catálise assimétrica heterogênea
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Documento apresentado como defesa para o grau de Doutor em Ciencias em 2003, na área de Química com enfase em Catálise Heterogênea.TRANSCRIPT
TESE DE DOUTORADO
Catálise Assimétrica Heterogênea. Preparação
de alfa-N-acilamino ácidos e de alfa-N-acilamino amidas
Ricardo Hernández Valdés
Tutores: Dr. Octavio Augusto Ceva Antunes
Dr. Donato Alexandre Gomes Aranda
Setembro 2003
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1. Introdução.
Durante muitos anos o homem tem observado a natureza e aproveitado
os compostos e produtos que ela oferece na sua forma natural, ou após
transformações químicas. A maioria das moléculas que se encontram na
natureza (aminoácidos, carboidratos, hormônios, proteínas e ácidos nucleícos,
dentre outros) são óticamente ativos e usualmente existem como arranjos
moleculares definidos.
Os aminoácidos são os blocos de construção fundamentais na química
da vida; através destes são formadas as proteínas que são macromoléculas
presentes em todas as células vivas. A seqüência dos aminoácidos numa
proteína influencia suas propriedades estruturais e funcionais desta que
constitui o núcleo central de toda atividade celular. Somente 20 aminoácidos
são preparados biosintéticamente por muitos organismos vivos e são
considerados aminoácidos naturais, embora recentemente tenha sido isolado o
amino ácido 21, a p-aminofenilalanina, (LIFE SCIENCE NETWORK, 2003) via
engenharia genética a partir de uma bactéria.
A obtenção de compostos enantiomericamente puros é um propósito
urgente devido, fundamentalmente, a sua grande importância no
desenvolvimento de novos compostos, e.g. fármacos, agroquímicos e
substâncias intermediárias muito uteis em síntese orgânica. Diferentes
métodos existem para a preparação de compostos óticamente ativos e dentre
eles a hidrogenação catalítica assimétrica ocupa um lugar de destaque.
A questão hoje não é somente como preparar estes compostos de forma
pura em escala de laboratório mas, também, como prepará-los de forma
economicamente viável industrialmente.
A tecnología dos processos quirais é um termo que envolve uma grande
variedade de técnicas empregadas na produção de compostos puros
óticamente. O domínio destas técnicas não só permite sua aplicação na
industria farmacéutica, como também em processos bioquímicos e em outras
3
áreas de interesse. Os químicos sintéticos têm descoberto uma variedade de
métodos para complementar os processos biológicos e de síntese de
compostos quirais. Existem, básicamente, 3 princípios para introduzir
quiralidade na preparação de qualquer molécula (esquema 1).
Esquema 1. Métodos para a produção de compostos quirais.
• Nos métodos de resolução quiral, o precursor está como mistura ou
racemato (R,S ou D,L) e o enantiômero desejado pode ser separado vía
métodos físicos (cristalização, CLAE quiral), métodos químicos (adição
de reagente quiral) ou vía enzimática. Em muitos casos, é um processo
bastante simples, mas na maioria das vezes mais do que 50% do
produto é jogado fora.
• Uma grande variedade de materiais de partida se encontram disponíveis
no que se denomina “pool” quiral, ou seja o material de partida possui a
configuração requerida a qual vai ser mantida ao longo de qualquer
transformação ou síntese posterior para produzir o composto quiral
desejado.
• A técnica mais ambiciosa é a preparação de compostos quirais através
de materiais de partida pró-quirais utilizando a síntese assimétrica com
catalisadores quirais. Nesta área da química, nos últimos anos, se
RACEMATOS
COMPOSTOS QUIRAIS
RESOLUÇÃO
QUÍMICA
FÍSICA
ENZIMÁTICA
AMPLIFICAÇÃO QUIRAL SÍNTESE “POOL” QUIRAL AMPLIFICAÇÃO QUIRAL
ENZIMAS
CATÁLISE QUIRAL
AUXILIARES QUIRAIS
SÍNTESE ASSIMÉTRICA
COMPOSTOS PRÓ-QUIRAIS
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concentram as atenções do estudo de diferentes reações tanto no setor
académico como industrial. (BECK 2002, p. 838)
Este trabalho pretende fazer uma revisão da literatura sobre a
preparação de aminoácidos e sobretudo dar ênfase na catálise heterogênea
com a utilização de catalisadores metálicos suportados em materiais porosos
como alumina e carvão, assim como a utilização de modificadores quirais como
os alcalóides da cinchona na indução assimétrica.
O trabalho está estruturalmente dividido em seis partes. A primeira parte
introdutória reune uma série de informações sobre catálise assimétrica, os
processos de hidrogenação catalítica heterogênea, uma revisão recente sobre
a hidrogenação do piruvato de etila tomado como substrato padrão do
processo de hidrogenação heterogêneo e uma pequena revisão sobre o
processo de indução diastereosseletiva. A segunda parte focalizará os
objetivos do trabalho. A parte subsequente resume os resultados experimentais
e a caracterização dos produtos preparados. A quarta parte refere-se à
discussão dos resultados obtidos, que inclui a aplicação prática da catálise
assimétrica heterogênea na produção da L-Dopa, amino ácido importante no
tratamento do mal de Parkinson. Finalmente, os resultados em forma de
conclusões do trabalho. Na parte final, são apresentadas as referências
bibliográficas e os espectros correspondentes da caracterização dos produtos
no capítulo de anexos.
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2. Revisão Bibliográfica.
2.1. Origem da vida.
Poderiam as moléculas orgânicas ter evoluido em lugares diferentes do
universo, de forma tão elaborada quanto na Terra? Poderiam os blocos de
construção orgânica simples para a vida terem vindo para a Terra embutidos
em meteoritos de outras esferas do espaço? Como surgiu e multiplicou-se a
atividade ótica, diga-se quiralidade, no planeta? Estas questões, e muitas
outras, são motivo de pesquisas atuais interessantes.
A origem dos seres vivos intriga o homem desde que o fenômeno da
vida ganhou, no século XIX, uma ciência inteiramente dedicada a ele, a
biologia. O estudo dessa questão baseou-se, por muito tempo, na idéia de que
a vida teria surgido a partir de ‘moléculas precursoras’, sejam elas proteínas ou
ácidos nucléicos (ADN/ARN). O dilema tem sido abordado através de
diferentes linhas de pesquisas hoje em dia. (ANDRADE, SILVA 2003, p. 16)
Varias teorias são tratadas atualmente para dar uma explicação aceitável sobre
a origem da vida e a maioria delas está relacionada a quiralidade.
2.1.2. Quiralidade.
Muitos compostos biologicamente ativos, como fármacos, agroquímicos,
aromas e fragrâncias e, também, materiais avançados como os cristais líquidos
são indispensáveis em nossa vida diária. A maioria das respostas biológicas e
funções físicas geradas por estas moléculas-chaves se origina do
reconhecimento molecular e específico. Portanto, a preparação de substâncias
óticamente ativas constitui uma tarefa desafiadora para os químicos sintéticos.
A síntese de tais compostos vitais se sustenta sobre a base de blocos quirais
de construção, os quais devem ser dotados de funcionalidade satisfatória,
configuração, e rigidez conformacional ou flexibilidade para produzir a
estereosseletividade desejada em determinada molécula.
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A vida, do ponto de vista biológico estrutural, está baseada na existência
de aminoácidos de configuração –L e açúcares de configuração –D. O
reconhecimento molecular está relacionado, fundamentalmente, a capacidade
das bio-moléculas biológicas em distinguir dentre dois enantiômeros
específicos; isômeros que representam as imagens especulares não
superponíveis um do outro. A quiralidade é, portanto, um aspecto fundamental
na química biológica e de importância vital na farmacologia (Figura 1).
Figura 1. Exemplo de enantiômeros, moléculas de imagem especular.
Os enantiômeros são molèculas quirais. O termo quiral vem da palavra
grega “cheiros”, que significa mão.
Nos sistemas biológicos as enzimas e os sítios receptores têm a
capacidade de diferenciar entre dois enantiômeros de um composto através de
ligações diferenciadas, e desta forma, produzir respostas biológicas diferentes.
Por exemplo, durante muitos anos a talidomida (Figura 2) foi administrada a
mulheres grávidas na forma de racemato. Entretanto, o isômero R é um
sedativo que alivia mal estar matinaies como naúseas e vômito, o isômero S é
um agente teratogênico que produz teratogenia.
7
NH
H
O O
N
O
O NH
O O
HN
O
O
R (+) talidomida Hipnótico
S (-) talidomida Teratogénico
Figura 2. Estrutura dos enantiômeros da talidomida.
A tragédia do fármaco talidomida levou a retirada deste medicamento do
mercado e a incrementar as exigências no estudo das propriedades biológicas
dos enantiômeros e do racemato. Em 1992 a FDA regulamentou a venda de
racematos exigindo que, para se registrar um novo fármaco, seja necessário
realizar estudos correspondentes com os enantiômeros puros. (CENTER FOR
DRUG EVALUATION AND RESEARCH 2003)
A origem da quiralidade preocupou pesquisadores como Louis Pasteur
que em 1848 separou cristais de um sal do ácido tartárico racêmico e
demonstrou que a atividade ótica observada é resultado da assimetria
molecular correspondente, ou seja, à presença de duas moléculas de formas
cristalinas e com orientação oposta. Ele percebeu que a assimetria molecular,
a presença de somente uma das duas formas moleculares (enantiômeros), é
geralmente característica dos organismos vivos. (FARLEY, GEISON 1974, p.
161)
Em 1846, com a descoberta de Faraday sobre a rotação do plano de
polarização de um raio de luz (linearmente polarizado) sob aplicação de um
campo magnético paralelo à direção do feixe luminoso, foi mostrado
conclusivamente, a relação estreita entre o eletromagnetismo e a luz, e
juntamente com a atividade ótica natural, descoberta 3 décadas antes, originou
uma seria confusão entre muitos cientistas sobre a diferença entre rotação
ótica magnética e rotação ótica natural em fluidos e certos cristais em solução.
(BARRON 2000, p. 895)
8
Apesar disto, Pasteur tentou induzir excesso enantiomérico em cristais
pelo seu crescimento sob aplicação de um campo magnético. (MASON 1984,
p. 19) Embora seus resultados tenham sido negativos, ele atribuiu a existência
de uma força externa assimétrica de origem natural que levasse a tal
assimetria molecular e neste sentido considerou a luz circularmente polarizada
como uma das forças assimétricas importantes. (CRONIN, PIZZARELLO 1999,
p. 293). Isto poderia explicar bem a fonte de homoquiralidade (presença de
unidades monoméricas com a mesma configuração numa molécula polimérica)
na vida, mas para isso era necessário realizar experimentos que
comprovassem tal consideração.
2.1.3. Principais fontes de quiralidade.
Existem duas teorias propostas para explicar a origem da quiralidade na
vida: biótica e abiótica. Em relação à primeira, a vida foi inicialmente baseada
em moléculas não quirais e/ou racematos e o uso de enantiômeros específicos
veio através da evolução. A segunda teoria propõe a quiralidade como inerente
à evolução química. (BONNER et al. 1981, p. 119)
A segunda teoria tem encontrado explicações razoáveis. Dentre elas, a
indução de quiralidade pode ter sido originada no espaço cósmico, pela ação
da luz circularmente polarizada. Esta poderia ter certo efeito sobre a simetria
molecular, descrita por Pasteur, em determinadas moléculas. Ou seja, no início
da formação do planeta, a ação específica sobre o acúmulo de matéria
orgânica, seja aminoácidos, compostos quirais, pó cósmico, meteoritos e
outros materiais vindo do espaço interestelar, provavelmente, propiciou um
pequeno excesso enantiomérico (ee) suficiente para amplificação por evolução
química futura. (CRONIN, PIZZARELLO 1999, p. 297)
Rubinstein et al. propuseram (RUBINSTEIN et al. 1983, p. 118), com
base nos experimentos e análise de Louis Pasteur, que a ruptura da simetria
pode ser explicada no contexto astrofísico através da luz circularmente
polarizada. Esta pode ser emitida por um nêutron estelar que permitiria tanto a
9
síntese preferencial como a degradação de enantiômeros específicos de
compostos quirais em nuvens moleculares ou em corpos planetários primitivos.
Esta hipótese permitiu a busca de excessos enantioméricos em aminoácidos
presentes em “carbonaceous chondrites” (condritos carbonáceos), uma rara
classe de meteoritos enriquecidos de carbono que possuem informações vitais
para a evolução de compostos orgânicos em nosso sistema solar, prévios a
origem da vida. (CRONIN, COOPER, PIZZARELLO 1995, p. 92) Isto já havia
sido comprovado em trabalhos anteriores com meteoritos Murchison
(KVENVOLDEN et al. 1970, p. 923) e que deram os mesmos resultados em
meteoritos Murray, (LAWLESS et al. 1971, p. 626) um ligeiro ee em alguns
aminoácidos como alanina, prolina, ácido glutâmico, leucina e ácido aspártico,
favorecendo o isômero –L.
Outros estudos realizados com estes meteoritos permitiram observar
que também existe um pequeno ee (7-9%) para os pares de enantiômeros dos
ácidos 2-amino-2,3-dimetilpentanóico, 2-amino-2-metilbutanóico (Isovalina) e 2-
amino-2-metilpentanóico. (CRONIN, PIZZARELLO 1999, p. 294) Estes
resultados sustentam, portanto, a segunda teoria.
Segundo Cronin et al., a formação dos aminoácidos meteoríticos tem
sido vista como um processo em duas etapas, aonde os precursores (aldeídos,
cetonas, HCN e amônia) foram formados na nuvem pré-solar e, após
incorporação ao gelo, fontes primitivas voláteis enriquecidas destes compostos
experimentaram reações de Strecker durante o seu processamento aquoso.
(CRONIN, COOPER, PIZZARELLO 1995, p. 94)
Embora os α-metil aminoácidos não tenham importância na bioquímica
terrestre, são considerados importantes na origem da vida. Eles foram
encontrados em abundancia em “carbonaceous chondrite” e através da sua
presença pode-se explicar muito bem a amplificação de seu ee. Por exemplo, a
polimerização acompanhada pela formação de estruturas secundárias
regulares, α-hélices e β-folhas, tem mostrado ser uma forma efetiva para
amplificar o modesto e inicial ee. (BONNER et al. 1981, p. 119; BRACK,
10
SPACH 1981, p. 135) Uma forte indução a dobra hélice e efeitos estabilizantes
foram observados nos α-metil aminoácidos. (FORMAGGIO et al. 1995, p. 6)
Outra explicação bastante coerente surgiu no ano 1982. Wagnière e
Meier predisseram (WAGNIÈRE, MEIER 1982, p. 78) que a luz poderia ser
absorvida ligeira e diferentemente através de uma solução de moléculas quirais
quando o feixe luminoso viaja em paralelo ou antiparalelo à direção de um
campo magnético estático aplicado. Esta pequena diferença na absorção seria
completamente independente do estado de polarização da luz e poderia
funcionar com luz não polarizada. O fenômeno foi denominado dicroísmo
magneto-quiral (figura 3). (BARRON 2000, p. 896) A existência deste efeito é
importante para o entendimento das interações fundamentais entre a luz e a
matéria e também para a espectroscopia molecular.
Figura 3. Dicroísmo magneto-quiral. (B(J )=campo magnético paralelo, B(E )=campo
magnético antiparalelo; ε=coeficiente de absorção)
Este fenômeno foi realmente observado no ano 1997 por Rikken e
Raupach através de medições de intensidade luminosa em complexos de
tris(3-trifluoroacetil-±canforato) de európio (III) na forma de racemato.
(Eu((±)tfc)3). Estes complexos em solução mostraram um considerável
dicroísmo magnético circular e, portanto, foram considerados como fortes
candidatos a apresentar um significante efeito magneto-quiral. (RIKKEN e
RAUPACH 1997, p. 493) O experimento propriamente dito foi realizado
fazendo medições da diferença na intensidade de luminescência nas direções
paralela e antiparalela ao campo magnético aplicado B. A sensibilidade foi
incrementada por alternância do campo magnético e a diferença de intensidade
11
foi medida através de métodos de detecção apropriados. O valor resultante é o
fator de anisotropia magneto-quiral g, definido pela fórmula:
( )
ΙΙΙΙ
Κ↑↓ΒΚ↑↑Β
Κ↑↓ΒΚ↑↑Β
+
Β−Β∂∂
=ˆˆˆˆ
ˆˆˆˆg
aonde I é a intensidade luminosa, B(J)=campo magnético paralelo,
B(E)=campo magnético antiparalelo e k=vetor de onda da luz. O valor de g
será então de sinal oposto para cada enantiômero.
Com estes resultados Rikken e Raupach assumiram, por relações entre
os coeficientes de Einstein nos processos radioativos, que se existe anisotropia
magneto-quiral na emissão, automaticamente existe na absorção.
Estudos posteriores foram realizados por eles utilizando o racemato de
complexos de Cr(III), onde o efeito magneto-quiral foi empregado na produção
favorável de um dos enantiômeros numa reação fotoquímica. O complexo de
trisoxalato de Cr(III) é instável em solução e, de forma espontânea, se dissocia
e re-associa. Portanto, no equilíbrio existem concentrações iguais de cada
enantiômero, –R ou –S, respectivamente. O processo dissociativo é acelerado
pela absorção da luz não polarizada. Desta forma, a aplicação de um campo
magnético paralelo ao feixe luminoso induziu um aumento na concentração de
um enantiômero evidenciado pela manutenção do pequeno ee, entretanto
quando foi alternada a direção do campo magnético se obteve uma
concentração igual ao enantiômero oposto. (RIKKEN, RAUPACH 2000, p. 933)
Este estudo, em particular, confirmou a necessidade de uma nova definição de
quiralidade, diferente aquela postulada por Lord Kelvin (BARRON 2000, p. 896)
e baseada unicamente na reflexão especular, para incluir a inversão no tempo.
Assim, esta definição prediz uma base rigorosa das características
fundamentais que um campo físico externo deve possuir para induzir
enantioseleção absoluta em qualquer circunstância.
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Segundo Barron (BARRON 2000, p. 896), em relação a esta nova
definição o dicroísmo magneto-quiral possui verdadeira quiralidade e, junto
com a luz circularmente polarizada e as interações eletrônicas fracas, é capaz
de induzir absoluta enantioseleção. Estas são atualmente as explicações mais
favoráveis para a homoquiralidade da vida.
Embora, estas bases teóricas e experimentais estejam bastante sólidas
ainda existem dúvidas relacionadas ao surgimento e evolução de moléculas
complexas nos inícios da formação do planeta. A origem de moléculas
poliméricas como o ADN, constituído por unidades monoméricas quirais, pode
encontrar explicação através destas teorias. Em particular, desde que foi
comprovada a existência de alguns aminoácidos apresentando um ligeiro ee (–
L), a formação das unidades monoméricas encontra uma explicação lógica
através da teoria abiótica.
Por outro lado, apesar de Cronin et al. terem determinado a presença de
aminoácidos em alguns meteoritos (encontrados na Australia) para elaborar ou
explicar a possível preferência de um enantiômero, recentes estudos realizados
em outro meteorito, caido no Lago Tagish no Canadá e do mesmo tipo
“carbonaceous chondrite”, revelaram a ausência desses aminoácidos.
(MULLEN 2001) Realmente, poucos meteoritos têm sido estudados em detalhe
e, portanto, pouca informação tem sido coletada até hoje para concluir sobre a
origem verdadeira da quiralidade na vida.
Enquanto isso se debate no marco da teoria da evolução e a origem da
vida nós pretendemos enfocar nosso trabalho na preparação de aminoácidos
não naturais.
13
2.2. Aminoácidos.
Os aminoácidos são substâncias importantes para várias funções
biológicas de cada organismo vivo. Eles estão presentes nas cadeias
peptídicas que formam as proteínas. Dos 20 aminoácidos naturais que existem
e formam parte de aproximadamente 50,000-100,000 proteínas no corpo
humano, 9 deles são considerados essenciais (importantes em diferentes
funções biológicas), são eles: fenilalanina, histidina, isoleucina, leucina, lisina,
metionina, treonina, triptofano e valina. (GREENSTEIN, WINITZ 1961, p. 299)
Estes podem ser encontrados em fontes alimenticias como aves domésticas,
ovos, leite, queijo, carne, iogurt, soja e peixe. Estes alimentos são
considerados proteínas completas. Os restantes aminoácidos incluem o ácido
aspártico, ácido glutâmico, alanina, arginina, asparagina, cisteína, glicina,
glutamina, prolina, serina e tirosina (Anexo 1).
Muitos destes aminoácidos tem sido isolados como componentes das
proteínas desde há muito tempo. A leucina foi isolada do trigo fermentado e da
caseína por Proust no ano 1819. A tirosina foi isolada por Liebig em 1846 a
partir de um hidrolizado alcalino de chifre de vaca. Mas, a asparagina foi o
primeiro composto natural desta classe reconhecido como amino ácido 80 anos
após o seu isolamento. Este amino ácido foi isolado por cristalização do
Asparagus por Vaquelin e Robiquet no ano 1806. (WIELAND 1995, p. 2)
Os primeiros estudos sintéticos com aminoácidos começaram no ano
1882 quando Theodor Curtius utilizou a glicina, na forma de glicinato de prata,
e a fez reagir com cloreto de benzoila para produzir ácido hipúrico (N-benzoil
glicina) e outros produtos que ele caracterizou como benzoilglicilglicina e
benzoilhexaglicina. Curtius também inventou o procedimento de esterificação
de aminoácidos em etanol e ácido clorídrico e observou a fácil formação da
dicetopiperazina e ésteres poliméricos da glicina. (WIELAND 1995, p. 3)
Consequentemente, os compostos naturais que possuem na estrutura
unidades destes aminoácidos encontram grande utilidade tanto na indústria
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farmacêutica como na agricultura. Também, outras áreas como a química
orgânica e a catálise utilizam os aminoácidos como fonte de matéria prima
quiral na síntese assimétrica. Atualmente a síntese orgânica está relacionada à
preparação e isolamento de diferentes derivados de aminoácidos,
considerando que muitos deles possuem notáveis propriedades
conformacionais e farmacológicas tanto como amino ácido livre ou como
unidade monomérica de peptídios bioativos.
A luta para controlar as enfermidades infecciosas é uma das guerras
mais antigas que registra a história da humanidade. Milhões de pessoas têm
sucumbido face a agentes microscópicos que se reproduzem e evoluem a uma
velocidade impressionante. Antes de começar o século XX, a metade das
mortes se deviam a epidemias de tuberculose, meningite, pneumonia, peste
bubônica e malária. Não obstante, o vertiginoso desenvolvimento científico do
presente século tem permitido frear um número importante destas pragas. A
AIDS, que tem o HIV como agente etiológico, foi identificada há pouco mais de
vinte anos mas a escala da epidemia continua aumentando em relação à
década passada.
Dentre os compostos ou fármacos que possuem resíduos de
aminoácidos em sua estrutura encontramos os inibidores de protease do HIV-1.
Os inibidores de protease desenvolvidos até hoje na terapia anti-AIDS
possuem diferentes resíduos de aminoácidos, que podem ser adequados ou
não à interação com a enzima nas posições ou sítios catalíticos. Os inibidores
já comercializados, (anexo 2) como o Saquinavir (Ro 31-8959, Invirase®),
Ritonavir (ABT-538, Norvir®), Amprenavir (VX-478, Agenerase®) e o Lopinavir
(ABT-378, Kalera®) possuem todos um resíduo de fenilalanina (Phe). Embora
todos eles, incluindo o Indinavir (MK-639, Crixivan®) e o Nelfinavir (Ag-1343,
Viracept®), apresentem unidades de hidroxietileno, onde a configuração das
hidroxilas é fundamental para atividade inibitória, a presença de resíduos de
aminoácidos é importante na interação com a enzima, figura 4. (PEÇANHA,
ANTUNES, TANURI 2002, p. 1113)
15
SNS
N
CH3
CH3
N NH
NH
NH
O
CH3
O
O OH
O
CH3CH3
NOH
NNH
NH
ONH2
O
O
O NH
Ritonavir
Val Phe
Saquinavir
PheAsn
Figura 4. Estruturas dos inibidores de protease e resíduos de aminoácidos presentes.
Muitos métodos de preparação de aminoácidos estão estreitamente
relacionados à síntese de peptídeos. A obtenção destas moléculas passa
necessariamente pela preparação dos aminoácidos que constituem as
unidades monoméricas. Varios nomes de destacados pesquisadores, além de
Curtius, se relacionam à síntese de peptídeos e, portanto, à preparação de
aminoácidos.
Desta forma podemos encontrar os métodos realizados por Emil Fischer
e Max Bergman. Ambos cientistas estudaram o processo de derivatização de
aminoácidos. Fischer descreveu a hidrólise ácida da 2,5-dicetopiperazina para
obter o correspondente dipeptídeo (GREENSTEIN, WINITZ 1961, p. 287)
enquanto Bergmann relatou em 1926 um novo principio de síntese de
peptídeos que envolve a abertura do anel da azalactona por um amino ácido na
presença de uma base. (WIELAND 1995, p. 10) A azalactona pode ser
preparada facilmente pela reação de Erlenmeyer (ERLENMEYER, FRÜSTUCK
1894, p. 41) a partir da N-acilglicina e um aldeído aromático (Figura 5).
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Z-HN
HOOC R
CHO
+N
O
O
RZ
N-acilglicina Azalactona
H2N
HOOC
R'
NHCOZ
O
R
NH
R'
COOH
NHCOZ
O
R
NH
R'
COOHPt/H2
ReaÁ„ o de Erlenmeyer.
Figura 5. Síntese de Bergmann via formação de azalactona de Erlenmeyer. (Z=grupo
protetor)
Outros métodos (DUTHALER 1994, p. 1540), como a síntese de
Strecker (DAVIS, REDDY, PORTONOVO 1994, p. 9351), são encontrados na
literatura para a preparação de aminoácidos. No método de Strecker se realiza
o tratamento de um aldeído com amônia e cianeto de potássio para produzir
uma α-aminonitrila que após hidrólise ácida do grupamento nitrila é
transformada no α-amino ácido correspondente (Figura 6).
R
O
H R
NH2
CN
H+
R
NH2
COOH
α-aminonitrila α-amino ácido
KCN
NH4Cl H2O
Figura 6. Preparação de α−aminoácidos via síntese de Strecker.
A reação de Erlenmeyer de formação da azalactona (Figura 5) é
considerada uma reação bastante útil na preparação de aminoácidos devido à
baixa toxicidade dos reagentes ou materiais de partida utilizados em
comparação àquelas usados na síntese de Strecker. Após abertura do anel
oxazolônico da azalactona é produzido o correspondente desidroamino ácido, o
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qual é transformado em α-amino ácido via hidrogenação catalítica homogênea
ou heterogênea (Figura 7).
N
O
O
R
Z
COOH
NHCO-Z
R
H2
COOH
NHCO-Z
R
HClCOOH
NH2
R
Azalactona N-acilamino · cido
α-amino · cido
HidrÛlise
N-acil desidroamino · cido
Figura 7. Hidrólise da azalactona. Obtenção de α-aminoácidos.
A síntese ideal de um amino ácido, é claro, seria aquela que produzisse
o L-amino ácido de ocorrência natural. E isto pode ser alcançado, hoje em dia,
através da catálise assimétrica, ou seja, com o uso de catalisadores ou
reagentes quirais. De todas as reações existentes hoje, aquelas que envolvem
quantidades mínimas de ligantes quirais (reações catalíticas assimétricas) são
geralmente as de preferência.
2.3. Catálise Assimétrica.
A catálise é um pilar fundamental da química ambiental, do desenho de
produtos químicos e processos que permitam eliminar a produção de
substâncias indesejáveis. Muitos exemplos existem na literatura que se referem
à catálise como processo que oferece grandes vantagens econômicas, de
beneficio a saúde humana e ao meio ambiente. Varias reações podem ser
destacadas nas quais a catálise serve como uma ferramenta de prevenção à
polução ambiental e na preparação de componentes substituintes de
indispensável valor industrial. (CORMA et al. 1998 p. 315) Mais de 90% dos
processos industriais utilizam a catálise. Consequentemente, o amplo uso de
18
processos catalíticos pela indústria reflete os beneficios econômicos e
ambientais através dela. (ANASTAS, KIRCHHOFF, WILLIAMSOM 2001, p. 8)
Por exemplo, a biocatálise em química orgânica combinada com a
catálise heterogênea permitiu utilizar a bactéria E. Coli1 na transformação da D-
glucose em ácido cis,cis-mucônico que, por hidrogenação com
platina/hidrogênio a 50 psi, produz o ácido adípico, monômero importante na
preparação do nylon-6,6. (Figura 8). Este processo substituiu o método
tradicional que utiliza benzeno (carcinogênico), sob altas temperaturas e
pressões além de levar a formação do gás de estufa, CO2, como produto
colateral. (ANASTAS, KIRCHHOFF, WILLIAMSOM 2001, p. 6)
O
OHOH
OHOHOH
CO2H
OOH
OH
HO2C
CO2H
HO2C
CO2H
E. coli E. coli Pt/ H2
50 psi
D-glucosa 3-deidroshiquimato Ácido cis, cis mucónico
Ácido adípico
Figura 8. Síntese biocatalítica do ácido adípico.
Ao falarmos de catálise temos necessariamente que fazer alguns
comentários históricos e interessantes relacionados ao surgimento do conceito.
No século XIX, as contribuições de Berzelius, Faraday, Davy,
Döbereiner, Dulong, Thénard, Philips, Ostwald, Henry, Wilhelmy e Kuhlmam
estiveram relacionadas ao desenvolvimento da catálise, sendo o conceito
atribuído a Berzelius.
Em 1835, Berzelius notou que uma série de observações isoladas,
realizadas por vários pesquisadores no inicio do século, poderiam ser
resumidas em termos do que ele chamou “poder catalítico”. O conceito de
catálise foi definido por ele como “a capacidade de uma substância para
1 Cepa não virulenta, manipulada por engenharia genética da Klebsiella pneumoniae.
19
estimular afinidades, as quais estão inativas a uma determinada temperatura,
pela sua simples presença e não pela sua própria afinidade.” Muitas foram as
investigações feitas nesse período. Kirchhof estudou a conversão de amido à
açúcar pela ação de ácido, Thénard realizou a decomposição de peróxido de
hidrogênio por metais e Davy descobriu que quando a platina é completamente
molhada em conhaque ocorre a conversão de álcool etílico a ácido acético.
