Quando e Como Aplicar Fator de Correo de Umidade e Fator de Equivalncia

Ao tratar dos procedimentos de preparo de medicamentos, uma das grandes referncias na rea afirma que:

As matrias-primas utilizadas no preparo de muitos medicamentos, obtidas natural ou sinteticamente, raramente podem ser utilizadas como se apresentam, sendo necessrio submet-las, quase sempre, a um certo nmero de procedimentos farmacotcnicos, destinados a transform-las em forma farmacutica terapeuticamente ativa, ou frmaco ativo. Estas formas farmacuticas, que apresentam produto final sob o qual as substncias ativas so aplicadas aos doentes, tm por objetivo no s facilitar a administrao, como assegurar sua eficincia teraputica e boa conservao. (PRISTA, 1981).

A necessidade ou no de correo ora se faz necessrio e ora no se faz, no existindo regra fixa que estabelea um critrio de aplicao.(1)

A aplicao do clculo de fator de equivalncia no preparo de medicamentos, a partir de forma qumica diferente daquela com o qual ele expresso, uma questo fundamental no dia-a-dia do farmacutico magistral. Igualmente comum ao cotidiano da atividade magistral a necessidade de aplicao do fator de correo para compensar, por exemplo, presena de gua ou de teor do principio ativo, de forma atender as especificaes do produto de referncia. Estes conceitos devem ser continuamente revisados para evitar erros no que diz respeito ao teor do ingrediente ativo no produto acabado e tambm no clculo inerentes a formulao em questo.(3)

O principal objetivo desta nota tcnica destacar itens que corriqueiramente causam dvidas e dificultam a aplicao destes fatores, alm de fornecer subsdios para a aplicao correta da correo em insumos terapeuticamente ativos.

Situaes em que normalmente se emprega o fator de correo ou fator de equivalncia: substncia comercializada na forma diluda, substncia na forma qumica de sal ou ster cujo produto farmacutico de referncia que a contm dosificado em relao a sua molcula base, substncia comercializada na forma de sal ou base hidratada cujo produto de referncia dosificado em relao base ou sal anidro, substncias que por razes farmacotcnicas e de segurana so diludas na farmcia, sais minerais ou minerais aminocidos quelatos em prescries para as quais se deseja o teor elementar, agentes nutracuticos relacionados em prescries e disponveis em forma diluda (ex.: licopeno, lutena, isoflavonas etc), correo do teor, quando o doseamento indicar valores menores do que o mnimo especificado na monografia farmacopeica.(2)

1. Fator de Correo

O fator de correo utilizado para corrigir a diluio de uma substncia, o teor do princpio ativo, o teor elementar de um mineral ou a umidade. Esses acertos so feitos com base nos certificados das matrias-primas ou nas diluies feitas na prpria

farmcia. Nesta nota, ser dado destaque para a aplicao do fator de correo de umidade.

1.1 Fator de Correo de Umidade

Ao analisar os certificados de anlise dos insumos farmoqumicos, constata-se que a maioria possui gua, que pode ser de duas maneiras: livre ou cristalina. J que a gua livre no faz parte da molcula - uma caracterstica fsica do insumo trazer gua aps a sua sntese - esta muitas vezes vem impregnada na molcula e, naturalmente, necessita ser corrigida, pois uma parte da massa do insumo no de molculas do ativo, mas sim gua. Um caso tpico o cido flico que pode possuir at 8,5 % da sua massa de gua. Logicamente um lote de cido flico que apresente um teor de gua de 7,85 % em 100 mg de cido flico ter-se- 7,85 mg de gua e 92,15 mg de cido flico, ou seja, para ter 100 mg de cido flico necessrio pesar mais do que 100 mg. Como saber o quanto pesar de insumo com gua livre? Da seguinte maneira:

Determina-se o fator de correo de umidade correlacionando em 100 mg de ativo o quanto realmente existe de ativo em 100 mg. Por exemplo, no caso do cido flico citado acima, em 100 mg de insumo tem-se 92,15 mg de cido flico, aplicando a regra de trs tem-se:

100 mg de insumo ------------------92,15 mg de cido flico x mg de insumo ------------------ 100 mg de cido flico

x = (100 x 100)/921,5 = 108,52 mg

Se transformar a regra de trs de uma maneira geral ter-se-:

100 mg de insumo ------------------(100 % teor de gua %) mg de cido flico x mg de insumo ------------------ 100 % cido flico

x = 100 mg. 100 % / (100 % - teor de gua %)

