagnóstico: nos pacientes com anticorpo negativo a média de

idade foi de 43,33 ± 13,99 e nos pacientes com anticorpo positivo de 49 ± 21,61

anos (p= 0,298);

30 30

100,0% 100,0%

24 24

100,0% 100,0%

54 54

100,0% 100,0%

2 4 6

33,3% 66,7% 100,0%

2 3 5

40,0% 60,0% 100,0%

4 7 11

36,4% 63,6% 100,0%

N

% entre tg finaldicotomizada

N


N % entre tg finaldicotomizada

N


N % entre tg finaldicotomizada

N


normal

aumentada

tg final

Total

normal

aumentada

tg final

Total

Tg Ab negativo

Tg Ab positivo

anticorpofinal negativo

anticorpofinal alto Total

lxxiv

b) Número de doses: nos pacientes com anticorpo negativo foi de 1,15 ±

0,42 para os pacientes com anticorpo negativo e de 1,40 ± 0,54 para os com

anticorpo positivo (p= 0,361);

c) Dose total de Iodo: foi em média de 134,76 ± 62,83 mCi para os

pacientes com anticorpo negativo e de 166 ± 82,34 mCi para os com anticorpo

positivo (p= 0,345);

d) Valores de Tg antes da primeira dose ablativa ou terapêutica: nos

pacientes com anticorpo negativo foi em média de 22,08 ± 42,94 ng/ml e nos

pacientes com anticorpo positivo de 32,83 ± 67,76 ng/ml (p= 0,601);

e) Tg sérica ao final do acompanhamento: vinte e nove pacientes (90,6%)

tinham Tg normal, isto é, < 1 ng/dl com TSH suprimido ou Tg < 2 ng/dl em

hipotireoidismo (valores ideais) e somente três pacientes (9,4%) apresentaram Tg

elevada. Nos pacientes com Ac Anti-Tg positivo, todos os três pacientes tinham Tg

em valores ideais (p= 0,579);

f) Média da Tg ao final do acompanhamento: foi de 0,48 ± 0,57 ng/dl para

os pacientes com anticorpo negativo e para os pacientes com anticorpo positivo

de 0,06 ± 0,57 ng/dl (p= 0,025).

DOENÇA PRESENTE OU ÓBITO:

a) Idade ao diagnóstico: nos pacientes com anticorpo negativo a média de

idade foi de 45 ± 19,42 e nos pacientes com anticorpo positivo de 49,88 ± 19,32

anos (p= 0,550);

lxxv

b) Número de doses: nos pacientes com anticorpo negativo foi de 2,23 ±

1,54 para os pacientes com anticorpo negativo e de 2,13 ± 1,12 para os com


c) Dose total de Iodo: foi em média de 305,32 ± 222,94 mCi para os

pacientes com anticorpo negativo e de 298,75 ± 144,16 mCi para os com


d) Valores de Tg antes da primeira dose ablativa ou terapêutica: nos

pacientes com anticorpo negativo foi em média de 241,27± 622,61 ng/ml e nos

pacientes com anticorpo positivo de 2453,87 ± 5286,22 ng/ml (p= 0,416);

e) Tg sérica ao final do acompanhamento: nos pacientes com anticorpo

negativo, três pacientes (12%) apresentaram Tg em valores ideais e 22 pacientes

(88%) apresentaram Tg aumentada. Nos pacientes com anticorpo positivo, três

pacientes (37,5%) tinham Tg em valores ideais e cinco (62,5%) tinham Tg alterada

(p= 0,104);

f) Média da Tg ao final do acompanhamento: 204,49 ± 597,21 ng/dl para os

pacientes com anticorpo negativo e de 1394 ± 3148,75 ng/dl para os pacientes

com anticorpo positivo (p= 0,236).

