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CASO CLÍNICO [Doenças Metabólicas]

INTOLERÂNCIA HEREDITÁRIA À FRUTOSE – A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO

DIOGO RODRIGUES, RITA MACHADO, MÁRIO COELHO, ROSÁRIO RODRIGUES, ANA FERREIRA

Áreas de Pediatria Médica e de Diagnóstico Biomédico, Hospital Dona Estefânia – Centro Hospitalar de Lisboa Central

RESUMOIntrodução A intolerância hereditária à frutose, doença hereditária do me-tabolismo resultante da deficiência de aldolase B, manifesta-se classicamente após início da alimentação complementar, com hi-poglicemia após a ingestão de frutose ou sacáridos relacionados. O diagnóstico precoce e instituição de dieta adequada são essen-ciais para a evicção de complicações.

Caso Clínico Apresenta-se o caso de um lactente de cinco meses com hipogli-cemia sintomática, acidose metabólica e hiperlactacidémia. Por história clínica sugestiva, na ausência de colheita de urina em fase aguda, foi realizada prova com papa de fruta, com identificação de frutose na cromatografia de açúcares da urina. O estudo molecular do gene ALDOB confirmou o diagnóstico.

ComentáriosCom este caso pretende-se reforçar a relevância da história clínica para a orientação diagnóstica e terapêutica, e salientar a importân-cia da colheita de amostras em crise.

Palavras-chave: Hipoglicemia; Frutose; Intolerância à frutose.

ABSTRACTIntroductionHereditary fructose intolerance is an inherited disease of meta-bolism resulting from aldolase B deficiency that manifests classi-cally after complementary feeding with hypoglycemia after fruc-tose or related saccharides intake. Early diagnosis and proper diet are essential for the avoidance of complications.

Case ReportWe present the case of an infant aged of five months with symp-tomatic hypoglycemia, metabolic acidosis and hyperlactacidemia. By suggestive clinical history, in the absence of acute phase urine collection, a challenge test with fruit was carried out, with identifi-cation of fructose in the urinary sugars chromatography. Molecu-lar study of ALDOB gene confirmed the diagnosis.

CommentsWith this case we want to enhance the relevance of clinical history for diagnostic and therapeutic management, and to emphasize the importance of sampling in crisis.

Keywords: Hypoglycemia; Fructose; Fructose intolerance.

HEREDITARY FRUCTOSE INTOLERANCE - A CLINICAL CASE REPORT

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INTRODUÇÃOA hipoglicemia é uma manifestação comum de várias doenças na idade pediátrica, cujo diagnóstico diferencial é desafiante. Por um lado, trata-se duma situação aguda com necessidade de correcção rápida; por outro, é frequentemente transitória, sendo de absoluta importância para o diagnóstico a colheita de amostras biológicas em crise.1

A intolerância hereditária à frutose (IHF) é uma doença rara do metabolismo dos hidratos de carbono que classicamente se mani-festa no lactente aquando do início da alimentação complementar, com a introdução de alimentos com frutose. Com o diagnóstico atempado e a introdução de dieta restritiva o prognóstico é favo-rável e o desenvolvimento adequado.2

CASO CLÍNICO Lactente de cinco meses, do sexo masculino, assistido pela equi-pa de emergência médica no infantário por episódio de vómito alimentar, seguido de hipotonia e prostração. No local assinalado, verificou-se, após colheita de sangue capilar, hipoglicemia (32 mg/dL) corrigida com glicose oral, endovenosa e fórmula láctea. Após estabilização foi transportado até ao serviço de urgência (SU) de um hospital terciário.

No SU apresentava-se vigil, apirético, com boa vitalidade, tónus muscular adequado, fácies incaracterística, sem dismorfias; a auscultação cardiopulmonar não evidenciou alterações e pela pal-pação abdominal era notória ligeira hepatomegalia com o bordo in-ferior do fígado palpável três centímetros abaixo do rebordo costal direito na linha médio-clavicular.

Da avaliação inicial destacava-se normoglicemia (171 mg/dL), sem cetose (cetonemia 0,2 mmol/L), hiperlactacidémia (lactato 5,0 mmol/L), elevação das transaminases (AST 1021 UI/L; ALT 551 UI/L), sem outras alterações do estudo laboratorial. Não foi possí-vel a colheita de urina em fase aguda para estudo.

