Neuroprogressão:

o nascimento de um conceito

Flávio Kapczinski

Ingmar Bergman. O Sétimo Selo, 1957

Apoptose X Neuroproteção

Como os neurônios se formam e se

mantêm?

Rita Levi-Montalcini

Nobel de Medicina em 1986 Fator de Crescimento Neural

Neurotrofinas e seus receptores

Neurogênese no Adulto Z

ona s

ubventr

icula

r G

iro d

ente

ado d

o

hip

ocam

po

Apoptose

Insanidade Maníaco Depressiva

Kraepelin 1921

Cognição e Progressão da Doença H

op

kin

s –

Esco

re B

ruto

(re

cup

eraç

ão t

ard

ia)

Gama et al. 2012 (em preparação)

Poucos Episódios - 53 anos Múltiplos Episódios - 59 anos

Transtorno Bipolar

Gama et al. 2012 (em preparação)

Swann et al, Am J Psychiatry, 1999.

N episódios

Me

lho

ra d

os

Sin

tom

as

de

Hu

mo

r

Valproato (n=62)

10

8

6

4

2

0

2 4 6 8 10 12 14 16 0

Placebo (n=63)

Lítio (n=29)

Pacientes com múltiplos episódios apresentavam pior resposta ao

tratamento, especialmente ao lítio.

Resposta ao Tratamento

Ampla Análise Bioquímica

Cunha et al. Neurosci Letters, 2006.

Episódios Agudos: Níveis BDNF

Controle Eutímia Mania Depressão

Laura Stertz, Laboratório de Psiquiatria Molecular, Porto Alegre, 2007

Estrutura Molecular do BDNF

Kapczinski, et al. Expert Rev Neurother. 2008

Ciclo Neurobiológico

Transtorno Bipolar

Dano Celular Estresse

Episódios de Humor

BDNF BDNF

Adaptação Reorganização Patológica

CÓRTEX PRÉ-FRONTAL AMIGDALA HIPOCAMPO

Brietzke, E. & Kapczinski F. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2008

IL-6

IL-10

TNF-α

Kauer-Sant'anna et al. Int J Neuropsychopharmacol 2009

Primeiro Episódio Múltiplos Episódios

Cunha et al., 2008

Controles Eutímia Depressão Mania

Cunha et al. Eur Archives Psych Clin Neurosci, 2008

Estresse Oxidativo

0

2

4

6

8

Control Euthymic

Depressed Manic

SO

D/ (G

Px +

ca

tala

se)

ratio

Andreazza et al. J Psychiatr Res. 2007.

Controles Eutimia

Depressão Mania

Andreazza et al. Psychiatr Res. 2007

Danos do DNA no Transtorno Bipolar

Simon, N et al. Biological Psychiatry, 2006

Envelhecimento acelerado

Controles Tr. Humor Depressão

Maior

Tr. Bipolar Tr. Bipolar

Sem anx Com anx

Visão Geral

Kapczinski et al. Molecular Psychiatry, 2010

Toxic

idade s

istê

mic

a

Controle Eutimia Mania Depressão Sepse

Toxicidade Sistêmica

Kapczinski et al. Molecular Psychiatry, 2010

Po

rce

nta

gem

Toxicidade

Tóxico/sepse Tóxico

Saudável/Bipolar Saudável

Controles Eutimia Depressão Mania Sepse

Toxicidade Sistêmica

De volta a Hipócrates?

Bruce McEwen

Alostase

Alostase

Krysko DV et al.Trends in Immunology, 2011.

Estresse crônico

Glucocorticóides

Dano mitocondrial

Apoptose

Perda de

conectividade

neuronal

Toxicidade

Como os episódios de humor podem levar a alterações sistêmicas?

Inflamação

Toxicidade e Estresse Crônico

Controle Estressado

Cook SC, Wellman CL. J Neurobiol. 2004

Estresse Crônico e Córtex Pré-frontal em Ratos

Distimia Intervalo + Disfunção Cognitiva

Man

ia

Dep

ress

ão

Kapczinski F, et al. Neurosci Biobehav Rev. 2008

Progressão da Doença – Carga Alostática

ESTRESSORES

Carga Alostática

44

1,4*0,6

2,2* 1,7 1,6† 1,3 1,6 2

29

6,4

2 1,32,2

1,3

Neoplasia Cerebro-vascular Suicidio Todas Causas

Não Tratados

Tratados

Adaptado de Angst, 2000

Descartes Mortalidade

Estresse

Glicocorticóides

↓Adaptação

Disfunção

Mitocondrial

Reorganização Conectividade Cerebral

Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008

Reorganização Conectividade Cerebral

Os caminhos da neuroprogressão

Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008

Os caminhos da neuroprogressão

Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008

Os caminhos da neuroprogressão

Kapczinski F, et al. Allostatic load and bipolar disorder. Neurob Bio Reviews, 2008

Suspeito

Poros Mitocondriais e Apoptose

Du J, McEwen B, Manji HK. Communicative & Integrative Biology, 2009.

Exposição crônica ou dose alta

GR/Bcl-2 não transloca para mitocôndria

Redução da função mitocondrial

Apoptose

Glicocorticóides e a Mitocôndria

Mitocôndria

H2O2

O2- O2 OH- H2O

e- e- e- e-

2H+

H+

O

H- Halliwell, 2006

Oxidantes (radicais livres)

Antioxidantes

DNA Lipideos Proteínas

TBARS 4-HNE

Carbonylation Nitration

8OHdG 8ONdG

SOD Catalase Glutationa-Px

SOD H2O2 O2

- H2O

Catalase GPx

OH-

Halliwell & Gutteridge, 1999

Estresse Oxidativo

(Balanço)

Mitocôndria e inflamação

DAMPS Infecção

Inflamação

Dano

Tecidual

Villeda SA et al. Nature, 2011

Jovem-jovem

(isocrônica)

Jovem-velho

(heterocrônica)

Velho-velho

(isocrônica)

Isocrônica Heterocrônica

Jovem

V

elh

o

Coloração de neurônios recém formados no giro

denteado do hipocampo Villeda SA et al. Nature, 2011

Caspi & Moffitt, 2006

Modelo: Transtorno Psiquiátrico

Ambiente

Estresse

Reatividade do

Substrato Neural Transtorno

Genótipo

Genes Regulando Estresse e Resiliência da Vida

Genes Regulando Estresse e Resiliência

Celular

Ambiente

Estresse

Reatividade do

Substrato Neural Transtorno

Genótipo

Genes Regulando Estresse e Resiliência da Vida

Genes Regulando Estresse e Resiliência

Celular

Robert Post

Implicações Clínicas

Estadiamento Clínico no Transtorno Bipolar

Estágio Características Clínicas

Latente Em risco de desenvolver TB, história familiar Sintomas de humor e ansiedade subsindrômicos

I Episódios bem definidos sem sintomas psiquiátricos no interepisódio

II Sintomas durante os períodos inter-episódios são principalmente relacionados com comorbidades

III Marcado comprometimento cognitivo e de funcionamento

IV Incapaz de viver autônomo devido a comprometimento cognitivo e funcional

Kapczinski et al. Progress Neuropsychpharm Biol Psychiatry, 2009

Implicações Inovação

Implicações Inovação

Neuroprogressão

O que é chamado de “verdade” é uma

criação humana. Deve ser encarada como

uma hipótese, o que abre a possibilidade

do questionamento.

Karl Popper

A vida é curta,

a arte é longa,

a ocasião fugidia,

a experiência enganadora

e o julgamento difícil