Por fim, a análise dos únicos três óbitos deste grupo de 90 pacientes,

verificou que se restringiram aos pacientes com Ac anti-Tg negativo. Destes, duas

eram mulheres, a primeira com 65 anos ao diagnóstico, com carcinoma papilífero

variante folicular e com metástase à distância ao diagnóstico. Realizou cirurgia

radical com esvaziamento gangionar e apresentava antes da terapia com iodo

altos níveis de Tg sérica em supressão do TSH (124 ng/dl). Faleceu cerca de 19

meses após a cirurgia com metástase cerebral.

lxxvi

A segunda paciente tinha 51 anos ao diagnóstico, um tipo histológico de

pior prognóstico, o folicular pouco diferenciado e metástase à distância ao

diagnóstico. Realizou tireoidectomia subtotal e seis meses após ressecção

completa com esvaziamento ganglionar. Antes de receber radioiodo, seus níveis

de Tg sérica em hipotireoidismo, eram elevados (307 ng/dl). Fez outras

modalidades de tratamento como radioterapia, quimioterapia e ácido Retinóico,

para tentar re-diferenciar estas células neoplásicas, mas a paciente faleceu 34

meses após a primeira cirurgia com doença metastática para pulmão e linfonodos.

O terceiro óbito foi de um paciente do sexo masculino, com 45 anos ao

diagnóstico, carcinoma papilífero e com tamanho tumoral T4 (Anexo 1) e

acometimento de linfonodos ao diagnóstico. Realizou cirurgia radical com

esvaziamento e os valores de Tg antes do radioiodo em supressão do TSH eram

6,8 ng/dl. Realizou posteriormente radioterapia e quimioterapia, mas veio a

falecer 5 anos após a cirurgia, com metástase pulmonar.

lxxvii

DISCUSSÃO

A literatura sugere que nos pacientes portadores de carcinoma diferenciado

da tireóide (CDT), a prevalência da positividade do anticorpo anti-tireoglobulina

(Ac anti-Tg) está acima da população normal, podendo chegar até 25% (Robbins e

Schlumberger, 2005).

É sabido que a presença desses anticorpos influencia nos resultados de

dosagem sérica de tireoglobulina (Tg) por ensaios imunométricos. Então alguns

autores sugeriram utilizar a análise seriada dos anticorpos como marcador de

doença, em todos os pacientes que tivessem anticorpo positivo (Girelli e col,

2000). Nos pacientes em remissão, a média de tempo de desaparecimento dos Ac

anti-Tg é em torno de 3 anos (Chiovato e cols, 2003).

Em nosso trabalho encontramos uma prevalência do Ac anti-Tg de 14,4%.

Do total de pacientes com doença e com Ac anti-Tg positivo (n= 13), 5 (38,5%)

evoluíram com remissão, 2 (15,4%) com recidiva, 4 (30,8%) com persistência e 2

(15,4%) com metástases à distância.

Quando agrupamos os pacientes em persistência e recidiva, notamos uma

diferença clinicamente significativa entre os pacientes com e sem anticorpo. Os

pacientes com Ac anti-Tg negativo apresentaram taxa de remissão de 71,9% e de

persistência ou recidiva de 28,1%, enquanto nos pacientes com Ac anti-Tg positivo

essas taxas foram de 45,5% e 54,5%, respectivamente (P= 0,083).

Isso é concordante com o que vários outros trabalhos já sugeriram, que

estatisticamente, a taxa de recorrência dos pacientes com Ac anti-Tg positivo é

lxxviii

significativamente maior, cerca de 20 a 30%, em relação aqueles com anticorpo

negativo (Chung e cols, 2002).

No nosso estudo a extensão da cirurgia não implicou em diferença

estatisticamente significativa (p= 0,206), na evolução dos pacientes com ou sem

anticorpo. É sabido que a cirurgia mais extensa reduz o risco de recorrência, uma

vez que os carcinomas são multifocais (Schlumberger, 1998), entretanto no nosso

estudo a freqüência de cada tipo de cirurgia foi bem semelhante nos dois grupos.

Na nossa análise, não houve diferença estatisticamente significativa entre

os pacientes com e sem anticorpo em relação à realização ou não de re-operação.

Entretanto, nos pacientes com anticorpo negativo, o risco de não entrar em

remissão foi 1,71 vez maior para aqueles que re-operaram. Isto reforça ou enfatiza

o que é descrito na literatura, ou seja, que a sobrevida livre de doença é maior nos

pacientes inicialmente submetidos à tireoidectomia total ou quase total (Kloss,

2005).

