cardiomiopatia arritmogênica do ventriculo direito (c/davd): … · 2019-04-22 · do vd e a via...

teRieleetal.JournalofCardiovascularMagneticResonance2014,16:50http://jcmr-online.com/content/16/1/50

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AVISOIMPORTANTE:Paracitaresteartigoprocedersegundoorientaçõesabaixopararespeitarosdireitosdosautoreseofatordeimpactodarevista.

teRieleAS,TandriH,BluemkeDA.Arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy(ARVC):cardiovascularmagneticresonanceupdate.JCardiovascMagnReson.2014Jul20;16:50.

Cardiomiopatiaarritmogênicadoventriculodireito(C/DAVD):Atualizaçãoemressonânciamagnéticacardiovascular.AnnelineSJMteRiele1,2,HarikrishnaTandri2andDavidABluemke3,4*

ResumoA cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito (C/DAVD) é uma das formas de cardiomiopatias arritmogênicashereditáriaseétambémumacausafrequentedemortesúbitaemjovens.Indivíduosafetadospelaarritmiaprovenientedoventrículodireitogeralmenteseencontramentreasegundaeaquartadécadadevida.Asmutaçõespatogênicasnosgenesquecodificamodesmosomacardíacopodemserencontradasemaproximadamente60%dosindivíduosafetadoslevando a nossa percepção atual da C/DAVD como a doença desmosomal. Embora se conheça que a C/DAVD afetapreferencialmenteoventrículodireito,envolvimentoventricularesquerdoprecocee/oupredominanteécadavezmaisidentificado.Odiagnósticoéfeitocombinandomúltiplasfontesdepesquisa,comodescritopelaForça-Tarefa.PesquisasrecentessugeremqueanormalidadeselétricasprecedemmudançasestruturaisnaC/DAVD.ARessonânciaMagnéticaCardiovascular (RMC) é ideal para o diagnóstico de C/DAVD pois fornece informações abrangentes sobremorfologiacardíaca, função e caracterização tecidual em um único exame. A prevenção da morte súbita cardíaca através dedesfibriladores-cardioversores implantáveis é o aspectomais importante nomanejo dos pacientes. A proposta destetrabalho é fornecer uma revisão atualizada do nosso entendimento sobre genética, diagnóstico, estado da arte emaquisiçãoeinterpretaçãodoexameemanejodospacientescomC/DAVD.Palavraschaves:Cardiomiopatiaarritmogênicadoventrículodireito,Ressonânciamagnéticacardiovascular,Diagnóstico,Genética,Tratamento.

Autores:1DepartmentofMedicine,DivisiónofCardiology,UniversityMedicalCenterUtrecht,Utrecht,TheNetherlands.2DepartmentofMedicine,DivisionofCardiology,JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine,Baltimore,MD,USA.3DepartmentofRadiology,JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine,Baltimore,MD,USA.4RadiologyandImagingSciences,NationalInstitutesofHealthClinicalCenter,10CenterDrive,Bethesda,MD20892,USA.Correspondência:[email protected]

Introdução

A cardiomiopatia arritmogênica do ventrículo direito(C/DAVD) é uma cardiomiopatia hereditária

caracterizada predominantemente pela substituiçãofibro-gordurosa do ventrículo direito (VD), quepredispõe os pacientes a arritmias ventriculares edisfunção do VD com risco demorte [1-3]. A C/DAVD

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está presente em até 20% dos indivíduos com mortesúbita cardíaca (MSC) antes dos 35 anos de idade e éaindamais comum entre os atletas commorte súbita[2,4]. A doença temprevalência de 1 em2000 a 5000indivíduos, embora alguns relatos estimam que aprevalência real poderia chegar a 1 em 1000 emalgumas regiões do mundo devido ao sub-diagnóstico[5,6]. Na ultima década tornaram-se disponíveis testesgenéticosparamutaçõesemcincogenesdesmossomaisassociados à displasia e vários genes nãodesmossomais. [7]. A herança é tipicamenteautossômicadominante compenetrância incompletaeexpressão variável [7-9]. Os pacientes são afetadosclassicamente entre a segunda e a quarta década devidacomarritmiasventricularesprovenientesdoVD[3].No entanto, a MSC pode ocorrer precocemente naadolescência,enquantoqueosportadoresdemutaçãotambém podem permanecer assintomáticos ao longodavida[3,10,11].