Outros experimentos foram realizados na época por Priestley, Döbereiner,
Dulong, Payen e Persoz que junto com Thénard mostraram como a amônia se
decompõe quando é passada através de um tubo de porcelana incandescente,
na presença de ferro, cobre, plata, ouro ou platina. (ROBERTS 2000, p. 1)
Antes que Berzelius definisse o conceito de catálise outro pesquisador
realizou uma contribução importante. Mitscherlich, no ano 1833, resumiu as
reações onde tinha ocorrido contato de substâncias. Estas incluem a formação
de éter, a oxidação do etanol a ácido acético, a fermentação do açúcar e a
formação de eteno a partir do etanol por aquecimento. Mas, foi Berzelius que
sem ter realizado pesquisas sobre catálise, sistematizou esta área da química
como havia feito com o conceito de isomerismo, descrevendo o conceito de
catálise através do relato de fenômenos que outros observaram. (ROBERTS
2000, p. 3)
Posteriormente, no ano 1895, Ostwald (premio Nobel 1909) introduziu o
conceito de velocidade de reação como critério de um processo catalítico. Ele
definiu, “catalisadores são substâncias que mudam a velocidade de uma
reação sem modificação dos fatores de energia da reação.” (ROBERTS 2000,
p. 4)
Desde aqueles anos até hoje, a catálise está relacionado,
fundamentalmente, aos processos industriais heterogêneos e muitos deles
como o processo de síntese e oxidação de amônia, que foi considerado um
grande triunfo da física moderna e engenharia química, a síntese de Fischer-
Tropsch e a hidrogenação catalítica, dominaram o cenário dos anos 1860-
1940. (ROBERTS 2000, p. 5) Após a descoberta, nos anos 1940, de jazidas
20
ricas em petróleo na Arabia Saudita, a catálise esteve envolvida em aplicações
tecnológicas fundamentalmente relacionadas à produção de detergentes,
alquilação e isomerização de parafinas para a obtenção de combustível de
aviação. Outros processos como o craqueamento do petróleo também foram
desenvolvidos com o objetivo de incrementar o valor comercial dos produtos da
reação. (ROBERTS 2000, p. 15)
No periodo compreendido entre os anos 1945-1965 o destaque veio
para o processo de catálise de superficie, a qual com o rápido crescimento da
física de superficie permitiu o desenvolvimento da industria dos
semicondutores. As questões relacionadas à adsorção e dessorção sobre
superficies sólidas estiveram vinculadas a diferença na reatividade dos
catalisadores. Processos como a quimissorção do hidrogênio receberam
bastante atenção. Os estudos sobre a adsorção física e quimissorção foram
considerados importantes nos anos 1950 para a caracterização dos
catalisadores. (ROBERTS 2000, p. 21)
Muitos processos catalíticos são encontrados na literatura, dentre eles a
hidrogenação catalítica que é utilizada na maioria das reações químicas
orgânicas, principalmente aquelas envolvidas na síntese assimétrica. A
hidrogenação catalítica assimétrica homogênea e heterogênea são dois
métodos que tem recebido bastante atenção quando se trata de preparar
compostos enantiomericamente puros, sejam estes fármacos, aromatizantes,
agentes agroquímicos e outros, devido as vantagens de se trabalhar com uma
fonte barata como o hidrogênio para realizar a redução de vários substratos.
21
2.3.1. Hidrogenação catalítica assimétrica homogênea.
Na década dos anos 60 a hidrogenação assimétrica homogênea foi
muito desenvolvidada e incentivou à síntese de substâncias biologicamente
ativas como aminoácidos.
Em sistemas homogêneos os catalisadores são solúveis no meio
reacional e todas as moléculas estão disponíveis para interagir com os
reagentes. Desta forma o processo tende a ser potencialmente mais efetivo em
termos de catalisador que o processo heterogêneo o qual ocorre
necessariamente sobre a superfície do catalisador que estará exposta aos
reagentes.
Muitas reações de catálise homogênea são realizadas através de
complexos organo-metálicos com metais de transição. Os ions metálicos
presentes no complexo estão coordenados aos ligantes e a molécula vai
possuir propriedades na estrutura eletrônica que permitem o desenho de um
sistema catalítico eficiente. Dois ligantes podem estar coordenados em
posições adjacentes ao íon metálico, incrementando enormemente a
possibilidade de reações entre eles, particularmente de uma forma
estereoquímica definida. Por exemplo, ligantes em posição cis um ao outro,
geralmente, estão envolvidos em reações de inserção. As reações em geral
são reversíveis, sendo que um dos reagentes (X), estrutura A, pode ser uma
molécula insaturada como olefina, acetileno ou monóxido de carbono. A ligação
M-Y deve ser lábil e Y pode ser H, C ou O, estrutura A (Figura 9).
M
Y
X M X Yinserção
sitio vacante
A B
Figura 9. Reação de inserção.
22
A inserção de olefinas em ligações metal-hidrogênio é comumente
encontrada nas reações de hidrogenação e hidroformilação. Na hidrogenação,
a maioria das vezes, é provável que a olefina se coordene primeiro como um
complexo-π no sítio vacante do metal e, em seguida, ocorra a inserção cis para
formar o complexo alquil metálico (Figura 10).
M HClPEt3
Et3PM HCl
PEt3
Et3P
CH2 CH2
M C2H5ClPEt3
Et3P
C2H4 inserção
Figura 10. Reações de inserção envolvendo olefinas.
As reações de inserção cis são importantes para muitos processos
catalíticos já que o produto é formado através do intermediário por combinação
de duas moléculas reagentes dentro da esfera de coordenação do metal. Este
complexo metálico permite um sítio vacante de coordenação no qual outra
molécula reagente pode ser ativada. A importância de sítios vacantes ou de
insaturação coordenativa é considerada como o fator de maior influência sobre
o comportamento catalítico homogêneo. Isto lembra muito bem o conceito de
sítios ativos nos sistemas heterogêneos. Particularmente, as reações
homogêneas são muito mais simples de estudar em detalhes que aquelas que
ocorrem heterogeneamente. (OSBORN 1967, p. 145)
A hidrogenação de olefinas utilizando complexos de metais de transição
tem sido bastante estudada. Muitos complexos metálicos ativam o hidrogênio
molecular e são capazes de catalisar a hidrogenaçâo de moléculas
insaturadas, em particular duplas ligações não conjugadas.
O sistema catalítico homogêneo formado por complexo de Ródio (I) é
bastante efetivo na hidrogenação de ligações duplas e triplas isoladas. Este
complexo em solução, Rh(PPh3)3Cl, aonde Ph= -C6H5, é dissociado com a
perda de uma molécula de trifenilfosfina. A perda leva a um sítio vacante que
pode estar ocupado ou não por uma molécula do solvente, S.
23
O mecanismo descrito para este catalisador é representado pelo ciclo da
Figura 11. A etapa determinante da reação é o deslocamento competitivo do
solvente da espécie diidro pela olefina. A molécula de solvente fracamente
ligada se encontra cis em relação aos dois ligantes hidretos, e portanto a
transferência de hidrogênios à olefina sobre o catalisador conduzirá a uma
adição cis. A espécie complexo solvatado (I) reage rápidamente com o
hidrogênio molecular para formar espécies diidro (II) que contem duas ligações
cis Rh-H. Esta espécie intermediária ainda possui um sítio vacante de
coordenação ou ocupado pelo solvente que confere importância na reatividade
catalítica, permitindo à olefina ser ativada por deslocamento do solvente.
(OSBORN 1967, p. 146)
C C
Rh
H
Cl
Ph3PPPh3
H
CICLOCATALÍTICO
Rh SPh3P
PPh3
Cl
H H
C C
Rh PPh3
PPh3Ph3PCl
Rh
H
Cl
Ph3PPPh3
H
Rh S
H
Cl
PPh3Ph3P
H
sitio vacante ou ocupado pelo solvente
C
C
H2
S
S
C
C
S
PPh3 I
II III
IV
Figura 11. Ciclo catalítico para a hidrogenação de olefinas com o catalisador de
cloreto de ródio (I)-trifenilfosfina.
A hidrogenação assimétrica homogênea é considerada hoje como uma
poderosa ferramenta para preparar moléculas orgânicas óticamente ativas. Na
literatura podemos encontrar vários livros e artigos de revistas especializadas
que relacionam os avanços da catálise nesta área. Muitos deles fazem uma
abordagem histórica que se remonta a utilização por Knowles, Kagan e outros
de complexos quirais quelantes de difosfinas com Rh (I). (TAKAYA, OHTA,
NOYORI 1994, p. 1)
24
Alguns complexos foram utilizados com êxitos na hidrogenação
assimétrica de ácidos α-acilamino acrílicos. Inicialmente, os complexos de
Rh(I) e fosfinas quirais estiveram limitados a hidrogenação destes substratos.
Porém, após o desenvolvimento de uma nova geração de catalisadores
homogêneos, utilizando Ru(II) e difosfinas quirais, é possível hidrogenar uma
ampla variedade de olefinas e cetonas funcionalizadas alcançando
enantiosseletividades mais altas (ee>95%) do que aquelas obtidas quando se
utilizam os complexos de Rh(I). (TAKAYA, OHTA, NOYORI 1994, p. 32) O
desenvolvimento dos ligantes quirais de fósforo tem crescido após a utilização
do primeiro complexo quiral de difosfina, o cloreto de metilpropilfenil fosfano de
ródio (I), figura 12, que resultou em ee de 15%.
OHCH2 O
OHCH3 O
P CH3
C6H5
C3H7
L = :*
RhClL3
H2
15 % ee
Figura 12. Primeiro ligante quiral utilizado na hidrogenação do ácido-α-fenilacrílico.
Historicamente os complexos de ródio (I) com trifenilfosfina, descobertos
por Wilkinson, abriram estudos que culminaram em sua utilização na
hidrogenação assimétrica homogênea. (KNOWLES 2003, p. 5). Muitos destes
complexos possuem ótimas propriedades catalíticas quando se encontram
coordenados a algum ligante de fosfina, Anexo 3 (KAGAN 1985, p. 1). Como
exemplos iniciais de complexos quirais quelantes que ofereceram excelentes
rendimentos óticos temos o complexo de Rh(I)-DIOP, preparado por Kagan e
Dang (KAGAN, DANG 1972, p. 6430), o qual forneceu ee de 83% do produto
(S) na hidrogenação assimétrica do ácido (Z)-N-acetamidocinâmico. Da mesma
forma Vineyard et al. prepararam (VINEYARD et al. 1977, p. 5947) o complexo
Rh(I)-DIPAMP para a hidrogenação de ácidos α-acilamino acrílicos de
25
configuração (Z) e (E). A enantiosseletividade mais alta foi observada com
isômeros (Z) e os produtos formados apresentaram configuração absoluta (S).
Para desvendar a origem da enantiosseleção, Halpern realizou estudos
cinéticos e mecanísticos baseados em trabalhos anteriores que utilizavam,
inicialmente, um ligante aquiral como o DIPHOS e como substrato o éster
metílico do ácido N-acetamidocinâmico (MAC). Neste estudo foi estabelecido
que, após análise de RMN 31P, 13C e 1H e por difração de raios-X do sal de
BF4, a formação do aduto ou intermediário (2 e 2’, Figura 13) é rápida. A
estrutura deste aduto revelou que o substrato forma uma coordenação com o
átomo de Rh através do oxigênio da carbonila do grupamento amida e com a
dupla ligação de forma simétrica ao metal. (HALPERN 1985, p. 47)
As pesquisas feitas até então permitiram fazer uma comparação com os
processos catalíticos quirais e desenhar um mecanismo similar ao proposto
para catalisadores de fosfina aquirais. Um dos sistemas mais estudados foi do
éster metílico do ácido cinâmico (MAC) como substrato e o complexo Rh(I)-
CHIRAPHOS como catalisador quiral (Figura 13).
26
Rh
P
P
S
S
Ph NHCOCH3
H COOCH3
Rh
P
P
O
NH
CH3
Ph
CO2CH3
H2 H2
Rh
PPO
NH
CH3
Ph
HH
CO2CH3
RhP
P
HH
NH
CH3
OPh
H3CO2C
Rh
P
PS
H
CH3
NH O
Ph
H3CO2C
Rh
P
P S
H
CH3
NHO
Ph
CO2CH3
CH3 NH
OPh
HCO2CH3CH3N
H
OPh
HH3CO2C
- [ Rh(P * P)S2 ]+ - [ Rh(P * P)S2 ]+
Rh
P
P
NH
CH3
O
H3CO2C
Ph
k1'k-1' k1''k-1''(I)
ETAPAS
* +
*
k2' (II)
**
k3' k3''S S
**
(III)
k4' k4''(IV)
(R) (S)
*
k2'
1
2
3
4 4'
3'
2'
Figura 13. Esquema mecanístico para a hidrogenação do MAC com catalisadores de
ródio e difosfinas quirais. (S=metanol)
27
No mecanismo anterior a etapa (I) depende da facilidade com que o substrato
desloca a molécula do solvente S no complexo de Rh. Neste ciclo a etapa
irreversível (II) é a determinante, ou seja, a reação do complexo ou aduto 2, 2’ com o hidrogênio vai governar a enantiosseletividade da reação. A preferência
na formação de um enantiômero sobre o outro está relacionada à formação do
aduto ou complexo substrato-catalisador minoritário, o qual é muito mais
reativo frente ao hidrogênio que o complexo intermediário majoritário. Isto
permite predizer a estrutura predominante do produto da reação. Estudos
espectroscópicos de RMN 31P, 13C e 1H mostraram que a transferência de
hidreto do complexo de Rh, durante a terceira etapa, ocorre ao carbono β da
dupla ligação enquanto o carbono α está ligado ao Rh. (HALPERN 1985, p. 47)
Isto também foi deduzido para o complexo [Rh(I)-DIOP]+ (DETELLIER,
GELBARD, KAGAN 1978, p. 7559).
A reação de hidrogenação de EAC (éster etílico do ácido cinâmico)
catalisada por Rh-(S,S)-CHIRAPHOS produz o éster etílico da (R)-N-
acetilfenilalanina (ee>95%). Quando é utilizado o (R,R)-DIPAMP como ligante
na hidrogenação do MAC se produz o éster metílico da N-acetil-(S)-fenilalanina
com o mesmo rendimento ótico. A alta enantiosseletividade que o complexo
catalítico Rh(DIPAMP) pode alcançar dependerá da rápida interconversão dos
dois diastereoisômeros [Rh(DIPAMP)(MAC)]+, comparada com a reação frente
ao hidrogênio. Os estudos cinéticos e de cristalografía de raios-X permitiram
elucidar a estrutura do composto diastereomérico majoritário nesta reação e
que resultou ser pouco reativo frente ao hidrogênio. (HALPERN 1985, p. 52)
Como conclusão importante deste mecanismo foi observado que não é o modo
preferencial de ligação entre o substrato e o catalisador que determinam a
enantioseleção do produto, tal como se pensava previamente, e sim a
velocidade com que o intermediário diastereomérico substrato-catalisador
reage frente ao hidrogênio. (CHAN, PLUTH, HALPERN 1980, p. 5954)
Como regra geral, a enantiosseletividade aumenta com o aumento da
temperatura, mas sem exceder os 100ºC. O incremento da temperatura é
marcadamente efetivo em contrapartida ao efeito negativo que exercem as
28
altas pressões de hidrogênio sobre a seletividade da reação. (HALPERN 1985,
p. 61)
Recentemente Lagasse e Kagan (LAGASSE, KAGAN 2000, p. 319)
fizeram uma revisão sobre os principais ligantes quirais de monosfosfina
aplicadas na catálise assimétrica. Uma das reações destacadas por eles foi a
hidrogenação de N-acil desidrofenilalanina, onde se utilizam catalisadores de
monofosfinas quirais. Os ee alcançados oscilam entre 46 e 90% (Figura 14).
NHCOR'
CO2H
NHCOR'
CO2H
P
CH3
OMe P
Ph
P
Ph
PPh
PhPh
+ H2Rh/ 2 L*
R'= Ph, L1, 85 % eeR'= Me, L2, 76 %eeR'= Me, L3, 49 %eeR'= Me, L4, 90 %ee
L1 L2 L3 L4
Figura 14. Utilização de diferentes ligantes de fosfinas quirais e Rh para a
hidrogenação de ácidos N-acilcinâmicos.
Na década do 90 Döbler et al. reportaram uma serie de trabalhos
relacionados com a hidrogenação assimétrica de derivados do ácido N-
acetamido e N-benzamidocinâmico e também dos derivados N-Boc e N-Cbz. A
hidrogenação foi realizada utilizando diferentes complexos catiônicos de ródio
[(R,R-DIOP), (2S,4S-BPPM) e (S)-PROPRAPHOS-Ph] como catalisadores,
Anexo 3. Os resultados mostraram que o PROPRAPHOS-Ph é muito eficiente
na hidrogenação dos derivados dos ácidos heteroarilcinâmicos protegidos com
N-Boc e N-Cbz, Figura 15 sob condições normais (pressão atmosférica e
temperatura ambiente), mas a atividade e enantiosseletividade são geralmente
menores em comparação com os acetil e benzoil derivados. Eles também
encontraram que substratos protegidos com Boc conduzem a menores tempos
29
de hidrogenação e a elevados valores de ee. (DÖBLER, KREUZFELD,
MICHALIK 1999, p. 23)
NH-P
H COOH
S
S COOCH3
NH-P
S
NH-P
COOH
NH-P
H
S
COOCH3
O NO
Ph2P
CH(CH3)3
PPh2
S- PROPRAPHOS
Rh
+
BF4
-
H2/ S-PROPRAPHOS
H2/ S-PROPRAPHOS
P, ee(%): Cbz, 79 Boc, 86
Produtos com configuração R
P, ee(%): Cbz, 61 Boc, 79
Figura 15. Hidrogenação de derivados dos ácidos heteroarilcinâmicos com S-
PROPRAPHOS-Rh(I).
Muitos processos de preparação de substâncias ativas na indústria
farmacêutica, entre outras, envolvem reações de hidrogenação assimétrica
homogênea. (BECK 2002, p. 849). Nos anos oitenta, um grupo de
pesquisadores da Monsanto desenvolveu um processo industrial para a
preparação da L-Dopa (anti-parkisoniano) a partir da vanilina. A etapa chave do
processo foi a hidrogenação assimétrica da enamida pró-quiral correspondente
utilizando complexos de Rh(I) com ligantes quirais, figura 16. (KNOWLES 2003,
p. 7).
30
CHO
CH3O
OHAcNH COOH
Ac2O NO
CH3
O
CH3O
AcO
NHAcOH
O
CH3O
AcO
NHAcCH3O
AcO COOH
NH2OH
OH COOH
CAMP 88% ee
Vanilina
H2O
Enamida pro-quiral
H2 [Rh(cod)L2]+ BF4-
HBr
L- DOPA
cod: ciclooctadieno
DIPAMP 95% ee
L
Figura 16. Processo de síntese da L-Dopa desenvolvido pela Monsanto.
Embora a hidrogenação assimétrica homogênea seja um processo que
permite altas porcentagens de ee e boa reprodutibilidade, muitos trabalhos hoje
em dia são discutidos innúmeros de exemplos de hidrogenação assimétrica
heterogênea com a finalidade de se entender corretamente o mecanismo de
interação entre catalisador-substrato e modificador quiral, e de aproveitar as
vantagens que este processo oferece sobre o processo homogêneo. (BLASER,
JALETT, SPINDLER 1996, p. 93)
2.3.2. Hidrogenação catalítica assimétrica heterogênea.
Os estudos sobre a hidrogenação catalítica heterogênea tem sido
fundamentalmente realizados usando α- ou β-cetoésteres como substratos de
eleição e, como principais catalisadores Nickel-Raney modificado por ácido
tartárico/NaBr (IZUMI et al. 1963, p. 21; IZUMI 1983, p. 215) e platina
modificada por alcalóides da cinchona (ORITO, IMAI, NIWA 1979, p. 1118).
Ambos sistemas permitem alcançar ee próximo aos 94%. Os interessantes
resultados obtidos na hidrogenação assimétrica heterogênea destes subtratos
tem cativado muitos pesquisadores. Vários grupos de pesquisa que lideram
esta área se encontram na Suiza (Baiker e Blaser), Japão (Nitta, Osawa, Izumi
e Harada), Estados Unidos da América (Sachtler e Augustine), Inglaterra
31
(Webb, Wells, Thomas, Catlow, Hutchings e Whyman) e na Holanda (Sheldon).
(ROBERTS 2000, p. 61)
Stewart e Lipkin, no ano 1939, foram os primeiros a utilizar catalisadores
heterogêneos para facilitar as reações assimétricas. Eles utilizaram Nickel-
Raney e óxido de platina (IV), este último conhecido como catalisador de
Adams, para a redução do ácido-β-metilcinâmico e compararam os resultados
com a redução enzimática. O pré-requisito para atividade assimétrica neste tipo
de catalisadores é a presença de um ambiente quiral sobre a superficie
metálica, o qual se consegue seja: a) suportando o catalisador sobre um
suporte quiral ou b) pela adsorção de um modificador quiral na superficie.
(STEWART, LIPKIN 1939, p. 3295; 3297)
Consideráveis esforços experimentais e teóricos têm sido desenvolvidos
para esclarecer a estrutura aproximada da enantiodiferenciação do estado de
transição diastereomérico do piruvato de metila (MP). A hidrogenação
assimétrica dos ésteres do ácido pirúvico utilizando platina modificada por
alcalóides da cinchona é um dos sistemas modelos para o estudo da
enantiosseletividade no processo heterogêneo. Para este propósito, foi
necessário considerar todas as interações cruciais no sistema catalítico e
analisar o seu efeito sob a estrutura do estado de transição do complexo
formado entre metilpiruvato e o derivado da cinchona como modificador. A
Figura 17 representa esquematicamente as interações que podem afetar a
estrutura e estabilidade do estado de transição dos complexos, assumindo que
o estado de transição envolve o modificador quiral adsorvido e o substrato,
numa relação estequiométrica 1:1 e a interação destas espécies na superficie
da platina.
32
Figura 17. Interações importantes a serem consideradas na hidrogenação
enantiosseletiva sob metais quiralmente modificados.
2.3.2.1. Fatores a considerar na reação de hidrogenação dos ésteres do ácido pirúvico.
Existem vários fatores como solvente, temperatura, pressão e estrutura
dos modificadores que continuam sendo muito estudados devido à influência
que eles exercem sobre o excesso enantiomérico e a velocidade da reação.
Qualquer proposta mecanística deverá conter explicações que satisfaçam
estes fatos.
Ø Solvente: Geralmente, solventes relativamente apolares como tolueno
ou benzeno e/ou com constantes dielétricas, ε, na faixa de 2-10 são os
mais efetivos. O ácido acético (ε= 6,2) leva a excessos enantioméricos
acima de 91% em condições otimizadas. (BLASER, JALETT, WIEHL
1991, p. 218). Solventes supercríticos como tolueno, CO2 e etano,
também tem sido experimentados na hidrogenação do piruvato de etila,
observando que o último é melhor solvente para esta reação. Os ee
alcançados foram de 55-75%, dependendo da temperatura e a
concentração de H2. (WANDELER et al. 2001, p. 674.)
33
Ø Temperatura: Temperaturas acima de 50oC causam uma diminuição na
velocidade de reação e do excesso enantiomérico (MEHEUX,
IBBOTSON, WELLS 1991, p. 387)
Ø Catalisador: Diferentes suportes como Al2O3, SiO2, TiO2 e zeolitas têm
sido adequados e ampliamente utilizados na hidrogenação heterogênea.
(BLASER et al. 1997, p. 448) Metais de transição como o irídio (Ir),
paládio (Pd), rutênio (Ru) e ródio (Rh) também têm sido utilizados como
catalisadores na reação de hidrogenação de α-cetoésteres (WELLS,
WILKINSON 1998, p. 39). Os catalisadores preferenciais para a redução
de dupla ligação (C=C) são os de Pd suportados sobre TiO2, Al2O3 ou
SiO2, como por exemplo, na hidrogenação de ácidos α,β-insaturados e
hidroximetilpironas. (BORSZEKY, MALLAT, BAIKER 1997, p. 3747;
HUCK, MALLAT, BAIKER 2000, p. 2) A reação do piruvato de etila sobre
paládio modificado com Cinchonidina mostrou ser mais lenta que a
reação não modificada e os excessos enantioméricos mais baixos. O
produto de reação apresentava uma configuração inversa em relação ao
obtido nas reações catalisadas por platina com o mesmo modificador.
(BLASER et al. 1997, p. 443) Isto também foi observado na
hidrogenação do ácido-2-metil-2-pentenóico com a utilização de
Pd/Al2O3 modificado com alcalóides da cinchona. (KUN et al. 2000, p.
77)
A platina tem sido o metal mais eficiente na hidrogenação
enantiosseletiva de cetonas funcionalizadas, além de ser um dos
melhores metais para a hidrogenação de anéis aromáticos.
A platina sobre alumina (Pt/Al2O3, 5%), é um dos catalisadores que pré-
tratado com fluxo 40 ml.min-1 de hidrogênio a 373-673 K durante 2 horas,
forneceu excessos enantioméricos maiores que 80% (WEHRLI et al.
1990, p. 225). Isto foi explicado pela eliminação de oxigênio ou algumas
impurezas da superficie do catalisador (ORITO, IMAI, NIWA 1979, p.
1118) ou por uma alteração favorável na morfologia das partículas de
platina, na distribução das faces, extremidades e cantos expostos ou por
34
um aumento do tamanho médio das partículas, favorecendo a uma
maior enantiosseletividade (BAIKER 1997, p. 476). O pré-tratamento
deste catalisador com ar também rendeu altos ee e aumentos de
velocidade da reação de hidrogenação do piruvato de etila em acetato
de etila (AUGUSTINE, TANIELYAN 1997, p. 86) e da 1-fenil-1,2-
propanodiona em diclorometano. (TOUKONIITTY et al. 2000, p. 176)
Uma outra forma de aumentar o desempenho do catalisador foi relatado
pelo grupo de Bartók. Eles fizeram tratamento ultrassônico de vários
catalisadores de Pt na presença do modificador cinchonidina (CD) ou da
10,11 dihidrocinchonidina (HCD), obtendo ee maiores do 90% (TÖRÖK
et al. 1999, p. 101). Neste caso o efeito positivo foi atribuído à uma
possível re-estruturação que “sofre” o catalisador para obter partículas
de Pt de tamanho ótimo e a uma densidade superficial incrementada do
modificador.
Em geral, altas dispersões do metal são prejudiciais para alcançar altas
enantiosseletividades. Embora o fato de que superfícies planas são
requeridas para catalisadores efetivos, isto ainda não tem sido realmente
estabelecido através de experimentos.
Ø Modificadores: Um requisito necessário, mas não suficiente, para um
modificador que favoreça uma alta enantiosseletividade é possuir um
átomo de nitrogênio básico próximo a um ou mais centros
estereogênicos e conectado a um sistema aromático expandido. A
extensão do anel aromático é essencial na eficiência do modificador. Até
agora, os melhores resultados foram obtidos com anéis horizontalmente
planos interconectados como anéis da quinolina e de naftaleno.
Os modificadores que tem sido mais estudados na hidrogenação de
piruvato de etila são os diferentes derivados da cinchona (Figura 18).
35
N
R'
N
R''HOH
H
9
1
2
3
4
5
6
7
8
N
R'
HOH
N
R''9
1
2
3
4
5
6
7
8
8 (R), 9 (S) R’ R’’ 8 (S), 9 (R) Cinchonina (CN) CH2=CH H (CD) Cinchonidina
10,11-Dihidrocinchonina (HCN) CH3-CH2 H (HCD) 10,11-Dihidrocinchonidina Quinidina (QD) CH2=CH OCH3 (QN) Quinina
10,11-Dihidroquinidina (HQD) CH3-CH2 OCH3 (HQN) 10,11-Dihidroquinina
Figura 18. Estruturas da familia de alcalóides da cinchona.
Todos os alcalóides da cinchona apresentados anteriormente contém cinco
centros assimétricos, C3, C4, C8, C9, e o nitrogênio quinuclidínico;
diferenciando-se somente em C8 e C9. Acredita-se que estes carbonos (C8
e C9) são os responsáveis pela enantiosseletividade da reação. Na Figura
19 se representam os três elementos estruturais que afetam a velocidade e
ee da hidrogenação enantiosseletiva de α-ceto ácidos e/ou α-cetoésteres.
36
Determina a estereoquímica do produto.
Responsável pela interaçãocom a molécula de piruvatode etila.
Parte aromática extendidaPode fixar-se ao metalou atuar na interação π−π stacking com o piruvato de etila
A
B
C
Figura 19. Elementos estruturais da cinchonina que afetam a velocidade e
enantiosseletividade na hidrogenação do piruvato de etila.
Os maiores excessos enantioméricos na hidrogenação de piruvatos são
obtidos com a cinchonidina (CD), dihidrocinchonidina (HCD), dihidroquinina
(HQN) ou norcinchol (R’= CH2OH, Figura 18) como modificador. (BLASER et al.
2000, p. 12681)
Várias investigações estão direcionadas ao esclarecimento das
conformações preferenciais dos alcalóides da cinchona e a interação com o
catalisador e o substrato, pela via dos cálculos computacionais
(MARGITFALVI, HEGEDÜS 1996, p. 281; MARGITFALVI, TFIRST, 1999, p.
81; BÜRGI, BAIKER 2000, p. 451; BÜRGUI et al. 2000, p. 5953; ARANDA et al.
2001, p. 287; CARNEIRO et al. 2001, p. 235), assim como por estudos
espectroscópicos de , UPS, RMN, IV e dicroismo circular. (BÜRGUI, BAIKER
1998, p. 12920; FERRI, BÜRGUI, BAIKER 1999, p. 1305)
Nestes estudos a conformação aberta (A) é geralmente aceita como a
preferencial (Figura 20). Esta se encontra em maior concentração em solventes
com baixa constante dieléctrica. O método semiempírico AM1, utilizado no
trabalho de Aranda et al. (ARANDA et al. 2001, p. 287), visualizou a
conformação aberta A2 como a mais estável, reproduzindo os resultados de
37
experimentos cristalográficos e cálculos ab initio já feitos anteriormente por
outros pesquisadores. (MARGITFALVI, TFIRST 1999, p. 81)
Figura 20. Conformações preferenciais dos alcalóides da cinchona.
Como pode-se observar, as formas abertas (A) são aquelas cujo
nitrogênio quinuclidínico, em azul na figura, aponta para fora do anel
quinolínico enquanto nas formas fechadas (C) apontam para o anel quinolínico,
(Figura 20).
Para obter mais informação sobre as conformações mais eficientes dos
alcalóides da cinchona, Bartók et al. sintetizaram e testaram vários derivados
que apresentam conformacões rígidas (Figura 21) e os resultados não foram
melhores que com CN. (BARTÓK et al. 1998, p. 2605; 2002, p. 1130)
N
NHH O
CH33(R)
NH H
HO
CH3
HN
10(R)
α-ICN(HOAc, S-lactato, 69%ee)
β-ICN (50%ee)tolueno, R-lactatoHOAc, S-lactato
Figura 21. Derivados da cinchona com rigidez conformacional utlizados na
hidrogenação do piruvato de etila com Pt/Al2O3.
38
Outros compostos, como os amino álcoois, têm sido desenvolvidos
como modificadores (PFALTZ, HEINZ 1997, p. 232; BAIKER 2000, p. 217) com
a finalidade de mimetizar também as principais caractéristicas dos alcalóides
da cinchona (Figura 22).
NOH NOHNH2
ees (%) 75 8782
Figura 22. Amino álcoois que imitam a cinchona (melhores ee para a hidrogenação do
piruvato de etila, Pt/ Al2O3).
Estes estudos sobre a estrutura dos alcalóides da cinchona, assim como
na preparação de outros compostos com características similares permitiram
compreender melhor as propriedades destas substâncias relacionadas à
indução assimétrica na reação.
Ø Pressão: Existem divergências sobre o efeito que causa a pressão nas
reações de hidrogenação utilizando Pt/Al2O3 como catalisador. Para
modificadores que apresentem um anel quinolínico (alcalóides da
cinchona) em sua estrutura, um aumento da pressão (20-100 bar)
provoca um aumento tanto no ee como na velocidade de reação
(BLASER et al. 1998, p. 286). Contudo, modificadores que apresentem
anel naftila como grupo de ancoragem no lugar do anel quinolínico
causam um efeito inverso nos ee, Figura 23. (PFALTZ, HEINZ 1997, p.
