cloridrato deverapamilMedicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999Comprimidos revestidos retard

USO ORAL

USO ADULTO

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESEN-TAÇÕESEmbalagem com 20 comprimidos revestidosretard.

COMPOSIÇÃOCada comprimido revestido retard 120 mgcontém:cloridrato de verapamil ......................120 mgExcipientes: alginato de sódio, hipromelose,celulose microcristalina, povidona, dióxido desilício, estearato de magnésio, álcool polivi-nílico, macrogol, talco e dióxido de titânio.Observação: a forma de comprimidos revesti-dos “retard” foi desenvolvida para uma ciné-tica de liberação e níveis plasmáticos de 24horas.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Ação esperada do medicamentoO cloridrato de verapamil é um medicamentoindicado para o tratamento da hipertensão ar-terial e de algumas formas de doençascardíacas.

Cuidados de armazenamentoO medicamento deve ser armazenado na em-balagem original até sua total utilização. Con-servar em temperatura ambiente (entre 15 e30°C). Proteger da luz e umidade.

Prazo de validadeDesde que respeitados os cuidados de arma-zenamento, o medicamento apresenta umavalidade de 24 meses a contar da data de suafabricação. Não devem ser utilizados medica-mentos fora do prazo de validade, pois podemtrazer prejuízos à saúde.

Gravidez e lactaçãoInforme seu médico a ocorrência de gravidez navigência do tratamento ou após o seu término.Informar ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizadopor mulheres grávidas sem orientaçãomédica ou do cirurgião dentista.

Cuidados de administraçãoOs comprimidos devem ser administrados depreferência com a alimentação e engolidos comum pouco de água, sem serem mastigados.Siga a orientação do seu médico, respeitandosempre os horários, as doses e a duração dotratamento.

Interrupção do tratamentoNão interromper o tratamento sem o conheci-mento do seu médico.

Reações adversas

Possíveis reações desagradáveis comocansaço, vertigem, cefaléia, queda depressão, bradicardia, rubor, eritema multi-forme, dor muscular, cãibra, fraqueza,náusea, constipação, palpitações, falta dear, entre outras, podem ocorrer. Informeseu médico o aparecimento de reações de-sagradáveis.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MAN-TIDO FORA DO ALCANCE DAS CRI-ANÇAS.

Ingestão concomitante com outras subs-tânciasNão ingerir verapamil concomitantementecom bebidas alcoólicas.Também não se deveingerir suco de toranja (grapefruit) com clo-ridrato de verapamil. Além disso, o uso decafeína deve ser evitado.

Contra-indicações e precauções

Informe seu médico sobre qualquer medi-camento que esteja usando, antes do iní-cio, ou durante o tratamento.

O cloridrato de verapamil é contra-indi-cado a pessoas com alergia ao verapamilou a qualquer componente do produto e apessoas com doenças cardíacas, como:

- fibrilação atrial ou flutter atrial associadoa vias de condução acessórias (Wolff Par-kinson-White, Lown-Ganong Levine) ou sín-dromes de intervalo PR curto;

- choque cardiogênico;

- insuficiência cardíaca congestiva (nãocausada por taquicardia supraventricularsensível ao verapamil);

- bloqueio átrio-ventricular de II ou III grau(exceto em pacientes com marca-passo ar-tificial funcionante)

- hipersensibilidade ao verapamil, ou ou-tros antagonistas de canal de cálcio;

- síndrome do nó sinusal (exceto em pa-cientes com marca-passo artificial funcio-nante);

- hipotensão sintomática (pressão sistó-lica ≤ 90 mmHg);

- taquicardia ventricular, complexo-amplo(QRS ≥ 0,12 segundos);

- insuficiência ventricular esquerda grave(ver Precauções e Advertências);

- bradicardia acentuada (abaixo de 50 bpm);

- administração simultânea de betabloque-adores por via intravenosa.

Informe sempre ao médico sobre pos-síveis doenças cardíacas, renais, hepáti-cas ou outras que esteja apresentando,para receber uma orientação cuidadosa.

A EFICÁCIA DESTE MEDICAMENTO DE-PENDE DA CAPACIDADE FUNCIONAL DOPACIENTE.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECI-MENTO DO SEU MÉDICO, PODE SERPERIGOSO PARA A SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