As modalidades de imagem comumenteutilizadas para avaliação da C/DAVD incluemecocardiografia, ressonância magnética cardiovascular(RMC) e angiografia do VD. Tanto a ecocardiografiaquanto a angiografia têm limitações significativas naavaliaçãodoVDdevidoàsuageometriacomplexa[12].Naúltimadécada,aRMCsurgiucomoamodalidadedeescolhaparaC/DAVD,permitindoavaliaçãomorfológicae funcional não-invasiva, bem como a caracterizaçãotecidual em um único exame [13,14]. Apesar de suabaixa prevalência, a C/DAVD representa umaporcentagem desproporcionalmente elevada deindicação de RMC. Lamentavelmente, muitos centrosdiagnósticos tem pouca experiência na avaliação daC/DAVD e obter experiência é difícil por causa baixaprevalência da doença. O objetivo dessa revisão éanalisaroconhecimentoatualdaC/DAVDqueseráútilna interpretação da RMC. Nossa ênfase será nasatualizaçõesrelacionadasaodiagnósticodaC/DAVDporRMC[15], incluindocritériosdiagnósticosparaC/DAVDealteraçõesfuncionaisemorfológicasregionaiscomunsnestadoença.

AtualizaçãonodiagnósticodeC/DAVDOdiagnósticodeC/DAVDpodeserumdesafio,umavezquenenhummétodoésuficientementeespecíficoparao diagnóstico da patologia. Portanto, várias fontes deinformaçõessãocombinadasemumconjuntocomplexode critérios diagnósticos. Os critérios da Força-tarefa

(CFT)originais,descritosem1994[16],dependeramemgrande parte de parâmetros qualitativos edemonstraram não ter sensibilidade para a doença,especialmenteemestágios iniciais [17-20].Alémdisso,oscritériosde imagemnãoeramespecíficose levaramamuitosdiagnósticosfalsopositivos.

Em 2010, foram propostas modificações aoscritérios(Tabela1)[21].Essasmodificaçõestiveramdoispropósitos: (1) Melhorar a especificidade dos critériosdiagnósticos, incluindo métricas quantitativas paradiagnóstico de C/DAVD, e (2)Melhorar a sensibilidadedodiagnósticonosindivíduoscomaltaprobabilidadededoença hereditária / genética. Especificamente, foramincluídos parâmetros quantitativos para critérios deimagem, biópsia endomiocárdica e ECG (de altaresolução).Alémdisso,oCFTrevisadoagoraincluiumamutaçãopatogênicaassociadaaoC/DAVDcomocritériomaior para o diagnóstico. Essas mudanças no CFTresultaram em uma maior sensibilidade para doençashereditárias / genéticas, mantendo especificidadesatisfatória[22-24].

PapeldaRMCnodiagnósticodeC/DAVDProtocolodeRMCparaC/DAVDOprotocoloRMCque recomendamospara a avaliaçãoda C/DAVD está demostrada na Tabela 2. O protocolofoi desenhado para avaliar o VD para anomaliasestruturais e caracterização tecidual permitindoavaliação quantitativa. São ideais imagens de sangueescuro, fast spin ecoou turbo spin eco.Aparede livredoVDeaviadesaídadoVDsãomelhoravaliadasnasimagensaxiaisdesangueescuro.OscortesaxiaisdevemincluirtodooVD.Istopodeserrealizadoem6-8cortesemintervalos(espessuradocorte+ intervalo)decercade 1 cm. A maioria das informações para diagnósticosão obtida nos cortes localizados no meio do VD. Aobtençãodeumnúmeroexcessivodecortesprolongaránegativamenteotempodoexame.