Note que a parte em destaque a determinao do fator de correo de umidade, conforme descrito no Manual de Equivalncia da Anfarmag, como segue abaixo:

FCr = 100 % / (100 % - teor de gua)

1.1.1 Acima de qual teor de gua livre obrigatrio corrigir?

No h nenhum livro que declare oficialmente que acima de um teor de gua livre obrigatrio realizar a correo, porm observa-se pelo grfico e tabela abaixo que quanto maior o teor de gua livre maior o fator de correo de umidade e logicamente menor a quantidade de ativo:

O teor de gua livre superior a 2,0 % j implica em fatores de correo significativos tornando-se recomendvel correo da gua.

1.1.2 Quais insumos devem-se corrigir a gua?

Aqueles que apresentarem teor de umidade significativo devem ter correo. Segue uma sugesto para consulta rpida:

Insumo Teor mximo de gua

Especificao

Acetato de betametasona 4,00% USP 34th ed. Acetato de clcio 7,00% USP 34th ed.

Acetato de fludrocortisona 3,00% USP 34th ed. Acetonida fluocinolona 8,50% USP 34th ed.

Aciclovir 6,0 %; USP 34th ed. cido flico 8,50% USP 34th ed. cido tnico 12,00% USP 34th ed.

Ampicilina anidra 2,00% USP 34th ed. Bacitracina zinco complexo 5,00% USP 34th ed.

Butilbrometo de escopolamina 2,50% Farm. Bras. 5 ed. Cefazolina sdica 6,00% USP 34th ed. Cefuroxima sdica 3,50% USP 34th ed. Cianocobalamina 12,00% USP 34th ed.

Cloridrato de clindamicina 3,0 6,0 % USP 34th ed. Cloridrato de hidroxizine 5,00% USP 34th ed. Cloridrato de minociclina 4,3 % 8,0 % USP 34th ed.

Cloridrato de tiamina 5,00% Farm. Bras. 5 ed. Cloridrato palmitato de

clindamicina 3,00% USP 34th ed.

Cloroquina 2,00% USP 34th ed. Docusato de potssio 3,00% USP 34th ed.

Eritromicina 10,00% USP 34th ed. Estearato de eritromicina 4,00% USP 34th ed. Estolato de eritromicina 4,00% Farm. Bras. 5 ed.

Estradiol 3,50% Farm. Bras. 5 ed. Etilsuccinato de eritromicina 3,00% USP 34th ed.

Fenitona sdica 2,50% USP 34th ed. Fenobarbital sdico 7,00% USP 34th ed. Folinato de clcio 17,00% Farm. Bras. 5 ed.

Fosfato de clindamicina 6,00% Farm. Bras. 5 ed. Fosfato de histamina 3,00% USP 34th ed. Fosfato dissdico de

dexametasona 16,00% Farm. Bras. 5 ed.

Fosfato sdico de hidrocortisona 5,00% USP 34th ed. Fosfato sdico de prednisolona 6,50% USP 34th ed. Fosfato sdico de riboflavina 8,00% Farm. Bras. 5 ed.

Fosfato sdio de betametasona 10,00% USP 34th ed. Gliconato de magnsio 12,00% Farm. Bras. 5 ed.

Glucagon 10,00% USP 34th ed. Gluconato de potssio 3,00% USP 34th ed.

Gluconato de zinco 11,60% USP 34th ed. Hidroxicobalamina 14,0 % 18,0 % USP 34th ed.

Isosorbida 24,0 % 26,0 % USP 34th ed. Lactato de clcio 3,00% Farm. Bras. 5 ed.

Levocarnitina 4,00% USP 34th ed. Levotiroxina sdica 11,00% USP 34th ed. Liotironina sdica 4,00% USP 34th ed.

Metotrexato 12,00% USP 34th ed. Monoacetato de resorcinol 2,50% USP 34th ed.

Nistatina 5,00% USP 34th ed. Ondasetrona 3,00% USP 34th ed.

xido de magnsio 10,00% USP 34th ed. Paclitaxel 4,00% USP 34th ed.

Pamoato de hidroxizine 5,00% USP 34th ed.

Pantotenato de clcio 5,00% USP 34th ed. Papana 7,00% USP 34th ed.

Pravastatina sdica 4,00% USP 34th ed. Simeticone 18,00% USP 34th ed.

Sulfato de gentamicina 18,00% USP 34th ed. Sulfato de kanamicina 4,00% USP 34th ed. Sulfato de neomicina 8,00% Farm. Bras. 5 ed.