CARACTERÍSTICAS

Propriedades farmacológicasEste medicamento contém como princípioativo cloridrato de verapamil.O verapamil é um bloqueador dos canais decálcio e antiarrítmico da classe IV, que reduza condução pelo nódulo AV, reduzindo, assim,a resposta ventricular aumentada que ocorrena fibrilação atrial e flutter. O cloridrato de ve-rapamil bloqueia os canais de cálcio do mús-culo liso arterial, produzindo diminuição daresistência periférica e dilatação. Seu modode ação na angina parece ser devido à re-dução da resistência coronariana e tambémda vascular periférica, associadas a ummenor consumo de oxigênio intracelular nomiocárdio. Esta redução da resistência vascu-lar periférica pode explicar o efeito anti-hipertensivo do verapamil em controle dearritmias supraventriculares e no tratamentode angina pectoris, hipertensão e infarto domiocárdio.O cloridrato de verapamil possui a pro-priedade de inibir seletivamente o fluxo dosíons cálcio para a célula, através da mem-brana (bloqueador do canal lento ou antago-nista dos íons cálcio). Seu nome químico é

cloridrato de isopropil-(N-metil-N-homovera-tril)-aminopropil-3,4-dimetoxifenil-acetonitrilo.(Fórmula molecular: C27H38N2O4.HCl; PesoMolecular: 491,1)Está bem estabelecido que o processo decontração em toda célula muscular é desen-cadeado pela elevação da concentração decálcio intracelular. O cálcio desencadeia omecanismo de deslocamento dos filamentosde actina e miosina, ao liberar os sítios ativosde actina, permitindo que as extremidades demiosina se fixem e iniciem o deslocamento.Em níveis terapêuticos, o cloridrato de vera-pamil inibe o transporte transmembrana doíon cálcio através dos “canais lentos” ou “ca-nais de cálcio”, diminuindo, assim, o cálcio in-tracelular disponível para iniciar o processode contração muscular e modificando os fenô-menos elétricos que ocorrem na membranacelular. O cloridrato de verapamil exerce suaação bloqueadora dos “canais lentos”, fixan-do-se à face interna da membrana e, por isso,necessita entrar na célula para exercer seuefeito. Basta uma molécula de verapamil parainteragir com o sítio receptor.Clinicamente, a ação bloqueadora dos canaislentos exercida pelo cloridrato de verapamil éespecífica para dois tipos de músculos, omúsculo liso vascular e as fibras muscularesdo sistema cardíaco de condução.O cloridrato de verapamil bloqueia os canaisde cálcio em alguns locais específicos do sis-tema cardíaco de condução (principalmenteo nódulo AV) diminuindo a transmissão dosestímulos ectópicos do átrio para o ventrículoe controlando a frequência cardíaca.Por suas ações combinadas, vascular e car-díaca, a vasodilatação induzida por cloridratode verapamil não se acompanha de taquicar-dia reflexa, como habitualmente ocorre comoutros vasodilatadores.Devido a estas ações, na insuficiência coro-nariana aguda e crônica (angina de peito), ocloridrato de verapamil, por via oral, reduz oconsumo de nitratos, o número de crises angi-nosas, melhora as alterações do segmentoST e aumenta a tolerância ao esforço físico.No tratamento da hipertensão, o cloridrato deverapamil de uso oral, assim como outros va-sodilatadores anti-hipertensivos, reduz a re-sistência vascular periférica, com a vantagemde não induzir efeito reflexo taquicardizante emanter o débito cardíaco inalterado. Nestesentido corresponde à administração conjuntade betabloqueador e vasodilatador anti-hiper-tensivo. A redução pressórica é gradativa enão acompanhada de hipotensão ortostática.O cloridrato de verapamil mantém ou au-menta a filtração renal, aumenta o fluxo plas-mático, o filtrado glomerular, o fluxo urinário ea excreção de sódio. Quando associado a di-uréticos diminui a perda de potássio.Adicionalmente, o cloridrato de verapamil deuso oral restaura a reatividade vascular fisio-lógica ao exercício.Nas arritmias taquicárdicas, o cloridrato deverapamil de uso oral promove a manutençãodo ritmo sinusal e pode ser utilizado para aprevenção de crises na maioria dos pacientescom taquicardia paroxística supraventricular.O cloridrato de verapamil produz reversãoe/ou redução da frequência ventricular em pa-cientes com fibrilação e flutter atrial e reduzou elimina a extrassistolia, especialmente emarritmias da insuficiência coronariana e daDoença de Chagas (neste caso, quando usa-do em doses mais elevadas).Como profilaxia de arritmias após o infarto, ocloridrato de verapamil de uso oral evita osurgimento de arritmias em pacientes comantecedente de infarto, reduz a sua incidênciaapós infarto recente e oferece um efeito mio-cardioprotetor, não acompanhado de hipoten-são ou bradicardia.