De antecedentes pessoais destaca-se gestação gemelar dizigóti-ca, desenvolvimento estaturo-ponderal e psicomotor adequados, aleitamento materno exclusivo até aos três meses, complementa-do, desde então, com fórmula láctea para lactente. A alimentação complementar teve início aos 4 meses, com introdução sequen-cial de caldo de legumes, papa de cereais sem glúten e fruta uma semana antes do episódio descrito. Referência a dificuldades ali-mentares com a introdução dos alimentos sólidos, particularmen-te recusa de fruta, com necessidade de complementar todas as refeições com fórmula láctea.

No dia de internamento, ainda no infantário, tinha ingerido sopa de legumes com cenoura e abóbora e papa de pêra em quantida-de maior do que o habitual. Após um período de sono superior ao habitual, bebeu fórmula láctea e após 20 minutos, apresentou o episódio de vómito e prostração referido.

De acordo com estes novos dados da história clínica e estando pe-rante um lactente com episódio de hipoglicemia não cetótica com hiperlactacidémia e elevação das transaminases colocou-se como principal hipótese diagnóstica IHF.

Na impossibilidade de colheita de urina em fase aguda que pudes-se confirmar tal hipótese, procedeu-se a prova com papa de fruta, sob vigilância médica, a qual permitiu demonstrar hipoglicemia (37 mg/dL) corrigida com bolus de glucose endovenoso e fórmu-la láctea. Na urina colhida em fase aguda realça-se o resultado da pesquisa de substâncias redutoras, que foi positiva, assim como a identificação de frutose por cromatografia de açúcares que confir-mou o diagnóstico anteriormente admitido de IHF.

A criança teve alta com indicação para suplementação diária com complexo vitamínico e dieta com evicção de frutose, sucrose/sa-carose e sorbitol, incluindo medicamentos contendo tais substân-cias como excipientes.

O estudo molecular permitiu a identificação das mutações c.113-1_115delGGTA e c.524C>A (p.A175D) descritas na base de dados Hu-man Genetic Mutation Database (HGMD), em heterozigotia com-posta no gene ALDOB.

Após 9 meses mantém-se o seguimento em ambulatório (con-sultas de doenças metabólicas), cumprindo a restrição dietética recomendada, sem novos episódios sugestivos de hipoglicemia, com progressão estaturo-ponderal e desenvolvimento psicomotor adequados, e com avaliação analítica sem sinais de disfunção he-pática ou renal.

DISCUSSÃOA IHF (OMIM #229600), doença autossómica recessiva rara do metabolismo da frutose, descrita pela primeira vez em 1956,3 é ca-racterizada pela deficiência da enzima hepática aldolase B.

A frutose é metabolizada no fígado pela enzima frutoquinase em frutose-1-fosfato (F-1-f). Nesta via a aldolase B tem um papel fun-damental: o de permitir a utilização da F-1-f na gliconeogénese e na glicólise.4 Em caso de deficiência desta enzima, há acumulação de F-1-f que: 1- inibe a produção de glicose pelo bloqueio da glico-neogénese e glicogenólise, induzindo hipoglicemia; 2- provoca utilização em excesso e, consequentemente, a deplecção de ATP, resultando no aumento da produção de ácido úrico, e no surgimen-to de uma série de perturbações, incluindo a inibição da síntese de proteínas, as quais são responsáveis pela disfunção hepática e renal.2

Esta doença é causada por mutações no gene ALDOB localizado no cromossoma 9. A prevalência real é desconhecida mas, com base em estudos de portadores de alelos mutantes de ALDOB, estima--se que na Europa a prevalência seja entre 1:18000 e 1:31000.5,6

Como foi verificado neste caso, o quadro clínico agudo é dominado pelas manifestações de hipoglicemia (náuseas, vómitos, prostra-ção, sudorese, convulsões ou coma) após ingestão de alimentos ou substâncias ricas em frutose, sacarose ou sorbitol. Se a inges-tão de frutose for mantida poderá ocorrer lesão hepática e renal traduzida por icterícia, hepatomegalia, hiperbilirrubinemia, eleva-ção das transaminases e síndrome de Fanconi.7,8

A suspeita da afecção ao elaborar-se a história clínica (anamnese e exame objectivo) é essencial para o diagnóstico correcto e atem-pado. A história clássica de apresentação aquando do início da ali-mentação complementar com introdução de fruta e legumes com

ALIMENTOS PERMITIDOS ALIMENTOS A EVITAR

FRUTAS

Abacate, Ruibarbo Todas as restantes (incluindo sumos, compotas, marmelada, etc.)