232). Recentemente, ee de 94% foram alcançados quando se utilizaram
baixas pressões de H2 (1–6 bar) junto com mínimas concentrações do
modificador, HCD. (LeBLOND et al. 1999, p. 4920)
39
NOH N
N
OH
(1 bar)(75 bar)
ee (%)ee (%)
6846
4766
Figura 23. Amino álcoois utilizados como modificadores quirais e efeito da pressão na
hidrogenação do piruvato de etila.
As principais conclusões que se derivam do estudo detalhado da
hidrogenação do piruvato de etila, tendo em consideração os fatores
anteriormente analisados e a grande variedade de derivados da cinchona,
podem ser resumidas da seguinte forma:
Ø Alguns tipos de modificadores têm se mostrados prometedores neste
tipo de reações. As características gerais que eles apresentam são um
átomo de nitrogênio próximo a um ou mais centros esterogênicos
conectados a um anel aromático extendido. Os melhores resultados
foram obtidos com CD, ou com derivados que apresentem pequenas
alterações em sua estructura como HCD ou HQN levando à formação do
(R)-lactato de etila, já os derivados da cinchonina produzem o
enantiômero-(S).
Ø Os três elementos estruturais na molécula da cinchona que afetam a
velocidade e o ee da reação de hidrogenação de α-ceto ácidos são: i) a
parte aromática extendida; ii) o padrão de substitução da quinuclidina
(configuração absoluta do C8 que controla o sentido da indução; uma N-
alquilação produz racemato); iii) os substituintes no C9 (OH ou OCH3)
são ótimos substituintes, grupos maiores reduzem a
enantiosseletividade.
Ø A seleção do solvente tem um efeito significativo na enantiosseletividade
e na velocidade da reação. HQN em ácido acético e HCD em tolueno
foram os modificadores mais efetivos nesta combinação de solventes.
40
Aditivos básicos (MARGITFALVI, TÁLAS, HEGEDÛS 1999, p. 645) e
ácidos também podem ser efetivos.
Ø O catalizador Pt/Al2O3 tem sido o mais estudado e deve apresentar
baixa dispersão para produzir melhores enantiosseletividades.
2.3.2.2. Principais modelos mecanísticos.
Nos processos heterogêneos ainda existe uma grande discussão sobre
o mecanismo das reações, ao contrário do que é observado nos processos
homogêneos onde mecanismos formais têm sido propostos e aceitos. Entender
o modo de ação de um sistema composto por catalisador-modificador-substrato
é uma tarefa fascinante mas também muito difícil.
Na literatura são três os sistemas catalíticos (combinação de catalisador-
modificador quiral-substrato) que tem sido profundamente estudados.
ü Ni-ácido tartárico/(NaBr) ⇒ β-cetoéster
ü Pt- modificadores da cinchona ⇒ cetonas α- funcionalizadas
ü Pd-modificadores da cinchona ⇒ Dupla ligações ativadas (C=C)
O mecanismo da reação de hidrogenação com Ni-Raney/ácido tartárico-
NaBr se encontra bem elucidado. O grupo de Tai foi o primeiro a trabalhar
neste modelo nos anos 80 (TAI et al. 1983, p. 1414), que foi aperfeiçoado anos
depois. (OSAWA, HARADA, TAKAYASU 2000, p. 155) Izumi também estudou
intensamente este sistema chegando a obter elevados excessos
enantioméricos e rendimentos com alta reprodutibilidade. (IZUMI 1983, p. 215)
O grupo de pesquisa japonês propôs um modelo relativamente simples
para este sistema, capaz de explicar a preferência para β-cetoéster (distância
entre os grupos hidroxilas no ácido tartárico- A, a configuração absoluta
observada do produto- B, o efeito estérico do substituinte em β-cetoéster- C, e
para metil cetonas, o efeito bloqueador de ácidos orgânicos volumosos- D
(Figura 24). A única discrepância neste modelo concerne o modo de ligação do
41
tartarato na superficie do niquel, Ni. Osawa et al. (OSAWA, HARADA,
TAKAYASU 2000, p. 163) assumiram que somente um dos grupos carboxilas
está ligado ao Ni. O trabalho de Tai e Sugimura (NAKAGAWA, SUGIMURA,
TAI 1998, p. 1257) considera que os dois grupos carboxilas se encontram
ligados ao Ni.
O
O
OHHH OH
O
O
OH
O H O
R´
OR´´O
O H
O H
O
OR´´
R´O
OH O
OH
O
R
HO
Nisitio 1
sitio2
Ni
A B
Ni
C
Ni
D
Figura 24. Hidrogenação catalisada por Ni/tartarato. A-sítio ativo do modificador, na
forma de monotartarato, B- pontos de interação com β-cetoéster-maior
diastereoisômero, C- pontos de interação com β-cetoéster-menor diastereoisômero
com interação repulsiva, D- Interação com 2-alcanona e com um ácido orgânico
volumoso.
As investigações do mecanismo da hidrogenação utilizando
catalisadores de Pt e Pd modificado com derivados da cinchona começaram a
ser estudadas extensivamente nos últimos anos. (MARGITFALVI,. HEGEDÜS
1995, p. 175; 1996, p. 281; BAIKER 1997, p. 473; BORSZEKY, MALLAT,
BAIKER 1997, p. 3745; MARGITFALVI, TFIRST 1999, p. 81; BAIKER 2000, p.
205; ARANDA et al. 2001, p. 287; CARNEIRO et al. 2001, p. 235) Já no ano
1986 aparece a primeira aplicação técnica do sistema catalítico Pt modificado
com alcalóides da cinchona (HCD ou CD) na preparação do éster R-2-hidroxi-
4-fenilbutanoato (éster-HPB). Este composto é um intermediario chave na
síntese do benazepril, inibidor da ACE (Figura 25). (BLASER, JALETT,
SPINDLER 1996, p. 86; HEROLD et al. 2000, p. 6498)
42
O OH
Ph COOEt
O
Ph COOEt
OH
Ph COOEt
OH
Ph COOEt
O
Ph
COOEtNO
NH
CH2COOH
1. Pt/Al2O3-HCDee 70-87%
2. Cristalizaçãoee > 99% Pd/C, EtOH, HCl
ee > 99%
Pt/Al2O3-Cdee 80-85%
Benazepril
éster-HPB
(I)
(II)
(III)
Figura 25. Duas rotas para a síntese do éster-HPB via hidrogenação catalizada por
Pt-modificado com alcalóides da cinchona.
A hidrogenação do α-cetoéster correspondente (II) ao éster-HPB foi
escalonada dentro do processo de produção (10–200Kg), obtendo-se
rendimentos químicos maiores ao 98% e ee de 79-82%. (SEDELMEIER,
BLASER, JALETT 1986) Uma das grandes vantagens deste processo foi a alta
quimiosseletividade alcançada na hidrogenação com Pt/Al2O3-HCD, assim
como a possibilidade de remover o grupo carbonilo via hidrogenação com Pd
sem racemização. (HEROLD et al. 2000, p. 6498)
Atualmente existem quatro modelos principais que tratam de explicar a
enantiosseletividade neste tipo de reações através da interação da platina
modificada com o substrato. Estes modelos são o de Wells (WEBB, WELLS
1992, p. 319), o de Augustine (AUGUSTINE, TANIELYAN, DOYLE 1993, p.
1823; AUGUSTINE, TANIELYAN 1996, p. 101), o de Margitfalvi
(MARGITFALVI, HEGEDÜS, TFIRST 1996, p. 577; MARGITFALVI, HEGEDÜS
1996, p. 281); e o de Baiker e Blaser (BAIKER 1997, p. 473; BLASER, IMHOF,
STUDER 1997, p. 175; BLASER et al. 1997, p. 441). Todos consideram uma
interação 1:1 entre o modificador e o substrato. Na Figura 26, são
apresentados os intermediários mais importantes de alguns destes modelos
propostos, tendo em consideração a conformação mais estável da cinchonidina
43
(modificador) e a adsorção deste e do substrato (α-ceto éster) sob a superfície
da platina.
N
N
OHH
H
PtPt Pt
ROO
O
N
N
OHH
H
PtPt Pt
OO
OR
N
NOHH
OR
O
O
N
N
OH
HH
PtPt Pt
ROO
O OR
O
O
N
O
N
H
H
(B)-Agustine (C)-Margitfalvi
(D)-Baiker e Blaser
Pt-adatom
Pt
(A)-Wells
PtPt
Pt
Figura 26. Modelos propostos na literatura para a interação catalisador (Pt)-
modificador-substrato.
Os modelos de Wells, Augustine, Baiker e Blaser consideram o
modificador adsorvido na platina. A maior divergência entre estes modelos é
quanto a interação do modificador com o piruvato. Embora Margitfalvi et al.
rejeitem a possibilidade da cinchonidina adsorvida ter importância na
enantiosseletividade da reação, introduzindo a idéia de que esta não atua como
modificador e sim como um ‘hospedeiro’ numa interação supramolecular na
catálise heterogênea (Figura 26). (MARGITFALVI et al. 2000, p. 190)
Wells et al. foram os primeiros pesquisadores a sugerir que o piruvato de
metila, numa conformação “trans”, adsorve fortemente sobre a superfície do
catalisador através de interações dos grupos carbonilícos, assim como o
alcalóide através do anel quinolínico na forma “L” (WEBB, WELLS 1992, p.
44
328), criando um ambiente geométrico favorável para a acomodação do
piruvato. Assim sendo, a CD adsorvida sobre a superfície da platina proveria
um ambiente geométrico adequado para a forma R, enquanto que a cinchonina
criaria um arranjo necessário para a forma S. Eles propuseram que o piruvato
de metila semi-hidrogenado interage com o alcalóide através de uma ligação
hidrogênio aumentando assim à velocidade de formação do produto. Esta
etapa é considerada determinante no processo (Figura 26-A). (BOND et al.
1991, p. 377)
Augustine e Tanielyan, baseados nos estudos feitos por Wells,
propuseram, formalmente, o primeiro modelo sobre o mecanismo.
(AUGUSTINE, TANIELYAN 1996, p. 101) Eles postularam que a molécula de
CD é adsorvida tanto via sistema π ou pelo nitrogênio (N) da quinolina próximo
ao átomo de platina, sobre o qual ambos átomos de hidrogênio e o piruvato de
etila também são adsorvidos. Nesta proposta o átomo de N da quinuclidina
interage com o grupo ceto do piruvato (numa interação de tipo dipolo-dipolo),
entanto que a carbonila do éster interage com o par de eletrons da hidroxila do
modificador, sendo um arranjo de 6 membros o qual é considerado importante
para o controle estereoquímico (Figura 26-B). Eles ignoraram qualquer possível
protonação do modificador.
Margitfalvi et al., baseando-se nos resultados experimentais de
Augustine e Tanielyan, e na existência de efeitos de proteção do tipo estérico
(“shielding effect”) propuseram que o piruvato de etila em solução forma um
complexo (Pró-R e Pró-S) com a parte aromática do modificador quiral do tipo
‘host-guest’ (hospedeiro-convidado), onde o modificador (CD), na sua
conformação fechada, interage através do N quinuclidínico com o carbono da
carbonila do piruvato, simultaneamente numa interação π-π stacking entre
ligações duplas conjugadas do piruvato e o sistema π do anel quinolínico
(Figura 26-C). As duas interações teriam um efeito sinergetico, aumentando a
reatividade da carbonila com um conseqüente aumento da velocidade de
hidrogenação. (MARGITFALVI, HEGEDÜS, TFIRST 1996, p. 575). Este
segundo ponto de ancoragem foi considerado improvável por muitos
45
pesquisadores para a enantiodiferenciação, já que os cálculos para sistemas
mais simples (formaldeído-benzeno) não revelaram alguma interação entre os
sistemas π.
Outros argumentos contra o modelo de Margitfalvi foram apresentados
por Baiker. (BAIKER 2000, p. 208) Segundo ele, o aumento da velocidade de
10 a 100 vezes, quando comparada com a reação não modificada, não pode
ser razoavelmente explicada por este modelo.
Baiker considera a interação, básicamente, por um ponto, através de
uma ligação do nitrogênio quinuclidínico, protonado previamente, e o oxigênio
do grupo carbonila da cetona do piruvato (ligação de hidrogênio). A
enantiosseletividade é exercida via efeito estérico que leva o piruvato a ser
adsorvido preferencialmente por uma das faces.
Cálculos realizados pelo grupo de Baiker mostraram que a situação
provavelmente é mais complicada considerando as diferentes conformações
que pode adotar o piruvato de etila. A forma trans do piruvato de etila é mais
estável na fase gasosa, ração pela qual foi escolhida para modelar interações
com o alcalóide da cinchona (Figura 27). Os novos cálculos mostraram que o
piruvato na forma cis é melhor estabilizado em solução devido a uma ligação
bifurcada do hidrogênio entre N- da quinuclidina protonada e ambos grupos
C=O do piruvato (Figura 26-D). (BÜRGUI, BAIKER 2000, p. 448) Diante desta
dificuldade, os autores levantaram a hipótese de um possível controle cinético,
no qual o complexo pró-R é hidrogenado mais rápido que o pró-S, isto
considerando o fato de as distâncias calculadas entre o nitrogênio
quinuclidínico e oxigênio da cetona ser mais curta nos complexos pró-R,
levando a um aumento de sua velocidade de hidrogenação (Figura 28).
46
N
N
OHH
H
CH3OR
O
O
H H H H H H
N
N
OHH
H
CH3RO
O
O
N
N
OHH
H
CH3 ORO
OH
H H H H H H
N
N
OHH
H
CH3RO
O
OH
Pt
+
Pro R
+
Pro S
Pt
rápido
R- lactato
lento
S- lactato
Re
SiRe
Si
A B
Figura 27. Resolução cinética do confôrmero trans piruvato de alquila, utilizando CD
como modificador quiral.
O grupo de Baiker concluiu que enquanto a cinchonidina e o piruvato de
etila podem interagir, o complexo ativado mais favorável é formado pelo
modificador N-protonado, no meio reacional (ácido acético), (CARNEIRO et al.
2002, p. 143) adsorvido em sua conformação aberta, facilitando a interação
com o oxigênio do grupo carbonila da cetona do piruvato o que poderia
provocar um aumento na velocidade da reação e na enantiodiferenciação.
Resultados e conclusões semelhantes foram reportadas por Wells et al.,
apesar de existir grandes diferenças de energia entre o complexo ativo pró-R e
pró-S.
Na Figura 27 se representam as estruturas de adsorção do complexo
substrato-modificador, propostas por Baiker, que indicam a resolução cinética
de α-cetoéster na conformação trans. (BAIKER 1997, p. 483) Enquanto os
47
cálculos parecem predizer o modo de adsorção preferido da ligação C=O,
ainda não queda claro que interações do tipo repulsivas são responsáveis
específicamente pela discriminação enantiotópica.
N
N
OHH
HO OR
O
CH3
H H H H H H
N
N
OHH
HO CH3
O
OR
N
N
OHH
H
H H H H H H
N
N
OHH
H
O CH3O
OR
O ORO
CH3
H
Pt
+
Pro R
+
Pro S
Pt
rápido
R- lactato
lento
S- lactato
SiRe
ReSi
Figura 28. Resolução cinética do confôrmero cis piruvato de alquila, utilizando
CD como modificador quiral.
A maioria dos modelos analisados até agora mostram as formas A e B,
(Figura 27), como as mais favoráveis. Alguns cálculos predizem que os efeitos
estereoeletrônicos em A são muito mais favoráveis que em B. A transferência
de hidreto desde a face si em A conduz ao R-lactato como era esperado,
utilizando dihidrocinchonidina como modificador.
Finalmente, Blaser et al. (BLASER et al. 1998, p. 293) descreveram uma
sequência de reação para a formação do R-lactato de etila: i) a adsorção do
piruvato de etila sobre um sítio não modificado; ii) migração para um sítio
modificado devido a interações entre o oxigênio da cetona e o modificador da
48
cinchona protonado (complexo de Baiker, Figura 26-D); iii) uma rápida
transferência do próton ao oxigênio (complexo Wells, figura 26-A) seguida de
uma adição lenta do segundo hidrogênio e uma dessorção. Eles propuseram
que para o catalisador não modificado e para a formação de S-lactato de etila a
adição do primeiro hidrogênio é a etapa limitante da velocidade da reação. A
velocidade de formação do enantiômero majoritário está claramente controlada
pela adição do segundo hidrogênio. A proposta foi realizada considerando a
origem da velocidade de reação assim como também a enantiodiscriminação
baseada nos modelos propostos por Baiker e Wells.
A hidrogenação enantiosseletiva de ácidos carboxílicos α,β-insaturados
sobre paládio, modificado pela cinchonidina, é outro dos sistemas mais
estudados atualmente na literatura. (BORSZEKY et al. 1999, p. 160; NITTA,
KUBOTA, OKAMOTO 2000, p. 2635; HUCK et al. 2001, p. 171).
O grupo de Baiker tem estudado experimental e teóricamente vários
sistemas, fazendo propostas de modelos bastante elaborados que incluem a
adsorção de complexos ativados formados por uma molécula do modificador e
uma ou duas moléculas de substrato ou de aditivo (Figura 29). (BORSZEKY et
al. 1999, p. 164; HUCK et al. 2001, p. 178)
N
NHO
HO
O
O
H
PdPd
N
NHO
H
OO
H
OOH
Pd
N
NHO
H
OFF F
H
O
O
OH
O
PdPdPd
(C)(B)(A)
PdPd
Figura 29. Complexos ativados propostos para a conformação da cinchonidina
adsorvida sobre a superfície do paládio. A) Com o dímero do ácido α,β-insaturado, B)
com hidroximetilpirona, C) com o aduto pirona-ácido trifluoracético.
49
O modelo mecanístico proposto para a enantiodiferenciação na
hidrogenação enantioseletiva da 4-hidróxi-6-metil-2-pirona pseudo-aromática
ao correspondente 5,6-diidropirona (ee=77-85%, enantiômero-S) na presença
de Pd/Al2O3 e Pd/TiO2 modificados com cinchonidina (CD), Figura 29-B,
envolve duas interações de ligação H (N---H-O e O-H---O) entre o reagente
desprotonado e o modificador quiral protonado. O modelo permite predizer: i) o
sentido da enantiodiferenciação, ex., a formação do produto S na presença de
CD como modificador; ii) a completa perda de enantiosseletividade quando o
grupo OH ácido do reagente é desprotonado por uma base mais forte que o N-
quinuclidínico do alcalóide; e iii) o baixo ee obtido em solventes aceptores ou
doadores de H. Investigações de RMN, FTIR e cálculos ab initio, suportam o
modelo sugerido das interações do reagente-modificador.
Baiker determinou que pequenas quantidades de água, a presença de
bases e ácidos fortes e a concorrente hidrogenação da acetonitrila a etilaminas,
afetam a eficiência do sistema catalítico. (HUCK et al. 2001, p. 179)
Antagonicamente aos trabalhos feitos por Baiker, Nitta et al. sugerem
uma interação 1:1 (CD:substrato), mostram a importância da hidroxila (NITTA,
SHIBATA 1998, p. 161), e para o caso da hidrogenação do ácido E-α-
fenilcinâmico com catalisadores de Pd-modificado com CD estabelecem que a
enantiosseletividade depende fortemente do solvente. Solventes polares com
alta constante dielétrica solubilizam melhor o substrato e rendem maiores ee.
Outros experimentos mostraram que a adição de pequenas quantidades de
água a solventes apróticos ou a adição de uma amina como benzilamina,
aumenta a enantiosseletividade. Até hoje, os melhores ee (72%) obtidos foram
com Pd/TiO2 (5%) como catalisador modificado com CD, na hidrogenação de
ácido E-α-fenilcinâmico para formar o ácido S-(+)-2,3 difenilpropiónico. (NITTA
2000, p. 179)
Até o momento existe muita ambigüidade em relação ao solvente a ser
utilizado neste tipo de sistemas, entretanto muitos pesquisadores concordam
que uma maior quantidade de modificador (estequiométrica) aumenta o
50
excesso enantiomérico nestas hidrogenações. Tanto para o sistema Pt-
cinchona como para o Pd-cinchona, ainda não foram bem identificadas as
interações que ocorrem nas reações de hidrogenação enantiosseletivas.
2.3.2.3. Ciclo catalítico da hidrogenação assimétrica heterogênea.
Geralmente, o mecanismo de hidrogenação enantiosseletiva se
representa através de dois ciclos, racêmico e enantiosseletivo. (STUDER,
BLASER, EXNER 2003, p. 61) Na Figura 30 se representa um ciclo catalítico
como modelo básico da reação de adição, por etapas, do hidrogênio ao grupo
carbonila e/ou grupo C=C, respectivamente. Este ciclo é compatível com a
descrição Langmuir-Hinshelwood e consiste numa adsorção rápida da cetona e
o hidrogênio sobre o sítio ativo, o passo de adição de dois átomos de
hidrogênio ao grupo C=O com um intermediário parcialmente hidrogenado e
finalmente a dessorção rápida do álcool ou produto da reação.
SI O
M mod
M mod
SI O
M mod
SI OHH
IS OH
H
SI O
SI O
S I
OM
HSI
OH
mod modificadorI substituinte volumosoS substituinte pequeno
M
Ciclo - R
Ciclo - S
H2
H2
(R)
(S)
Pro-R
Pro-S
mod Ciclo Racêmico
H2
Figura 30. Ciclo catalítico para a hidrogenação de cetonas sobre um catalisador
parcialmente modificado.
51
A reação sobre o metal não modificado conduz ao produto racêmico,
mas se o sítio ativo é modificado com ácido tartárico (provavelmente
irreversível) ou por cinchona (provavelmente reversível) a reação acontece com
uma certa enantiosseletividade intrínseca devido à diferente reatividade da
cetona adsorvida via face Re e Si respectivamente. (BLASER, GARLAND,
JALETT 1993, p. 576; BLASER et al. 1998, p. 288)
O conhecimento atual acerca do mecanismo das reações de
hidrogenação assimétrica sobre catalisadores heterogêneos ainda é
insuficiente para propiciar uma sistematização objetiva da estratégia desta
reação, o qual limita até certo ponto a utilização de outros substratos mais
complexos que os α e β-ceto ésteres. Contribuições importantes virão na
medida que o modelo mecanístico seja melhor compreendido.
2.3.3. Indução Assimétrica. Controle estereoquímico na hidrogenação assimétrica heterogênea.
O controle esterequímico nas reações de hidrogenação assimétrica é um
fator importante para alcançar alta enantio ou diastereosseletividade. A
introdução de um centro assimétrico numa molécula, com a finalidade de que
este governe ou controle a formação do novo centro que vai ser introduzido
durante a reação de hidrogenação enantiosseletiva constitui um tema de
estudo que inicialmente esteve dirigido a aumentar a pureza ótica do composto
desejado.
As reações típicas de processos diastereosseletivos se encontram na
literatura (WHITESELL 1992, p. 953) e o composto que fornece o centro
estereogênico é comumente chamado de auxiliar quiral, exemplo dentre estes
é o sultan[10,2]bornano. (OPPOLZER 1987, p. 1970; OPPOLZER, TAMURA
1990, p. 991) A indução assimétrica é realizada pela introdução de um
composto quiral ao substrato que será hidrogenado. O produtro hidrogenado,
oticamente ativo é, então, separado do auxiliar quiral. Uma escolha adequada
52
do indutor, do catalisador e das condições da reação resultará numa alta
diastereosseletividade.
Os auxiliares quirais mais comumente conhecidos são os do tipo
cicloexil, em particular, derivados do mentol, 8-fenilmentol de Corey e o trans-2-
fenilcicloexanol. Estes compostos têm sido utilizados em várias reações com o
objetivo de controlar a estereoquímica do novo centro quiral a ser formado.
(WHITESELL 1992, p. 954) Vários pesquisadores envolvidos nas investigações
relacionadas à indução assimétrica têm proposto modelos onde o controle
absoluto da estereoquímica se explica através de interações π-stacking
(TUCKER, HOUK, TROST 1990, p. 5465; HUNTER, SANDERS 1990, p. 5225)
que ocorrem durante reação entre a parte aromática do auxiliar quiral e o
substrato.
Compostos comumente utilizados como blocos de construção quiral
podem ser encontrados nos carboidratos, terpenos, aminoácidos, hidróxi
ácidos e alcalóides, mas (BLASER 1992, p. 935) também podem ser
preparados vía síntese assimétrica. Entretanto, o auxiliar quiral deve possuir
algumas propriedades básicas para que possa ser utilizado.
O composto formado entre o auxiliar quiral e o substrato deve permitir,
após tratamento com ácido mineral ou uma base, a recuperação do auxiliar
com alto rendimento (após completar a reação) e sem racemização. Deve ser
relativamente barato e disponível comercialmente em suas duas formas
enantioméricas, de tal maneira que permita preparar, à partir do substrato, os
enantiômeros correspondentes. O centro quiral deverá estar o mais próximo
possível do grupo a ser hidrogenado. (BESSON, PINEL 1998, p. 26)
Muitos dos procedimentos descritos na literatura sobre indução
assimétrica através de hidrogenação diastereosseletiva estão relacionados
fundamentalmente à síntese de aminoácidos e peptídeos. Sheehan e Chandler
reportaram (SHEEHAN, CHANDLER 1961, p. 4795) a preparação dos
enantiômeros –D e –L dos aminoácidos fenilalanina e valina. A reação de
53
aminólise da azalactona com a L-α-feniletilamina como auxiliar quiral produz a
deidroamino amida que foi posteriormente hidrogenada, em metanol, utilizando
como catalisador Ni-Raney. A hidrólise da amida forneceu a D-valina e a D-
fenilalanina com purezas óticas de 39% e 6%, respectivamente, Figura 31. A
utilização da D-α-feniletilamina produziu o isômero oposto, L-.
Ph
NH2
CH3
Azalactona
R
HO
NH
R1
O NH
PhCH3
HOOCNH2
RCH2
D-Amino · cido
H2
RCH2
O
NH
R1
O NH
PhCH3
Ni-Raney/MeOH
Figura 31. Hidrogenação diastereosseletiva. Preparação de aminoácidos.
Sinou et al. utilizaram o procedimento de Bergmann para a preparação
dos desidroaminoácidos. As α-feniletilaminas (S e R) foram empregadas para
obter as desidroamino amidas correspondentes. Todos os desidroamino
compostos foram reduzidos posteriormente utilizando catalisadores de Rh (I) e
fosfinas quirais com DIOP, BPPM e DIPAMP. (SINOU et al. 1981, p. 121) Este
foi um exemplo de dupla indução assimétrica, onde os desidrodipeptídeos são
reduzidos com altas estereosseletividades e independentemente da
configuração do amino ácido ou amina quiral introduzida a configuração do
novo centro estereogênico formado é (S).
Ojima et al. realizaram estudos sobre a hidrogenação diastereosseletiva
de dipeptídeos com a finalidade de obter polipeptídeos análogos de hormônios
naturais como a encefalina, vasopresina, angiotensina II, gonadoliberina e
outras. (OJIMA et al. 1982, p. 1329) Eles observaram que a presença de um
centro quiral na molécula a hidrogenar não afeta a formação do novo centro
estereogênico, embora tenham tido considerável dupla indução em alguns
casos. Desta forma, eles determinaram que a correta seleção dos ligantes
quirais permitiria uma alta estereosseletividade junto com os isômeros
desejados.
54
Harada realizou vários trabalhos relacionados a hidrogenação
diastereosseletiva de didesidroamino amidas quirais, di-desidrodipeptidídeos e
di-desidrotripeptídeos. (HARADA 1985, p. 347) Ele descreveu a obtenção de S-
p-aminofenilalanina com ee de 34% utilizando o éster do ácido (-) mentílico e
realizou a hidrogenação diastereosseletiva de N-acetildesidroalanilamidas
utilizando diferentes aminas quirais. Nos trabalhos realizados, a substituição da
α-metilbenzilamina (ou feniletilamina) pela α-etil rendeu uma diminuição da
pureza ótica do amino ácido formado. Por outro lado, esta aumentou quando foi
utilizado a R-naftilamina. (HARADA 1985, p. 262) A influência do solvente
também foi analisada e foi observado que uma diminuição da constante
dielétrica resultou em aumento na pureza ótica do produto. (HARADA 1985, p.
364)
Em outro estudo, a utilização da S-prolina junto com a adição de sais
inorgânicos permitiu alcançar bons ed (66-80%) para diferentes dipeptídeos. A
adição de ions de Ca2+ e Mg2+ incrementou a diastereosseletividade na
hidrogenação de derivados da valina e a tirosina. (LISICHKINA et al. 1997, p.
333)
Tungler et al. também realizaram reações de hidrogenação
diastereosseletiva de derivados do ácido aminocinâmico. Os autores utilizaram
α-feniletilamina e S-prolina para a abertura da azalactona e posteriormente
hidrogenaram o desidroamino composto obtido. Os autores compararam a
reação enantiosseletiva e a diastereosseletiva de modo a conhecer qual
método estereosseletivo é melhor para a preparação dos derivados da
fenilalanina. (TUNGLER et al. 1999, p. 240) Desta forma, diferentes valores de
ee e ed foram obtidos na hidrogenação de alguns derivados do ácido
aminocinâmico usando vários catalisadores de Pd-suportados. A indução
assimétrica foi maior na hidrogenação diastereosseletiva que na
enantiosseletiva. A introdução de indutores como a prolina causou um aumento
na diastereosseletividade da reação, devido provavelmente, à estrutura mais
rígida dos substratos, estabilizada através de ligações de hidrogênio (Figura
32). (TUNGLER et al. 1999, p. 243)
55
NH
OH
NH CH3
O
OCH3
NNH
CH3
O
ONH
O
Z-N-acetil-α,β-didesidrofenilalanil- 2S-1-hidroxi-2-butilamida
12,8% e.d.
H2 Pd/C (10%)
Z-N-acetil-α,β-didesidrofenilalanil- S-prolinanilida
68% e.d.
H2 Pd/C (10%)
Figura 32. Didesidroaminoácidos hidrogenados por Tungler et al. (TUNGLER et al.
1999, p. 243)
Numa outra reação de hidrogenação diastereosseletiva, Beson et al.
realizaram a hidrogenação de derivados do ácido o-toluíco utilizando como
auxiliar quiral o ácido (S)-piroglutâmico e catalisadores de Rh e Ru suportados
sobre carbono ou alumina. (BESON et al. 1998, p. 1431) Este ácido mostrou
ser melhor indutor quiral que a S-prolina, Figura 32. Os ed incrementaram-se
quando se adicionou etildicicloexilamina (EDCA).
Outros trabalhos também reportam a utilização da α-feniletilamina
(MARQUES 1997, p. 43) e aminoácidos (BASTOS 1999, p. 107) como
auxiliares quirais nas reações de hidrogenação diastereosseletiva.
Indistintamente os catalisadores utilizados nestas reações são Pd
suportado sobre carvão ou alumina, assim como Rh e Ru. O desempenho na
seletividade destes metais está relacionada, fundamentalmente, a mudanças
no estado de oxidação, na morfologia ou na cobertura pela água, a qual
permitiría (ou não) uma ótima interação do substrato na superfície do
catalisador. (BESSON, PINEL 1998, p. 36)
56
O
Cl
CH3
O
CH3
NO COOMe
tolueno
i
i=Èster metÌlico do · cido S-piroglut·mico.