Propriedades farmacocinéticas AbsorçãoApós a administração oral dos comprimidosde liberação imediata, o verapamil é quaseque completamente absorvido (90%) no tratogastrintestinal. Por causa de sua rápida bio-transformação durante a primeira passagemna circulação portal, a biodisponibilidade variade 20% a 35%. As concentrações plasmáti-cas de pico são atingidas entre 1 e 2 horas. Aadministração crônica de 120mg a cada 6horas resultou em níveis plasmáticos vari-ando entre 125mg/ml a 400mg/ml, com va-lores maiores relatados ocasionalmente.Existe uma correlação não linear entre a doseadministrada de verapamil e os níveis plas-máticos da substância.MetabolismoO verapamil é metabolizado no fígado atravésdo citocromo P450.Distribuição O verapamil é transportado no sangue ligadoàs proteínas plasmáticas. A sua meia-vida éde 3,5 horas.ExcreçãoAproximadamente 70% da dose administradaé eliminada por via renal sob a forma demetabólitos e 3% sob a forma inalterada; eentre 9% e 16% é eliminada nas fezes. Aeliminação ocorre dentro de 5 dias.Em indivíduos idosos, a meia-vida de elimi-nação pode ser prolongada. Em indivíduoscom insuficiência hepática, o metabolismo doverapamil de liberação imediata é retardadoe sua meia-vida de eliminação é prolongadaem até 14 a 16 horas. Além disso, o volumede distribuição é aumentado e a depuraçãoplasmática é reduzida em cerca de 30% emrelação ao normal. Os valores da depuraçãodo verapamil sugerem que pacientes com in-suficiência hepática podem atingir concen-trações plasmáticas terapêuticas com umterço da dose habitual requerida por indiví-duos com função hepática normal.

Mutagenicidade e carcinogenicidade: estu-dos experimentais não evidenciaram potenci-ais mutagênicos ou carcinogênicos para overapamil.

INDICAÇÕESO cloridrato de verapamil está indicado em:

1. Isquemia miocárdica:a) isquemia silenciosa;b) angina crônica estável (clássica angina deesforço);c) angina de repouso;d) angina vasospástica (variante de Prinzmetal);e) angina instável (“in crescendo”, “pré-infarto”).

2. Hipertensão arterial leve e moderada:No tratamento da hipertensão arterial leve emoderada, como monoterapia ou associadocom outros anti-hipertensivos, o cloridrato deverapamil pode ser utilizado em pacientes ondealguns anti-hipertensivos não são bem tolera-dos ou estão contra-indicados, tais como: porta-dores de asma, diabetes mellitus, depressão,transtornos da função sexual, vasculopatiacerebral ou periférica, doença coronariana,hiperlipidemias, hiperuricemia e senilidade.

3. Profilaxia das taquicardias supraventri-culares paroxísticas e crise hipertensiva:a) manutenção do ritmo sinusal em pacientesque apresentaram taquicardia supraventricu-lar paroxística, incluindo aquelas associadasà feixes anômalos (Síndrome de Wolff-Parkin-son-White e Lown-Ganong-Levine) e porreentrada intra nodal;

b) controle temporário da resposta ventricularrápida no flutter ou fibrilação atrial, excetoquando associado com feixes anômalos (Wolff-Parkinson-White e Lown-Ganong-Levine);c) redução dos níveis pressóricos na crisehipertensiva e na hipertensão refratária.

CONTRA-INDICAÇÕES

- fibrilação atrial ou flutter atrial associadoa vias de condução acessórias (Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine) ousíndromes de intervalo PR curto;

- choque cardiogênico;

- insuficiência cardíaca congestiva (nãocausada por taquicardia supraventricularsensível ao verapamil);

- bloqueio átrio-ventricular de II ou III grau(exceto em pacientes com marca-passo ar-tificial funcionante)

- hipersensibilidade ao verapamil, ou ou-tros antagonistas de canal de cálcio;

- síndrome do nó sinusal (exceto em pa-cientes com marca-passo artificial funcio-nante);

- hipotensão sintomática (pressão sistólica≤ 90 mmHg);

- taquicardia ventricular, complexo-amplo(QRS ≥ 0,12 segundos);

- insuficiência ventricular esquerda grave(ver Precauções e Advertências);

- bradicardia acentuada (abaixo de 50 bpm);

- administração simultânea de betablo-queadores por via intravenosa.

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS

Insuficiência cardíaca: o cloridrato de ve-rapamil apresenta um efeito inotrópiconegativo que, na maioria dos pacientes, écompensado por suas propriedades de re-dução pós-carga (resistência vascularsistêmica diminuída) sem dano evidentedo desempenho ventricular. Em experiên-cia clínica com 4954 pacientes, 87 (1,8%)desenvolveram insuficiência cardíaca con-gestiva ou edema pulmonar. O cloridratode verapamil deve ser evitado em pacientescom disfunção ventricular esquerda grave(por ex.: fração de ejeção < 30% ou sin-tomas moderados a graves de insuficiên-cia cardíaca) e em pacientes com qualquergrau de disfunção ventricular se eles es-tiverem recebendo betabloqueadores (verInterações medicamentosas). Pacientescom disfunção ventricular leve devem, sepossível, ser controlados com dosesideais de digitálicos e/ou diuréticos antesdo tratamento com verapamil (ver Intera-ções medicamentosas/Digitálicos - Inte-rações com digoxina).