Nos nossos pacientes não houve diferença estatística ou clinicamente

significativa entre os pacientes com e sem anticorpo em relação ao acometimento

de linfonodos ao diagnóstico. Entretanto nos pacientes com Ac anti-Tg negativo, o

risco relativo de não entrar em remissão foi 2,51 vezes maior nos pacientes com

linfonodos ao diagnóstico.

No nosso estudo não houve óbito nos pacientes com Ac anti-Tg positivo,

sendo assim não pudemos comparar se a presença de metástase ao diagnóstico,

foi fator de pior prognóstico nestes pacientes.

A análise dos valores de Tg ao longo do acompanhamento foi feita pelo

cálculo da modificação destes níveis, isto é, o delta da Tg sérica (tireoglobulina

lxxix

inicial menos a tireoglobulina final). Entretanto não houve diferença do delta da Tg

sérica entre os pacientes com e sem anticorpo. Isto significa que pela análise do

delta, a presença do Ac anti-Tg não dificultou a capacidade de detecção da Tg

sérica pelo método imunométrico, utilizado em nosso hospital.

A correlação entre o número de doses ou o total de 131 I administrados aos

pacientes com e sem anticorpo não mostrou diferença estatística ou clinicamente

significativa, mesmo quando divididos em remissão ou doença ao final do

acompanhamento do nosso estudo.

A média da Tg sérica ao final do acompanhamento nos pacientes em

remissão, mostrou diferença estatisticamente significativa entre os pacientes com

anticorpo negativo e positivo (p= 0,025). Esta média foi de 0,48± 0,57 ng/ml e 0,06

± 0,57 ng/ml para os pacientes com anticorpo negativo e positivo,

respectivamente. Isto foi fortemente sugestivo de interferência do anticorpo na

dosagem sérica da Tg, já que os pacientes com anticorpo positivo apresentaram

uma média muito mais baixa. Pelo ensaio imunométrico utilizado, esses níveis de

Tg podem estar falsamente baixos ou indetectáveis.

Ao final da avaliação, sete pacientes mantinham Ac anti-Tg positivo, em

quatro pacientes a Tg se tornou negativa e dois não tinham dosagem final do

anticorpo.

Dos sete pacientes que mantiveram Ac anti-Tg positivo, quatro

apresentavam Tg sérica indetectável e os outros três elevada. Nos quatro

pacientes que o Ac anti-Tg se tornou negativo, dois tinham Tg sérica normal e

dois elevada.

lxxx

Nos quatro pacientes com Ac anti-Tg positivo e Tg indetectável, não foi

evidenciada doença por métodos de imagem. Entretanto, diante da manutenção

da positividade do anticorpo até o final do período de avaliação, não se pode

excluir a possibilidade de persistência tumoral, uma vez que a dosagem sérica da

Tg pelo método imunométrico pode estar falsamente reduzida pela interferência

causada pelo anticorpo.

Todas as dosagens de Tg sérica foram sempre realizadas pelo método de

ICMA, que por ser um método imunométrico, subestima os valores da Tg na

presença do Ac anti-Tg independente da sua concentração. Então esses

pacientes que têm Ac anti-Tg positivo e Tg indetectável, porém sem evidência de

doença no momento, podem estar apresentando valores de Tg sérica falsamente

baixos ou normais pela interferência do anticorpo. Havendo a disponibilidade de

outro método como radioimunoensaio (RIA), que é o mais indicado para dosar a

Tg na presença do Ac anti-Tg positivo, poderíamos encontrar valores mais

elevados da Tg.

Outra explicação plausível aventada seria a produção de uma molécula

anormal de Tg ou ainda alterações neoplásicas tireoidianas, nas quais a síntese é

mantida, mas não a capacidade secretória. Isto significa, que existe evidência

imuno-histoquímica de Tg intracelular, sem material sérico detectável (Girelli e col,

2000).