Para a cine, dá-se preferência às imagenssteady-state free precession (SSFP) nos equipamentosde1,5Tesla.Nãoháinformaçõesdisponíveisno3Teslapara determinar se o SSFP ou o fast gradiente echo(FGRE) sãosuperiores.AnálisequantitativadoVDedoventrículo esquerdo (VE) é realizada nas imagens emeixoscurtos.Assim,devemserobtidos10-12cortesqueenglobam todo o volume ventricular. Prescrevemosessas imagens iniciando aproximadamente1 cmacimado plano valvar e estendendo até o ápice dosventrículos. Tambémdevem ser obtidos cines em eixo


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longodoVE.Algunscentros tambémrealizam imagensemeixolongoverticaldoVD.Finalmente,nossarotinaéobtercortesaxiaisdoVDnamesmaposiçãodoscortesem sangue escuro como descritos acima. Nosequipamentos de ressonância modernos, a resoluçãotemporalemcineécercade40ms.

Imagensde realce tardiosãoobtidasutilizandoophase sensitive inversion recovery (PSIR), sequênciaquenãodependedotempodeinversão(TI)preciso[25].Nos pacientes com extrassístoles ventricularesfrequentes, recomendamos administrar dose baixa debetabloqueador(metoprolol25-50mg)paraasupressãodaarritmiaduranteoexame.CFTRMCederivaçõesO principal ganho dos CFT revisados foi a inclusão demedidas quantitativas como critérios diagnósticos porimagem. Os critérios por RMC agora requerem apresença de ambos, achados qualitativos (acinesiaregionaldoVD,discinesia,dissincronia)equantitativos(fração de ejeção reduzida ou aumento do volumediasólicofinalindexadodoVD)(Tabela1). Valores quantitativos para volumee função doVD foram derivados da comparação entre pacientessuspeitos de C/DAVD com voluntários saudáves queforamincluídosnoEstudoMulti-EtnicodaAterosclerose(MESA) [26]. Para determinar os valores de corte defunção e volume, foram comparados 462 pessoasnormais do MESA a 44 pacientes do registro norteamericanodeC/DAVD[21].Critériosmaiores(fraçãodeejeçãodoVD<40%ouvolumediastólicofinalindexadodo VD ≥ 110ml/m2 para homens e ≥ 100ml/m2 paramulheres) se correlacionaram com uma especificidadede aproximadamente 95%. Valores de corte com altaespecificidade invariavelmente resultam emsensibilidade menor; critérios maiores de RMC temsensibilidade de 68 a 76% [27]. Critérios menores(fração de ejeção 40-45% ou volume diastólico finalindexado100-110ml/m2parahomense90-100ml/m2paramulheres) têmalta sensibilidade (79 a 89%),masconsequentementebaixaespecificidade(85a97%)[27].ImpactodosnovosCFTnadeterminaçãodiagnósticaVáriosestudosrelatamoimpactodoCFTrevisadosobrea produção diagnóstica especificamente para RMC[22,28-30].Porunanimidade,essesestudosmostraramumadiminuiçãonaprevalênciados critériosmaiores e

menoresnoCFTmodificadoemcomparaçãocomoCFToriginal. Isso correspondeu a uma diminuição dasensibilidade na maioria desses estudos [22, 29].Curiosamente,emboraasensibilidadetenhadiminuído,o valor preditivo positivo (VPP) aumentou com o CFTrevisado,comomostradoporFemiaetal.(aumentodoVPPde23%noscritériosoriginaispara55%noscritériosrevisados)[30].Issopodeseremgrandepartedevidoàinclusão de critérios RMC quantitativos. Vermes et al.relatam que 97% dos indivíduos com alteraçõesmenoresdeacordocomoscritériosRMCoriginaisnãoatenderamaoscritériosRMCrevisados[29].Alémdisso,uma baixa sensibilidade da RMC para o diagnósticoC/DAVD é compreensível no contexto dos dadospublicados recentemente, indicando que asanormalidades elétricas precedem as mudançasestruturais detectadas pela RMC na C/DAVD [31-33].IssoenfatizaoconceitodequeaavaliaçãoC/DAVDnãodeve basear-se exclusivamente em um unico exameisolado,emparticularaRMC.Limitações da avaliação quantitativa do ventrículodireito:critériosdaforça-tarefarevisadosIncluir métricas quantitativas como componente nosCFT por RMC teve uma contribuição importante naavaliação da C/DAVD, porém existem algumaslimitações. Em primeiro lugar, embora as medidasquantitativasreduzamasubjetividadedosCFTporRMC,existe uma considerável variabilidade interexaminadores para o VD. Na nossa experiência, doismédicos especialistas tiveram excelente concordância(dentro~5%dosvaloresdereferência)somenteapósotreinamentoemaproximadamente100casosRMC[34].Napráticaclínica,esperamosquesejadifícilalcançarareprodutibilidadeemmenosde10%nosparâmetrosdoVD.