Hipotensão: ocasionalmente a ação farma-cológica do verapamil pode produzirdiminuição da pressão sanguínea abaixodos níveis normais, resultando em ton-turas ou hipotensão sintomática. A inci-dência de hipotensão observada nos 4954pacientes admitidos nos estudos clínicosfoi de 2,5%. Em pacientes hipertensos, asdiminuições dos níveis de pressão san-guínea abaixo do normal é rara. O teste detilt (60 graus) não foi capaz de induzirhipotensão ortostática.

Elevação de enzimas hepáticas: foram re-latadas elevações das transaminases semelevação concomitante de fosfatase al-calina e de bilirrubinas. Tais elevações al-gumas vezes foram transitórias e podemdesaparecer mesmo se o tratamento comverapamil for mantido. Vários casos dedanos hepatocelulares relacionados aoverapamil foram comprovados por novaadministração da substância, sendo que ametade deles apresentava sintomas clíni-cos (mal estar, febre e/ou dor no quadranteabdominal direito superior) além das ele-vações de TGO e TGP e de fosfatase al-calina. Por isso é prudente que se faça amonitoração das provas de função hepá-tica periodicamente em pacientes tratadoscom verapamil.

Associação a feixes anômalos (Wolff-Parkin-son-White e Lownganong-Levine): algunspacientes com fibrilação atrial paroxísticae/ou fibrilação atrial crônica ou flutter atrialassociados a uma via AV acessória con-comitante desenvolveram aumento dacondução anterógrada através da viaacessória ultrapassando o nó sinusal, pro-duzindo uma resposta ventricular muitorápida ou fibrilação ventricular após ad-ministração de verapamil por via intra-venosa (ou digitalis). Embora o risco destaocorrência com verapamil administradopor via oral não tenha sido estabelecido, ouso do verapamil em tais pacientes é con-tra-indicado, pois o risco existe (ver Con-tra-indicações). O tratamento, em geral, é acardioversão que tem sido utilizada comsegurança e de modo eficiente apóscloridrato de verapamil administrado porvia oral.

Bloqueio atrioventricular: o efeito do vera-pamil sobre a condução AV e sobre o nósinoatrial pode causar bloqueio AV deprimeiro grau assintomático e bradicardiatransitória, algumas vezes acompanhadade ritmo nodal de escape. O prolonga-mento do intervalo PR é correlacionadocom as concentrações plasmáticas do ve-rapamil, especialmente durante as fasesiniciais do tratamento com a titulação dasdoses. Bloqueios AV de graus superiores,entretanto, raramente são observados(0,8%).

Bloqueio AV de primeiro grau acentuadoou desenvolvimento progressivo para umbloqueio AV de segundo ou terceiro grau,requer uma redução da dose ou, rara-mente, a suspensão do tratamento comcloridrato de verapamil e instituição dotratamento apropriado, dependendo dasituação clínica.

Uso pediátrico: este medicamento é indi-cado para uso adulto.Todavia, o uso pedi-átrico poderá ser definido por decisãoindividual do médico. Neste caso, deve-seter bastante cautela ao administrar omedicamento, uma vez que não há infor-mações suficientes acerca de estudoscontrolados com cloridrato de verapamilnesse grupo de pacientes.

Precauções gerais: não ingerir bebidasalcoólicas durante o uso de cloridrato deverapamil. Foi mostrado que o verapamilinibe significativamente a eliminação doálcool resultando em concentrações san-guíneas elevadas de etanol que podemprolongar os efeitos tóxicos do álcool.

Uso em pacientes com função hepática al-terada: considerando que o verapamil é in-tensamente metabolizado no fígado, eledeve ser administrado com cautela em pa-cientes com função hepática alterada. Empacientes com função hepática limitada, oefeito do cloridrato de verapamil, depen-dendo da gravidade do caso, se intensificae se prolonga devido ao metabolismo re-tardado do fármaco. Por conseguinte,nestes casos deve-se ajustar muito cuida-

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dosamente a dose e se iniciar o tratamentocom doses menores. A disfunção hepáticagrave prolonga a meia-vida de eliminaçãodo verapamil de liberação imediata emcerca de 14 a 16 horas; assim, deve-se ad-ministrar nesses pacientes cerca de 30%da dose que é administrada ao pacientecom função hepática normal. Deve-semonitorar cuidadosamente o prolonga-mento anormal do intervalo PR ou outrossinais de efeitos farmacológicos exces-sivos (ver Superdosagem).

Uso em pacientes com transmissão neuro-muscular atenuada (diminuída): foi relata-do que o verapamil diminui a transmissãoneuromuscular em pacientes com distrofiamuscular de Duchenne e prolonga a recu-peração do agente bloqueador neuromuscu-lar vecurônio. Assim, pode ser necessárioreduzir a dose do verapamil nesses pa-cientes.