O
CH3
NO COOMe
O
CH3
NO COOMe
O
CH3
NO COOMe
+
H2
Catalisador
H2
Catalisador
1R, 2S, 2'S 1S, 2R, 2'S
Figura 33. Hidrogenação diastereosseletiva de derivados do ácido o-toluíco.
O processo de hidrogenação diastereosseletivo heterogêneo oferece
uma ferramenta eficiente para a obtenção de compostos puros. No caso
específico da preparação de aminoácidos, onde em muitas ocasiões o
processo enantiosseletivo ainda não produz rendimentos semelhantes aqueles
obtidos para os α-cetoésteres, esta sería uma via interessante a ser explorada,
estudando os mecanismos de controle diastereosseletivo que se encontram
presentes no sistema. Mais uma vez, a escolha do catalisador, auxiliar quiral e
das condições de reação terão uma forte influência nos resultados de
estereosseletividade obtidas.
57
3. Objetivos.
Devido à importancia prática que os aminoácidos possuem como blocos
quirais de construção, neste trabalho nós colocamos como objetivo principal a
produção de N-acilaminoácidos e N-acilamino amidas, utilizando catálise
heterogênea.
Outros objetivos parciais do trabalho foram:
Ø Preparar uma série de substratos pró-quirais susceptíveis a
hidrogenação heterogênea e considerados como potenciais inibidores
enzimáticos de cisteinil proteases e de outras enzimas.
Ø Estudar o comportamento dos catalisadores comumente utilizados na
hidrogenação heterogênea de duplas ligações, como Pd/C, Pt/Al2O3,
Ru/Al2O3 e PtO2, com a finalidade de escolher aquele mais adequado
para realizar a redução dos nossos substratos pró-quirais.
Ø Comprovar, através de experimentos, a interação de tipo π-planar entre
substrato-modificador quiral e entre substrato-catalisador, proposto
como favorável para efetividade da enantiosseletividade do processo de
hidrogenação.
Ø Estudar a reação de hidrogenação heterogênea diastereosseletiva como
via alternativa para a preparação de aminoácidos com boa
enantiosseletividade.
Ø Preparar a L-DOPA através de uma vía alternativa diferente às
encontradas atualmente na literatura via catálise heterogênea
assimétrica.
58
4. Parte Experimental.
4.1. Materiais e Métodos.
Os solventes e reagentes utilizados foram fornecidos pelas empresas
VETEC, Merck e Aldrich Chemical Co. Os solventes foram utilizados sem
purificação prévia. Procedimentos de secagem foram efetuados de acordo com
a literatura. (PERRIN, ARMAREGO, 1988)
As reações de hidrogenação foram efetuadas em Reator Autoclave-Parr
de 200 mL (Figura 34). Pressão máxima de 10 bar/150 psi a 100°C de
temperatura e de 6 bar/90 psi/0,6 MPa a 150°C para o reator de vidro e 60
bar/870 psi/6 MPa para o reator de aço.
Figura 34. Reatores utilizados nas reações de hidrogenação.
A caracterização dos produtos de reação foi realizada,
fundamentalmente, pelas técnicas espectroscópicas de IV e RMN-1H e RMN-13C. Os espectros de infravermelho foram registrados em aparelho FT-IR
Nicolet Magma-IR 460, utilizando a técnica de pastilha de KBr. Os espectros de
RMN-1H e RMN-13C foram realizados em aparelho UXNMR, Bruker Analytische
Messtechnik GmbH de 200 e 300MHz Ac-P e os solventes utilizados foram,
CDCl3 e DMSO-d6, fundamentalmente, além de D2O. Os espectros de RMN e
59
IV foram processados através de programas de química (ACD/Specviewer,
versão 5.04) adquiridos gratuitamente via INTERNET da Advanced Chemistry
Development Inc. A temperatura de fusão (P.f.) dos compostos preparados foi
medida em aparelho Thomas Hoover Capillary Melting Point Apparatus e
comparado com o da literatura. As reações foram monitoradas por CCF,
utilizando placas cobertas com poliéster de gel de sílica (Merck 60 SI F254). Os
produtos de reação foram examinados pela fluorescência em espectroscopia
na região do UV e pela revelação por reação cromatográfica com ninhidrina. A
CLAE foi utilizada para medir excessos enantioméricos (ee) com coluna quiral
Chirobiotic-T em aparelho SHIMADZU LIQUID CHROMATOGRAPHIC, LC-
10AS. Como fase móvel se utilizaram diversos sistemas de solventes,
MeOH/HOAc/Et3N (100:1:1); EtOH/H2O (60:40) e H2O/MeOH (70:30). A análise
elementar foi realizada em aparelho PERKIN ELMER 2400 CHN Elemental
Analyzer. O ângulo de rotação, α, foi medido em polarímetro digital JASCO
DIP-370 para posteriormente calcular o ângulo de rotação específico, [α],
através da equação [ ] 10000ℓcα
α = (aonde c, é a concentração, w/v% e l, o
comprimento da cela, mm).
4.1.1. Preparação e caracterização dos catalisadores.
A hidrogenação dos desidro aminoácidos e desidro aminoamidas foi
realizada com catalisadores comerciais de óxido de platina (IV), PtO2 e Pd/C
(10%), (Aldrich Chemical Company, Inc.) e foram utilizados tal e como
recebidos. Os catalisadores de Ru/Al2O3 (5%), Pt/Al2O3 (5%) e Pd/C (9%)
foram preparados por impregnação úmida do sal precursor nos suportes e
caracterizados previamente. Os sais utilizados foram PdCl2, cloreto de paládio
(II), para o catalisador de Pd e para os da platina e rutênio foram utilizados os
sais PtCl2 e o RuCl2, respectivamente. Os suportes utilizados na preparação
dos catalisadores metálicos foram: A) Carvão vegetal ativado (V147), cedido
pela CARBOMAFRA (Paraná-Brasil); B) Alumina Al-3916 P cedido pela
Engelhard Co.
60
Na caracterização (SABINO 2002, p.39) dos catalisadores preparados
foram utilizados dois métodos de análise.
Método A. Análise de Textura.
O método estático foi utilizado para caracterização tanto dos suportes,
como dos catalisadores. Este baseia-se em variações da pressão parcial de N2
gasoso em contato com a amostra, na temperatura de 77,3 K e medição da
quantidade de gás adsorvido, após atingido o equilíbrio termodinâmico em
cada pressão. A quantidade de gás adsorvido pode ser quantificada
volumetricamente ou gravimetricamente.
O equipamento utilizado foi um Micromeritics ASAP2000, que faz
medidas volumétricas.
A técnica mais tradicional e mais largamente empregada foi
desenvolvida por BRUNAUER, EMMETT e TELLER. (BRUNAUER, EMMET,
TELLER 1938, p. 309) Entretanto, a teoria desenvolvida por esses três
pesquisadores não tem boa aplicabilidade aos materiais microporosos, como é
o carvão. Os microporos tem dimensões (largura) da ordem de grandeza
molecular e, portanto, uma única molécula de adsorbato já ocuparia toda a
largura do poro, impossibilitando a formação de multicamadas. Para tentar
solucionar esse problema, DUBININ (DUBININ 1967, p. 487) desenvolveu uma
teoria baseada na suposição de que há uma variação da energia de adsorção o
que até então não era considerado pelas teorias anteriores. Desta forma, a
teoria de DUBININ prevê um aumento na adsorção a baixas pressões, antes
subestimado.
Método B. Quimissorção de CO.
Quimissorção Estática de CO. Baseando-se nos trabalhos de BENSON
e BOUDART (BENSON, BOUDART 1965, p. 704), foi calculado o volume de
CO adsorvido (VCO) pela diferença entre as duas isotermas correspondentes a
61
adsorção total e adsorção reversível. Portanto o VCO obtido corresponde a
adsorção irreversível de CO.
4.2. Preparação dos intermediários para a obtenção dos α-
aminoácidos e α-amino amidas.
4.2.1. Procedimentos para a proteção da glicina.
A N-acetilglicina foi preparada segundo o procedimento descrito na
literatura. (HERBST, SHEMIN 1943, p. 11) Foram colocados em erlenmeyer de
1 L, 75 g (1 mol) de glicina e 300 mL de água. A mistura foi agitada
vigorosamente até quase dissolução da glicina e depois foram adicionados 215
g (2 moles) de anidrido acético (95%). Á agitação foi mantida durante,
aproximadamente, 15-20 minutos. Nesse tempo a mistura aquece e á
acetilglicina começou a cristalizar. A solução foi colocada na geladeira durante
á noite para completar o processo de cristalização. O precipitado foi filtrado e
lavado com água gelada para posteriormente secar em estufa. Rendimento: 88
g (P.f.: 205-206°C). As águas de filtrados foram coletadas e concentradas a
secura no rotoevaporador a pressão. O resíduo obtido foi recristalizado em 75
mL de água fervente para isolar mais 20 g.
N-acetilglicina (Ia): Rendimento total: 108g, 93%, P.f.: 205-206ºC; RMN-1H
(DMSO-d6), δ(ppm): 12,5 (1H, s, COOH), 8,16 (1H, s, NH), 3,71 (2H, d, CH2,
J=6,0Hz), 1,84 (3H, s, CH3); RMN-13C (DMSO-d6), δ(ppm): 172,0 (COOH);
170,0 (NHCO); 41,0 (CH2); 22,7 (CH3); IV (pastilha de KBr), νmáx (cm-1): 3352,
deformação axial de NH (amida); 1720 deformação axial de C=O, ácido
carboxílico; 1586-1500, superposição de bandas, C=O (amida) e deformação
axial de NH.
A N-benzoilglicina e a N-(α-naftoil)glicina foram preparadas através da
metodologia reportada na literatura. (INGERSOLL, BABCOCK 1943, p. 328)
62
N-benzoilglicina (Ib): Num balão de 3 bocas foram colocados 13,5 g (0,18
mol) de glicina e dissolvidos em 150 mL de uma solução aquosa de hidróxido
de sódio (2 M). O balão foi resfriado a uma temperatura inferior a 30ºC quando
então foram adicionados 17,4 mL (0,15 mol) de cloreto de benzoila,
lentamente, durante 45-60 minutos de adição. O resto da solução de hidróxido
de sódio (350 mL) foi adicionado paralelamente para manter a solução
ligeiramente alcalina. Após á adição total dos reagentes a mistura foi agitada
durante 50-60 minutos. Ao finalizar a agitação, o conteúdo do balão foi
adicionado a um becher contendo 26 mL de ácido clorídrico concentrado. O
precipitado obtido foi filtrado e lavado com água gelada. O sólido foi seco em
estufa.
Rendimento: 26,3 g, 98%, P.f.: 186ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,5 (1H,
s, COOH); 8,8 (1H, t, NH, J=6,0Hz); 7,9 (2H, d, J=8,0Hz); 7,5 (3H, m); 3,9 (2H,
d, CH2, J=6,0Hz); RMN-13C (DMSO-d6), δ(ppm): 172,0 (COOH); 167,0
(NHCO); 134,0 (C4); 132,0 (C7); 128,8 (C6, C8); 127,7 (C5, C9); 41,7 (CH2); IV
(pastilha de KBr), νmáx (cm-1): 3340, deformação axial de NH, amida; 3250-
2940, deformação axial de OH, banda larga (ácido carboxílico); 3072,
deformação axial de C-H, Csp2 (dupla ligação); 2938, deformação axial de C-H,
Csp3 (alifático); 1760, deformação axial de C=O (amida).
N-(α-naftoil)glicina (Ic): 3,0 g (40 mmol) de glicina foram dissolvidos em 12
mL de hidróxido de sódio aquoso (2 M). O balão foi resfriado a uma
temperatura inferior a 30ºC quando então foram adicionados 6,5 mL (43 mmol)
de cloreto de benzoila, gota a gota, durante 15-20 minutos de adição. O resto
da solução de hidróxido de sódio (38 mL) foi adicionado paralelamente para
manter a solução ligeiramente alcalina. Após á adição total dos reagentes a
mistura foi agitada durante 45 minutos. Ao finalizar a agitação, o conteúdo do
balão foi adicionado a um becher contendo 2,5 mL de ácido clorídrico
concentrado. O precipitado obtido foi filtrado e lavado com água e,
posteriormente, seco em estufa.
63
Rendimento: 8,7 g, 95%, P.f.: 148-149ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,7
(1H, s, COOH); 8,8 (1H, t, NH, J=6,0Hz); 8,33 (1H, t); 8,0 (2H, m); 7,6 (4H, m);
4,0 (2H, d, CH2, J=6,0Hz); IV (pastilha de KBr), νmáx (cm-1): 3270, deformação
axial de NH; 3046, deformação axial de C-H, Csp2 (dupla ligação); 2930,
deformação axial de C-H, Csp3 (alifático); 1709, deformação axial de C=O
(COOH); 1639, deformação axial de C=O (amida); 1591, 1537, 1410,
deformação axial de C-C (aromático); 1245, deformação axial de C-N.
4.2.2. Procedimentos para a obtenção das azalactonas.
As azalactonas são substâncias que podem ser obtidas a partir da
condensação de aldeídos com a glicina protegida. As estruturas das
azalactonas sintetizadas se apresentam na Figura 35.
N
OH
O
CH3
X X
N
OH
O
N
OH
O
X: a) H; b) 4-Cl; c) 4-F; d) 4-OCH3; e) 3,4-OCH2O; f) 3,4-C4H4
II III IV
Figura 35. Estrutura das azalactonas preparadas.
As azalactonas IIa e IIb foram preparadas pelo procedimento descrito
por Herbst e Shemin (HERBST, SHEMIN 1943, p. 1), todavia as azalactonas
IIc-IIf foram obtidas seguindo procedimento relatado por Cativiela et al.
(CATIVIELA et al. 1983, p. 189)
4-benziliden-2-metil-5(4H)-oxazolona (IIa): Uma mistura de 29,3 g (0,25 mol)
de acetilglicina, 15,0 g (0,18 mol) de acetato de sódio anidro, 38 mL (0,37 mol)
de benzaldeído e 62 mL (0,66 mol) de anidrido acético foram colocados em
erlenmeyer de 500 mL de capacidade e aquecido com agitação ocasional até
completa dissolução. A solução resultante foi deixada em refluxo durante uma
hora, após esse tempo foi resfriado o erlenmeyer e colocado em geladeira toda
64
a noite. A massa sólida de cristais amarelos foi tratada com água gelada para
filtrar. Os cristais foram lavados com água gelada e deixados na estufa para
secar.
Rendimento: 33 g, 71%, P.f. 147-150ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,0 (2H,
d, J=5,5Hz); 7,4 (3H, m); 7,1 (1H, s); 2,4 (3H, s, CH3); RMN-13C (DMSO-
d6), δ(ppm): 167,9 (C5); 166,3 (C2); 133,4 (C4); 132,7 (q), 132,3 (d), 131,6 (d),
131,2 (d), 129 (d) aromáticos; 15,8 (CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3072; 3054;
1803; 1778; 1655; 1603, 1591, 1493; 1263, 1171, 1164.
4-(4-clorobenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona (IIb): Uma mistura de 2,2 g (29
mmol) de acetilglicina, 4,1 g (29 mmol) de 4-clorobenzaldeído, 2,4 g (29 mmol)
de acetato de sódio anidro e 27 mL (290 mmol) de anidrido acético foram
colocados num balão de 100 mL e submetida a refluxo, com agitação, durante
duas horas. Após resfriar a temperatura ambiente, o balão foi colocado na
geladeira para completar o processo de cristalização do produto. O sólido foi
filtrado, lavado com água gelada e colocado em estufa para secar.
Rendimento: 2,3 g, 57%, P.f. 144ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 7,9 (2H, d,
J=8,5Hz); 7,3 (2H, d, J=8,5Hz); 7,0 (1H, s); 2,4 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx
(cm1): 3085; 1799; 1772; 1660; 1604; 1582; 1494; 1259; 1087.
As azalactonas IIc, IId, IIe e IIf foram preparadas através do seguinte
procedimento padrão: uma mistura de 0,1 mol de acetilglicina, 0,1 mol de
acetato de sódio anidro, 0,1 mol do aldeído aromático e 0,3 mol de anidrido
acético foram aquecidos em banho de água, com agitação constante, durante
duas horas. A solução resultante foi resfriada e adicionou-se então etanol. A
massa compacta formada foi filtrada em buchner e lavada com água e etanol
gelados. O sólido amarelo foi deixado em estufa para secar.
65
4-(4-fluorobenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona (IIc): Rendimento: 5,4 g,
26%, P.f.: 142-143ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,1 (2H, d, J=9,0Hz); 7,1 (3H,
t, J=9,0Hz); 2,4 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3046; 2942; 1803; 1773;
1662; 1595; 1586; 1509; 1263; 1233; 1164; 1160.
4-(4-metoxibenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona (IId): Rendimento: 3,4 g,
17%, P.f.: 110-113ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,0 (2H, d, J=6,0Hz); 7,1 (1H,
s); 6,9 (2H, d, J=6,0Hz); 3,9 (3H, s, OCH3); 2,4 (3H, s, CH3); RMN-13C
(CDCl3), δ(ppm): 168,3 (C=O, 3JC,Hβ=5,30); 165,0 (C=N); 162,2; 134,4; 131,6;
130,5; 126,3; 114,6; 55,6 (OCH3); 15,8 (CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3010;
2970; 2931; 2833; 1797; 1774; 1662; 1591, 1514; 1267, 1171, 1163.
4-(3,4-metilendioxibenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona (IIe): Rendimento:
7,6 g, 33%, P.f.: 180-183ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,0 (1H, s); 7,36 (1H, d,
J=8,0Hz); 7,0 (1H, s); 6,8 (1H, d, J=8,0Hz); 6,0 (2H, s, CH2); 2,4 (3H, s, CH3);
IV (KBr), νmáx (cm-1): 3082; 2795; 1786; 1764; 1660; 1608-1448; 1256; 1166;
929.
4-(β−naftilmetilen)-2-metil-5(4H)-oxazolona (IIf): Rendimento: 5,0 g, 21%,
P.f.: 135-139ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,4 (1H, s); 8,3 (1H, d); 7,8 (3H, m);
7,5 (2H, d, t); 7,3 (1H, s); 2,4 (3H, s, CH3); RMN-13C (CDCl3), δ(ppm): 168,0
(C5); 166,1 (C2); 134,5 (C4); 133,8-126,7 (10C, aromáticos); 15,8 (CH3); IV
(KBr), νmáx (cm-1): 3057; 3042; 1794; 1760; 1658; 1603; 1591; 1493; 1261;
1168.
As azalactonas IIIa-IIIf e IV foram preparadas a partir do ácido hipúrico e
seguindo o procedimento descrito na literatura. (KITAZAWA et al. 1995, p.
14785)
Num balão de 50 mL foram colocados 106mmol de anidrido acético e
seguidamente foram adicionados 21 mmol de ácido hipúrico, 18 mmol do
aldeído aromático e 8,9 mmol de acetato de sódio anidro. A mistura foi então
aquecida durante aproximadamente 3 horas e com agitação constante a uma
66
temperatura de 60ºC (banho de água). Ao finalizar o tempo de aquecimento, o
balão foi resfriado e adicionou-se água (3 mL) para precipitar o produto (em
alguns casos para ajudar a quebrar a massa sólida formada). O sólido foi
filtrado e lavado varia vezes com água gelada. O produto é isolado com boa
pureza para ser usado a continuação mas, quando necessário, foi realizada
uma recristalização de dioxano (ou etanol).
4-benziliden-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIa): Rendimento: 87%, P.f. 160-162ºC;
RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,2 (4H, m); 7,5 (6H, m); 7,2 (1H, s, CH); RMN-13C
(CDCl3), δ(ppm): 167,5 (C=O, 3JC,Hβ=5,25); 163,4 (C=N); 134,9; 134,5; 133,4;
132,7; 131,9; 131,0; 130,6; 130,2; 129,9; 127,3; 126,7; 125,5; IV (KBr), νmáx
(cm-1): 3085; 3068; 3040; 2997; 1794; 1769; 1652; 1596; 1553; 1490; 1449.
4-(4-clorobenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIb): Rendimento: 92%, P.f.
195ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,2 (2H, d, J=8,5Hz); 8,1 (2H, d, J=7,5Hz);
7,6 (1H, t, J=7,5Hz); 7,5 (2H, t, J=7,5Hz); 7,4 (2H, d, J=8,5Hz); 7,2 (1H, s); IV
(KBr), νmáx (cm-1): 3086-3043; 1796; 1655; 1161; 1093.
4-(4-fluorobenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIc): Rendimento: 88%, P.f.
180-182ºC; RMN-1H(CDCl3), δ(ppm): 8,3 (2H, d, J=7,5Hz); 8,2 (2H, d,
J=8,6Hz); 7,6 (1H, t, J=7,5Hz); 7,5 (2H, t, J=7,5Hz); 7,2 (2H, d, J=8,6Hz); 7,1
(1H,s); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3063; 1794; 1768; 1659; 1597; 1506; 1449; 1232;
1166; 1156.
4-(4-metoxibenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIId): Rendimento: 85%, P.f.
149-150ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,2 (2H, d, J=8,7Hz); 8,1 (2H, d,
J=7,6Hz); 7,6 (1H, t, J=7,6Hz); 7,5 (2H, t, J=7,6Hz); 7,2 (1H, s); 7,0 (2H, d,
J=8,7Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3082; 1789; 1771; 1653; 1603-1596; 1266;
1162.
4-(3,4-metilendioxibenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIe): Rendimento:
87%, P.f.: 190-192ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,1 (3H, dtt, J=6,0Hz,
J=2,0Hz); 7,5 (4H, m); 7,1 (1H, s); 6,9 (1H, d, J=8,0Hz); 6,0 (2H, s); IV
67
(KBr), νmáx (cm-1): 3084; 3014; 2910; 2792; 1780; 1763; 1645; 1600; 1582;
1485; 1449; 1266; 1167; 1160; 927.
4-(β−naftilmetilen)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIf): Rendimento: 95%, P.f.: 143-
145ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,5 (2H, s, d); 8,2 (2H, d, J=8,7Hz); 7,9 (3H,
t, J=8,7Hz); 7,6 (5H, m); 7,4 (1H, s); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3053; 1795; 1659;
1623; 1557; 1449; 1166.
4-(2-tiofenmetilen)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIg):2 P.f.: 174ºC; RMN-1H(CDCl3), δ(ppm): 8,1 (2H, d, J=6,0Hz); 7,7 (1H, d, J=6,0Hz); 7,5 (5H, m); 7,1
(1H, t, J=8,0Hz e J=4,0Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3087; 3072; 3032; 1792;
1643; 1597; 1552; 1448; 1414; 1327; 1294; 1151; 856; 696.
4-benziliden-2-(α−naftil)-5(4H)-oxazolona (IV): Rendimento: 54%, P.f.: 123-
124ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 9,4 (1H, d, J=10,0Hz); 8,2 (1H, d, J=8,0Hz);
8,1 (2H, dd); 7,9 (1H, d, J=8,0Hz); 7,8 (1H, d, J=8,00Hz); 7,6 (1H, t, J=6,0Hz);
7,5 (5H, m); 7,2 (1H, s); RMN-13C (CDCl3), δ(ppm): 167,3 (C=O, 3JC,Hβ=5,28);
163,5 (C=N); 134,6; 134,0; 133,6; 133,4; 132,5; 131,9; 131,3; 131,1; 130,9;
129,1; 129,0; 128,6; 126,7; 126,2; 124,9; 121,2; IV (KBr), νmáx (cm-1): 3057;
3049; 3024; 1789; 1765; 1651; 1574; 1552; 1510; 1290; 1198; 1165.
2 Esta azalactona foi doada gentilmente pelo Dr. Marlito Gomes. (GOMES 2002, p. 94)
68
4.2.3. Procedimento para a obtenção dos desidroaminoácidos.
Os desidroaminoácidos, Figura 36, foram preparados através do método
relatado na literatura. (CATIVIELA et al. 1983, p. 189)
NH
H
O
CH3
COOH
X X
O
NH
HCOOH
O
NH
HCOOH
X: a) H; b) 4-Cl; c) 4-F;d) 4-OCH3; e) 3,4-OCH2O; f) 3,4-C4H4
V VI VII
Figura 36. Estrutura dos desidroaminoácidos preparados.
0,5 g da azalactona correspondente foram adicionados a um balão com
uma mistura de hidróxido de sódio (0,5 M)-acetona (2:1) ou uma solução 2 M
de NaOH e aquecidos a ebulição durante 10-15 minutos. Após esse período de
tempo o balão foi resfriado e foram adicionados 10 mL de ácido clorídrico (1
M). O precipitado formado foi transferido a um buchner e lavado com água para
secar.
Ácido Z-2-acetamido-3-fenilpropenóico (Va): Rendimento: 88%, P.f.: 194ºC;
RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,7 (1H, s, COOH); 9,5 (1H, s, NH); 7,6 (2H, d,
J=8,0Hz); 7,4 (3H, m); 7,2 (1H,s) ; 2,0 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3287,
combinada com banda de base larga desde 3500-2600; 3029; 1689; 1632;
1518.
Ácido Z-2-acetamido-3-(4-clorofenil)propenóico (Vb): Rendimento: 87%,
P.f.: 214-215ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,7 (1H, s, H1, COOH); 9,5
(1H, s, NH); 7,6 (2H, d, J=8,0Hz); 7,4 (2H, d, J=8,0Hz); 7,2 (1H, s); 2,0 (3H, s,
CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3244, combinada com banda de base larga desde
os 3500-2600; 3044; 1726; 1649; 1087.
Ácido Z-2-acetamido-3-(4-fluorofenil)propenóico (Vc): Rendimento: 68%,
P.f.: 218-219ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,7 (1H, s, COOH); 9,4 (1H, s,
69
NH); 7,7 (2H, q); 7,2 (3H, t); 2,0 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3290; 3070;
3043; 2991; 1699; 1643; 1603; 1589; 1502; 1409; 1226; 1196.
Ácido Z-2-acetamido-3-(4-metoxifenil)propenóico (Vd): Rendimento: 90%,
P.f.: 220-221ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,5 (1H, s, COOH); 9,3 (1H, s,
NH); 7,6 (2H, d, J=8,00Hz); 7,2 (1H, s); 7,0 (2H, d, J=8,00Hz); 3,7 (3H, s,
OCH3); 2,0 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3286; 3068; 3008; 2979; 2941;
2910; 2844; 2586; 1691; 1637; 1603; 1530; 1508; 1259; 1178; 1028.
Ácido Z-2-acetamido-3-(3,4-metilendioxibenzil)propenóico (Ve):
Rendimento: 90%, P.f. 215-218ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,5 (1H, s,
COOH); 9,3 (1H, s, NH); 7,2 (3H, m); 6,9 (1H, d, J=8,0Hz); 6,0 (2H, s, CH2); 2,0
(3H, s, CH3); RMN-13C (DMSO-d6), δ(ppm): 169,7 (C1); 167,0 (C4); 148,6 (q);
147,9 (q); 132,2 (q); 128,2 (d); 126,0 (C3); 125,9 (d); 109,3 (q); 108,9 (d); 101,9
(O-CH2-O); 23,0 (CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3500-2500, deformação axial de
OH de ácido carboxílico (banda com base larga); 3246; 2790; 1691; 1659;
1500; 1491; 1450; 1250-1033; 933.
Ácido Z-2-(acetamido)-3-(2-naftil)acrílico (Vf): Rendimento: 98%, P.f.: 220-
223ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,9 (1H, s, COOH); 10,1 (1H, NH); 8,4
(1H, m); 8,0 (2H, m); 7,8 (3H, t, J=8,00Hz); 7,3 (7H, m); IV (KBr), νmáx (cm-1):
3232; 3045; 3026; 1694; 1654; 1511; 1552; 1488; 1447; 1314; 1284; 1257;
1208; 910; 780; 692.
Ácido Z-2-benzamido-3-fenilpropenóico (VIa): Rendimento: 73%, P.f. 225-
227ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,8 (1H, s, COOH); 9,9 (1H, s, NH); 8,0
(2H, d, J=8,0Hz); 7,5 (9H, m); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3298; 3066; 3028; 2999;
2957; 1689; 1646; 1601; 1578; 1509; 1478; 1296; 1275.
Ácido Z-2-benzamido-3-(4-clorofenil)propenóico (VIb): Rendimento: 88%,
P.f.: 217-218ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,8 (1H, s, COOH); 9,9 (1H, s,
NH); 7,9, (2H,d, J=8,0Hz); 7,7 (2H, d, J=8,0Hz); 7,5 (6H, m); IV (KBr), νmáx
70
(cm-1): 3236, combinada com banda de OH de base larga desde os 3500-2500
cm-1; 3083; 3029; 1697; 1644; 1602-1491; 1090.
Ácido Z-2-benzamido-3-(4-fluorfenil)propenóico (VIc): Rendimento: 89%,
P.f.: 224-226ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,8 (1H, s, COOH); 9,9 (1H, s,
NH); 7,8 (2H, d, J=8,0Hz); 7,7 (2H, t, J=10,0Hz e 4,0Hz); 7,5 (3H, t, J=8,0Hz);
7,4 (1H, s); 7,2 (2H, t, J=8,0Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3273, combinada com
banda de OH, de base larga desde os 3500-2500 cm-1; 3053; 1697; 1650;
1601; 1506; 1483; 1233.
Ácido Z-2-benzamido-3-(4-metoxifenil)propenóico (VId): Rendimento: 98%,
P.f.: 229-231ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,6 (1H, s, COOH); 9,9 (1H, s,
NH); 8,0 (2H, d, J=8,0Hz); 7,7 (2H, d, J=8,0Hz); 7,6 (3H, t, J=8,0Hz e 6,0Hz);
7,5 (1H, s); 3,7 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3240, combinada com
banda de OH, de base larga desde os 3500-2500 cm-1; 3033; 1694; 1649;
1254; 1174.
Ácido Z-2-benzamido-3-(3’,4’-metilendioxifenil)propenóico (VIe):
Rendimento: 99%, P.f.: 229-231ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,6 (1H, s,
COOH); 9,8 (1H, s, NH); 8,0 (2H, d, J=8,00Hz); 7,5 (3H, m); 7,4 (1H, s); 7,3
(1H, s); 7,2 (1H, d, J=8,00Hz); 6,9 (1H, d, J=8,00Hz); 6,0 (2H, s, O-CH2-O); IV
(KBr), νmáx (cm-1): 3264; 3074; 3032; 2952; 2908; 2798; 1695; 1641; 1598;
1502; 1447; 1263; 1247; 1155; 1037; 929.
Ácido Z-2-benzamido-3-(β−naftil)propenóico (VIf): Rendimento: 90%, P.f.
235-237ºC; RMN-1H(DMSO-d6), δ(ppm): 12,8 (1H, s, COOH); 10,0 (1H, s,
NH); 8,2 (1H, s); 8,0 (2H, d, J=8,0Hz); 7,8 (4H, m); 7,5 (6H, m); IV (KBr), νmáx
(cm-1): 3276, combinada com banda de OH, de base larga desde os 3400-2500
cm-1; 3057; 3033; 1694; 1662; 1602; 1514; 1485.
Ácido Z-2-(1-naftoilamino)-3-fenilpropenóico (VII): Rendimento: 98%, P.f.
220-223ºC; RMN-1H(DMSO-d6), δ(ppm): 12,9 (1H, s, COOH); 10,1 (1H, s); 8,3
(1H, m); 8,0 (2H, m); 7,8 (3H, d, J=8,0Hz); 7,5 (7H, m); IV (KBr), νmáx (cm-1):
71
3234, 3045, 2987, 2854, 1693, 1655, 1637, 1510, 1489, 1446, 1313, 1284,
12571207, 779.