Tetraciclina 13,00% USP 34th ed. Tirotricina 5,00% USP 34th ed.

Tobramicina 8,00% USP 34th ed. Varfarina sdica (amorfa) 4,50% USP 34th ed.

Lembramos que estes so valores de referncia, que sero confrontados com o valor relatado no certificado de anlise do insumo, pois podem existir diferenas nos diversificados lotes fabricados. O valor descrito no certificado de anlise aquele que deve ser considerado na aplicao da correo.

No caso de insumo farmoqumico no farmacopeico necessrio avaliar se o doseamento foi calculado sobre a base seca ou no. Caso no seja calculado em relao a base seca no se corrige, se calculado sobre a base seca deve-se corrigir. Se houver dvidas de como foi calculado o doseamento aconselhvel entrar em contato com o fabricante/fornecedor para esclarecimento.

1.1.3 necessrio corrigir a gua dos extratos secos padronizados?

recomendvel avaliao caso a caso: se mencionar no ensaio de doseamento que o marcador ou grupo foi calculado sobre a base seca necessrio calcular o fator de correo de umidade. Se no ensaio de doseamento no mencionado que foi calculado sobre a base seca, no se determina o fator de umidade.

Seguem dois exemplos, de extratos secos farmacopeicos, apresentando a diferena:

a-) Certificado de anlise Ginkgo biloba 24 %, especificao Farmacopeia Americana, a qual diz: No contm menos do que 22,0 % e no mais do que 27,0 % de flavonoides. No foi mencionado que o doseamento foi feito na base seca, logo no se calcula o fator de correo de umidade.

b-) Certificado de anlise Echinacea angustiflia, especificao Farmacopeia Americana, a qual diz: No contm menos do que 4,0 % e no do que 5,0 % de fenis, calculado na base seca. Neste caso calcula-se o fator de correo de umidade.

No caso de extrato seco no farmacopeico necessrio avaliar se o doseamento foi calculado sobre a base seca ou no, e seguir como exemplificado anteriormente. Em caso de dvida aconselha-se entrar em contato com o fabricante/fornecedor para obter informaes.

A Farmacopeia Britnica expressa os extratos secos na base seca, logo os extratos secos adquiridos com especificao da Farmacopeia Britnica devem ter o teor de gua corrigido. J os extratos secos com especificao da Farmacopeia Americana tero o teor de gua corrigido conforme os exemplos a e b mencionados anteriormente. A Farmacopeia Brasileira segue a mesma regra da Farmacopeia Americana.

2. Fator de Equivalncia

O Fator de Equivalncia utilizado para fazer o clculo da converso da massa do sal ou ster para a do frmaco ativo, ou da substncia hidratada para a anidra. As informaes a respeito da aplicao do FEq devem estar embasadas em literatura oficial, pois uma substncia ativa nem sempre pode ser utilizada em sua forma livre: muitas vezes, a formao de sais ou steres tornam a substncia mais efetiva e segura, com condies farmacotcnicas adequadas s necessidades dos pacientes.

Substncias que possuem gua cristalina, para um esclarecimento simplista, apresentam gua como parte da molcula e corrigida atravs do fator de equivalncia, como pode ser observado no Manual de Equivalncia da Anfarmag, por exemplo:

Insumos farmoqumicos Frmula Molecular Fator de equivalncia

Amoxicilina triidratada C6H19N3O5S.3H2O 1,15 Cloridrato de amilorida diidratado C6H8ClN7O.HCl.2H2O 1,13

Cafena monoidratada C8H10N4O2.H2O 1,09 Cloridrato de ciproeptadina

sesquiidratado C21H21N.HCl.11/2H2O 1,08

Lisinopril diidratado C21H31N3O5.2H20 1,09

Mas o farmacutico precisa estar atento porque nem sempre que existe gua cristalina ser obrigado a calcular o fator de equivalncia, por exemplo:

Insumos farmoqumicos Frmula Molecular Fator de equivalncia

cido ctrico monoidratado C6H8O7.H2O 1,00 Sulfato de atropina monoidratado (C17H23NO3)2.H2SO4.H20 1,00

Cloreto de cetilpiridnio monoidratado C21H38ClN.H20 1,00

Cloridrato de L-Cistena monoidratado C3H7NO2S.HCl.H2O 1,00

Bromidrato de Dextrometorfano monoidratado

C18H25NO.HBr.H20 1,00

Logo se conclui que a aplicao do fator de equivalncia deve ser avaliado caso a caso, devendo-se avaliar as referncias (literaturas e medicamento de referncia) quanto necessidade do emprego ou no.