Uso em pacientes com função renal altera-da: cerca de 70% da dose administrada deverapamil é excretada na urina sob a formade metabólitos. O verapamil não é retiradopor hemodiálise. Até que se disponha demaiores informações, o verapamil deve seradministrado com cautela em pacientescom função renal comprometida. Essespacientes devem ser monitorados cuida-dosamente com relação ao prolongamentodo intervalo PR ou outros sinais de super-dose (ver Superdosagem).

A EFICÁCIA DESTE MEDICAMENTO DE-PENDE DA CAPACIDADE FUNCIONAL DOPACIENTE.

GRAVIDEZ E LACTAÇÃO

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizadopor mulheres grávidas sem orientaçãomédica ou do cirurgião dentista.

Uso na gravidez: estudos de reproduçãorealizados em coelhos e ratos com clori-drato de verapamil oral em doses de 1,5(15 mg/kg/dia) e 6 (60 mg/kg/dia) vezes adose oral diária recomendada para o ho-mem, respectivamente, não revelaram evi-dência de teratogenicidade. Entretanto,como nem sempre os estudos realizadosem animais predizem a resposta para ohomem, o uso de cloridrato de verapamildurante a gravidez deve ser bem avaliadoquanto à relação risco-benefício. O vera-pamil atravessa a barreira placentária epode ser detectado no sangue da veia um-bilical durante o parto. Não se sabe se ouso do verapamil durante o trabalho departo e durante o parto apresenta efeitosimediatos ou tardios sobre o feto, se pro-longa a duração do trabalho de parto ou seaumenta a necessidade de fórceps ou ou-tras intervenções obstétricas. Tais expe-riências adversas não foram relatadas naliteratura, apesar da longa história de usodo verapamil no tratamento de efeitos co-laterais cardíacos dos agentes agonistasbeta-adrenérgicos utilizados para tratar oparto prematuro.

Durante a gravidez, especialmente noprimeiro trimestre e durante a lactação, sóse deve administrar cloridrato de vera-pamil quando existir uma indicação abso-lutamente necessária.

Uso na lactação: o cloridrato de verapamilé excretado no leite materno. Devido àpossível ocorrência de reações adversasem lactentes, deve-se interromper a lac-tação durante o tratamento com cloridratode verapamil.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSASDigitálicos: o uso de cloridrato de verapamilem pacientes digitalizados é bem tolerado sea dose de digoxina é adequadamente ajus-tada. O tratamento crônico com verapamil au-menta em 50% a 75% os níveis séricos dedigoxina durante a primeira semana de te-rapia, podendo resultar em intoxicação di-gitálica. Desta forma, ao iniciar o tratamentocom cloridrato de verapamil em pacientes sobtratamento digitálico, é recomendável reduzira dosagem dos digitálicos à metade, resta-belecendo-se a dose inicial em 1-2 semanas,caso haja necessidade para o êxito terapêu-tico. Em pacientes com cirrose hepática, a in-fluência do verapamil sobre a cinética dadigoxina é ampliada. O verapamil pode re-duzir a depuração total corporal e a depu-ração extra-renal da digoxina em cerca de27% e 29% respectivamente. A dose demanutenção do digitálico deve ser reduzidaquando o verapamil é administrado, e o pa-ciente deve ser monitorado cuidadosamentepara evitar a super ou subdigitalização. Sem-pre que se suspeitar de superdigitalização, adose diária do digitálico deve ser reduzida outemporariamente suspensa. Em caso de inter-rupção do cloridrato de verapamil, o pacientedeve ser reavaliado para evitar a subdigi-talização.Betabloqueadores: o tratamento concomi-tante com verapamil e betabloqueadorespode resultar em efeitos aditivos negativossobre a frequência cardíaca, condução atrio-ventricular e/ou contratilidade cardíaca. Acombinação das formas de liberação prolon-gada de verapamil com betabloqueadoresnão foi estudada. Entretanto há relatos debradicardia excessiva e bloqueio AV, incluindobloqueio cardíaco total, quando a combinaçãofoi usada para o tratamento da hipertensão.Para o tratamento da hipertensão, o risco dotratamento combinado deve ser avaliado con-tra os potenciais benefícios. A combinaçãodeve ser apenas utilizada com cautela e sobmonitoração cuidadosa do paciente.Foi observada bradicardia assintomática(36 bat/min) com um marca-passo atrial afas-tado, em um paciente que recebeu verapamilpor via oral concomitantemente com timolol(betabloqueador) sob a forma de colírio.Foi observada diminuição da depuração dometoprolol e propranolol quando ambas assubstâncias foram administradas concomitan-temente com verapamil. Um efeito variável foiobservado na administração concomitante deverapamil e atenolol.Agentes anti-hipertensivos: o cloridrato deverapamil, administrado concomitantementecom agentes anti-hipertensivos orais (ex.:vasodilatadores, inibidores da enzima deconversão da angiotensina, diuréticos, beta-bloqueadores), terá um efeito aditivo na re-dução da pressão arterial, devendo nestecaso haver uma monitoração apropriada dopaciente. O uso concomitante de agentes queatenuam a função alfa-adrenérgica com vera-pamil pode resultar em redução na pressãosanguínea que pode ser excessiva em algunspacientes. Segundo um estudo realizado, aadministração concomitante de cloridrato deverapamil e prazosina resultou em quedabrusca da pressão sanguínea.Agentes antiarrítmicos:Adenosina: risco aumentado de fibrilaçãoventricular. Têm sido relatados casos de fibri-lação ventricular após a administração deadenosina, incluindo casos fatais e/ou deressuscitação. Alguns desses casos foramrelacionados a pacientes que faziam uso con-comitante de digoxina e verapamil; portantodeve-se usar a adenosina com cautelanesses pacientes.Amiodarona: bradicardia, bloqueio atrioven-