4.2.4. Preparação das desidroamino amidas.
As desidroamino amidas, Figura 37, foram preparadas através de
modificações dos procedimentos descritos na literatura. (MARQUES 1997, p.
43; TUNGLER 1999, p. 240)
X NHCOR
NH
H O
NHCOR
NH
Ar
H O CH3
NHCOR
NH
H O CH3
X NHCOCH3
NH
H O CH3
NHCOR
NH
H O CH3
R, X: a) CH3, H; b) C6H5, H; c) C6H5, 4-FVIII IX
R: a) CH3; b) C6H5 R, Ar: a) CH3,C6H5; b) C6H5, C6H5; c) C6H5, C4H3S
X
S
XI
R
R, X: a) CH3, H; b) C6H5, H; c) CH3, 3,4-(OCH2O)XId
R
Figura 37. Estrutura das desidroamino amidas preparadas.
A correspondente azalactona (0,65 mmol) foi colocada num balão e
adicionaram-se 10-15 mL do solvente (etanol ou dioxano) e 0,75 mmol da
amina. A mistura deixou-se em refluxo durante 20 horas. Após esse tempo o
conteudo do balão, resfriado a temperatura ambiente, é transferido para um
becker. O produto é recristalizado, filtrado e seco em estufa.
Z-2-(acetilamino)-N-benzil-3-fenilacrilamida (VIIIa): Rendimento: 57%, P.f.
139-140ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,1 (1H, d, J=8,0Hz); 7,3 (10H, m); 4,8
(2H, s, CH2); 2,2 (3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3407; 3086; 3051; 3032;
2999; 2980; 2917; 1717; 1645; 1557; 1494; 1405; 1242; 1138.
Z-2-(benzoilamino)-N-benzil-3-fenilacrilamida (VIIIb): Rendimento: 77%, P.f.
170-171ºC; RMN-1H (CDCl3), δ((ppm): 8,5 (1H, d, NH); 7,8 (1H, d, NH,
72
J=6,0Hz); 7,3 (14H); 6,90 (1H, s); 4,4 (2H, d, CH2, J=6,0Hz); IV (KBr), νmáx
(cm-1): 3219, deformação axial de NH; 3056, 3029; 2923; 1638; 1603; 1578;
1515; 1479; 1278.
Z-2-(benzoilamino)-N-benzil-3-(4-fluorofenil)acrilamida (VIIIc): Rendimento:
45%, P.f. 175-178ºC; RMN-1H (CDCl3), ( δ(ppm): 8,4 (1H, s, NH); 7,7 (2H, d,
J=7,2 Hz); 7,3 (10H, m); 6,8 (2H, t, J=8,5 Hz); 6,7 (1H, s); 4,3 (2H, d, CH2,
J=4,6 Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3251; 3061; 3029; 2955; 2921; 1665; 1642;
1602-1484; 1228; 1156.
Z-2-(acetilamino)-3-fenil-N-(1-feniletil)acrilamida (IXa): Rendimento: 45%,
P.f.: 179-185ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 7,8 (1H, NH); 7,4 (11H, m); 6,6
(1H, s); 5,1 (1H, q, .CH); 2,0 (3H, s, CH3); 1,5 (3H, d, CH3, J=6,9Hz); IV (KBr),
νmáx (cm-1): 3219; 3064; 3028; 3005; 2973; 2928; 1671; 1652; 1616; 1536;
1488; 1268.
Z-2-(benzoilamino)-3-fenil-N-(1-feniletil)acrilamida (IXb): Rendimento: 73%,
P.f.: 179-183ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,4 (1H, s, NH); 7,8 (2H, d,
J=8,00Hz); 7,3 (14H, m); 6,9 (1H, s); 5,1 (1H, q, CH, J=8,0Hz e J=6,0Hz); 1,5
(3H, d, CH3, J=6,0Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3226; 3059; 3030; 2974; 2932;
2873; 1639; 1547; 1513; 1480; 1288.
Z-2-(acetilamino)-3-fenil-N-[(1S)-1-feniletil]-acrilamida (Xa): Rendimento:
73%, P.f.: 196-197ºC, [α]D= +44,0º (c=0.1, MeOH); RMN-1H (DMSO-d6),
δ(ppm): 9,4 (1H, s, NH); 8,4 (1H, d, NH, J=8,0Hz); 7,5 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,3
(8H, m) 7,0 (1H, s); 5,0 (1H, q, CH); 2,0 (3H, s, CH3); 1,4 (3H, d, CH3, J=8,0Hz);
IV (KBr), νmáx (cm-1): 3220; 3055; 3027; 2980-2878; 1663; 1646; 1626.
Z-2-(benzoilamino)-3-fenil-N-[(1S)-1-feniletil]-acrilamida (Xb): Rendimento:
85%, P.f.: 178-180ºC, [α]D= +61º (c=0.1, MeOH); RMN-1H (DMSO-
d6), δ(ppm): 8,6 (1H, s, NH); 7,8 (2H, d, J=8,0Hz); 7,3 (14H, m); 6,7 (1H, s);
5,1 (1H, q, CH, J=8,0Hz e J=6,0Hz); 1,5 (3H, d, CH3, J=6,0Hz); IV (KBr), νmáx
(cm-1): 3226; 3057; 3029; 2973; 2932; 2873; 1640; 1541; 1512; 1479; 1281.
73
Z-2-(benzoilamino)-3-(2-tiofeno)-N-[(1S)-1-feniletil]-acrilamida (Xc):
Rendimento: 76%, P.f.: 130-135ºC, [α]D= +97º (c=0.1, MeOH); RMN-1H
(DMSO-d6), δ(ppm): 8,4 (1H, s, NH); 8,0 (2H, d, J=6,0Hz); 7,5 (3H, m); 7,4
(8H, m); 7,0 (2H, s); 5,1 (1H, q, CH, J=6,0Hz); 1,5 (3H, s, CH3, J=6,0Hz); IV
(KBr), νmáx (cm-1): 3230, 3060, 3027, 2976, 2929, 1651, 1619, 1579, 1516,
1477, 1446, 1346, 1280, 1215, 1126, 698.
Z-2-(acetilamino)-3-fenil-N-[(1R)-1-feniletil]acrilamida (XIa): Rendimento:
76%, P.f.: 195-196ºC, [α]D= -46º (c=0.1, MeOH); RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm):
9,4 (1H, s, NH); 8,3 (1H, d, NH, J=8,0Hz); 7,5 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,3 (8H, m);
7,0 (1H, s); 5,0 (1H, q, CH); 2,0 (3H, s, CH3); 1,4 (3H, d, CH3, J=8,0Hz); IV
(KBr), νmáx (cm-1): 3220; 3054; 3028; 3002; 2981; 2939; 2879; 1662; 1646;
1626; 1557; 1520; 1491; 1448.
Z-2-(benzoilamino)-3-fenil-N-[(1R)-1-feniletil]acrilamida (XIb): Rendimento:
82%, P.f.: 160-168ºC, [α]D= -58º (c=0.1, MeOH); RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm):
8,7 (1H, s, NH); 7,8 (2H, d, J=8,0Hz); 7,4 (14H, m); 7,0 (1H, s); 5,0 (1H, q, CH,
J=8,0Hz e J=6,0Hz); 1,4 (3H, d, CH3, J=6,0Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3231;
3057; 3028; 2975; 2931; 2872; 1640; 1603; 1516; 1480; 1280.
Z-2-(acetilamino)-3-[(3,4-metilendioxi)fenil]-N-[(1R)-1-feniletil]acrilamida
(XIc): Rendimento: 58%, P.f.: 175-177ºC, [α]D= +74º (c=1, MeOH); RMN-1H
(DMSO-d6), , δ(ppm): 8,1 (1H, s, NH); 7,5 (1H, d, NH); 7,3 (5H, m); 7,1 (3H,
m); 7,0 (1H, d); 6,0 (2H, s, CH2); 5,1 (1H, q, CH); 2,0 (3H, s, CH3); 1,5 (3H, d,
CH3, J=6,8Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3221; 3062; 3030; 2976; 2933; 2894;
1652; 1619; 1503; 1488; 1254; 1239; 933.
Z-2-(acetilamino)-3-(2-naftil)-N-[(1R)-1-feniletil]acrilamida (XId):
Rendimento: 78%, P.f.: 203-208ºC, [α]D= -45º (c=0.1, MeOH); RMN-1H (DMSO-
d6), δ(ppm): 8,4 (1H, s, NH); 7,5 (3, m); 7,3 (8H, m); 7,0 (2H, s); 5,1 (1H, q,
CH); 2,0 (3H, s, CH3); 1,6 (3H, d, CH3, J=6,92Hz); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3431;
3217; 3159; 3057; 2974; 2931; 1651; 1624; 1549; 1512; 1280.
74
4.2.5. Preparação dos N-acilaminoácidos.
Os substratos foram dissolvidos em metanol ou etanol (segundo a
solubilidade de cada substrato). A dissolução foi colocada num reator autoclave
(Parr) de media pressão, com agitação magnética e uma pressão de H2 de 0,3
MPa a temperatura ambiente. O tempo utilizado na hidrogenação variou de 4 a
15 horas, dependendo de cada substrato.
Os compostos XIIa e XIIb (Figura 38) foram preparados a partir da
hidrogenação dos respectivos aminoácidos L-fenilalanina e L-N,N-
dimetilfenilalanina (reagentes comerciais), utilizando uma solução básica como
dissolvente e PtO2 como catalisador.
NH2
COOH
NCH3 CH3
COOH
XIIa XIIb
Figura 38. Derivados de cicloexilalanina.
Ácido-2-amino-3-ciclohexil-(2S)-propanóico (XIIa): Rendimento: 54%,
P.f.:>234ºC; [α]D= +1.6º (c=0.1, HCl, 1M); (Lit.3, [α]D= +11º, c=3, HCl, 1M);
RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 3,8 (1H, q, CH); 1,7 (7H, m); 1,3 (1H, m); 1,1
(3H, m); 0,9 (2H, m); IV (KBr), νmáx (cm-1): 2926; 2853; 1693; 1510; 1489;
1454.
Ácido-3-ciclohexil-2-dimetilamino-(2S)-propanóico (XIIb): Rendimento:
94%, P.f.: 228-230ºC; [α]D= +8.3º (c=0.1, HCl, 1M); RMN-1H (DMSO-
d6), δ(ppm): 3,6 (1H, q, CH); 2,9 (6H, s, 2xCH3); 1,8 (7H, m); 1,1 (6H, m);
RMN-13C (DMSO-d6), δ(ppm): 173,8 (COOH); 69,9 (CH); 35,5 (CH3); 34,5
(CH); 33,6 (CH3); 31,9 (CH2); 26,0 (CH2); 25,8 (CH2); 25,6 (CH2); IV (KBr), νmáx
(cm-1): 3446; 2935; 2923; 2848; 1615; 1485; 1378; 1336; 1143; 1130. Anal.
3 SELA, ARNON 1960, p. 2626.
75
Elem. (C11H21NO2). Calculado (%). C, 66.29; H, 10.62; N, 7.03. Obtido (%): C,
66,01; H, 10.44; N, 6.97.
NHCOR
COOH
X
XIIIa: X=H, R=CH3; XIIIe: X=3,4-OCH2O, R=C6H5; XVa: X=H, R=C6H5; XVf: X=3,4-C4H4, R=C6H5; XVI: X=H, R=α-Naftila
Figura 39. Estrutura dos α-N-acilaminoácidos preparados.
Ácido-2-metilcarboxamido-3-fenilpropanóico (XIIIa): Rendimento: 65%, P.f.:
140-145ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,2 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,2 (5H, m);
4,4 (1H, m, CH); 3,0 (1H, dd, J=4,0Hz); 2,8 (1H, dd, J=8,0Hz); 1,8 (3H, s, CH3);
IV (KBr), νmáx (cm-1): 3357, 3085; 3078; 3030; 2968; 2933; 2850; 1712; 1618;
1547; 1220; 1120.
Ácido-2-metilcarboxamido-3-(3,4-metilendioxi)fenilpropanóico (XIIIe):
Rendimento: 70%, P.f.: 170-172ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,1 (1H, d,
J=8,0 Hz); 6,7 (3H, m); 5,9 (2H, s, CH2); 4,3 (1H, m, CH); 2,8 (2H, m, CH2); 1,8
(3H, s, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3355, 3075; 3068; 3035; 2970; 2923; 2845;
1710; 1615; 1543; 1218; 1125.
Ácido-3-fenil-2-fenilcarboxamido propanóico (XVa): Rendimento: 90%, P.f.:
165-173ºC [α]D= +27,5º (c=0.8, MeOH); (Lit.4, [α]D= +41.4º, c=5, MeOH); RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,6 (1H, d, NH, J=8,0 Hz); 7,8 (2H, d, J=8,0Hz); 7,5
(3H, m); 7,3 (5H, m); 4,6 (1H, m, CH); 3,1 (2H, m, CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1):
3335, 3056; 2964; 2945; 1738; 1640; 1600; 1525; 1290.
Ácido-3-(β-naftoilamino)-2- fenil propanóico (XVf): P.f.: 190-195ºC; RMN-1H
(DMSO-d6), δ(ppm): 8,7 (1H, d, NH, J=6,0 Hz); 7,8 (12H, m); 4,7 (1H, m, CH);
4 TUNGLER et al. 1999, p. 241.
76
3,3 (2H, m, CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3316, 3042; 2950; 2955; 1732; 1640;
1600; 1530; 1275.
Ácido-3-fenil-2-(α-naftoilamino) propanóico (XVI): P.f.: 180-185ºC; RMN-1H
(DMSO-d6), δ(ppm): 12,7 (1H, s, COOH); 8,8 (1H, d, NH, J=8,0 Hz); 8,3 (1H,
m); 8,0 (2H, m); 7,7 (3H, m); 7,5 (6H, m); 4,7 (1H, m, CH); 3,0 (2H, m, CH2); IV
(KBr), νmáx (cm-1): 3326, 3052; 2960; 2945; 1730; 1635; 1598; 1528; 1280.
NHCOCH3
COOH
NHCOCH3
COOH
MeOXIVa XIVd
Figura 40. Derivados da N-acetamido cicloexilalanina preparados.
Ácido-3-ciclohexil-2-metilcarboxamidopropanóico (XIVa): RMN-1H (DMSO-
d6), δ(ppm): 8,2 (1H, NH, d, J=8,0 Hz); 4,2 (1H, q, CH); 1,8 (3H, s, CH3); 1,6
(5H, m); 1,5 (2H, t, CH2, J=6,0Hz); 1,2 (4H, m); 0,8 (2H, m); RMN-13C (DMSO-
d6), δ(ppm): 173,8 (COOH); 171,0 (NHCO); 50,6; 50,2 (CH); 38,4 (CH2); 33,6
(CH); 33,0; (CH2); 31,8 (CH2); 26,1 (CH2); 25,8 (CH2); 25,6 (CH2); 22,3 (CH3);
IV (KBr), νmáx (cm-1): 3334; 2923; 2850; 1701; 1628; 1557; 1448; 1253.
Ácido-2-metilcarboxamido-3-(4-metoxiciclohexil)propanóico (XIVd): P.f.:
140-145ºC; RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,1 (1H, NH, J=8,0 Hz); 4,2 (2H, q,
CH); 3,3 (1H, m, CH); 3,2 (3H, s, OCH3);1,8 (3H, s, CH3); 1,6 (3H, m); 1,5 (2H,
t); 0,9 (6H, m); RMN-13C (DMSO-d6), δ(ppm): 174,9 (COOH); 170,0 (NHCO);
75,5 (CHOCH3); 55,4 (OCH3); 50,3 (CH); 50,1 (CH); 39,0 (CH2); 38,2 (CH2);
34,1 (CH); 33,7 (CH2); 33,0 (CH); 32,2 (CH2); 29,0 (CH2); 28,8 (CH2); 27,8
(CH2); 26,6 (CH2); 26,3 (CH2); 26,2 (CH2); 22,9 (CH3); IV(KBr),νmáx (cm-1):
3335; 2924; 2852; 1701; 1626; 1556; 1448; 1254.
77
4.2.6. Preparação das N-acilamino amidas.
NHCOCH3
NH
O CH3
NHCOR
NH
O CH3
X
XVIII: a) X=H; c) X=3,4-OCH2O
R
XVIIa: R=CH3; XIXa: R=C6H5
S
Figura 41. Estrutura das N-acilamino amidas preparadas.
1N-[1-fenil-(1S)-etil]-2-metilcarboxamido-3-fenilpropanamida (XVIIa): RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 7,3 (10H, m); 4,8 (1H, q, CH); 4,7 (1H, q, CH); 3,0
(2H, m, CH2); 2,0 (3H, s, CH3); 1,4 (3H, d, J=8,0Hz, CH3); 1,2 (3H, d, J=8,0Hz,
CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3288; 3063; 3028; 2926; 2851; 1642; 1548; 1495;
1447; 1371; 1281; 700.
1N-[1-fenil-(1R)-etil]-2-metilcarboxamido-3-fenilpropanamida (XVIIIa):
RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,1 (1H, d, J=8,0Hz, NH); 7,3 (10H, m); 4,8 (1H,
q, CH); 4,5 (1H, q, CH); 2,8 (2H, m, CH2); 1,7 (3H, s, CH3); 1,3 (3H, d, J=8,0Hz,
CH3); 1,2 (3H, d, J=8,0Hz, CH3); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3290; 3061; 3025;
2920; 2850; 1645; 1550; 1492; 1446; 1370; 1279.
1N-[(1R)-1-feniletil]-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-
metilcarboxamidopropanamida (XVIIIc): RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 7,8
(1H, s, NHa); 7,5 (1H, s, NHb); 5,1 (1H, m, CH); 4,6 (1H, q, CH); 2,9 (1H, m,
CH); 2,7 (1H, m, CH); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3259; 3087; 3066; 2924; 2852;
1666; 1633; 1541; 1520; 1490; 1223; 696.
1N-[1-fenil-(1S)-etil]-2-fenilcarboxamido-3-fenilpropanamida (XIXa): RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 7,7 (3H, m); 7,3 (20H, m); 5,0 (3H, m, CH,
superpostos); 3,7 (CH); 3,0 (CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3288; 3063; 3028;
2926; 2851; 1642; 1548; 1495; 1447; 1371; 1281; 700.
78
4.3. Preparação da S-3,4-diidroxifenilalanina (L-Dopa).
Desta forma, foi elaborado uma metodología para a preparação deste
amino ácido a partir da azalactona, IIIh. Esta foi preparada por duas vias, uma
que envolve a obtenção do protocatequaldeído (3,4-diidroxibenzaldeído), XXa, à partir do piperonal (3,4-metilendioxibenzaldeído), XXb, realizando a abertura
do ciclo metilendioxi (AMORIN 1989, p. 197); e uma segunda através do
próprio 3,4-diidroxibenzaldeído comercial. Posteriormente, os grupamentos
hidroxila do aldeído são protegidos numa reação com brometo (ou cloreto) de
benzila fornecendo o 3,4-dibenziloxibenzaldeído, XXc, este é utilizado na
reação de Erlenmeyer com a N-benzoilglicina para obter a correspondente
azalactona IIIh. A hidrólise desta azalactona em meio básico permite obter o
desidroamino ácido, VIg, que foi hidrogenado utilizando hidrogênio e Pd/C
(10%) como sistema catalítico. (PUZER et al. 2001, p. 31)
4.3.1. Preparação do 3,4-diidroxibenzaldeído, XXa, à partir do piperonal, XXb.
A uma suspensão de cloreto de alumino (50 mmoles) em diclorometano
seco (40 mL), sob agitação e atmosfera de nitrogênio, foi adicionada, gota a
gota uma solução de XXb (10 mmol) em diclorometano seco (20 mL). A mistura
foi mantida sob agitação, a temperatura ambiente e sob atmosfera inerte
durante 3 horas. O meio reacional é resfriado em banho de gelo e adicionou-se
água gelada (100 mL). A mistura bifásica formada foi mantida durante toda a
noite em agitação (14 horas) à temperatura ambiente e sob atmosfera de
nitrogênio. A fase aquosa foi separada e a fase orgânica extraida com água
(3x50 mL). As frações aquosas combinadas foram saturadas com cloreto de
sódio e extraídas com acetato de etila (3x100 mL). A fase orgânica foi seca
com sulfato de sódio anidro, filtrada e após evaporação do solvente, uma
massa de 1,13 g do aldeido desejado foi isolado.
79
3,4-diidroxibenzaldeído (XIXa): Rendimento: 82%, T.f= 153-154ºC RMN-1H
(CDCl3), δ(ppm): 10,1 (1H, s, OH); 9,7 (1H, s, CHO); 9,5 (1H, s, OH); 7,2 (2H,
m); 6,9 (1H, d); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3323; 3238; 3059; 2872; 2823; 1655;
1595; 1442; 1387; 1298; 1192; 1167.
4.3.2. Preparação do 3,4-dibenziloxibenzaldeído, XXc.
Num balão de 100 mL, contendo 1,0 g (7,2 mmol) de XXa em 20 ml de
dimetilsulfóxido, adicionou-se 0,45 g de uma dispersão 80% de hidreto de sódio
em óleo mineral. Após a completa dissolução do aldeído, adicionou-se ao meio
reacional, 2 mL (17 mmol) de cloreto de benzila. Depois de 5 horas de reação,
onde o meio ficou em agitação à temperatura ambiente, adicionaram-se 20 mL
de água e transferiu-se à solução para um funil de separação. A continuação,
duas extrações foram realizadas com 25 mL de diclorometano. Separou-se a
fase orgânica e, nesta, fizeram-se lavagens com 25 mL de água, 25 mL de
hidróxido de sódio (0,1 M) e mais 25 mL de água. Secou-se a solução com
sulfato de sódio anidro e evaporou-se o solvente no rotavapor, o que fez surgir
um óleo castanho escuro. Este óleo, sob tratamento com etanol, forneceu
cristais de cor castanho claro.
3,4-dibenziloxibenzaldeído (XXc): Rendimento: 1,4 g, 60%; T.f = 88ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 9,8 (1H, s, CHO); 7,4 (12H, m); 5,3 (2H, s, CH2Ph); 5,2
(2H, s, CH2Ph); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3026; 2931; 2904; 2819; 2754; 2727;
1676; 1599; 1512; 1435; 1280; 1269; 1134; 1022.
80
4.3.3. Preparação da 4-(3,4-dibenzoxibenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIh).
Em balão de 50 mL, adicionaram-se 2,5 g (14 mmol) de Ib, 1,2 g (14
mmol) de acetato de sódio anidro, 4,4 g (14 mmol) de XXc e 13 mL (140mmol)
de anidrido acético. O meio reacional ficou sob agitação e aquecimento em
banho-maria por 3 horas. Ao final deste tempo, ocorreu a precipitação de um
sólido amarelo. O composto foi recristalizado em etanol.
4-(3,4-dibenzoxibenciliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona (IIIh): Rendimento: 4,3
g, 67%, P.f.: 142-144ºC; RMN-1H (CDCl3), δ(ppm): 8,2 (3H, m); 7,5 (14H, m);
7,3 (1H, d, J=8,5Hz); 7,2 (1H, s); 7,1 (1H, d, J=8,5Hz); 5,4 (4H, d, J=14,2Hz);
IV(KBr), νmáx(cm-1): 3090; 3062; 3031; 2923; 2911; 2863; 1793; 1650; 1596;
1586; 1511; 1500; 1266; 1162; 1140. Anal. Elem. (C30H23NO4). Calculado (%):
C, 78.07; H, 5.02; N, 3.03. Obtido (%): C, 77.69; H, 4.81, N, 2.97.
4.3.4. Preparação do ácido 3-(3,4-dibenzoxifenil)-2-fenilcarboxamido-(Z)-2-propenóico, VIg.
A obtenção do ácido 3-(3,4-dibenziloxifenil)-2-fenilcarboxamido-(Z)-2-
propenóico foi realizada através da hidrólise básica da azalactona IIIh.
2,25 g de IIIh foram colocados em erlenmeyer e adicionaram-se 45 mL
de NaOH (2 M), a mistura foi aquecida até disolução da azalactona e
aparecimento de um sólido de cor diferente. A solução inicial tinha uma
coloração amarela que por aquecimento vai tornando-se cor creme. Após
resfriar a temperatura ambiente a mistura foi acidulada com HCl (20%) até pH
1-2. O precipitado foi solubilizado conforme foi variando o pH da mistura
chegando a solubilizar, mas logo depois começou a precipitação de um sólido
mais claro. O produto então foi filtrado, lavado com água e seco em estufa.
81
Ácido-3-(3,4-dibenzoxifenil)-2-fenilcarboxamido-(Z)-2-propenóico (VIg): Rendimento de 2,23 g. 95%, P.f. 224-226ºC (228-229ºC, após recristalização
em etanol); RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 12,5 (1H, s, COOH); 9,8 (1H, s); 8,0
(2H, d, J=8,0Hz); 7,4 (16H, m); 7,1 (1H, d, J=8,0Hz); 5,1 (2H, s, CH2); 4,9 (2H,
s, CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3240; 3061; 3029; 2977; 2898; 2857; 1691;
1645; 1602; 1525; 1505; 1434; 1269. Anal. Elem. (C30H25NO5). Calculado (%).
C, 75.14; H, 5.25; N, 2.92. Obtido (%): C, 75.29; H, 5.33, N, 2.86
4.3.5. Preparação da S-3,4-diidroxi-N-benzamido-fenilalanina XXI.
1,0 g (2 mmol) de VIg, 40 mg de Pd/C, 20 mg de cinchonidina e 60 mL
de THF foram colocados num reator de vidro, sob atmosfera de hidrogênio, à
pressão de 0,5 MPa. O meio reacional ficou sob agitação por 48 h. Em
seguida, interrompeu-se a reação e filtrou-se o catalisador. Adicionaram-se 40
mL de HCl (20%) e fez lavagens com clorofórmio. A fase aquosa foi evaporada
para o isolamento do produto o qual foi seco e analizado imediatamente.
S-3,4-diidroxi-N-benzamido-fenilalanina (XXI): Rendimento: 0,40 g, 63%,
P.f.: 165-169ºC, [α]D= -15° (c=1, metanol); RMN-1H (DMSO-d6), δ(ppm): 8,6
(1H, d, NH, J=8,0Hz); 7,8 (2H, d, J=6,0Hz); 7,5 (3H, m); 6,6 (3H, m); 4,4 (1H,
m); 3,0 (2H, m); RMN-13C (DMSOd6), δ(ppm): 173,4 (COOH); 166,5 (NHCO);
144,9 ; 143,8; 134,0; 131,4; 128,3; 127,5; 119,9; 116,6; 115,5; 54,7 (CH); 35,8
(CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3336; 3066; 2962; 2935; 1728; 1637; 1616; 1603;
1527; 1446; 1286; 1194.
82
4.3.6. Preparação da S-3,4-diidroxifenilalanina (L-Dopa).
Adicionaram-se em um balão de 50 mL, 0,15 g de XX e 5 mL de solução
aquosa de HBr (48%). A solução foi agitada e aquecida por 3 horas sob
atmosfera de nitrogênio. Em seguida, foram realizadas extrações com
diclorometano. A fase aquosa foi evaporada, obtendo um sólido branco.
S-3,4-diidroxifenilalanina (L-Dopa): Rendimento: 0,13 g, 95%, P.f: 280-
282ºC, [α]D= -6º (c= 1 M, HCl); pureza ótica: 49%; RMN-1H (D2O), δ(ppm): 6,8
(3H, m); 3,9 (1H, q, CH); 3,0 (2H, dd, CH2); IV (KBr), νmáx (cm-1): 3377; 3207;
3064; 3035; 2979; 1655; 1570; 1527; 1458; 1406; 1354; 1282; 1250; 1120.
83
5. Discusão dos Resultados.
5.1. Obtenção dos α-acilaminoácidos e α-acilamino amidas.
O interesse pela obtenção de aminoácidos é bem antigo. Há,
aproximadamente, cento e cinquenta anos foi realizada a primeira síntese de
aminoácidos, por Strecker, ao preparar a D,L-alanina à partir de acetaldeido,
amônia e ácido cianídrico. Muitos outros métodos vem sendo utilizados desde
aquela época; Fischer, Sorensen, Erlenmeyer, Leuchs, von Braun, Harington,
Robson, Abderhalden, Marvel, Sasaki e muitos outros que deram notáveis
contribuições nesta área. (COHN, EDSALL 1943, p. 315). Os aminoácidos não
naturais são blocos de construção úteis na tentativa de descoberta de
fármacos, proporcionando interações com receptores ou enzimas que não são
possíveis com os 20 amino ácido naturais existentes. Por exemplo, Tucker et
al. reportaram a preparação de inibidores de trombina que exibem interações
muito mais favoráveis resultando numa alta biodisponibilidade oral comparada
com os derivados análogos. (TUCKER et al. 1997, p. 1565) Em outro trabalho
se reporta a preparação de vários derivados de cicloexilalaninas que fornecem
interações favoráveis à enzima catepsina B. (MELO et al. 2001, p. 93)
Na Figura 42, se apresenta o roteiro seguido para a preparação dos α-
acilaminoácidos e α-acilamino amidas neste trabalho.
84
N O
HO
ONH
H
COOH
NH
O COOH
CH3 NH
O
COOH
NO
H O
R
X
CHO
NH
O
COOHX
HNCOR
HCOOH
X
NHCORNHCH2C6H5
H OH2NCH2C6H5
H2NCH(CH3)C6H5
NHCORNHCH(CH3)C6H5
H O
H2NCH(CH3)C6H5
NHCORNHCH(CH3)C6H5
H O
NHCOR
COOH
X
NHCORNHCH(CH3)C6H5
O
ONH
COOH
Ic IV VII
1. NaOH
2. HCl
I
Ib X: a) H, b) 4-Cl, c) 4-F, d) 4-OCH3, e) 3,4-OCH2O, f) 3,4-C4H4
II: R= CH3
III: R= C6H5
R ou S
H2
H2 cat.
1. NaOH
2. HCl
X: R= a) CH3, b) C6H5 (S)XI: R= a) CH3, b) C6H5 (R)
IX: R= a) CH3, b) C6H5
VIII: R= a) CH3, b) C6H5
V: R= CH3VI: R= C6H5
benzaldeído H2
cat.
cat.
AZALACTONA
AZALACTONA
Figura 42. Esquema geral para a preparação dos α-acilaminoácidos e α-acilamino
amidas. (cat.=catalisador)
85
5.1.1. Preparação das azalactonas.
A preparação das azalactonas abrange a proteção previa da glicina
(DAKIN 1929, p. 440; HERBST, SHEMIN 1943, p. 11; INGERSOLL, BABCOCK
1943, p. 328; DeRUITTER et al. 1991, p. 2125) formando N-acilglicina, seja N-
acetilglicina (Ia) a partir de anidrido acético ou utilizando cloreto de arila,
benzoila ou naftoila, para formar os compostos Ib e c, respectivamente, Figura
43. Esta reação é muito simples e fornece altos rendimentos químicos.
O
NH
CH3 COOH
O
NH
Ar COOH
NH2COOH
CH3
O
CH3
OO
Ar Cl
OIa, 93%
Ib, Ar= C6H5, 98%
Ic, Ar= α-C10H7, 95%
Figura 43. Proteção da glicina.
O perfil espectroscópico destes compostos é de fácil interpretação,
apresentando em comum sinais entre 8,15 e 8,85 ppm correspondente ao
próton do grupamento NH de amida, Anexos 4 e 5.