Chung e colaboradores verificaram que 22,6% dos seus pacientes

avaliados tinham Tg indetectável e Ac anti-Tg positivo e destes 49% tinham

recorrência tumoral evidenciada por métodos de imagem. Essa é a maior

lxxxi

importância da presença dos anticorpos anti-Tg, na medida que eles mascaram a

recorrência ou persistência tumorais (Chung e cols, 2002).

Schlumberger (1998) mostrou em um estudo de determinação da Tg sérica

no acompanhamento de pacientes com CDT, que cerca de 10% dos pacientes

evoluem para recorrência com Tg indetectável (Schlumberger, 1998). Estes

pacientes devem ser acompanhados de perto para avaliar surgimento de focos de

doença regional ou à distância.

Girelli e col (2000) demonstraram na sua casuística, que 8,4% dos

pacientes tinham Tg falsamente baixa e dentre estes 84,3% apresentavam

metástase para linfonodos detectáveis ao USG de tireóide (Girelli e col, 2000).

Além da possibilidade de interferência do anticorpo sobre a dosagem de Tg

sérica, devemos ter em mente a possibilidade de resultados falso-negativos no

rastreamento.

Em nossos quatro pacientes em que o Ac anti-Tg se tornou negativo, todas

as evidências (níveis de Tg sérica e exames de imagem) apontaram para cura, o

que sabidamente reduz os níveis de Ac anti-Tg progressivamente. Chung e cols

mostraram ao longo do acompanhamento, que 73% dos seus pacientes em

remissão tiveram redução progressiva dos níveis de anticorpo (Chung e cols,

2002). Um outro estudo comprovou que meses após o tratamento a Tg vai

reduzindo até desaparecer, porque as células irradiadas vão morrendo e

provavelmente a curva do anticorpo vai tendo o mesmo comportamento (Robbins

e Schlumberger, 2005). Chiovato e cols demonstraram que a média de tempo de

desaparecimento dos Ac anti-Tg foi de 3 anos, e a coexistência de doença auto-

lxxxii

imune com carcinoma diferenciado de tireóide, não modificou o padrão de

desaparecimento dos anticorpos (Chiovato e cols, 2003).

Nosso estudo reforça a recomendação feita por Spencer e cols da análise

seriada das medidas dos anticorpos anti-Tg no acompanhamento dos pacientes

com CDT em que esses anticorpos são detectáveis.

lxxxiii

CONCLUSÕES

As conclusões do nosso estudo foram as seguintes:

1 - A prevalência do Ac anti-Tg foi de 14,4%.

2 - Os pacientes com Ac anti-Tg negativo apresentaram taxa de remissão

de 71,9%, enquanto nos pacientes com Ac anti-Tg positivo essa taxa foi de 45,5%.

A taxa de persistência ou recidiva nos pacientes com Ac anti-Tg negativo foi de

28,1%, e nos pacientes com anticorpo positivo de 54,5%, isto é, cerca de 20 a

30% maior em relação aqueles com anticorpo negativo.

3 - Os pacientes com anticorpo negativo e que re-operaram, apresentaram

um risco de não entrar em remissão 1,71 vez maior em relação aos que não re-

operaram.

4 - Nos pacientes com Ac anti-Tg negativo o risco relativo de não entrar em

remissão foi 2,51 vezes maior para aqueles com linfonodos ao diagnóstico.

5 - Não houve diferença com relação ao número de doses ou o total de 131 I

administrados aos pacientes com e sem anticorpo em relação ao estágio final de

doença.

6 - Ao final do período da avaliação, dos pacientes que apresentavam Ac

anti-Tg positivo, 57,14% mantiveram o anticorpo positivo, porém com Tg sérica

indetectável.

7 - A média da Tg sérica, ao final do acompanhamento nos pacientes

considerados em remissão com anticorpo positivo, foi muito menor que a dos

pacientes com anticorpo negativo. Isto foi sugestivo de interferência na dosagem

lxxxiv

sérica de Tg pelo método de Quimioluminescência (ICMA) na presença de

anticorpo anti-Tg.

lxxxv

REFERÊNCIAS

Albino CC, Takahashi MH, Junior SS, Graf H. Inquérito sobre o uso do iodo-

131 no Brasil. Arq Bras Endocrinol Metab 2001; 45:558-62.