tricular e/ou parada sinusal. A amiodarona éum substrato e inibidor do citocromo P4503A4 (CYP3A4) e, uma vez que os blo-queadores de canais de cálcio como o vera-pamil (substrato) e o diltiazem (inibidor)afetam o CYP3A4, a inibição do metabolismoda amiodarona ou de bloqueadores de canaisde cálcio pode elevar a concentração dessesagentes. Sendo assim, essa combinaçãodeve ser evitada em pacientes com síndromeda doença do nó sinusal ou bloqueio AV par-cial devido ao risco de redução da frequênciasinusal ou agravo do bloqueio atrioventricular.Disopiramida: até que sejam obtidos dadossobre possíveis interações entre verapamil efosfato de disopiramida, não se deve adminis-trar disopiramida entre 48 horas antes e 24horas após a administração de verapamil.Quinidina: em um pequeno número de pa-cientes com cardiomiopatia hipertrófica, o usoconcomitante de verapamil e quinidina resul-tou em significativa hipotensão. Até que maisdados sejam obtidos, a terapia combinada deverapamil e quinidina em pacientes com car-diomiopatia hipertrófica deve provavelmenteser evitada.Os efeitos eletrofisiológicos da quinidina e docloridrato de verapamil sobre a condução AVforam estudados em 8 pacientes. O cloridratode verapamil neutralizou significativamente osefeitos da quinidina sobre a condução AV.Houve um relato de aumento dos níveis dequinidina durante o tratamento com verapamil.Flecainida: choque cardiogênico e assístoleforam descritos, quando o verapamil foi intro-duzido na terapia de 2 pacientes que estavamrecebendo flecainida.

Outras:Nitratos: nenhuma interação indesejável temsido atribuída à combinação do cloridrato deverapamil com nitratos de curta e longa ação.O perfil farmacológico de ambas as drogas ea experiência clinica sugerem interaçõesbenéficas.Cimetidina: as interações entre cimetidina everapamil administrado cronicamente nãoforam estudadas. Foram obtidos resultadosvariáveis em estudos de curta duração em vo-luntários sadios (a depuração do verapamil foitanto reduzida quanto permaneceu inalterada).Ciclosporina: o tratamento concomitantecom verapamil aumenta os níveis circulantesda ciclosporina.Fenitoína e fenobarbital: redução do nívelplasmático e do efeito de verapamil.Lítio: foi relatado aumento da sensibilidadeaos efeitos do lítio (neurotoxicidade) durante otratamento concomitante do lítio com vera-pamil. Foram observados tanto níveis aumen-tados ou diminuídos, quanto inalterados delítio. Os pacientes que forem tratados comambas as substâncias devem ser monitora-dos cuidadosamente.Carbamazepina: o tratamento concomitantecom verapamil pode aumentar as concen-trações de carbamazepina. Isto pode provo-car efeitos colaterais da carbamazepina, taiscomo diplopia, cefaléia, ataxia ou tonturas.Rifampicina: o uso concomitante de rifampi-cina pode reduzir acentuadamente a biodis-ponibilidade oral do verapamil.Teofilina: o uso concomitante com verapamilinibe a depuração e aumenta os níveis plas-máticos da teofilina.Agentes anestésicos inalados: estudos ex-perimentais em animais mostraram que osanestésicos administrados por inalação de-primem a atividade cardiovascular, diminuin-do a movimentação do íon cálcio. Quandousados concomitantemente, os anestésicospor inalação e os antagonistas do cálcio, taiscomo o verapamil, devem ser titulados cuida-dosamente para evitar depressão cardiovas-cular excessiva.Agentes bloqueadores neuromusculares:dados clínicos e estudos em animais sugeremque o verapamil pode potencializar a atividadede agentes bloqueadores neuromusculares(despolarizantes e do tipo curare). Quandoessas substâncias são administradas concomi-tantemente com verapamil, poderá ser ne-cessária uma redução da dose do verapamile/ou do agente bloqueador neuromuscular.Ranolazina: essa associação é contra-indi-cada, pois causa elevação das concentraçõesplasmáticas de equilíbrio (steady state) da ra-nolazina, com aumento do risco de cardi-otoxicidade (prolongação do intervalo QT,torsades de pointes, e parada cardíaca).Antibióticos: toxicidade aguda por vera-pamil, manifestada por completo bloqueio car-díaco, foi relatada após o uso de ceftriaxonae clindamicina em um paciente.