A formação da azalactona acontece através da reação de condensação
entre a N-acilglicina (Ia-c) e um aldeído aromático, conhecida como reação de
Erlenmeyer (ERLENMEYER, FRÜSTUCK 1894, p. 41; DAKIN 1929, p. 439;
HERBST, SHEMIN 1943, p. 1; KITAZAWA 1995, p. 14785). Esta se realiza na
presença de acetato de sódio anidro e anidrido acético como solvente. O
mecanismo desta reação está descrito como se representa na Figura 44.
(KAVRAKOVA et al. 1984, p. 601) A reação procede através da formação do
anidrido misto, onde a saida do H do grupo NH forma um ambiente aniônico
que facilita a ciclização intramolecular com formação da oxazolona saturada
(1). A reação subseguinte com aldeídos aromáticos, na presença de uma base
(B=trietilamina, acetato de sódio ou carbonato de potássio), produz a
azalactona insaturada (2).
86
A temperatura da reação oscila entre 60 e 100°C; valores maiores
poderiam levar a impurezas poliméricas que dificulta a separação do produto.
CH2COOH
NHCOPh
CH2COOAc
NHCOPh
CH2
N
O
OAcO
Ph
CH2
N
O
O
Ph
N
O
O
Ph
ArCHCH
N
O
O
Ph
CH
Ar
OH
CH2
N
O
O
Ph
OAc
-
-
ArCHO
Ac2O
B
(1) (2) Figura 44. Mecanismo de formação da oxazolona na reação de Erlenmeyer. (B=base)
Na Tabela 1 se apresentam os rendimentos e tempos de reação da
preparação das azalactonas (Figura 45).
NO
H O
CH3
X XN
O
H O
NO
H O
X: a) H; b) 4-Cl; c) 4-F;d) 4-OCH3; e) 3,4-OCH2O; f) 3,4-C4H4
II III IV
Figura 45. Estrutura geral das azalactonas preparadas.
87
Tabela 1. Resultados na preparação das azalactonas.
Composto T. Fusão (°C) tempo(h) Rend. (%) IIa 147-150, (148-149)5, (148-150)6 1 71 IIb 144, (143-145)2 2 57 IIc 150, (150-151)1 2 26 IId 110-113, (114-115)2 2 17 IIe 180-183, (182)1 2 33 IIf 133 2 21 IIIa 160-163, (165-166)1, (165-166)7, (166-167) 8 3 87 IIIb 195-196, (195-197)2, (195-196)9 3 92 IIIc 180-183, (181-182)10 3 88 IIId 158-159, (155-156)11, (161-162)12 3 85 IIIe 190-194, (195-197)1 3 87 IIIf 140-143 3 95 IV 123-124 3 54
Como se observa na Tabela 1, os tempos de reação são curtos entre
uma e três horas. Os rendimentos das azalactonas obtidas são variáveis entre
21-95%, e depende da glicina N-protegida. Por exemplo, quando foi utilizada a
N-acetilglicina, o rendimento variou de 21-71% devido, fundamentalmente, a
fatores do tipo cinéticos que dificultam a formação da azalactona e favorecem a
formação de produtos indesejados como N-acetamido cetonas (KAVRAKOVA
et al. 1984, p. 602) através da reação de Dakin-West. (DAKIN, WEST 1928, p.
95, p. 745) O mecanismo está bem estabelecido, (Figura 46) embora existam 4
propostas em discussão. (ALLINGER, WANG, DEWHURST 1974, p. 1730) A
reação ocorre entre a azalactona saturada (1) e o anidrido acético, na presença
de uma base. O carbanion estabilizado (2) por resonância reage com o anidrido
e produz a azalactona (3). A formação da acetamido cetona (4) ocorre por
descarboxilação de 3c.
5 TYAGI et al 1992, p. 852. 6 CATIVIELA et al 1982, p.189. 7 GILLESPIE, SNYDER 1943, p. 489. 8 RAO, FILLER 1975, p. 753. 9 THIBERT, PATEL 1970, p. 2002. 10 SCHIEMANN, ROSELIUS 1932, p. 1442. (recristalizado de etanol) 11 BODEA, OPREAN 1968, p. 1648. 12 LAMB, ROBSON 1931, p. 1235.
88
CHCOOAc
NHCOPh
Ac
CH2
N
O
O
Ph
N
O
O
Ph
AcHC
N
O
O
Ph
HN
O
O
Ph
Ac
CHCOOH
NHCOPh
Ac
CH3 O
OHPhCOHN
O
CH3 OH
PhCOHN
AcOHAc2OB
(1) (3)
+
(2)
-
+
(3a)
++ AcO-
(3b)
AcOH+ (3c)
Ac2O+
(3c)
descarboxilaçãoCH3COCH2NHCOC6H5
(4)
(3d) Figura 46. Reação de Dakin-West. Mecanismo de formação de N-acetamido cetonas.
(B=base)
Já para a N-benzoil glicina os rendimentos são melhores oscilando entre
80-95%. No caso específico da preparação das azalactonas à partir do ácido
hipúrico (N-benzoilglicina), temperaturas maiores de 60°C (sob refluxo)
levariam a perdas no rendimento do produto devido a reações de transacilação
(BENNETT, NIEMANN 1950, p. 1803), além da formação de acetamido
cetonas correspondentes, devido a reação de Dakin-West.
A configuração das azalactonas obtidas foi determinada através dos
espectros de RMN-1H e 13C. Em todos os casos o produto gerado apresentava
unicamente configuração Z. A literatura (RAO, FILLER 1975, p. 759; GLASER,
TWAIK 1976, p. 1219) revela neste sentido que no espectro protônico do
isômero Z o sinal de hidrogênio aparece aproximadamente entre 6,95-7,25 ppm
enquanto que para o isômero E se observa em torno de 7,45 ppm. Todas as
azalactonas obtidas apresentam no espectro de RMN-1H sinais de hidrogênio
da dupla ligação em torno de 7,15 ppm. Na Figura 47 se observa a presença
89
deste hidrogênio olefínico em 7,10 ppm para a 4-(4-metoxibenziliden)-2-metil-
5(4H)-oxazolona, IId.
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
3.01 3.002.012.00
Chloroform-d
8.07 8.04
7.27
7.106.97
6.94
3.87
2.39
8.0 7.5 7.0ppm
2.012.00 0.98
Chloroform-d
8.07 8.04
7.27
7.10
6.97
6.94 O
ON
CH3H3CO
H
Figura 47. Espectro de RMN-1H da 4-(4-metoxibenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona,
IId.
Os valores de deslocamento químico que aparecem no intervalo entre
8,30-7,27 ppm (espectros de RMN-1H, Anexos 6a, 8, 9a, 10a, 13 e 14)
correspondem, em sua maioria, aos prótons aromáticos, sendo exceção os
deslocamentos observados a 6,95; 6,84; 6,99 e 6,88 ppm, que correspondem
aos prótons na posição orto ao substituinte no anel aromático nos compostos
IId, IIe, IIId e IIIe (Figura 47 e Anexos 7, 11 e 12a, respectivamente). Estes
deslocamentos são observados nesses valores, devido ao efeito blindante que
exerce o substituinte metoxila para IId, IIId e o grupo metilendioxi (ligado às
posições 3,4- do anel aromático) para os compostos IIe e IIIe.
Na literatura também se reporta o estudo do espectro de RMN-13C para
estes isômeros. (PROKOF’EV, KARPEISKAYA 1979, p. 737) Neste trabalho foi
90
observado que o acoplamento vicinal heteronuclear a três ligações (3J) também
permite definir a configuração geométrica das azalactonas. Segundo os
autores, o isômero Z (cis) vai ter um valor aproximado de 3JC, Hβ (C-carbonila e
hidrogênio da posição β) de 5,5Hz, enquanto o isômero E (trans) terá um valor
de 12,5Hz. O valor da constante de acoplamento vicinal do tipo heteronuclear
calculado para as azalactonas IIa, IIIa, e IIIe foi de 3JC,Hβ ≈ 5,0 Hz, confirmando
que o isômero preparado na reação de Erlenmeyer possui configuração Z
(anexos 6b, 9b, 12b). Na figura 48 se apresenta o espectro de RMN-13C da 4-
(4-metoxibenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona, IId. Neste espectro se observa
nítidamente o acoplamento vicinal 3JC, Hβ com valor calculado de 4,81Hz o qual
confirma a configuração Z (cis) da azalactona.
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
Chloroform-d
12.5514.27
16.01
17.74
52.09
54.00
55.92
57.83
77.00
112.88
115.07
125.5812
5.68129.93
132.70
134.86
164.35
164.47
167.66
168.0 167.5 167.0 166.5 166.0 165.5 165.0 164.5 164.0 163.5ppm
12654.23Hz
12659.04Hz
164.25
164.35
164.47
164.56
167.66
167.72
3JC,Hβ=4,81Hz
H3CO
C
ON
CH3
OH
Figura 48. Espectro de RMN-13C totalmente acoplado da 4-(4-metoxibenziliden)-2-
metil-5(4H)-oxazolona, IId.
No espectro de infravermelho destes compostos se observam bandas ou
sinais que indicam a presença, na molécula, de vários grupamentos e ligações
químicas de fácil identificação. Por exemplo, a freqüência de vibração do
grupamento carbonila na maioria das azalactonas é observada na região de
91
1800-1790 cm-1. A ligação C-O é observada a 1780-1760 cm-1 e a ligação C=N
aparece ao redor de 1670-1640 cm-1. Todas estas bandas pertencem ao anel
oxazolônico e possuem intensidade forte. Já as freqüências observadas na
região de 1600-1450 cm-1, e com intensidade variável, correspondem à
deformação axial de C-C (aromáticos). Os sinais que se observam na região de
1270 a 1150 cm-1 correspondem à deformação C-O-C, característica de éteres.
Na figura 49, se apresenta o espectro de IV da 4-(4-metoxibenziliden)-2-metil-
5(4H)-oxazolona, IId.
4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65
0.70
0.75
0.80
0.85
0.90
0.95
1.00
Tran
smitt
ance
3010.382969.892931.32
2832.96
1797.361774.22
1747.22
1662.361608.37
1591.01
1513.87
1434.81382.73
1319.091267.02
1241.951178.31
1162.88
1029.82 896.75875.54
825.4763.68
534.19524.55
O
ON
CH3
H3CO
H
Figura 49. Espectro IV da 4-(4-metoxibenziliden)-2-metil-5(4H)-oxazolona, IId.
Os sinais que se observam na região de 1100 a 900 cm-1 correspondem
a vibrações do tipo carbono aromático-substituinte. Por exemplo, para o
espectro do composto IIIb, Anexo 10b, se observa uma banda em 1093 cm-1
que foi atribuída a deformação axial C-Cl. Assim também para o composto IIe,
Anexo 7b, se observa um sinal a 929 cm-1 que é atribuída a deformação axial
do grupo CH2 (OCH2O). Por último as freqüências de 3080-3030 cm-1 são
atribuídas à deformação axial de C-H, carbonos com hibridação sp2, e as que
aparecem em torno de 3000-2800 cm-1 são assinaladas à deformação axial de
C-H, carbono com hibridação sp3.
92
Embora a reação de Erlenmeyer favoreça somente a formação de
azalactonas a partir de aldeídos aromáticos e em alguns casos com aldeídos
alifáticos, ela tem sido estensivamente aplicada a obtenção de aminoácidos.
5.1.2. Obtenção dos desidroaminoácidos e desidroamino amidas.
As oxazolonas, comumente chamadas azalactonas (A), ou também
denominadas anidridos dos N-acilaminoácidos, possuem na estrutura um grupo
carbonila e outro imina. Estes grupos são sitios potencialmente capazes de
receber um ataque nucleofílico dependendo do tipo de hidrólise a empregar na
abertura do anel oxazolônico. Na hidrólise ácida o sitio mais ativo é o
grupamento imínico, enquanto que a hidrólise básica acontecerá no grupo
carbonila. O ataque de uma molécula de água ou íon hidroxila sob condições
alcalina no carbono carbonílico podería produzir o intermediário (B). Já a
adição de uma molécula de água na ligação imínica gera os intermediários (C)
e (D), todavia os produtos obtidos após adição nucleofílica no grupamento
imino descartam a possibilidade de clivagem na ligação C-N para o composto
(D). A ruptura da ligação C(acil)-O produz o correspondente N-acilamino ácido
(E) (Figura 50).
NOR
H O
R´
NOR
H OH
R´
OH
NOR
H O
R´OH
NOR
H O
R´OH
NHCOR´OR
H O
A B C D
E
H H2 +
N-acilamino ácido
Figura 50. Possíveis intermediários na hidrólise das azalactonas.
Estudos feitos sobre o mecanismo de hidrólise de derivados da Z-4-
benziliden-2-metil-5(4H) oxazolona (SUH et al. 1985, p. 977) mostraram que a
hidrólise ácida na presença de metanol (metanólise) levaria ao imidato (F) o
93
qual deve ser, posteriormente, hidrolizado a ácido β-fenil-α-iminopropiónico (G),
embora este produto puro não tenha sido isolado devido, aparentemente, a sua
instabilidade. A hidrólise posterior de (G) a ácido fenilpiruvico (H) é atribuída ao
contato com traços de água tanto na etapa de metanólise como aquela residual
presente no processo em geral. Neste estudo, a ausência dos sinais da acetila
e metoxila no espectro de RMN-1H evidenciou claramente que o sítio ativo da
molécula numa hidrólise ácida não é o carbono carbonílico, Figura 51. (SUH et
al. 1985, p. 979)
CH3OH
NOR
H O
R'OMe
NOHR
H O
CH3
OMe
CH3OH
NH2
OHR
H O
NHOH
O
RO
OH
O
R
NOR
H O
R'H
F
G
H2O
H
H+
Figura 51. Subprodutos obtidos na metanólise das azalactonas.
Todos os desidroamino derivados foram preparados seguindo
procedimentos encontradoss na literatura, através da hidrólise básica
(HERBST, SHEMIN 1943, p. 1; CATIVIELA et al. 1983, p. 190) ou aminólise
(MARQUES 1997, p. 43; TUNGLER et al. 1999, p. 240) das azalactonas
(Figura 42), obtendo-se os derivados desejados em rendimentos satisfatórios.
94
R
NO
H
O
NH
H
CH3O
COOHXX
NH
H
O
COOH
X HNCOR
NH
H O
HNCOR
NH
H O CH3
HNCOR
NH
Ar
H O CH3
HNCOR
NH
H O CH3
X NHCOR
NH
H O CH3
X
NH
H
O
COOH
X: a) H; b) 4-Cl; c) 4-F;d) 4-OCH3; e) 3,4-OCH2O; f) 3,4-C4H4
V VI VII
R, X: a) CH3, H; b) C6H5, H; c) C6H5, 4-FVIII IX
R: a) CH3; b) C6H5 R, Ar: a) CH3,C6H5; b) C6H5, C6H5; c) C6H5, C4H3S
X
S
XI
R
R, X: a) CH3, H; b) C6H5, H; c) CH3, 3,4-(OCH2O)
XId
R
1. NaOH
2. HCl
H2NR'
desidroamino ácidos
desidroamino amidas
Figura 52. Esquema para a obtenção dos desidroamino derivados.
Na Tabela 2 se apresentam os rendimentos e tempos de reação na
formação dos desidroamino derivados.
95
Tabela 2. Algumas características dos desidroamino derivados.
Desidroamino derivados
T. Fusão (°C) Rend (%)
Va 194; (190-191)1; (195-196)13 88 Vb 214-215; (213-214)2 87 Vc 218-219 68 Vd 220-221; (216-217)6 90 Ve 215-218; (213-215)14 90 Vf 220-223 98 VIa 220-222; (234-236)2 73 VIb 217-218; (214-215)2 88 VIc 224-226; (225)15 89 VIc 226-228; (220-221)2; (224-28)16; (230)8 98 VIe 229-231 99 VIf 238-240; (226-230)12 90 VIg 228-230 96 VII 220-223 98
VIIIa 179-180 57 VIIIb 175-177 77 VIIIc 175-178 45 IXa 194-195 45 IXb 179-183 73 Xa 196-197; (192)17 73 Xb 178-180; (181-183)18 85 Xc 130-135 76 XIa 195-196; (192)13 76 XIb 175-178 82 XIc 175-177 58 XId 220-221 78
Na reação de abertura do anel oxazolônico foi possível verificar que a
hidrólise básica das oxazolonas ocorre com velocidades de reação
comparáveis. De forma geral, os desidroaminoácidos são obtidos em altos
rendimentos (68-99%), enquanto que os rendimentos obtidos durante a
preparação das desidroamino amidas variaram entre 45-85%.
A análise dos espectros de infravermelho e RMN das azalactonas
preparadas serve como ponto de partida para a análise estrutural dos desidro
amino derivados obtidos. A diferença é observada nos sinais típicos de cada
composto. Por exemplo, o sinal do grupo amino que aparece no espectro de 13 THONDORF, STRUBE 1988, p. 331. 14 YAMADA, FUJII, SHIOIRI 1962, p. 683. 15 KRAUSE et al. 1992, p. 556. 16 TAUDIEN, SCHINKOWSKI, KRAUSE 1993, p. 75. 17 SINOU et al. 1981, p. 126. 18 SHEEHAN, CHANDLER 1961, p. 4797.
96
infravermelho dos desidro amino derivados não é observado no espectro das
azalactonas. A aparição deste sinal permite evidenciar rapidamente que
ocorreu a hidrólise do anel oxazolônico e o desidro derivado foi formado. As
azalactonas não possuem vibração do tipo N-H, portanto, nos espectros de IV
dos desidroamino derivados o sinal que aparece com intensidade de média a
forte na região de 3400-3200 cm-1 corresponde à deformação axial de N-H
(Figura 53 e Anexos 15, 16b e 17b).
4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65
0.70
0.75
0.80
0.85
0.90
0.95
Tran
smitt
ance
611.33688.47
730.9813.83
906.39929.54
1037.53
1155.171203.38
1247.741263.17
1274.741290.16
1425.161446.37
1502.31513.87
1581.371598.72
1619.941641.15
1695.15
2620.83
2908.172952.532987.24
3074.02
3264.95O
NH
COOH
O
O
Figura 53. Espectro IV do ácido-(Z)-2-benzamido-3-(3’,4’-metilendioxifenil)-
propenóico, VIe, em KBr.
A geometria das azalactonas durante a hidrólise alcalina ou na aminólise
não muda. Portanto, os desidroaminoácidos e desidroamino amidas conservam
a configuração Z. Isto foi comprovado pelo deslocamento do hidrogênio
olefínico (Figuras 54 e 55 respectivamente, e anexos 14, 16a e 17a
respectivamente) além do cálculo da constante de acoplamento heteronuclear 3JC,Hβ cujo valor é de 5,6Hz para o composto Va, Figura 56. Isto era
logicamente esperado já que a configuração dos desidroamino derivados
97
produzidos na hidrólise/aminólise mantém a geometria das azalactonas de
partida.
Os espectros das desidroamino amidas são bastante parecidos aos dos
desidroaminoácidos. O sinal característico destes compostos se observa no
deslocamento químico de aproximadamente 5,06 ppm e que corresponde ao
carbono assimétrico (CH) da parte proveniente da amina quiral utilizada (R ou
S) na reação de aminólise, Figura 55. Outro sinal característico é aquele
observado a 1,44 ppm. Este deslocamento químico foi assinalado ao
grupamento metila ligado ao carbono assimétrico (CH) e com acomplamento
(3J) no valor de 8,0 Hz.
13.5 13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm
3.23 3.000.980.68
DMSO-d6
12.67
9.51
7.63 7.62
7.59 7.40
7.36
7.20
2.49
1.97
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0ppm
3.232.120.98
9.51
7.63 7.62 7.59 7.40
7.36
7.20
ONH
CH3
COOH
H
Figura 54. Espectro de RMN-1H do ácido-(Z)-2-acetamido cinâmico, Va.
98
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm
8.25 2.992.762.03 1.04 1.000.890.88
DMSO-d6
9.42
8.408.36
7.57
7.54
7.41
7.40
7.38
7.36
7.32
7.28
7.25
7.22
7.18
6.98
5.13
5.105.06
5.02
4.99
2.50
2.01
1.46
1.42
ONH
CH3
O
NH
CH3
Figura 55. Espectro de RMN-1H da Z-2-(acetilamino)-3-fenil-N-[(1S)-1-feniletil]-
acrilamida, Xa.
171 170 169 168 167 166ppm
8400.9Hz
8406.5Hz
166.92
167.03
169.73
169.79
169.85
169.91
180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
DMSO-d6
21.30
23.84
39.50
126.95127.40
130.12
130.30
130.78
131.30
131.40
133.76
166.40
166.52
169.33
3JC,Hβ=5,6Hz
ONH
CH3
H
C
O
OH
Figura 56. Espectro de RMN-13C totalmente acoplado do ácido-α-N-acetamido
cinâmico, Va.
99
Atualmente, alguns das desidroamino amidas preparadas estão sendo
testadas contra cepas T. cruzi (Chagas), P. falciparum (Malária), S. mansoni
(Esquistossomose) e Leishmania spp. (Leishmaniasis) já que estes
protozoários necessitam da enzima cisteíno protease em seu metabolismo,
sendo estas atividades enzimáticas consideradas fatores de virulência. Uma
vez que os compostos aqui obtidos possuem uma ligação dupla conjugada,
estes compostos podem ser potenciais precursores de adutos de Michael
(BROMME, KALETA 2002, p. 16) e, consequentemente, inibidores irreversíveis
de cisteinil protease. Outras possíveis aplicações poderiam estar relacionadas
a inibição de cisteinil protease do vírus corona, responsável pela síndrome
aguda respiratória grave, SARS, siglas do inglês. (ANAND et al. 2003, p. 1)
5.1.3. Preparação dos α-acilamino derivados.
A hidrogenação assimétrica têm adquirido uma importância crescente
nos últimos anos, já que permite a obtenção de produtos oticamente ativos sem
necessidade de realizar separação dos enantiômeros mediante reativos quirais.
Até agora, a síntese assimétrica por hidrogenação catalítica com
catalisadores heterogêneos especialmente modificados tem sido planejada e
estudada em várias ocasiões com resultados não muito alentadores, a
diferença do processo homogêneo, onde resultados espetaculares têm sido
obtidos, particularmente, quando se utilizam complexos de ródio e fosfinas
quirais na síntese de aminoácidos. (KREUZFELD 1996, p. 1013; KNOWLES
2003, p. 8)
O esquema da Figura 57 resume o trabalho realizado na preparação de
N-acilaminoácidos e seus derivados através da hidrogenação catalítica
heterogênea dos desidroaminoácidos pró-quirais e desidroamino amidas
quirais, utilizando diferentes catalisadores metálicos (Pd/C, Ru/C, Pt/ Al2O3 e
PtO2) e como modificadores (MQ) os alcalóides da cinchona.
100
NHCOR
HCOOH
X NHCOR
COOH
X
HNCORNHR'
H O
NHCORNHR'
O
X: a) H, b) 4-Cl, c) 4-F, d) 4-OCH3, e) 3,4-OCH2O, f) 3,4-C4H4
V: R= CH3 VI: R= C6H5
H2
catalisador MQ
catalisador MQ
H2
VIII: R'=CH2C6H5; a) CH3, b) C6H5 IX: R'=CH(CH3)C6H5; a) CH3, b) C6H5 X: R'=CH(CH3)C6H5, (S); a) CH3, b) C6H5 XI: R'=CH(CH3)C6H5, (R); a) CH3, b) C6H5
Figura 57. Esquema geral da redução heterogênea dos desidroamino derivados.
Catalisadores enantiosseletivos heterogêneos são raridades embora sua
importância técnica inerente seja grande. Em condições apropriadas eles
fornecem alto grau de controle estereoquímico e provocam um aumento da
velocidade de reação. Sem dúvidas, a catálise quiral heterogênea esta sujeita a
uma importância indiscutível nas pesquisas atuais de química.
O paládio, segundo os resultados da literatura apresenta os melhores
resultados na hidrogenação enantiosseletiva de duplas ligações carbono-
carbono. (NITTA, KUBOTA, OKAMOTO 2000, p. 2635) De tal forma, o nosso
trabalho está referido, fundamentalmente, à utilização deste catalisador na
hidrogenação de desidromino ácidos e desidroamino amidas, modificando
algumas das condições de reação.
Todos os substratos foram hidrogenados nas mesmas condições
experimentais permitindo, na maioria dos casos, conversões quantitativas na
redução do desidroamino derivado proquiral e rendimentos satisfatórios. Estes
resultados são discutidos nos itens subseguintes.
101
5.1.3.1. Hidrogenação dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-fenil)propenóico, V, utilizando PtO2 como catalisador (X= H, Cl, F, OCH3).
No início do trabalho fixamos um catalisador para efetuar os nossos
estudos preliminares, tomando como referência trabalhos anteriores realizados
por Marques (MARQUES 1997, p. 1). Portanto, o catalisador utilizado foi o
óxido de platina (IV). Este catalisador é comumente chamado de catalisador de
Adams e possui elevada seletividade na redução de duplas ligações em geral.
Na hidrogenação dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-fenil)propenóico, V, os
resultados obtidos foram interessantes já que os produtos identificados foram
derivados aromáticos com a dupla ligação C2-C3 reduzida (XIII) e derivados
com o anel aromático reduzido (XIV), além da dupla ligação (Figura 58).
COOH
NHCOCH3X
COOH
NHCOCH3X
COOH
NHCOCH3X
12
3
V
H2, PtO2
X: a) H; b) Cl; c) F; d) OCH3
XIII XIV
+solvente
Figura 58. Produtos de redução dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-fenil)propenóico,
V.
Estes resultados nos animaram a preparar diferentes derivados de
ciclohexilalaninas com substituição no anel alifático, devido ao fato de que
estes derivados possuem uma grande importância sintética como resíduos na
preparação de peptídeos apresentado atividade biológica. A seguir se discutem
os resultados obtidos na hidrogenação com o PtO2.
Na Tabela 3 são apresentados os melhores resultados obtidos na
hidrogenação dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-fenil)propenóico, V. Através
dos espectros de RMN-1H, foi calculado a porcentagem (%) para cada produto
obtido.
A reação de hidrogenação foi realizada a temperaturas de 25-30ºC.
102
Tabela 3. Redução dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-fenil)propenóico, V, na presença de PtO2, pressão de H2=0,3 MPa, modificador quiral [CN: Cinchonina, m≅2-5
mg]; r(substrato/catalisador)= 10.
Entrada Substrato Solvente t(h) Rend.(%) Seletividade (%)*
X V3 XIII4 XIV5 1 H MeOH 0,5 - 61 33 6 2 H MeOH 2 - - 75 25 3 H MeOH1 2 66 - 100 (4R) - 4 H MeOH 3 - - 65 35 5 H MeOH 6 97 - - 100 6 H MeOH 2 - - 11 89 7 H MeOH1,2 2 - - 54 46 8 H EtOH 4 - - 79 21 9 Cl MeOH 3 - - 66 34
10 Cl MeOH2 8 - - 10 90 11 Cl MeOH 5 - - 73 27 12 F EtOH2 10 - - 21 79 13 F MeOH 4 - 9 83 8 14 F MeOH2 2 - 39 48 13 15 OCH3 EtOH 4 87 - - 100 16 OCH3 EtOH 2 - - 12 82
* Calculada à partir dos espectros de RMN-1H e tomando como sinal o grupamento CH3; 1CN: m≅2-5 mg; 2AcOH = 1 mL; 3RMN-1H: V, δCH3=1,98 ppm, δNH=9,48 ppm; 4RMN-1H: XIII, δCH3=1,77 ppm; δCH=4,40 ppm; δNH=8,17 ppm; 5RMN-1H: XIV, δCH3=1,83 ppm; δCH=4,20 ppm; δNH=8,07 ppm.
Os espectros de RMN-1H dos produtos isolados em cada reação indicam
que num tempo de 4 horas e pressão de 0,3 MPa, é possível alcançar a
redução do anel aromático além da dupla ligação C2-C3, Figura 58.
Embora a hidrogenação dos ácidos (Z)-2-acetamido-3-(4-X-
fenil)propenóicos não tenha sido realizada com indução assimétrica (adição de
indutor ou modificador quiral) observou-se que ao adicionar ácido ácetico ao
meio de reação a redução acontecia na sua totalidade com formação
majoritariamente do cicloexil derivado, (entradas 10 e 12, Tabela 3). Esta
observação do efeito do ácido acético como efetivo reagente de transferência
de hidrogênio no meio reacional foi confirmada por Sabino (SABINO 2002, p.
61) e anteriormente reportada por Blaser, Margitfalvi e Hegedüs (BLASER,
JALETT, WIEHL 1991, p. 220; MARGITFALVI, HEGEDÜS 1996, p. 285).
Segundo estes autores, a adição de ácido acético a uma solução de etanol ou
tolueno promove o aumento na velocidade e do rendimento ótico da
hidrogenação do piruvato de etila. Especificamente, neste trabalho a
103
hidrogenação dos derivados do ácido cinâmico, a presença do ácido acético
influencia na seletividade da reação, formando produtos com anel aromático (e
dupla ligação reduzida) e produtos com este anel reduzido além da dupla
ligação, (entradas 7, 10, 12 e 14, Tabela 3). Ou seja, o ácido certamente
favorece ainda mais a hidrogenação do ciclo aromático, Anexos 18–20. Isto foi
confirmado através dos sinais que se observam na região de 0-2 ppm nos
espectros de RMN-1H, o qual é evidência de uma clara redução do anel
aromático e estes sinais correspondem aos hidrogênios do grupo cicloexila.
Além disto, também se observou que em alguns experimentos o produto final
apresentou mistura com o substrato de partida, (entradas 1, 13 e 14, Tabela 3).
Por exemplo, a análise do produto de redução do composto Va confirma
que o anel aromático foi também reduzido obtendo-se o produto XIVa. Isto foi
observado através dos espectros de RMN-1H e 13C, onde se observam sinais
característicos da unidade de cicloexano, Figura 59 e 60, respectivamente.
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
5.15 2.96 2.121.431.051.00
DMSO-d6
8.01 7.97
4.24 4.22
4.20
4.18
4.15
2.49
1.82
1.65
1.61
1.53
1.49
1.47 1.46
1.44
1.281.23
1.13
0.92
0.84
1.5 1.0ppm
5.153.00 2.962.41 2.121.43
1.82
1.65
1.63 1.61
1.53
1.50 1.49
1.47 1.46
1.44
1.30
1.29
1.28
1.26
1.23 1.13
0.92
0.84
43
2
ONH
CH3
1
O
OH
ImpurezaNH H2
CH3
Figura 59. Espectro de RMN-1H do ácido 3-ciclohexil-2-metilcarboxamido-propanóico,
XIVa.
104
No espectro anterior, o sinal observado a 4,20 ppm é referente ao
hidrogênio ligado ao carbono assimétrico C2, indicando a redução da dupla
ligação (C2-C3, derivado Va, Figura 58). Já os deslocamentos químicos que se
observam na região dentre 1,80-0,90 ppm são atribuídos aos prótons alifáticos
de um ciclo saturado (cicloexila). Este resultado foi comparado com dados
espectroscópicos de RMN-1H reportados no catálogo Aldrich (POUCHERT,
BEHNKE 1993, p. 48-49) para prótons de derivados de cicloexila, os quais se
observam a deslocamentos químicos nesse intervalo.