Sabendo como se calcula o fator de correo de umidade, a lista com as substncias farmacopeicas mais crticas, basta saber como se calcula o fator de equivalncia.

Quando a substncia apresentar gua na molcula, a farmcia dever tomar cuidado para no realizar a correo da gua em duplicidade. Isto porque, o fator de equivalncia j considera a gua. O mtodo volumtrico de determinao de gua de Karl Fischer determina a gua total, incluindo a de hidratao presente nos hidratos e a adsorvida na superfcie dos slidos. Neste ltimo caso, a correo em funo do teor determinado por KF implicaria correo em termos de base anidra. Para evitar o equivoco, deve-se avaliar o insumo e calcular o quanto a gua de cristalizao representa do resultado da anlise de gua expresso no laudo. Ser utilizado a amoxicilina tri-hidratada para demonstrar os clculos.

Farmacopeia Brasileira 5 edio: AMOXICILINA TRI-HIDRATADA Apresenta potncia de, no mnimo, 900 microgramas e, no mximo, 1050 microgramas de amoxicilina (C16H19N3O5S) por miligrama, em relao substncia anidra.

gua (5.2.20.1). 11,5% a 14,5%. Determinar em 0,3 g de amostra.

Clculo do fator de equivalncia da amoxicilina tri-hidratada em relao amoxicilina base:

Amoxicilina (base) Amoxicilina tri-hidratada (sal) Peso molecular 365,41 g/mol 419,46

Frmula molecular C16H19N3O5S C16H19N3O5S.3H2O

Fator de equivalncia (Feq) = massa do sal / massa da base

Feq = 419,46 / 365,41

Feq = 1,14791 = 1,15

Observe que neste clculo j est calculado o ndice correspondente s trs molculas de gua.

Clculo da porcentagem da hidratao da molcula de amoxicilina em relao ao seu peso molecular.

OBS: Considerar inicialmente a substncia com o teor para 100%, ou neste caso potncia de 1000 microgramas de amoxicilina/mg, em relao substncia anidra. Ser tratado em informe especfico sobre potncia de antibiticos.

3. Leitura complementar.

Quanto existe de gua livre na amoxicilina triidratada?

O clculo realizado atravs dos valores mnimo e mximo da especificao do ensaio de gua. No exemplo citado a especificao entre 11,5 % e 14,5 %. Ser inicialmente determinada a porcentagem que as trs molculas de gua participam na molcula de amoxicilina:

gua Amoxicilina tri-hidratada (sal) Peso molecular 18,02 g/mol 419,46 g/mol

Frmula molecular H2O C16H19N3O5S.3H2O

Regra de trs:

419,46 (PM amoxicilina tri-hidratada) ---------- 100%

(3 x 18,02) (gua) --------------------------------------- X

X = 5406/ 419,46

X = 12,8879... = 12,9%.

Frente a isto, em uma amoxicilina tri-hidratada com teor de 100%, a quantidade de gua de cristalizao corresponder a 12,9%, ou seja, qualquer resultado acima deste valor ser gua livre. Entretanto, na maioria das vezes o teor da matria-prima no 100% e, portanto o valor calculado no se aplicaria e precisa ser ajustado com uma regra de trs:

Exemplo 1: Valor 985 microgramas/mg de potncia:

1000microgramas/mg-------12,9%

985 microgramas/mg ------- X

X = 12,71%

O valor de 12,71 % o terico, se o certificado do fornecedor apresentar um valor de 13,15 % de gua, significa que de gua livre 13,15 % - 12,71 % = 0,44 %. Nos casos das substncias com gua cristalina no necessrio corrigir a gua livre, pois estas se apresentam em pequenas porcentagens.

Existem casos tambm de alguns princpios ativos requererem, alm do fator de equivalncia (mesmo sendo 1,00), o fator de correo, de acordo com o teor de pureza e /ou umidade fornecidos pelo certificado de anlise. Nesses casos, deve-se multiplicar a quantidade a ser pesada pelo fator de equivalncia e pelo fator de correo.

REFERNCIAS - USP 32th; Farmacopeia Brasileira 5 ed.; Manual de equivalncia Anfarmag, 3 edio; Guia prtico da farmcia Magistral, vol.1, 4 ed; Revista Anfarmag n 73, Encarte tcnico n 25, 2008