VEGETAIS (cozidos)

GRUPO 1 (<0,5 g frutose/100 g)Brócolos frescos, Aipo, Cogumelos, Batata velha, Espinafre, Agrião, Feijão, Ervilhas, Lentilhas

GRUPO 2 (0,5-1 g frutose/100 g)Brócolos congelados, Espargos, Rebentos de soja, Couve, Couve-flor, Courgette, Alho francês, Alface, Batata nova, Abóbora, Pepino, Rabanete, Nabo

Beterraba, Couve-de-bruxelas, Feijão verde, Cebola, Cenoura, Salsa, Tomate, Milho doce, Vegetais enlatados ou conservados (ver rótulo)

LEITE E DERIVADOS

Fórmulas infantis (sem sacarose ou frutose), Leite materno, Leite de vaca, Leite em pó, Leite evaporado sem adoçante, Iogurte natural, Natas, Queijo seco

Leite de soja, Leite com aromas, Leite condensado, Gelados, Iogurtes com aromas ou frutas, Queijo fresco

AÇÚCARES E ADOÇANTES

Glicose, Polímeros de glicose, Dextrose, Lactose, Amido, Maltose, Maltodextrina, Extracto de malte, Sacarina, Aspartame

Açúcar de cana ou beterraba, Frutose, Sorbitol, Mel, Melaço, Caramelo, Chocolate, Doces

CARNE, PEIXE E OVOS

Todos os frescos Processados - patés, salsichas, salame, fiambre, etc. (ver rótulo)

CEREAIS

Farinha de milho, Farinha de trigo, Araruta, Aveia, Cevada, Tapioca, Massa, Arroz, Pão simples, Bolachas “Cream Crackers”, Bolachas de água e sal

Farinha integral, Cereais de pequeno-almoço, Bolos, Biscoitos, Pão integral, Pão doce, Bolachas de aperitivo

GORDURAS

Manteiga, Margarina, Óleos vegetais, Banha Manteiga de amendoim

BEBIDAS

Chá, Café, Cacau, Água mineral, Refrigerantes (com sacarina ou aspartame)

Misturas instantâneas de chá, Sumo de fruta ou vegetais, Batido de fruta, Chocolate, Refrigerantes

MISCELÂNEA

Especiarias, Ervas aromáticas, Sal, Pimenta, Vinagre, Fermento de padeiro, Corantes alimentares, Sementes de sésamo, Sementes de girassol (<10 g/dia)

Cubos de culinária, Molho de carne, Pickles, Chutney, Maionese, Molhos pré-confeccionados, Sopas empacotadas, Frutos secos

Quadro I. Dieta restrita em frutose, sucrose/sacarose e sorbitol.

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frutose continua a ser a mais frequente. Apesar disso é necessário estar alerta para outras fontes de frutose, sucrose ou sorbitol, tais como medicamentos ou suplementos alimentares, como causa de início de sintomatologia mais precoce.7,9

A colheita de amostras biológicas em fase aguda é crucial para o diagnóstico pela presença de substâncias redutoras na urina e consequente identificação da frutose na cromatografia de açúca-res. Deste modo, obvia-se a realização de exames diagnósticos mais invasivos e a sujeição do doente a prova de provocação.1,10

Apesar da inexistência de normas de orientação clínica formais para o diagnóstico, é recomendada a realização de teste mole-cular dirigido, e nos casos inconclusivos, o estudo enzimático da aldolase B no âmbito da biópsia hepática.5 Uma vez que as reco-mendações contrariam a utilização de prova de provocação por via endovenosa, no caso apresentado foi obtido consentimento infor-mado dos pais para a realização de prova de provocação oral em ambiente monitorizado.