Outras interações descritas:Importantes: atazanavir, atorvastatina, bupi-vacaína, dantroleno, eplerenona, eritromicina,fentanila, lovastatina, mepivacaína, sinvasta-tina, telitromicina, tizanidina.Moderadas: aspirina, buspirona, cálcio, clari-tromicina, dalfopristina, delavirdina, desflura-no, dutasterida, efavirenz, eletriptana, enflu-rano, fosamprenavir, halotano, indinavir,isoflurano, itraconazol, efedra (Ma Huang),midazolam, nevirapina, nifedipino, óxido nitro-so, oxcarbazepina, pancurônio, óleo de hor-telã-pimenta, posaconazol, prazosina, rifa-pentina, ritonavir, saquinavir, sevoflurano,sirolimo, Hypericum perforatum (erva-de-são-joão), succinilcolina, sulfimpirazona, tacrolimo,terazosina, tipranavir, tubocurarina, vecurônio,voriconazol,ioimbina.

Interações com alimentosMostrou-se que o suco de toranja (grapefruit)aumenta os níveis plasmáticos de verapamil.Portanto, não se deve ingerir suco de grape-fruit com cloridrato de verapamil. O verapamiltambém interage com a cafeína, aumentandoos níveis plasmáticos desta substância.Álcool: foi mostrado que o verapamil inibesignificativamente a eliminação do álcool re-sultando em concentrações sangüíneas ele-vadas de etanol que podem prolongar osefeitos tóxicos do álcool.

REAÇÕES ADVERSAS E ALTERAÇÕESDE EXAMES LABORATORIAIS

Quando o tratamento com verapamil é ini-ciado com titulação crescente de dosesdentro do esquema posológico recomen-dado, é raro o aparecimento de reaçõesadversas graves. Raramente foi relatadoíleo paralítico não obstrutivo, em associ-ação ao uso do verapamil, que foi rever-sível com a descontinuação do verapamil.

As seguintes reações adversas, com in-cidência > 1% ou < 1%, mas nitidamenterelacionadas ao medicamento, foram re-latadas nos estudos clínicos em 4954pacientes incidência > 1% e ≤ 7,3% obs-tipação (7,3%), tontura (3,3%), náusea (2,7%),hipotensão (2,5%), cefaléia (2,2%), edema(1,9%), edema pulmonar (1,8%), fadiga(1,7%), dispnéia (1,4%), bradicardia < 50bat/min. (1,4%), bloqueio AV total (1°, 2° ou3° grau) (1,2%), exantema (1,2%), rubor facial(0,6%).

As seguintes reações adversas relatadascom incidência ≤ 1% ocorreram em con-dições de estudos clínicos abertos ou derelatos espontâneos, nos quais a relaçãocausal é duvidosa; eles são relacionadospara alertar o médico quanto a uma pos-sível relação causal:

Cardiovasculares: angina pectoris, dis-sociação atrioventricular, dor torácica, clau-

dicação, infarto do miocárdio, palpitações,púrpura (vasculites), síncope.

Sistema nervoso: acidente vascular ce-rebral, confusão, distúrbios do equilíbrio,insônia, dores musculares, parestesias,sintomas psicóticos, instabilidade, so-nolência.

Gastrintestinal: diarréia, boca seca, des-conforto gastrintestinal, hiperplasia gen-gival.

Sistema hematológico e linfático: equi-moses.

Pele: artralgia e erupção cutânea, exan-tema, queda de cabelos, hiperceratose,máculas, sudorese, urticária, Síndrome deStevens-Johnson, eritema multiforme.

Órgãos dos sentidos: visão embaçada,zumbidos.

Urogenitais: ginecomastia, impotência, ga-lactorréia com hiperprolactinemia, poliúria,pequenas perdas sanguíneas intermens-truais.