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Tabela 1 Critérios revisados da Força-Tarefa para C/DAVD2010*1.Disfunçãoglobalouregionalealteraçõesestruturais-CritériosMaiores

Eco2DAcinesiasegmentardoVD,discinesiaouaneurismaE1dosseguintesmedidasnadiástolefinal:-PLAXRVOT≥32mm(PLAX/BSA≥19mm/m2),ou-PSAXRVOT≥36mm(PSAX/BSA≥21mm/m2),ou-Variaçãofracionaldaárea≤33%

RMCAcinesiasegmentardoVDoudiscinesiaoudissincroniaE1dosseguintes:-VDEDV/BSA≥110mL/m2(homens)ou≥100mL/m2(mulheres)

-FraçãodeejeçãodoVD≤40%AngiografiadoVD

AcinesiasegmentardoVD,discinesiaouaneurisma-CritériosMenores

Eco2DAcinesiasegmentardoVDoudiscinesiaoudissincroniaE1dosseguintesmedidasnadiástolefinal:- PLAX RVOT ≥29 a <32mm (PLAX/BSA ≥ 16 a <19mm/m2),ou

- PSAX RVOT ≥32 a <36mm (PSAX/BSA ≥ 18 a <21mm/m2),ou

-Variaçãofracionaldaárea>33%≤40%decritériosRMCAcinesiasegmentardoVDoudiscinesiaoudissincroniaE1dosseguintes:

-VDEDV/BSA≥100a110mL/m2 (homens)ou≥90a100mL/m2(mulheres)

-FraçãodeejeçãodoVD>40a≤45%

2.Caracterizaçãotecidualdaparede-CritériosMaiores

Miócitos residuais <60% por análise morfométrica (ou<50%seestimado),comsubstituiçãofibrosadomiocárdioda parede livre do VD em ≥1 amostra, com ou semsubstituiçãogorduradotecidonabiópsiaendomiocárdica

-CritériosMenores

Miócitos residuais de 60% a 75% por análisemorfométrica (ou 50% a 65% se estimado), comsubstituiçãofibróticadomiocárdiodaparedelivredoVDem ≥1 amostra com ou sem substituição gordurosa dotecidonabiópsiaendomiocárdica

3.Anormalidadesderepolarização-CritériosMaiores

OndasTinvertidasnasderivaçõesprecordiaisdireitas(V1,V2 e V3) oumais em indivíduos > 14 anos de idade (naausênciadeRBBBcompletoQRS≥120ms)

-CritériosMenores-OndasTinvertidasemV1eV2emindivíduos>14anosdeidade(naausênciadeRBBBcompleto)ouemV4,V5eV6-Ondas T invertidas nas derivações V1, V2, V3 e V4 emindivíduos > 14 anos de idade na presença de umRBBBcompleto

4.Anormalidadesdedespolarização/condução-CritériosMaiores

Onda Epsilon (sinais reproduzíveis de baixa amplitudeentreofinaldocomplexoQRSparaoiníciodaondaT)nasderivaçõesprecordiaisdireitas(V1-V3)

-CritériosMenoresPotenciais tardiospor SAECGem≥1de3parâmetrosnaausênciadeQRSde≥110msecemECGpadrão:

-DuraçãodoQRSfiltrado(fQRS)≥114ms-DuraçãodoQRSterminal<40microV≥38ms-Raio-média-quadradotensãodoterminal40ms≤20microV