Bal CS, Kumar A, Pant GS. Radioiodine dose for remnant ablation in

differentiated thyroid carcinoma: A randomized clinical trial in 509 patients. J Clin

Endocrinol Metab 2004; 89: 1666-73.

Cailleux A, Baudin E, Travagli J, Ricard M, Schlumberger M. Is diagnostic

iodine-131 scanning useful after total thyroid ablation for differentiated thyroid

cancer? J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 175-8.

Chiovato L, Latrofa F, Braverman L E, Pacini F, Capezzone M, Masserini L,

et al. Disappearance of humoral autoimmunity after complete removal of thyroid

antigens. Ann Intern Med 2003; 139: 346-351.

Chung J-K, Park YJ, Kim TJ, So Y, Kim S-K, Park DJ, et al. Clinical

significance of elevated level of serum antithyroglobulin antibody in patients with

differentiated thyroid cancer after thyroid ablation. Clin Endocrinol 2002; 57: 215-

21.

Condutas do INCA. Iodoterapia do Carcinoma diferenciado da tireóide.

Revista brasileira de Cancerologia 2002; 48(2): 187-189.

DeGroot L, Kaplan E, Shukla M, Salti G, Straus F. Morbidity and mortality in

follicular thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2946-53.

lxxxvi

Després N, Grant AM. Antibody interference in thyroid assays: a potential

for clinical misinformation. Clinical Chemistry 1998; 44: 440-454.

Doi SAR, Woodhouse N. Ablation of the thyroid remnant and 131 I dose in

differentiated thyroid cancer. Clin Endocrinol 2000; 52: 765-73.

Dragoiescu C, Hoekstra OS, Kuik DJ, Lips P, Plaizier MABD, Rodrigus PTR,

et al. Feasibility of a randomized trial on adjuvant radio-iodine therapy in

differentiated thyroid cancer. Clin Endocrinol 2003; 58: 451-55.

Eichhorn W, Tabler H, Lippold R, Lochmann M, Schreckenberger M,

Bartenstein P. Prognostic factors determining long-term survival in well-

differentiated thyroid cancer: An analysis of four hundred eighty-four patients

undergoing therapy and aftercare at the same institution. Thyroid 2003; 13: 949-

58.

Fatourechi V, Hay ID, Javedan H, Wiseman G, Mullan B, Gorman C. Lack of

impact of radioiodine therapy in Tg-positive, diagnostic whole-body scan-negative

patients with follicular cell-derived thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2002;

8721-6.

Feldt-Rasmussen U, Profilis C, Colinet E, Black E, Bornet H, Bourdoux P et

al. Human thyroglobulin reference material (CRM 457). 2nd part: Physicochemical

characterization and certification. Ann Biol Clin 1996; 54: 343-8.

Girelli, ME, De Vido D. Serum thyroglobulin measurements in differentiated

thyroid cancer. Biomed and Pharmacother 2000; 54: 330-3.

Gribsby PW, Baglan K, Siegel BA. Surveillance of patients to detect

recurrent Thyroid carcinoma. American Cancer Society 1995; vol.85.

lxxxvii

Haugen BR, Pacini F, Reiners C, Schlumberger M, Ladenson P, Sherman

S, et al. A comparison of recombinant human thyrotropin and thyroid hormone

withdrawal for the detection of thyroid remnant cancer. J Clin Endocrinol Metab

1999; 84: 3877-85.

Hocevar M, Auersperg M, Stanovnik L. The dynamics of serum thyroglobulin

elimination from the body after thyroid surgery. Eur J Surg Oncol 1997; 23: 208-

10.

Kloos RT. Papillary Thyroid Cancer: Medical management and follow-up.

Current Treatment options in Oncology 2005; 6: 323-338.

Leslie D, Lipsky P, Notkins A. Autoantobodies as predictors of disease. J

Clin Invest 2001; 108: 1417-22.

Mariotti S, Barbesino G, Caturegly P, Marinó M, ManettI L, Pacini F, et al.