O tratamento das manifestações agudas deverá ser dirigido à cor-recção da hipoglicemia e da acidose metabólica na perspectiva de prevenção da lesão hepática aguda. No doente apresentado as al-terações hepáticas foram transitórias, sendo que estão descritos casos persistentes, provavelmente pela não adesão à dieta.5,9

Reforça-se a ideia de que o pilar do tratamento é a dieta com evic-ção de frutose, sacarose e/ou sorbitol.8 No Quadro I apresentamos exemplos de alimentos ricos nestes hidratos de carbono assim como alimentos cuja ingestão é permitida. É importante realçar mais uma vez que, além dos alimentos, existem inúmeros pro-dutos e medicamentos suplementados com frutose, sacarose e/ou sorbitol, que também deverão ser evitados.8 Dada a restrição de frutas e vegetais imposta, estes doentes necessitam de suple-mentos multivitamínicos de forma a prevenir deficiências de mi-cronutrientes, nomeadamente vitaminas hidrossolúveis.5

O seguimento deverá ser coordenado por clínicos e outros profis-sionais com diferenciação em doenças metabólicas. Sendo uma doença de carácter hereditário deverá ser propiciado aconselha-mento genético ao doente e à sua família.5

CONCLUSÃOApesar de rara, pela possibilidade de tratamento, a IHF deverá ser incluída no diagnóstico diferencial de hipoglicemia, especialmente se for pós-prandial (hipoglicemia paradoxal) e houver história de rejeição selectiva à fruta. A colheita de material biológico em fase aguda é fundamental para um diagnóstico célere, evitando a expo-sição a procedimentos invasivos. Com o diagnóstico atempado e dieta adequada, estes doentes têm um prognóstico favorável com neurodesenvolvimento normal.

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CorrespondênciaDiogo RodriguesÁrea de Pediatria Médica do Hospital Dona Estefânia – Centro Hospitalar Lisboa Central, email: diogofgrodrigues@gmail.com

NORMAS DE ORIENTAÇÃO CLÍNICA

CORTICOTERAPIA SISTÉMICA NA IDADE PEDIÁTRICA

SYSTEMIC CORTICOSTEROID THERAPY IN PEDIATRIC AGE

ANA GOMES DA SILVA1, MARIANA ANDRADE2, LURDES LOPES3

1 Centro Hospitalar Barreiro-Montijo, EPE2Hospital de Cascais Dr. José de Almeida

3 Unidade de Endocrinologia do Hospital Dona Estefânia, Centro Hospitalar Lisboa Central

RESUMOA corticoterapia mantém-se como uma ferramenta fundamental na prática clínica. No entanto, quer o seu uso prolongado, quer a sua suspensão incorrecta associam-se a complicações que devem ser monitorizadas e (sempre que possível) prevenidas. Todos os doen-tes devem ser avaliados clínica e laboratorialmente antes de iniciar a terapêutica, devem ter um acompanhamento regular apostando na vigilância para a prevenção de complicações. A corticoterapia deve ser reduzida/suspensa o mais precocemente que a doença de base o permitir, e os doentes devem continuar a ser monitoriza-dos pelo menos até um ano após a suspensão terapêutica.

O objectivo desta revisão é apresentar uma orientação actualizada e prática sobre como iniciar, monitorizar e retirar de forma segura a corticoterapia sistémica.

Palavras-chave: Corticóide; Criança; Desmame; Supressão do eixo.

ABSTRACTSteroid therapy remains fundamental in clinical practice. Its pro-longed use or premature discontinuation is related to compli-cations that should be monitored and (whenever possible) pre-vented. All patients should have a clinical and laboratory control before starting therapy and monitoring throughout therapy in order to detect complications. Steroid therapy should be reduced/suspended as earlier as the underlying disease permits and pa-tients should continue to be monitored until at least one year after therapy suspension.

The purpose of this review is to present an updated and practical guidance on how to start, monitor and safely discontinue syste-mic corticosteroid therapy.

Keywords: Steroid; Infant; Withdrawal; Axis suppression.