Duraçãodaativaçãoterminal≥55msmedidadonadirdaondaSatéofinaldetodasasdeflexõesdedespolarização(incluindoR')emV1,V2ouV3

5.Arritmias-CritériosMaiores

TV sustentada ou não, de morfologia LBBB com eixosuperior

-CritériosMenores-TVnãosustentadaousustentada,compadrãodeviadesaída do VD,morfologia LBBB com eixo inferior ou deeixodesconhecido

- > 500 extrassístoles ventriculares em 24 horas nomonitoramentoporHolter

6.Históriafamiliar-CritériosMaiores

- C/DAVD em parente de primeiro grau que atende aoscritériosdaForça-Tarefa

- C/DAVD confirmado por patologia em autópsia oucirurgiaemparentesdoprimeirograu

- Identificação de mutação patogênica relacionada ouprovavelmente associada a C/DAVD no paciente sobavaliação

-CritériosMenores- HistóriadoC/DAVDemparentesdoprimeirograuemquenãoépossíveldeterminarseomembroda famíliacumpreoscritériosdaForça-Tarefa

-Morte súbita prematura (<35 anos de idade) devido asuspeitadeC/DAVDemparentedeprimeirograu

- C/DAVD confirmado por patologia ou pelos atuaisCritériosdaForça-Tarefaemparentesdosegundograu

*adaptadodareferencia#21,Abreviações:C/DAVDDisplasiaArritmogênicadoVD;BSAbody surface area, superficie de área corporal; RMC ressonânciamagnética cardiaca;ECG eletrocardiograma; EDV end-diastolic volume, volume diastólico final; LBBB leftbundle branch block, bloqueio de ramo esquerdo; RBBB right bundle branch blockbloqueio de ramo direito; PLAX parasternal long axis, eixo longo paraesternal; PSAXparasternal short axis, eixo curto paraesternal, VD ventrículo direito, RVOT rightventricular outflow tract, trato de saída do ventrículo direito; SAECG signal-averagedelectrocardiogram,eletrocardiogramadealtaresolução,TVtaquicardiaventricular.


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Tabela2ProtocolodeRMCrecomendadoparaC/DAVDSequência Planodeimagem Parâmetros ComentáriosDoubleinversionrecoveryTSE/FSEa)Axial:Comesemsupressãodegordurab)Eixocurto:semsupressãodegordura

a)Axial:Obter6-8imagenscentradasnoventrículodireito/esquerdob)Eixocurto:Obter6-8imagenscentradasnoventrículoesquerdo

TR=2intervalosR-R,TE=5ms(mínimum-full)(GE),TE=30ms(Siemens)espessuracorte=5mm,Gapintervalo=5mm,FOV=28-34cm.ETL16-24

EstasequênciaforneceumacaracterizaçãotecidualdaparedelivredoVD.Prescrevaàpartirdaartériapulmonaratéodiafragma.AsupressãodegorduramelhoraaconfiançanodiagnósticodeinfiltraçãodegorduradoVD.

SSFPimagensdesangueclaro Axial,quatrocâmaraseeixocurto.3câmarasVD(opcional)

TR/TEmínimo,flipangle45-70o,espessuracorte=8mm,gapintervalo=2mm,FOV=36-40cm,16-20viewspersegment.Imagemparalelan=2édesejado

AsimagensaxiaissãomelhoresparaavaliaromovimentodaparedeVD.AanálisequantitativadoVDérealizadanasimagenscinedoeixocurto.