Assay of thyroglobulin in serum with thyroglobulin autoantibodies: An unobtainable

goal ? J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 468-472.

Mazzaferri E, Jhiang SM. Long term impact of initial surgical and medical

therapy on papillary and folicular thyroid cancer. Am J Med 1994; 97: 418-428.

Mazzaferri E, Kloos R. Using recombinant human TSH in the management

of well-differentiated thyroid cancer: Current strategies and future directions.

Thyroid 2000; 10: 767-78.

Mazzaferri EL, Massoll N. Management of papillary and follicular

(differentiated) thyroid cancer: New paradigms using recombinant human

thyrotropin. Endocr Relat Cancer 2002; 9: 227-47.

Mazzaferri EL, Robbins RJ, Spencer CA , Braverman LE, Pacini F,

Wartofsky L, et al. A consensus report of the role of serum thyroglobulin as a

lxxxviii

monitoring method for low-risk patients with papillary thyroid carcinoma. J Clin


Mellemgaard A, From G, Jorgensen T, Johansen C, Olsen JH e Perrild H.

Cancer risk in individuals with benign thyroid disorders. Thyroid 1998; vol. 8 (9):

751-754.

Mikosch P, Gallowitsch HJ, Kresnik E, Unterweger O, Gomez I, Lind P.

Comparison of two Thyroglobulin Immunoradiometric assays on the basis of

comprehensive imaging in differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 1999; vol.9

(9):933-941.

Pacini F, Agate L, Elisei R, Capezzone M, Ceccarelli C, Lippi F, et al.

Outcome of differentiated thyroid cancer with detectable serum Tg and negative

diagnostic 131 I whole body scan: comparison of patients treated with high 131 I

activities versus untreated patients. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4092-7.

Pacini F, Mariotti S, Formica N, Elisei R, Anelli S, Capotorti E, et al. Thyroid

autoantibodies in thyroid cancer: incidence and relationship with tumour outcome.

Acta Endocrinol 1988; 119: 373-80.

Pacini F, Schlumberger M, Harmer C, Berg G, Cohen O, Duntas L, et al.

Post-surgical use of radioiodine (131 I) in patients with papillary and follicular thyroid

cancer and the issue of remnant ablation: a consensus report. Eur J Endocrinol

2005; 153: 651-59.

Parthasarathy KL, Crawford ES. Treatment of thyroid carcinoma: Emphasis

on high dose 131 I out patient therapy. Journal of Nuclear Medicine Technology

2002; vol.30 (4):165-171.

lxxxix

Pellegriti G, Scollo C, Lumera G, Regalbuto C, Vigneri R, Belfiore A. Clinical

behavior and outcome of papillary thyroid cancers smaller than 1.5 cm diameter:

study of 299 cases. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3713-20.

Pineda JD, Lee T, AIN K, Reynolds JC, Robbins J. Iodine-131 therapy for

thyroid cancer patients with elevated thyroglobulin and negative diagnostic scan. J

Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1488-92.

Preissner CM, Okane DJ, Singh RJ, Morris JC, Grebe SK. Phantoms in the

assay tube: heterophile antibody Interferences in serum thyroglobulin assays. J

Clin Endocrinol metab 2003; 88: 3069-74.

Premawardhana LDKE, Lo SSS, Phillips DIW, Prentice LM, Smith BR.

Variability of serum thyroglobulin levels is determined by a major gene. Clin

Endocrinol 1994; 41: 725-9.

Robbins RJ and Schlumberger MJ. The evolving role of 131 I for the

treatment of differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med 2005; 46: 28-37.

Rosario PWS , Maia FFR , Fagundes TA , Vasconcelos FP , Cardoso LD ,

Purish S. Antithyroglobulin antibodies in patients with differentiated thyroid

carcinoma: Methods of detection, interference with serum thyroglobulin

measurement and clinical significance. Arq Bras Endocrinol Metab 2004; 48(4):

487-492.

Ross DS. Long term management of differentiated thyroid cancer.

Endocrinol Metab Clin North Am 1990; 19: 719-739.