Tratamento das reações adversas cardio-vasculares agudas: a frequência dasreações adversas cardiovasculares que re-querem tratamento é muito baixa e, porisso, a experiência com seu tratamento élimitada. Sempre que ocorrer hipotensãograve ou bloqueio AV total após adminis-tração oral do verapamil, devem ser apli-cadas imediatamente as medidas deemergência apropriadas como, por exem-plo, a administração intravenosa de clo-ridrato de isoproterenol, bitartarato denorepinefrina, sulfato de atropina (todosnas doses habituais) ou gluconato de cál-cio (solução a 10%). Em pacientes comcardiomiopatia hipertrófica, para manter apressão sanguínea, deve-se utilizar agen-tes alfa adrenérgicos (cloridrato de fenile-frina, bitartarato de metaraminol oucloridrato de metoxamina), devendo serevitado o uso de isoproterenol e norepine-frina. Em caso de necessidade de suporteadicional podem ser administrados clo-ridrato de dopamina ou cloridrato declobutamida. O tratamento e as dosesdevem depender da gravidade da situaçãoclínica e do julgamento e experiência domédico assistente.

POSOLOGIAAs doses de cloridrato de verapamil devemser individualizadas por titulação e adminis-tradas de preferência com a alimentação. Oscomprimidos devem ser deglutidos com umpouco de água, sem serem mastigados.A dose inicial usualmente recomendada paraadultos é de 240 mg, dividida em 2 ou 3tomadas, aumentando-se a dose diariamente.A dose diária total para a maioria dos pacientesencontra-se na faixa de 320 a 480 mg/dia.Para os pacientes que apresentam uma res-posta acentuada ao verapamil (idosos, pes-soas debilitadas, de baixos peso e estatura,etc.), uma dose diária inicial de 120 mg podeser usada.Em geral, o efeito máximo das doses adminis-tradas torna-se aparente durante as primeiras24 a 48 horas de terapia, mas deve-se obser-var que nesse período, a meia-vida do vera-pamil aumenta, podendo, portanto, retardar aresposta terapêutica.

SUPERDOSAGEMA superdose de verapamil pode causar hipo-tensão pronunciada, bradicardia e anormali-dades do sistema de condução (por ex.: ritmojuncional com dissociação AV e bloqueio dealto grau, incluindo assistolia). Podem ser evi-denciados outros sintomas secundários àhipotensão (por ex.: acidose metabólica, hi-perglicemia, hiperpotassemia, disfunção renale convulsões).Todos os casos de superdose devem sertratados em regime de terapia intensiva, e ospacientes devem ser mantidos em obser-vação por pelo menos 48 horas, sob cuidadoshospitalares. Sabe-se que o verapamil diminuio trânsito gastrintestinal, podendo haver acú-mulo dentro do estômago e intestino, que nãoé visível pela radiografia comum, nem podeser eliminado pelas medidas habituais de es-vaziamento gástrico.A endoscopia deve ser considerada em casosde superdose maciça quando os sintomas seprolongam demasiadamente, em um períodoa ser estabelecido pelo médico.Em caso de superdosagem devem ser to-madas medidas de suporte, tais como estimu-lação beta-adrenérgica ou administração desolução parenteral de cálcio. Tais medidaspodem aumentar o fluxo do íon cálcio atravésdos canais lentos e têm sido utilizadas notratamento da superdosagem com o vera-pamil. No caso de ocorrerem reações hipoten-soras clinicamente significativas ou bloqueioAV de alto grau permanente, devem ser uti-lizados agentes vasopressores ou marca-passo cardíaco, respectivamente.Em caso de assistolia, devem ser tomadasmedidas recomendadas, incluindo ressusci-tação cardiopulmonar.Antídoto específico: cálcio; ex. 10-20 ml emuma solução intravenosa de gluconato de cál-cio a 10% (2,25-4,5 mmol), caso necessário,repetir as doses ou como infusão gota a gota(ex. 5 mmol/h). Medidas adicionais eventual-mente necessárias.Em bloqueio AV de II e III graus, bradicardiasinusal e assistolia, podem ser cogitados ouso de atropina, isoprenalina, orciprenalina outratamento com marca-passo.Dopamina, dobutamina e noradrenalina, po-dem ser utilizadas a critério médico em casosde hipotensão arterial.Se, todavia, forem observados sintomas deinsuficiência miocárdica: dopamina, dobuta-mina e, caso necessário, repetir a injeção decálcio, eventualmente amiodarona em combi-nação com isoproterenol.

PACIENTES IDOSOSAs doses de cloridrato de verapamil devemser individualizadas por titulação. Para os pa-cientes idosos que apresentam uma respostaacentuada ao verapamil, recomenda-se umadose diária inicial de 120 mg (40 mg, 3 vezesao dia). A apresentação em comprimidos re-vestidos sulcados (80 mg) permite o fraciona-mento e a titulação da dosagem, podendo-se,a critério médico, estabelecer a partir disso adose melhor tolerada a ser mantida.

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