O espectro RMN-13C do composto XIVa (Figura 60), mostra claramente
11 sinais de carbonos. Os dois mais desblindados (169 e 174 ppm)
correspondem aos carbonos C1 do grupo carboxílico e C10 do grupamento
amida, respectivamente.
180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
DMSO-d6
174.12
169.08
49.47
39.50
38.43
33.48
32.97
31.57
25.87
25.42
22.19
50 45 40 35 30 25ppm
DMSO-d6
49.47
39.50
38.43
33.48
32.97
31.57
25.87 25.42
22.19
4
9
5
8
6
7
32
1
O
OH
NH10
CH3
O
Figura 60. Espectro de RMN-13C do ácido 3-ciclohexil-2-metilcarboxamido-propanóico,
XIVa.
105
No espectro anterior se observa que no intervalo de 0-60 ppm é
facilmente identificado um sinal à 49,5 ppm, o qual foi atribuído ao C2, do
carbono assimétrico, justificando o deslocamento devido ao efeito desblindante
do nitrogênio ligado a ele. O sinal em torno de 38,4 ppm, região do solvente
deuterado (DMSO-d6), corresponde ao carbono próximo do centro assimétrico.
Os carbonos observados a 33,4 e 22,2 ppm são atribuídos aos carbonos do
tipo CH (do cicloexila) e CH3, respectivamente. Os sinais observados a 32,9,
25,8, 25,6 e 25,4 ppm respectivamente, pertencem aos carbonos do tipo CH2 e
são atribuídos à unidade de cicloexila. Isto pode ser elucidado através da
técnica especial de RMN-13C, denominada APT (Attached Proton Teste) que
permite diferenciar carbonos CH3, CH2 e CH de uma molécula (Figura 61).
41 40 39 38 37 36 35 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22ppm
DMSO-d6
22.21
25.4
325
.60
25.8
9
31.5
7
32.9
9
33.49
38.4
4
39.5
0
4
9
5
8
6
7
32
1
O
OH
NH10
CH3
O
CH3CH (4)
CH2 (3)CH2CH2CH2
Figura 61. Espectro de RMN-13C (técnica especial APT) do ácido 3-ciclohexil-2-
metilcarboxamidopropanóico, XIVa.
Outras técnicas utilizadas para elucidar a estrutura do produto foram as
técnicas especiais de correlação homonuclear e heteronuclear, H-H COSY e
HETCOR C-H, respectivamente. Estas nos permitiram analisar também as
correlações existentes e desta forma confirmar a estrutura da molécula XIVa
(Figuras 62 e 63, respectivamente).
106
Figura 62. Espectro H-H COSY do ácido 3-ciclohexil-2-metilcarboxamido-propanóico,
XIVa.
Figura 63. Espectro HETCOR C-H do ácido 3-ciclohexil-2-metilcarboxamido-
propanóico, XIVa.
107
No espectro da Figura 62 observamos as correlações existentes no
composto XIVa através da correlação entre o protón do NH (δ≈8ppm) e o
hidrogênio do carbono assimétrico CH (δ=4,20ppm). Este hidrogênio possui
correlação com os prótons do grupamento metilênico (CH2) na região de 0-2
ppm. Estes, por sua vez, apresentam correlação, no espectro HETCOR 13C-1H,
com o carbono que aparece a deslocamento químico de ~38 ppm (Figura 63).
Na figura também se observa a correlação do carbono a 49 ppm com o protón
a 4,20 ppm, que corresponde ao CH assimétrico C2. A correlação do carbono a
22 ppm com o hidrogênio à ~2 ppm permite confirmar a designação destes
prótons ao grupo metila da molécula. Outras correlações observadas neste
espectro são observadas a 35-30 ppm e 25 ppm com os hidrogênios que
aparecem no intervalo dentre 1,70-0,90 ppm, correspondentes com os prótons
do anel alifático saturado.
O composto XIIIa, Figura 64, exibe um espectro de RMN-1H onde se
observa um sinal a 4,59 ppm que foi atribuído ao hidrogênio ligado ao carbono
assimétrico (C2) e com multiplicidade de multipleto. Outro sinal com centro em
2,9 ppm foi assinalado aos prótons do CH2 (C3). Estes dois sinais confirmam
que a dupla ligação C2-C3 na molécula de partida foi reduzida. Os prótons
observados como multipleto a 7,25 ppm correspondem ao anel aromático.
108
NH CH3
O
O
OH
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
5.33 3.001.111.051.010.91
DMSO-d6
8.19
8.15
7.31
7.27
7.24 7.23
7.20
7.19
7.15
4.44 4.42 4.39
4.37
4.35
4.33 3.093.063.02
3.00 2.88
2.83
2.81
2.76 2.50
1.77
Figura 64. Espectro de RMN-1H do ácido 3-fenil-2-metilcarboxamidopropanóico, XIIIa.
Já os compostos XIIIb e XIIIc apresentam mistura de produtos com
dupla ligação (C2-C3) reduzida, tanto aromáticos como alifáticos (anel
aromático reduzido), sendo necessária a separação deles para uma adequada
caracterização química, Figuras 65 e 66 respectivamente e Anexos 18-20.
109
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
5.14 4.203.00 2.221.000.91 0.49
DMSO-d6
8.21
8.17
8.09
8.05
7.35 7.31
7.26
7.22 4.264.22
4.19
4.18
4.15 3.60
3.433.41 3.33
2.50
1.83
1.77
1.65 1.62
1.52
1.49
1.45
1.35
1.13
0.88
1.9 1.8 1.7 1.6 1.5 1.4ppm
5.143.00 2.170.33
1.83
1.77 1.651.62
1.52
1.52 1.49
1.471.45
8.2 8.1ppm
0.940.13
8.05
8.09
8.17
8.21
1.85 1.80ppm
3.00 0.35
1.77
1.83O
OH
NH
CH3
OCl
O
OH
NH
CH3
OCl
XIIIb 10% 90%XIVb
Figura 65. Espectro de RMN-1H dos produtos de redução do ácido (Z)-2-acetamido-3-
(4-clorofenil)propenóico, Vb (entrada 10, Tabela 3).
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
5.15 4.583.04 2.321.061.00 0.52 0.26 0.26 0.24
DMSO-d6
8.20
8.16
8.10 8.06
7.29 7.26 7.24
7.22
7.13 7.09
7.04
4.434.41 4.39 4.264.22
4.19
4.15
3.07
3.05 3.00
2.98
2.87
2.82
2.802.50
1.83
1.77
1.61
1.52
1.49
1.45
1.16
1.13
0.98 0.93 0.88
0.83
0.78
1.5 1.0ppm
5.15 4.583.04 2.322.210.83
1.83
1.77
1.65 1.61
1.52 1.49
1.45
1.16 1.13
0.98 0.93
0.88
0.83
0.78
O
OH
NH
CH3
OF
O
OH
NH
CH3
O
XIIIc 21% XIVa 79%
Figura 66. Espectro de RMN-1H dos produtos de redução do ácido (Z)-2-acetamido-3-
(4-fluorfenil)propenóico, Vc (entrada 12, Tabela 3).
110
Os sinais que se observam na figura anterior para o composto XIIIc, são
praticamente iguais aos que se observaram quando se realizou a hidrogenação
de Va em 4 horas. No espectro se observa um sinal a 4,20 ppm, que
corresponde ao hidrogênio assimétrico e outros sinais na região entre 1,7-0,7
ppm correspondente aos prótons do radical cicloexila. O fato de ser identificado
este composto indica que ocorreu uma hidrogenólise da ligação carbono-flúor
(C-F). Isto é possível de ser previsto já que o flúor é um átomo altamente
eletronegativo e a reação de redução ocorre através da transferência de 1
elétron, favorecendo a saida deste átomo da molécula de partida durante a
hidrogenação. Esta etapa da reação esteve favorecida pela presença de ácido
acético no meio reacional, Figura 67, onde o composto B deve ser formado e
transformado ao composto C que finalmente é reduzido a D. Todos estes
compostos podem estar presentes como mistura dependendo das
características do catalisador e do tempo de reação.
NHCOCH3
COOH
F
NHCOCH3
COOH
F
NHCOCH3
COOH
NHCOCH3
COOH
F
NHCOCH3
COOH
A B
XIVa C
Figura 67. Produtos da hidrogenação de Vc.
Na hidrogenação do composto Vd, (Figura 68) foi obtido um derivado de
cicloexila correspondente com substituição de metoxila na posição 4 do anel.
Os espectros obtidos confirmam a estrutura de XIVd. Os sinais que aparecem
no espectro de RMN-1H aos 4,2 ppm e na região entre 1,5-0,6 ppm foram
comparados com os sinais do substrato de partida e comprovou-se que ocorreu
hidrogenação total do anel aromático.
111
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
3.322.542.091.54 1.020.840.71
DMSO-d68.10
8.06
4.264.22
4.18
4.14
3.32
3.20
3.17
2.50
1.83
1.64 1.61
1.511.48
1.45
1.36 1.13
0.92
0.88
3.4 3.3 3.2 3.1ppm
0.840.42
3.32 3.20
3.17
O
OH
NH
CH3
OO
CH3
XIVd
Figura 68. Espectro de RMN-1H dos produtos de redução do ácido (Z)-2-acetamido-3-
(4-metoxifenil)propenóico, Vd (entrada 15, Tabela 3).
Neste espectro observamos que o deslocamento químico aos 4,2 ppm
integra como dois prótons, sendo que cada um corresponde ao CH assimétrico
(superposição) de cada produto obtido na redução heterogênea de Vd.
A análise do espectro de RMN-13C (DEPT135), Figura 69, nos permite
confirmar que existem dois produtos de reação, ácido-2-metilcarboxamido-3-(4-
metoxiciclohexil)propanóico, XIVd (minoritário) e ácido-3-ciclohexil-2-
metilcarboxamidopropanóico, XIVa. Estes dois produtos foram confirmados
através de comparação, na quantidade de carbonos existentes neste espectro,
a qual é superior ao número de carbonos do composto substituído, com à
quantidade de carbonos do derivado não susbtituido XIVa, Figura 51 e Anexo
21. Assim, foram elucidados os deslocamentos químicos para os carbonos de
cada molécula.
112
75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20ppm
75.0
4
55.4
5
50.1
6
39.1038.27
34.1
6
33.72 32.21
28.8027.85
26.6226.35
26.16
22.9
1
O
OH
NH
CH3
O
XIVd
4
9
5
8
6
7
32
1
O
OH
NH10
CH3
OO
CH3
XIVa
CH (7)
OCH3
CH3
CH (2, 2¥)CH (4, 4¥)
CH2
2'3'
4'
Figura 69. Espectro de RMN-13C, DEPT 135, dos produtos de redução do ácido (Z)-2-
acetamido-3-(4-metoxifenil)propenóico, Vd.
Na caracterização correspondente a estes compostos (parte
experimental) os deslocamentos que estão sublinhados correspondem ao
isômero com substituição, XIVd, o qual pela intensidade dos sinais do espectro
de RMN-13C, se encontra em proporção menor que o composto não
substituído, XIVa.
A configuração preferencial do composto XIVd certamente será aquela
na que a metoxila encontrar-se-á na posição equatorial aonde o acoplamento
vicinal (3J) do hidrogênio, no carbono substituido (C7), será de tipo axial-axial e
de valor entre 8-14Hz, maior que quando a metoxila se encontra na posição
axial com 3J equatorial-axial de valor entre 0-5Hz, Figura 70. O proton do C7 vai
estar deslocado a campos mais altos (blindado) quando está na posição axial
(substituição equatorial-isômero trans-), enquanto para o isômero cis-,
substitução axial, o mesmo proton estará a campos baixos (desblindado). Ao
compararmos com o relatado na literatura encontramos que o produto XIVd, se
113
encontra preferencialmente com a metoxila em posição equatorial (Figura 60).
No trabalho de Rao et al. (RAO et al. 1991, p. 105) o deslocamento do protón
para o isômero trans é de 3,13 ppm e no espectro da Figura 68 se observa um
sinal a 3,16 ppm que corresponde ao hidrogênio em C7. Alguns trabalhos
observaram que o isômero cis se encontra com relação ao trans numa
proporção de 4:1. (NEUMMANN, JURSIC, MARTIN 2002, p. 1605)
H
H HH
HH
HH
H
HOMe
NHCOCH3
HOOC
H HH
H
HH
HH
H
H
NHCOCH3
OMe
HOOC
trans- cis-
Figura 70. Isômeros trans-cis (substituição equatorial e axial, respectivamente) do
ácido Z-2-acetamido-3-(4-metoxifenil)propanóico.
Com o objetivo de verificar o poder catalítico do PtO2, realizamos a
hidrogenação dos aminoácidos L-fenilalanina e L-N,N-dimetilfenilalanina,
respectivamente (Figura 71). Os substratos, de origem comercial, foram
solubilizados em meio básico e a redução foi realizada durante 4-5 horas a
temperatura ambiente e uma pressão de 0,3 Mpa (3bar). Os produtos obtidos
XIIa e XIIb, apresentaram o anel aromático totalmente reduzido o qual foi
verificado através dos sinais que aparecem nos espectros de RMN-1H, Anexos
22 e 23a.
COOH
NR2NR2
COOHH2, PtO2
R: a) H; b) CH3
XII a) R = H; 54%b) R = CH3; 94%
4-5 horas0,3 MPa
Figura 71. Redução sobre PtO2 de L-fenilalaninas.
Os sinais observados na região alifática dos espectros de RMN-1H de
cada produto, XIIa e XIIb, Anexos 22 e 23a, são evidências claras de que
114
houve hidrogenação total no anel aromático. Nestes espectros podemos
observar que os sinais do intervalo 0,50-2,00 ppm correspondem aos prótons
do anel cicloexila de cada produto, o qual foi comparado com o espectro do
substrato de partida, que não apresenta sinais nesta região.
Até agora comprovamos que o catalisador de Adams, PtO2, é um
catalisador de alta atividade catalítica, sendo necessário realizar as reações de
hidrogenação de duplas ligações conjugadas em tempos menores de 4-5 horas
para estes substratos. A atividade catalítica do PtO2 pode também estar sendo
afetada pelo seu tempo de uso, uma vez que o catalisador é muito mais efetivo,
na redução do anel aromático.
Os derivados de cicloexilalanina são de grande interesse na química
medicinal já que eles formam parte de moléculas uteis para a preparação de
fármacos que possuem determinada atividade biológica, e.g. os inibidores de
cisteíno protease (MELO et al. 2001, p. 82) e inibidores de trombina (TUCKER
et al. 1997, p. 1565)
5.1.3.2. Preparação dos α-acilaminoácidos utilizando Pd/C, Pt/Al2O3
e Ru/Al2O3 como catalisadores.
Os resultados anteriores com o catalisador de Adams nos permitiram
fazer uma revisão da estratégia elaborada na preparação de acilaminoácidos e
desta forma, a hidrogenação dos desidroaminoácidos foi realizada utilizando
como catalisadores, Pd/C (9% e 10%), Pt/Al2O3 (5%) e Ru/Al2O3 (5%). O
substrato padrão para esta reação foi o ácido-2-metilcarboxamido-3-fenil-(Z)-2-
propenóico ou ácido-Z-2-N-acetamidocinâmico, Va. (Figura 72)
115
COOH
NHCOCH3
COOH
NHCOCH3solvente
Va
H2/cat.
XIIIa
cat.: Pd/C (9%), Pd/C (10%), Pt/Al2O3 (5%), Ru/Al2O3 (5%)
T=25-30oC
Figura 72. Hidrogenação catalítica heterogênea de Va.
A seguir, se apresentam os resultados obtidos na hidrogenação de Va,
Tabela 4.
Tabela 4. Hidrogenação catalítica heterogênea de Va. Preparação de XIIIa.
Entrada Catalisador Solvente t(horas) Rend.(%) Seletividade (%)* 1 Pt/Al2O3 (5%) MeOH 4 - 0 2 Ru/Al2O3 (5%) MeOH 4 - 0 3 Pd/C (9%) MeOH 4 65 100 4 Pd/C (9%) MeOH 6 77 100 5 Pt/Al2O3 (5%)1 EtOH 4 - 31 6 Pt/Al2O3 (5%)1 EtOH 14 - 65 7 Pt/Al2O3 (5%)1 EtOH 24 75 100
* Referida ao deslocamento químico da metila (δCH3) do grupamento acetamido no espectro de RMN-1H. (substrato δ=1,98 ppm e produto 1,77 ppm). 1 Catalisador ativado a 350ºC e fluxo de hidrogênio de 30mL/min durante 1 hora.
Na tabela anterior os catalisadores de Pt e Ru, entradas 1 e 2, foram
utilizados sem prévia ativação e se observou que não foram efetivos na
hidrogenação do substrato em 4 horas de reação. Já o Pd/C (entradas 3 e 4)
permite a hidrogenação do substrato com a máxima conversão e bons
rendimentos químicos no mesmo tempo. Portanto, o catalisador de Pt/Al2O3
(5%) foi ativado a 350ºC durante 1 hora e sob fluxo de hidrogênio. Após este
procedimento o catalisador foi utilizado e num tempo de reação de 4 horas
(entrada 5) a seletividade alcançada foi de 31%. Somente quando se aumentou
este tempo para 24 horas se obteve máxima seletividade do produto. (entrada
7) Embora o Ru/Al2O3 (5%) não tenha sido ativado, com este catalisador
também deverá observar-se um comportamento similar à platina após ativação
nas condições anteriores e alcançar desta forma os resultados desejados.
As diferenças em atividades dos catalisadores de Pt/Al2O3 (5%) e PtO2,
estão relacionadas à morfologia da superfície metálica. Embora exista óxido de
116
platina em ambos catalisadores, há uma diferença notável nos sitios ativos,
sendo a atividade catalítica, para o catalisador de Adams, maior na redução de
anel aromático. Para alcançar este resultado com o catalisador de Pt/Al2O3
(5%) será necessário utilizar pressões de hidrogênio superiores (~70-100 bar).
Com estes resultados passamos a hidrogenar outros substratos utilizando
como catalisador o Pd/C, assim como modificadores quirais para observar a
indução assimétrica nesta reação (Figura 73). Os modificadores utilizados
foram dois derivados de alcalóides da cinchona, a CN e CD, respectivamente
(Figura 18). Os resultados são resumidos na Tabela 5.
COOH
NHCORX
COOH
NHCORX
Va: X=H, R=CH3Ve: X=3,4-OCH2O, R=CH3VIa: X=H, R=C6H5VIf: X=3,4-C4H4, R=C6H5
VII: X=H, R=α-Naftila
solvente MQ
H2,Pd/C
XIIIa: X=H, R=CH3XIIIe: X=3,4-OCH2O, R=CH3XVa: X=H, R=C6H5XVf: X=3,4-C4H4, R=C6H5
XVI: X=H, R=α-Naftila
Figura 73. Hidrogenação de desidroaminoácidos com Pd/C. (MQ=Modificador quiral)
Tabela 5. Hidrogenação catalítica heterogênea enantiosseletiva de N-acilaminoácidos, utilizando como catalisador Pd/C e etanol como solvente.
Entrada Subs. X R MQ t(h) Prod. Selet. (%) Rend. (%) ee (%)* 1 Va H CH3 - 4 XIIIa 100 65 - 2 Ve 3,4-OCH2O CH3 - 6 XIIIe 100 72 - 3 Va H CH3 CN 4 XIIIa 95 59 3 (R) 4 VIa H C6H5 - 6 XVa 100 90 - 5 VIa H C6H5 CN 6 XVa 100 54 6 (R) 6 VIa H C6H5 CD 6 XVa 100 63 5 (S) 7 VIf 3,4-C4H4 C6H5 CD 12 XVf 59 - - 8 VIf 3,4-C4H4 C6H5 CD 24 XVf 100 62 10 (S) 9 VII H α-Nf CD 12 XVI 46 - -
10 VII H α-Nf CD 24 XVI 100 55 8 (S) * Calculado através de CLAE com coluna quiral, Chirobiotic-T.
Os rendimentos desta reação foram moderados, diminuindo quando se
utilizou o modificador quiral, devido ao processo de separação do modificador
do meio reacional. Na Tabela 5 também pode-se observar que
117
independentemente do modificador quiral utilizado os ee obtidos foram baixos e
a configuração do amino ácido obtido foi R- quando foi utilizada a CN e S- com
a CD. Na Figura 74 desenhamos uma proposta de interação entre o
modificador quiral, o substrato VIa e o catalisador de Pd/C. Os Anexos 24-26,
permitem observar os espectros de RMN-1H dos produtos XIIIa, XVa e XVf.
HH H H H H
H H H H H H
Pd
Pro R Pro S
Pd
Re
SiRe
Si
Pro R´
Re
Pro S´
A B
C D
Si
Figura 74. Propostas de interações entre a Cinchonidina em sua forma aberta,
CD, e o ácido (Z)-2-benzamidocinâmico VIa.
Nós consideramos que existe uma interação principal entre o íon
carboxílico e o nitrogênio da quinuclidina do modificador. Na figura anterior, o
modelo mais favorável de interação com a cinchonidina seria o correspondente
com a estrutura B, Pró-S. Analisando as 4 estruturas vê-se que esta estrutura é
a mais viável já que apresenta maior número de pontos de interação tanto com
o catalisador como com o modificador quiral. Na figura se considera a
superfície metálica acima da superfície do papel e a Cinchonidina na
conformação aberta.
Nos excessos enantioméricos obtidos na redução dos
desidroaminoácidos observou-se uma pequena influência do grupo protetor na
função amino (acetil, benzoil ou naftoil). Os maiores excessos enantioméricos
118
foram alcançados com derivados de N-aril desidroaminoácidos (Tabela 5,
entradas 5, 8 e 10) devido, provavelmente, a maior interação com o catalisador
(Figura 75).
Pd
Pd Pd
Pd
Pd
Pd
Va VIa VII
Figura 75. Representação esquemática da interação entre os substratos Va, VIa e VII
e o catalisador de Pd/C.
Os experimentos indicados na Tabela 5 foram realizados a temperaturas
entre 25-30°C. Trabalhos publicados por Augustine (AUGUSTINE,
TANIELYAN, DOYLE 1993, p. 1815) e Blaser et al. (BLASER et al. 1997, p.
458) sugerem utilizar temperaturas mais suaves, já que temperaturas acima de
40 ou 50ºC levam à desorção do modificador sobre a superfície do catalisador
com uma perda na enantiosseletividade da reação.
5.1.3.3. Preparação das α-acilamino amidas utilizando Pd/C como
catalisador.
Alguns derivados de desidroamino amidas foram hidrogenados com o
catalisador de Adams e os resultados não foram satisfatórios devido a mistura
de produtos (derivados de cicloexila e derivados aromáticos) na reação. Isto foi
comprovado pelos espectros de RMN-1H através dos sinais que se observam
na região de 0-2 ppm além dos sinais da região de 7,27 ppm, correspondentes
aos prótons alifáticos e aromáticos, respectivamente. Desta forma, o Pd/C foi
utilizado como catalisador padrão na hidrogenação das desidroamino amidas
(Figura 76).
119
Na hidrogenação das desidroamino amidas também se utilizaram os
catalisadores de Ru e Pt, suportados em alumina, mas os resultados não foram
alentadores. Não houve redução da dupla ligação em 24 horas de reação.
NHCORNHR'
O
PhHNCOR
NHR'
O
ArH2, Pd/C
EtOH
Substrato Ar R R’ Xa C6H5 CH3 CH(CH3)C6H5 (S) Xb C6H5 C6H5 CH(CH3)C6H5 (S) Xc 2- C4H3S C6H5 CH(CH3)C6H5 (S) XIa C6H5 CH3 CH(CH3)C6H5 (R) XIc 3,4-OCH2O CH3 CH(CH3)C6H5 (R)
Figura 76. Hidrogenação diastereosseletiva com Pd/C.
A hidrogenação diastereosseletiva das desidroamino amidas foi
realizada com Pd/C em etanol e a uma pressão de 0,5 Mpa (5 bar), baseado
nos reportes da literatura. O ed obtido (27%) para a hidrogenação de Xa foi
calculado à partir dos sinais da metila (CH3) no espectro de RMN-1H. A
configuração majoritária corresponde ao diastereoisômero R,S tal qual
reportaram Sheehan e Chandler (SHEEHAN, CHANDLER 1961, p. 4795) e
Sinou et al. (SINOU et al. 1981, p. 126)
Os resultados desta reação são resumidos a seguir na Tabela 6.
Tabela 6. Hidrogenação diastereosseletiva utilizando como catalisador Pd/C (9%) e etanol como solvente.
Entrada Substrato MQ* t(horas) Rend. (%) ed (%)1 Produto 1 Xa - 24 90 16 XVIIa 2 XIa - 24 92 18 XVIIIa 3 XIc - 24 97 11 XVIIIc 4 Xc - 24 0 - - 5 Xb - 24 65 27 XIXa 6 Xb CD 24 70 16 XIXa 7 Xb - 5 75 22 XIXa
* MQ= modificador quiral; 1 Calculado à partir dos espectros de RMN-1H.
120
Na tabela anterior se observa que o grupo protetor da função amino na
estrutura das desidroamino amidas tem influencia na diastereosseletividade da
reação.
Estes resultados permitiram comprovar que a introdução de mais um
grupamento fenila na estrutura da desidroamino amida incrementa a
diastereosseletividade, tal como foi relatado por Harada para dicetopiperazinas,
entre outros substratos. (HARADA 1985, p. 349) Por exemplo, o substrato Xa
possui dois grupos fenilas, entrada 1, entretanto o derivado Xb possui mais um
grupamento fenila o qual se traduz num aumento da diastereosseletividade na
hidrogenação, entradas 1 e 5, respectivamente. O aumento, embora pequeno,
permite interpretar que o terceiro grupo fenila presente na molécula Xb,
aumenta a interação superficial sobre o catalisador. Esta interação pode ser do
tipo estérico como proposto por Harada através do mecanismo de quelação
(Figura 77) (HARADA 1985, p. 376).
O
NH
N
O
H
H
HH
HH
Pd
Pd
Pd
H
O
NH
N
O
H
H
HH
HH
Pro-R,SR,S
H2
Pd/C
O
N HN
O
H
H
H
HHHPd
Pd
Pd
Pd
HO
N HN
O
H
H
H
HHH
Pro-S,S S,S
H2
Pd/C
Figura 77. Mecanismo de quelação, interação favorável do substrato com a superfície
do catalisador.
121
Além disto, nos desenhamos estruturas de conformações prováveis para
o substrato Xb e analizamos as interações (substrato-catalisador) que podem
influenciar no processo de hidrogenação diasteresseletivo (Figura 78 e Anexo
27).
A introdução do modificador quiral no sistema catalítico, entrada 6, não
permitiu um aumento na diastereosseletividade da reação. A dupla indução
assimétrica não foi satisfatória, comparada com a indução simples através do
centro estereogênico já presente na molécula. Provavelmente, a cinchonidina
exerce uma concorrência com o substrato pela adsorção na superfície do
catalisador e, junto com os efeitos estéricos, dificulta as interações que
poderiam aumentar a diastereosseletividade do processo.
Pd Pró S,S
Pró S,S Pró R,S
Pró R,S
Pd
Figura 78. Interação do substrato Xb com o catalisador. Conformações prováveis Pró
S,S e Pró R,S.
A hidrogenação do substrato Xc, pela análise do espectro de RMN-1H,
indica que o mesmo não foi hidrogenado no tempo de 24 horas (entrada 4,
Tabela 6). No espectro de RMN-1H (do que seria o produto) foi observado,
unicamente, o sinal correspondente ao protón do carbono assimétrico
122
proveniente da amina quiral. Muitos dos catalisadores metálicos são
envenenados por compostos que contenham enxofre e o nosso substrato (Xc,
Figura 76) possui na estrutura um átomo de enxofre. Isto pode bem ser um
fator a termos em consideração na hidrogenação catalítica heterogênea de
derivados com enxofre. Estudos recentes chegaram a conclusão que efeitos
eletrônicos do tiofeno afetam a atividade catalítica de catalisadores de Pd e Ru
suportados em alumina. (ARCOYA, SEOANE, GÓMEZ-SAINERO 2003, p.
349)
Numa outra observação da tabela anterior, a hidrogenação destes
derivados pode ser realizada em tempos menores a 24 horas como foi
observado na entrada 7 (Figura 79, espectro de XIXa).
O
NH
CH3
O
NH
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
19.35 3.002.75 2.56 1.91 1.720.650.620.49
0.09
1.27
1.31
1.44
3.033.083.11
3.15
3.29
3.33
3.36
4.884.914.924.944.96
4.99
5.01
5.03
5.05
5.096.42
6.44
6.67
6.71
7.04
7.07
7.09
7.13
7.18
7.20
7.28
7.31
7.37
7.44
7.47
7.51
7.53
7.55
7.71
7.75
7.79
1.5ppm
3.001.72
1.27
1.31
1.41
1.44
e.d=27%
Figura 79. Espectro de RMN-1H do derivado XIXa.
No espectro se observam claramente os sinais do hidrogênio assimétrico
formado o qual aparece no mesmo deslocamento químico do carbono
assimétrico presente na molécula (~5 ppm), também podem ser observados os
sinais correspondentes ao grupamento metileno (CH2) a 3,10 ppm junto com os
123
sinais a 3,33 ppm correspondentes ao derivado diastereoisômerico. Os sinais
que se observam a 1,29 e 1,43 ppm, respectivamente, correspondem ao grupo
metila de cada diastereoisômero o que permite calcular pela integração dos
sinais o excesso diastereomérico de 27% para a reação.
A diferença da hidrogenação catalítica homogênea aonde,
independentemente do centro assimétrico presente na molécula, o novo centro
assimétrico formado vai ter sempre configuração S, no processo heterogêneo
ocorre o contrário. O centro de configuração S presente induz a formação do
novo centro com configuração R predominante e vice-versa. (SHEEHAN,
CHANDLER 1961, p. 4795)
Na figura anterior podemos bem observar que a conformação
correspondente à forma Pró R,S é mais favorável para a formação do
diastereoisômero R,S majoritário. Isto devido ao fato que nas duas formas Pró
S,S representadas existe um impedimento estérico do grupamento metila sobre
a superfície do catalisador, enquanto nas duas formas Pró R,S este
impedimento não existe. Nesta conformação, a metila se encontra numa
posição para acima do plano em direção contraria à superfície do catalisador e
se observa uma maior interação dos grupos fenilas que estão em posição
quase planar com o catalisador.
5.2. Preparação da S-3,4-diidroxifenilalanina (L-DOPA).
Como já temos discutido anteriormente, a catálise assimétrica é uma
ferramenta valiosa que permite o acesso a várias famílias de compostos quirais
e de interesse geral para a sociedade, visto que muitos deles apresentam
atividades biológicas.
Diferentes metodologias têm sido empregadas para a preparação de α-
aminoácidos, em particular a L-Dopa. Dentre as mais utilizadas estão a
redução de pró-aminoácidos em meio homogêneo (químico e enzimático).
Através da análise destas diferentes metodologias para a preparação de α-
aminoácidos, decidiu-se abordar a produção enantiosseletiva da L-Dopa, via
124
catálise heterogênea assimétrica. Este composto é um medicamento
amplamente usado no tratamento contra o mal de Parkinson.
Os resultados obtidos anteriormente com o catalisador de Pd/C, e a
análise das interações que se estabelecem entre este e o catalisador,
permitiram reanalisar a estratégia desenvolvida por Puzer (PUZER 2001, p. 31) para a preparação da L-Dopa. Tal como foi observado antes, a premissa do
processo será a introdução de grupos fenilas no substrato que permitirão uma
maior interação entre os reagentes envolvidos (substrato-catalisador-
modificador quiral) e que levaria a um aumento na enantiosseletividade da
hidrogenação.