Rubello D, Casara D, Girelli ME, Piccolo M, Busnardo B. Clinical meaning of

circulating antithyroglobulin antibodies in differentiated thyroid câncer: a

prospective study. J Nucl Med 1992; 33: 1478-80.

xc

Rubello D, Girelli ME, Casara D, Piccolo M, Perin A, Busnardo B.

Usefulness of the combined antithyroglobilin antibodies and thyroglobulin assay in

the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer. J Endocrinol Invest

1990; 13: 737-42.

Samaan N, Schultz P, Hickey R, Goepfert H, Hayne T, Joohnston D, et al.

The results of various modalities of treatment of well differentiated thyroid

carcinoma: A retrospective review of 1599 patients. J Clin Endocrinol Metab

1992; 75: 714-20.

Sawka AM, Thephamongkhol K , Brouwers M , Thabane L , Browman G,

Gerstein HC. A systematic review and metaanalysis of the effectiveness of

radioactive iodine remnant ablation for well-differentiated thyroid cancer. J Clin


Schaadt B, Feldt-Rasmussen U, Rasmusson B, Torring H, Foder B,

Jorgensen K, et al. Assessment of the influence of thyroglobulin (Tg)

autoantibodies and other interfering factors on the use of serum Tg as tumor

marker in differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 1995; 5: 165-70.

Schlumberger M, Baudin E. Serum thyroglobulin determination in the follow-

up of patients with differentiated thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol 1998; 138:

249-52.

Schlumberger M, Mancusi F, Baudin E, Pacini F. 131 I theraphy for elevated

thyroglobulin levels. Thyroid 1997; 7: 273-6.

Schlumberger MJ. Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med

1998; 338: 297-306.

xci

Spencer CA, Bergoglio LM, Kazarosyan M, Fatemi S and LoPresti JS.

Clinical impact of thyroglobulin (Tg) and Tg autoantibody method differences on

the management with differentiated thyroid carcinomas. Journal of Clinical

Endocrinolgy and Metabolism 2005; 90:5566-5575.

Spencer CA and Demers LM. Laboratory Support for the diagnosis and

monitoring of thyroid disease. The National Academy of Clinical Biochemistry

(on line) 2002.

Spencer CA, LoPresti JS, Fatemi S, Nicoloff JT. Detection of residual and

recurrent differentiated thyroid carcinoma by serum thyroglobulin measurement.

Thyroid 1999; 95: 435-41.

Spencer CA. Recoveries cannot be used to authenticate Thyroglobulin (Tg)

measurements when sera contain Tg autoantibodies. Clinical Chemistry 1996;

42: (Editorial) número 5.

Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M, Wang CC, Guttler RB, Singer PA,

et al. Serum thyroglobulin autoantibodies: Prevalence, influence on serum

thyroglobulin measurement and prognostic significance in patients with

differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 1121-7.

Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M. Current status and performance

goals for serum thyroglobulin assays. Clinical Chemistry 1996; 42: 164-73.

Spencer CA and Wang CC. Thyroglobulin measurement. Techniques,

clinical benefits and pitfalls. Endocrinology and Metabolism Clinics of North

America 1995; vol. 24(4):841-862.

Torlontano M, Attard M, Crocetti U, Tumino S, Bruno R, Constante G, et al.

Follow-Up of low risk patients with papillary thyroid cancer: Role of neck

xcii

ultrasonography in detecting lymph node metastases. J Clin Endocrinol Metab

2004; 89: 3402-7.

Torre E, carballo M, erdozain R, Llenas L, Iriarte M, Layana J. Prognostic

value of thyroglobulin serum levels and 131 I whole-body scan after initial treatment

of low-risk differentiated thyroid cancer. Thyroid 2004; 14: 301-6.

Van de Graaf SAR, Ris-Stalpers C, Pauws E, Mendive FM, Targovnik HM,

de Vijlder JJM. Up to date with human thyroglobulin. J Endocrinol 2001; 170: 307-

21.

Verburg F, Keizer B, Lips C, Zelissen P, Klerk J. Prognostic significance of

successful ablation with radioiodine of differentiated thyroid cancer patients. Eur J

Endocrinol 2005; 152: 33-7.

Wartofsky L, Sherman SI, Gopal J, Schlumberger M, Hay ID. The use of

radioactive iodine in patients with papillary and follicular thyroid cancer. J Clin


Zöphel K, Wunderlich G, Smith B. Serum thyroglobulin measurements with

a high sensitivity enzyme-linked immunosorbent assay: Is there a clinical benefit in

patients with differentiated thyroid carcinoma? Thyroid 2003; 13: 861-5.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

xciii

Tabela 1. Características clínicas iniciais dos pacientes........................................38

Tabela 2. Tipo de cirurgia (dicotomizada) nos dois grupos....................................41

Tabela 3. Freqüência de re-operação nos dois grupos..........................................43

Tabela 4. Acometimento de linfonodos ao diagnóstico nos dois grupos................44

Tabela 5. Metástase à distância nos dois grupos..................................................44

Tabela 6. Estágio final de doença x re-operação nos dois grupos........................52

Tabela 7. Estágio final de doença X Acometimento de linfonodos (dois grupos). 53

Tabela 8. Estágio final de doença X metástase ao diagnóstico (dois grupos).......55

Tabela 9. Tipo de cirurgia X estágio final de doença nos dois grupos...................56

Tabela 10. Quartis de variação da Tg X anti-Tg ....................................................58

Tabela 11. Dosagem de Tg ao final do acompanhamento x estágio final..............59

Tabela 12. Comportamento do Ac anti-Tg inicial X final........................................62

Tabela 13. Comportamento do Ac anti-Tg X Tg final.............................................63

Gráfico 1. Distribuição por sexo em ambos os grupos..........................................39

Gráfico 2. Descrição dos tipos histológicos nos dois grupos.................................40

Gráfico 3. Descrição do tipo de cirurgia (dicotomizada) nos dois grupos..............42

Gráfico 4. Estágio final de doença nos dois grupos...............................................49

Gráfico 5. Remissão X doença persistente ou recidiva nos dois grupos...............50

Gráfico 6. Remissão X Re-operação nos dois grupos...........................................52

Gráfico 7. Taxa de remissão X acometimento ganglionar (N) nos dois grupos.....54

Gráfico 8. Quartis de variação da Tg X anticorpo anti-Tg......................................58

Gráfico 9. Média da Tg ao final do acompanhamento...........................................60

xciv

Gráfico 10. Valor da Tg sérica final nos pacientes com e sem Ac Anti-Tg............61

LISTA DE ANEXOS

xcv

Anexo 1: Classificação do carcinoma da tireóide pela 6ª edição da UICC

6ª edição

Tx Sem definição do tamanho tumoral

T1 ≤ 2cm, restrito à tireóide

T2 > 2 e ≤ 4 cm, restrito à tireóide

T3 > 4cm restrito à tireóide ou mínima extensão extra-tireoideana

T4 T4a: tumor com extensão além da cápsula, invasão de tecido mole subcutâneo,

laringe, traquéia, esôfago ou nervo laringeo recorrente.

T4b: tumor invadindo fáscia pré-vertebral, vasos mediastínicos ou artéria

carótida.

Nx Sem definição de acometimento de linfonodos

N1 meástase para linfonodo regional

N1a meástase nível VI (pré- e para-traqueal, pré-laringeo e de Delphian)

N1b Metástases em outros cervicais unilaterais, bilaterais ou contra-laterais ou

mediastínicas

Mx Sem definição de metástases à distância

M0 Sem metástases à distância

M1 Metástases à distância

Estágio I TxNxM0 < 45 anos; T1N0M0 ≥ 45 anos

Estágio II TxNxM1 < 45 anos; T2N0M0 ≥ 45 anos

Estágio III T3N0M0 > 45 anos; T1-3N1aM0 ≥ 45 anos

Estágio IV IVA: T1-3N1bM0 > 45 anos; T4aN0-1 M0 ≥ 45 anos

IVB: T4bNxM0 ≥ 45 anos

IVC: TxNxM1 ≥ 45 anos

comportamento dos anticorpos anti ... - medicina.ufrj.br · paciência, carinho e tranqüilidade me...

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