Portanto, a metodologia estudada foi a utilização de substratos com
grupos ou radicais que permitam uma maior interação com o catalisador. Desta
forma foram escolhidos o protocatequaldeído [3,4-diidroxibenzaldeído] (XXa) e
o piperonal [3,4-metilendioxibenzaldeído] (XXb). A partir do segundo se obteve
o protocatequaldeído através da abertura do anel metilendioxi. Posteriormente,
fez-se a proteção das hidroxilas do XXa com o brometo de benzila, para assim
introduzir na molécula grupos que possam oferecer interações adequadas com
o catalisador na etapa de hidrogenação. O 3,4-dibenziloxibenzaldeído, XXc, foi
condensado com a N-benzoilglicina, para formar a azalactona IIIh que, após
hidrólise alcalina fornece o ácido 3’,4’-dibenziloxibenzamidocinâmico.
Finalmente, este ácido foi reduzido à L-Dopa via catálise heterogênea
utilizando Pd/C (10%) com pureza ótica de 49%, Figura 80.
125
O
O
O
HOH
OH
H
O
H
OBnO
BnO
NO
BnO
BnO
O
Ph
NHCOPh
BnO
BnO
COOH
NHCOPh
OH
OH
COOH
NH2
OH
OH
COOH
XXb
i
XXa XXc
ii
IIIh
iii
iv
VIgv
vi
XXI L-Dopa
i: AlCl3, CH2Cl2, N2; ii: DMSO, NaH (80%, óleo mineral), BnCl; iii: Ac2O, NaOAc, N-benzoilglicina;iv: NaOH 5%, HCl 10%, H2O; v: THF, Pd/C, Cinchonidina, H2; vi: HBr (48%)
Figura 80. Seqüência sintética na preparação da L-Dopa.
5.2.1. Obtenção e elucidação estrutural dos intermediários XX a,c; IIIh e VIg.
O método utilizado para a obtenção do intermediário XXa, foi
desenvolvido primeramente por Amorin eficientemente, neste método se
utilizou um ácido de Lewis para realizar a abertura do anel metilendioxi do
piperonal. (AMORIN 1989, p. 197) Apesar de o método requerer um ambiente
seco, o qual é uma tarefa de difícil realização devido ao clima de elevada
umidade desta cidade, bom rendimento químico foi alcançado na obtenção do
aldeido. O produto foi obtido com 82% de rendimento e caracterizado através
da temperatura de fusão e as técnicas espectroscópicas de IV e RMN-1H,
Figuras 81-84. Posteriormente, e seguindo alguns resultados relatados na
literatura referentes à preparação deste amino ácido (OOI et al. 2000, p. 8340),
procedeu-se a proteção das hidroxilas do 3,4-diidroxibenzaldeído, XXa. O
procedimento, baseado na utilização de NaH (80% disperso em óleo mineral)
em DMSO e seguido de adição de brometo de benzila, conduziu ao 3,4-
126
dibenziloxibenzaldeído, XXc, com 60% de rendimento químico. Na figura 81 se
observa o espectro infravermelho para este composto. Verificou-se a
transformação das hidroxilas pela observação de pequenas sinais na região
correspondente à vibração de C-H do tipo sp3, entre 2900-2800 cm-1 e pelo
surgimento de bandas adicionais nas regiões de 1600-1450 cm-1 e de 1000-
1050 cm-1 correspondentes ao anel aromático do produto dibenzilado. Estas
observações foram realizadas por comparação com o espectro do substrato de
partida (Anexo 28), e que permitiu comprovar que as hidroxilas foram
transformadas.
4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65
0.70
Tran
smitt
ance
696.19734.76
819.61
1022.1
1133.961164.81
1245.811268.95
1280.52
1386.591396.23
1434.8
1511.941579.44
1596.8
1675.86
2726.892753.89
2819.462904.32
2931.32
3025.81
O
O
CHO
Figura 81. Espectro de IV do 3,4-dibenziloxibenzaldeído, XXc.
Também, a análise do espectro de RMN-1H (Figura 82), permite
observar o surgimento de 4 prótons metilênicos (CH2) no deslocamento
químico 5,24 ppm e isto confirma que as hidroxilas do aldeído XXa foram
protegidas com o grupo benzila.
127
10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm
11.73 4.001.050.95
Chloroform-d
5.23
5.27
7.01
7.057.27
7.36
7.40
7.44
7.45
7.46
7.50
9.82
O
O
CHOOH
OH
CHO
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0ppm
2.001.04
Chloroform-d
10.0
99.
689.
54
7.27
7.24
6.93
6.88
Espectro do produto de partida, aldeido XIXa
Figura 82. Espectro de RMN-1H do 3,4-dibenziloxibenzaldeído, XIXc.
A obtenção da azalactona IIIh realizou-se como apresentado no
subcapítulo 4.2.2, através da reação de Erlenmeyer (ERLENMEYER,
FRÜSTUCK 1894, p. 41). O composto obtido também foi facilmente
caracterizado pela intensa coloração que apresenta, devido à presença de
ligações conjugadas. A reação envolveu a ciclodeidratação do ácido hipúrico
com o aldeído XXc. Estes aldeídos aromáticos são geralmente mais fáceis de
condensar que os aldeídos alifáticos. O rendimento obtido nesta reação foi de
67%.
A azalactona obtida foi caracterizada através das técnicas de IV e RMN-1H, verificando-se a presença dos grupos funcionais do anel oxazolônico com
sinais características: νC=O 1793 cm-1, νC=N 1650 cm-1, νC=C 1596 cm-1, νC-O
1162 cm-1 (espectro IV, Figura 81). Já no espectro de RMN-1H se observou um
sinal aos 7,23 ppm correspondente ao próton olefínico (Figura 84).
128
4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65
0.70
0.75
0.80
0.85
0.90
0.95
Tran
smitt
ance
3062.453031.6
2923.62863.82
1793.51770.36
1650.791596.8
1585.221558.23
1510.011500.37
1490.731448.3 1432.87
1380.81326.81
1267.021234.24
1218.811162.88
1141.671105.03
1097.31
998.96970.03
948.82887.11
858.18813.83
775.26740.54
696.19684.62
624.83607.48
464.77
O
ON
O
O
Figura 83. Espectro de IV da azalactona IIIh.
O
ON
O
O
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
14.00 3.842.82 1.00
DMSO-d6
8.22
8.20
8.17 8.16
7.687.67
7.66
7.64
7.53
7.48
7.44
7.41
7.35
7.23
7.09
7.05
5.40 5.35
2.55
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5ppm
14.00 3.842.82 1.000.93
8.22
8.20
8.17 8.16
7.68 7.67 7.66
7.64
7.60
7.53
7.487.44
7.41
7.35
7.23
7.09
7.05
5.40 5.35
Figura 84. Espectro de RMN-1H da azalactona IIIh.
129
A preparação do ácido 3,4-dibenziloxi-α-benzamidocinâmico VIg, com
rendimento químico de 95%, foi realizada por aquecimento de uma suspensão
da azalactona correspondente em solução 2 M de NaOH, o que provoca a
abertura do anel oxazolônico. Posteriormente, adicionou-se HCl, a 0ºC, até pH
de 1-2 e separação do produto por filtração.
Como foi discutido anteriormente, epígrafe 3.1.1, a geometria deste
ácido será igual à azalactona de origem, portanto a configuração do isômero é
Z. A figura 75 mostra o espectro de RMN-1H deste desidroamino ácido, VIg.
13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm
16.00 2.121.93 1.110.860.76
DMSO-d6
2.49
4.94
5.16
7.06
7.10
7.23
7.28
7.41
7.55
7.56
8.01
8.05
9.81
12.55
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0ppm
16.00 2.12 2.041.93 1.11
4.94
5.16
7.067.10
7.23
7.277.28
7.30
7.41
7.55
7.56
8.01
8.05
O
O
COOH
ONH
Figura 85. Espectro de RMN-1H do desidroaminoácido VIg.
No espectro de RMN-1H, além de todos os prótons que já estavam
presentes na azalactona, há o surgimento do próton carboxílico em 12,50 ppm.
O próton referente ao grupo -N-H (9,81 ppm) também foi útil na identificação
desta substância.
130
5.2.2. Obtenção da L-Dopa
Para a obtenção do produto final, L-Dopa, foi necessário primeramente
reduzir por vía heterogênea o composto VIg. Para isto utilizamos como
catalizador Pd/C (10%), pelos resultados já obtidos anteriormente para outros
substratos, e como modificador quiral os alcalóides da cinchona.
O procedimento foi realizado a temperatura ambiente e a uma pressão
de 0,5 Mpa (5 bar). O solvente utilizado foi tetrahidrofurano que ofereceu a
melhor solubilidade para o nosso substrato. O tempo de reação que permitiu
uma completa conversão do substrato ao produto foi de 48 horas. A
caracterização por RMN-1H permitiu identificar o derivado XXI através dos
sinais do hidrogênio do carbono assimétrico formado, δCH=4,50 ppm e do
metileno adjacente a ele a δCH2=2,93 ppm (Figura 86).
9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
3.22 3.132.14 2.001.33
DMSO-d6
2.50
2.81
2.88
2.932.95
2.97
3.02
3.04
4.02
4.46
4.48
4.51
4.53
6.52
6.57
6.60
6.70
7.40
7.43
7.47
7.48
7.52
7.55
7.76
7.79
8.61
8.65
NHCOPh
COOHOH
OH
8 7 6 5 4 3ppm
3.22 3.132.14 2.001.33
DMSO-d6
2.50
2.81
2.882.932.95
2.97
3.02
3.04
4.02
4.464.48
4.51
4.53
6.52
6.57
6.60
6.70
7.40
7.437.47
7.48
7.52
7.55
7.76
7.79
8.61
8.65
Figura 86. Espectro de RMN-1H do derivado N-benzoil da L-Dopa, XXI.
131
Posteriormente, o derivado XXI é submetido a hidrólise ácida com ácido
HBr (48%) e em atmosfera de nitrogênio (ou argônio) para formar a L-Dopa
(Figura 87). O sólido branco isolado foi caracterizado e a pureza ótica
alcançada foi de 49%.
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
3.00 1.06 1.041.00
Deuterium Oxide
6.89
6.85
6.79
6.73
6.69
3.93
3.90
3.89
3.87
3.18
3.11
3.02
2.98
2.94
2.90
4.0 3.5 3.0ppm
1.06 1.041.00
3.93
3.90 3.
893.
87
3.18
3.16
3.11
3.09 3.
022.
982.
942.
90
ppm
1.961.03
6.89
6.85
6.79
6.73
6.69
COOHOH
OH NH2
Figura 87. Espectro de RMN-1H da L-Dopa.
A utilização da Cinchonidina permite a obtenção da L-Dopa, já a
Cinchonina permite obter o derivado D- deste amino ácido.
132
6. Conclusões.
Foram preparados 13 pró-α-aminoácidos e 12 pró-α-amino amidas que,
por suas características estruturais, estão sendo submetidas a testes como
potenciais inibidores de cisteinil proteases de protozoários.
A utilização do catalisador de Adams permitiu obter importantes
derivados do tipo cicloexilalaninas. O óxido de platina (IV) recém preparado ou
adquirido comercialmente possui uma alta atividade catalítica traduzida na
hidrogenação total do anel aromático. É possível controlar a reação permitindo
apenas a redução da ligação dupla.
Os catalisadores de Pt e Ru suportados em alumina, utilizados neste
trabalho, devem ser ativados previamente para serem efetivos na redução de
duplas ligações, já o Pd/C pode ser utilizado sem prévia ativação e com pouca
influência na atividade catalítica.
A hidrogenação enantiosseletiva de desidroaminoácidos foi ineficaz.
Baixos ee foram obtidos. Ligeiros aumentos nos excessos enantioméricos para
os derivados com grupos arilas como benzila e naftila na molécula foram
observados.
A hidrogenação de desidroamino amidas quirais resultou em
diastereosseletividades baixas com um ligeiro aumento para os derivados com
mais de dois grupos fenilas na molécula. A introdução de um terceiro grupo
favorece a interações de natureza π-stacking do substrato com a superfície do
catalisador. As desidroamino amidas com grupo benzoil como proteção no
grupamento amina resultaram em melhores excessos diastereoméricos em
comparação com aqueles com acetila.
A interação entre substrato e catalisador foi verificada e conclui-se que
substratos, tanto desidroaminoácidos como desidroamino amidas, com grupos
arilas teram maiores interações favoráveis com a superfície do catalisador de
Pd/C.
133
A utilização de alcalóides da cinchona como modificador quiral nas
reduções de desidroaminoácidos pró-quirais, apesar de não alcançar os
excessos enantioméricos desejados, constitui uma etapa importante para a
preparação enantiosseletiva de aminoácidos não naturais via catálise
heterogênea. O derivado da cinchonina permite a preparação dos aminoácidos
de configuração R- e a cinchonidina produz os derivados S-.
A introdução do modificador quiral na hidrogenação diastereosseletiva
de N-bezoil desidroamino amidas, longe de permitir um aumento na
diastereosseletividade do processo, resultou em excessos diastereosseletivos
similares aos alcançados com os derivados N-acetil o qual indica uma
interação desfavorável na reação, provávelmente pela concorrencia com o
substrato na adsorção superficial sobre o catalisador metálico.
A preparação da L-Dopa foi realizada com a vantagem de realizarmos a
desproteção das hidroxilas na mesma etapa de hidrogenação da dupla ligação
e o produto foi obtido com um boa pureza ótica. Isto pode facilitar a introdução
desta metodologia na produção desta substância em grandes escalas.
Foi possível dessenvolver um processo reprodutivo de produção
enantiosseletiva em fase heterogênea da L-DOPA.
134
7. Perspectivas futuras.
Os testes de atividade biológica com as desidroamino amidas devem ser
concluídos para comprovar a possível inibição enzimática destes compostos.
Aparentemente, o modelo usado para produção enantiosseletiva
heterogênea assimétrica de α-aminoácidos não foi efetiva. Para a produção
destes compostos é recomendado, de forma enfática, o uso de sistemas que
mais se assemelhem eletronicamente a α-carbonilas.
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155
9. Anexos.
156
COOH
NH2
CH3COOH
NHNH
NH2NH2
HOOC
NH2
OH
HOOC COOH
NH2
COOH
NH2
NH
N
COOH
NH2
CH3CH3
COOH
NH2
CH3
CH3
COOH
NH2NH2
COOH
NH2S
CH3
COOH
NH2
COOHNH
NH2
OH OH
COOH
NH2
OH
CH3
COOH
NH2
NH
COOH
NH2OH
COOH
NH2
CH3
CH3
Alanina (Ala) Arginina (Arg) Glutaminina (Gln)
¡ cido glut·mico (Glu)
Histidina (His)Isoleucina (Ile) Leucina (Leu)
Lisina (Lys) Metionina (Met)
Fenilalanina (Phe)
Prolina (Pro)
Serina (Ser)
Treonina (Thr)
Triptopfano (Trp)
Tirosina (Tyr)
Valina (Val)
COOHO
NH2
NH2NH2
HOOCCOOH
Asparagina (Asn)
¡ cido asp· rtico (Asp)
COOH
NH2
SH
Cisteina (Cys)
COOHNH2
Glicina (Gly)
Anexo 1. Estrutura e abreviatura dos 20 aminoácidos naturais.
157
. CH3SO2-OH
SNS
N
CH3
CH3
N NH
NH
NH
O
CH3
O
O OH
O
CH3CH3
NN
NNH
O
OH
NH
CH3
O
CH3 CH3
OH
NOH
NNH
NH
ONH2
O
O
O NH
N NH
ONH
NH
O
CH3CH3
OOH
O
CH3
CH3
O NH
NS
O
OH
CH3
CH3
O
O
NH2O
NNH
NH
CH3CH3
CH3
O
OH
SOCH3
OH
Ritonavir Saquinavir
Indinavir Lopinavir
Nelfinavir Amprenavir
Anexo 2. Estrutura dos Inibidores de HIV-protease.
158
CH3OO
O
PPh2PPh2
H
H
OMe
PPh2
PPh2Ph2P PPh2
H3C CH3PPh2
PPh2
P CH3
OMe
N CH2P(C6H5)2
(C6H5)2P
O
CH3 CH3CH3
O
O NOPPh2
CH3
CH3PPh2
P P
(R,R)-DIPAMP (R)-PROPHOS
(S,S)-CHIRAPHOS (R,R)-NORPHOS (S)-BINAP
(R,R)-DIOP
Ph2P PPh2
H3C
CAMP (2S, 4S)-BPPM(S)-PROPRAPHOS
Anexo 3. Estrutura de alguns ligantes de fosfinas quirais.
159
13.5 13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm
3.002.070.990.77
1.84
3.70
3.73
8.16
12.50
O
NHCH3 COOH
Anexo 4. Espectro de RMN-1H da N-acetilglicina, Ia.
13.5 13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm
4.272.28 2.001.05 0.980.78
DMSO-d6
12.71
8.88
8.86
8.83
8.36 8.34 8.31
8.04
7.99
7.96
7.95
7.63
7.58
7.55
7.51
4.03 4.00
2.49
NH COOH
O
Anexo 5. Espectro de RMN-1H da N-α-naftoilglicina, Ic.
160
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
3.002.921.79 0.82
Chloroform-d
2.42
7.16
7.27
7.437.45
7.47
8.068.078.09
8.11
ON
OH
CH3
(a)
(b)
Anexo 6. Espectros de RMN-1H (a) e de RMN-13C, totalmente acoplado, (b) da 4-
benziliden-2-metil-5(4H)-oxazolona, IIa.
161
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
3.002.010.990.98 0.980.95
Chloroform-d
2.36
6.02
6.826.86
7.02
7.257.34
7.34
7.38
7.39
7.89
7.89
O
O
N
CH3
O
O
H
(a)
4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65
0.70
0.75
0.80
0.85
Tran
smitt
ance
3014.242985.31 2915.89
1785.791764.57
1677.791660.44
1608.371589.08
1504.231492.66
1448.3
1378.881344.16
1270.881255.45
1211.11166.74
1139.741106.96
1035.6995.1
929.54890.97
871.68806.11
765.61
607.48
505.27
O
ON
CH3
O
O
(b)
Anexo 7. Espectros de RMN-1H (a) e de IV (b) da 4-(3,4-metilendioxibenziliden)-2-
metil-5(4H)-oxazolona, IIe.
162
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
3.09 3.001.951.79 0.83
Chloroform-d 0.01
2.46
7.277.32
7.50
7.527.53
7.55
7.57
7.58
7.61
7.62
7.87
7.91
7.968.348.358.39
8.41
8.5 8.0 7.5ppm
3.09 1.951.79 0.83
Chloroform-d
7.277.32
7.497.50
7.527.53
7.55
7.57
7.58
7.61
7.62
7.83
7.877.91
7.968.348.358.39
8.41
ON
OH
CH3
Anexo 8. Espectro de RMN-1H da 4-(β-naftilmetilen)-2-metil-5(4H)-oxazolona, IIf.
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
6.003.60 0.83
Chloroform-d
8.24
8.21
8.20
8.17
8.16
7.66
7.63
7.59
7.57
7.53
7.50
7.48
7.47
7.27
7.25
O
ON
H
Anexo 9a. Espectro de RMN-1H da 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-oxazolona, IIIa.
163
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
Chloroform-d
167.58
167.48
163.44
134.87
133.19
132.72
130.38
129.90
127.31 12
7.16
126.69
125.49
77.00
168 167 166 165 164 163ppm
167.58
167.48
163.55 16
3.44
163.34 C
ON
OH
3JC,Hβ=5,25Hz8443,14Hz-8437,89Hz
Anexo 9b. Espectro de RMN-13C totalmente acoplado da 4-benziliden-2-fenil-5(4H)-
oxazolona, IIIa.
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
5.183.86 1.00
Chloroform-d
7.19
7.27
7.43
7.48
7.55
7.59
7.61
7.65
7.68
8.13
8.18
8.20
O
ON
Cl
H
Anexo 10a. Espectro de RMN-1H da 4-(4-clorobenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona,
IIIb.
164
4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65
0.70
0.75Tr
ansm
ittan
ce
694.26
825.4
1093.46
1160.96
1299.811324.88
1486.871554.37
1589.081654.65
1795.43
3058.63064.383085.6
O
ON
Cl
H
Anexo 10b. Espectro de IV da 4-(4-clorobenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona, IIIb.
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
3.69 3.383.26 1.950.86
Chloroform-d
0.01
3.88
6.95
6.977.017.20
7.477.48
7.51
7.55
7.56
7.57
7.60
8.138.14
8.16
8.21
O
ON
H3CO
Anexo 11. Espectro de RMN-1H da 4-(4-metoxibenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona,
IIId.
165
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
4.002.66 2.040.90 0.89
Chloroform-d
8.17 8.13
8.12 8.10
8.09
7.56
7.54
7.50
7.46
7.25
7.14
6.90
6.86
6.06
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0ppm
4.002.66 2.040.90 0.89
Chloroform-d
8.17 8.17 8.13
8.128.10
8.09
7.56 7.54
7.50
7.46
7.25 7.14
6.90
6.86
6.06
O
ON
O
O
H
(a)
170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
Chloroform-d
167.
8616
7.75
134.
8513
4.69
131.
1413
1.03
130.
5512
9.79
127.
9212
7.35
127.
1912
6.57
126.
4212
5.66
112.
88 112.
7411
0.30
109.
4110
7.01
105.
24
101.
77
98.3
1
77.0
0
169.5 169.0 168.5 168.0 167.5 167.0 166.5 166.0 165.5ppm
8441.5Hz
8436.0Hz
167.
8616
7.75
3JC, Hβ=5,5Hz
C
O
ON
O
O
H
(b)
Anexo 12. Espectros de RMN-1H (a) e de RMN-13C, totalmente acoplado, (b) da 4-
(3’,4’-metilendioxibenziliden)-2-fenil-5(4H)-oxazolona, IIIe.
166
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm
5.001.98 1.071.010.96
7.17
7.39
7.40
7.41
7.45
7.49
7.58
7.63
7.66
7.80
7.84
7.93
7.97
8.10
8.12
8.14
8.21
8.24
9.35
9.40
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0ppm
5.001.98 1.071.011.00 0.970.96 0.93
7.17
7.39
7.40
7.41
7.45
7.49
7.537.63
7.66
7.80
7.847.93
7.97
8.10
8.12
8.14
8.21
8.24
9.35
9.40
H
N
O
O
Anexo 13. Espectro de RMN-1H da 4-benziliden-2-(α-naftil)-5(4H)-oxazolona, IV.
13.5 13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm
3.042.121.021.000.77
DMSO-d6
12.73
9.48
7.63
7.597.47
7.427.18
2.49
1.97
8.0 7.5 7.0ppm
2.122.10 1.02
7.63
7.59 7.47
7.42 7.18
COOH
O
NH
CH3
Cl
H
Anexo 14. Espectro de RMN-1H do ácido-α−acetamido-4-clorocinâmico, Vb.
167
4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65
0.70
0.75
0.80
0.85
0.90Tr
ansm
ittan
ce
3290.02
3043.172991.1
1699.011643.08
1633.441598.72
1589.081523.51
1502.3
1409.73
1288.241226.521195.67
1162.881132.03
836.97796.47
682.69
COOH
O
NH
CH3
F
H
Anexo 15. Espectro de IV do ácido-α--acetamido-4-fluorcinâmico, Vc.
NH
COOH
O
H3CO
H
13.5 13.0 12.5 12.0 11.5 11.0 10.5 10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm
3.002.611.97 1.930.910.69
DMSO-d6
12.64
9.88
8.048.01
7.697.64
7.56
7.48 6.98
6.94
3.76
2.50
8.0 7.5 7.0ppm
2.612.071.97 1.931.16
8.048.01
8.00
7.697.64
7.56
7.53
7.48 6.98
6.94
Anexo 16a. Espectro de RMN-1H do ácido-3-(4-metoxifenil)-2-fenilcarboxamido-(Z)-2-
propenóico, VId.
168
4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65
0.70
0.75
0.80
0.85Tr
ansm
ittan
ce
3239.88
2971.81
2840.68
1693.221648.86
1606.44
1504.231483.01
1276.671253.52
1174.45
1029.82
690.4
NH
COOH
O
H3CO
H
Anexo 16b. Espectro de IV do ácido-3-(4-metoxifenil)-2-fenilcarboxamido-(Z)-2-
propenóico, VId.
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
8.003.21 2.961.961.94 0.990.90
DMSO-d6
8.40
8.08 8.05
7.617.58
7.55 7.51
7.48
7.38
7.36
7.34
7.33
7.29
6.99
6.98
5.175.14
5.11
2.49
1.50
1.47
S ONH
O
NH
CH3
Anexo 17a. Espectro de RMN-1H da (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2-tiofeno)-N-[(1S)-1-
feniletil]-acrilamida, Xc.
169
4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65
0.70
0.75
0.80
0.85
0.90
0.95Tr
ansm
ittan
ce
3230.23
3102.953060.52
3027.743002.67
2975.672929.39
1650.791637.29
1619.941579.44
1515.81477.23
1446.371421.3
1361.521346.09
1328.731280.52
1234.24 1214.95
1126.24
896.75858.18
698.12673.05
518.77
S ONH
O
NH
CH3
Anexo 17b. Espectro de IV da (2Z)-2-(benzoilamino)-3-(2-tiofeno)-N-[(1S)-1-feniletil]-
acrilamida, Xc.
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm
4.23 3.002.16 1.650.99 0.70 0.670.660.53
DMSO-d6
9.48
8.21 8.17
7.63
7.60
7.41
7.37
7.27
7.24
7.23
4.47 4.44 4.42
4.40
4.38
4.36 3.093.073.03
3.00
2.89
2.84
2.82 2.50
1.99
1.84
1.78
2.2 2.1 2.0 1.9 1.8 1.7 1.6ppm
3.00 1.650.32
1.99
1.92
1.84
1.78
O
OH
NH
CH3
O
Va 61%
O
OH
NH
CH3
O
O
OH
NH
CH3
O
XIIIa 33% 6%XIVa
Anexo 18. Espectro de RMN-1H da redução de Va, tempo 0,5 horas-MeOH.
170
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
5.634.35 3.002.212.191.19 0.92 0.890.72 0.43
DMSO-d6
8.368.32
8.22 8.18
7.36
7.32
7.26
7.21
4.44 4.43 4.40
4.39
4.36
4.19
4.09
4.06
4.02
3.99
3.36
3.012.97
2.942.92 2.87
2.852.80
2.50
1.83
1.79
1.77
1.66
1.62
1.521.48
1.45
1.22
1.20
1.16
1.14
1.11
1.07
1.05
1.02
1.5 1.0ppm
5.633.00 2.041.11 0.92 0.89
1.83
1.79
1.77
1.66 1.62
1.52 1.48
1.45
1.22 1.20 1.16 1.14
1.11
1.09 1.07
1.05
1.02
4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 4.0 3.9ppm
2.191.19 0.43
4.444.43
4.40
4.39
4.36
4.30 4.26
4.22
4.19
4.11 4.09
4.084.06
4.02
3.99
O
OH
NH
CH3
OCl
O
OH
NH
CH3
OCl
XIIIb 73% 27%XIVb
Anexo 19. Espectro de RMN-1H da redução de Vb (b-3), tempo 5 horas-MeOH.
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
3.052.272.00 1.12 1.071.06 1.00
DMSO-d6
8.06
8.02 7.27
7.23
7.20
7.06
7.01
5.04
4.404.36
4.34
4.30 3.09 3.073.02
3.00
2.87
2.82
2.752.50
1.90
1.83
1.77
1.651.60
1.58
1.51
1.45
2.0 1.9 1.8 1.7 1.6ppm
3.050.34 0.28
1.90
1.83
1.77
1.65
1.60
1.58
O
OH
NH
CH3
OF
Vc 9%
O
OH
NH
CH3
OF
O
OH
NH
CH3
OF
XIIIc 83% 8%XIVc
Anexo 20. Espectro de RMN-1H da redução de Vc, tempo 4 horas-MetOH.
171
180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
DMSO-d6
174.12
169.08
49.47
39.50
38.43
33.48
32.97
31.57
25.87
25.42
22.19
50 45 40 35 30 25ppm
DMSO-d6
49.47
39.50
38.43
33.48
32.97
31.57
25.87 25.42
22.19
O
OH
NH CH3
O
Anexo 21. Espectro de RMN-13C do composto XIVa.
5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
8.61 3.35 2.441.22
Deuterium Oxide
4.75
3.96
3.93
3.92
3.89
1.81 1.77 1.
74 1.72
1.71 1.
681.
651.
60 1.19
1.15
0.95
COOH
NH2
Anexo 22. Espectro de RMN-1H de XIIa.
172
5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
7.16 6.186.051.00
Deuterium Oxide
4.75
3.61
3.58
3.56
3.53
2.85
2.21
1.84
1.79
1.77 1.73 1.
70 1.69
1.66 1.64
1.29 1.
17
1.03
0.99 0.98
0.92
0.86
COOH
NCH3 CH3
(a)
180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0ppm
25.6626.04
31.9533.66
34.53
35.50
69.95
173.79
COOH
NCH3 CH3
40 35 30 25ppm
25.6626.04
31.95
33.66
34.53
35.50
(b)
Anexo 23. Espectros de RMN-1H (a) e de RMN-13C, DEPT 135, (b) de XIIb.
173
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
5.10 2.931.101.011.000.89
DMSO-d6
8.208.16
7.31
7.27
7.23
7.20
7.16
4.43 4.41 4.39
4.36
4.35
4.32 3.093.063.02
2.99
2.87
2.83
2.81
2.76
2.50
1.77
NH CH3
O
COOH
Anexo 24. Espectro de RMN-1H do derivado XIIIa, preparado através da hidrogenação
de Va com Pd/C e CN como modificador quiral.
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5ppm
5.313.402.06 1.081.00
·gua
DMSO-d6
8.71 8.67
7.80
7.77
7.56
7.52
7.49
7.48
7.44
7.34
7.30
7.26
7.23
7.20
7.17
7.14 4.67 4.654.62
4.60
4.58
4.56
3.37
3.25
3.18
3.15
3.12
3.07
3.00
2.50
NHCOC6H5
COOH
Anexo 25. Espectro de RMN-1H do derivado XVa, preparado através da hidrogenação
de VIa com Pd/C e CN como modificador quiral.
174
9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0ppm
12.00 1.731.250.63
DMSO-d6
8.69
8.66
8.158.01 7.98
7.81
7.56
7.53 7.46
4.77 4.72
4.70
3.42 3.36
3.30
3.25
2.50
NHCOC6H5
COOH
Anexo 26. Espectro de RMN-1H do derivado XVf, preparado através da hidrogenação
de VIf com Pd/C e CD como modificador quiral.
Pd Pró SS
Pró SS Pró RS
Pró RS
Pd
Anexo 27. Interação do substrato Xa com o catalisador. Conformações prováveis Pró
S,S e Pró R,S.
175
4000 3000 2000 1000Wavenumber (cm-1)
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65Tr
ansm
ittan
ce
630.62
754.04813.83
877.47
1118.531166.74
1191.81
1297.88
1386.591442.52
1537.011594.87
1654.65
2753.89
2823.322871.533058.6
3237.953278.453322.8
OH
OH
CHO
Anexo 28. Espectro de Infravermelho do protocatequaldeido (XXa) preparado a partir
do piperonal.