OGADOLINEOÉADMINISTRADODEACORDOCOMOPROTOCOLOINSTITUCIONAL(USUALMENTE0.15–0.2MMOL/KG)

TIScoutImagensdeRealceTArdio(serecomendaPhaseSensitiveInversionRecovery)

QuatroCâmarasAxial,eixocurto,quatrocâmaraseeixoslongovertical

TR/TEporrecomendacãodofabricanteflipangle=20-25o,espessuracorte=8mm,gapintervalo=2mm,FOV36-40cm,semparallelimaging.Utilizarphasesensitiveinversionrecovery(PSIR)sedisponível

TIscoutsequênciasoutesteTIparasuprimiromiocárdionormalparaotempodeinversãoapropriado.PSIRémaisrobustoeindependentedotempoTI.Ótimodiagnosticarfibrose.OaprimoramentoepicárdicodoRealcesubepicárdiconaparedeínfero-lateralfoirelatadoemC/DAVDclássicaenasformasdominantesdeVE

Abreviações:C/DAVDDisplasiaArritmogênicadoVD;VEventrículoesquerdo;FOVfieldofview,campodevisão;FSEfastspinecho;PSIRphasesensitivainversiónrecovery;VDventrículodireito;SSFPsteadystatefreeprecession;TEechotime;TIinversiontime,tempodeinversão;TRrepetitiontime,tempoderepetição;TSETurbospinecho.

OsvaloresdecorteparaoscritériosC/DAVDvieramdoestudoMESAeesteutilizouatécnicaFGREenquantoamaioria dos pacientes do estudo C/DAVD americanotinham imagens de cine SSFP. Os volumes de VD porSSFPsãopelomenos10%maioresqueosquantificadoscom a técnica FGRE [35-39]. As imagens em SSFPproporcionam contraste superior entre sangue eendocárdio na borda endocárdica, com menordependência do fluxo sanguíneo [35, 36, 40]. Além

disso, o CFT revisado incluiu pacientes cuja média deidade era de 60 anos pelo estudoMESA.Os pacientescom C/DAVD no estudo da Força-tarefa tinham, emmédia,20a30anosdeidade.Desdeentão,Chahaletal.determinou que, entre os participantes doMESA comidadesentreos45eos84anos,ovolumediastólicodoVD diminuiu 4,6% por década [34]. Uma porcentagemmuito semelhante de aproximadamente 4% dedecréscimo por década foi obtida por Maceira et al.utilizandoatécnicaSSFPnosindivíduosde20a80anos


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[41]. O ajuste para a área de superfície corporal nãoeliminouadependênciadovolumedoVDpelaidade.Fortuitamente,asquestõescomassequênciasdepulsoe apopulaçãodemaior idadenoMESA seequilibram.Por exemplo, os valores de corte de RMC para otamanhodoVDnaC/DAVD(Tabela1)são≥110mL/m2(masculino) ou ≥100 mL / m2 (feminino) para oscritérios maiores. Estes valores correspondemfortemente ao intervalo de confiança no percentil 95dosvolumesdoVDparaindivíduosnormaiscommenosde60anosdeidade[41].Assim,atéquenovosestudosestejam disponíveis, consideramos que as métricasatuais do VD no CFT revisado continuam sendomuitorelevantes. São necessários novas técnicas paramelhorar a reprodutibilidade da quantificação do VDpela RMC. Ao avaliar pacientes mais jovens, osespecialistas em RMC devem ter em mente que otamanho do VD esperado é ~ 10% maior em umpacientede20anoscomparadoaopacientede40anos.AchadosfrequentesnaRMCemC/DAVDAmaioriadasnossasinformaçõessobreanormalidadesestruturais em C/DAVD vieram de estudos emindivíduoscomfenótipodeVDpredominante(Figura1)[42-44]. Anormalidades no VD em C/DAVD foramamplamente descritas (revisadas em [15]). Além dadiminuçãoglobaldafunçãoedoaumentodetamanhodoVD,adoençaregionalmaissutildoVDfoidescritadediversas formas na literatura utilizando uma variedadede termos (incluindo protuberâncias focais,microaneurismas, dilatação segmentar, hipocinesiaregional, etc.). No CFT atual, os termos "acinesia"(ausência de contratilidade) e "discinesia"(contratilidadeanormal–aoinvésdecontrairnasístole,esse segmento do miocárdio se dilata na sístole) e"dissincronia" (contratilidade do miocárdio ocorrendoemmomentos diferentes) são utilizados para todos osmétodos de imagem (RMC, ecocardiografia eangiografia) para descrever as anormalidades dacontratilidade segmentar na C/DAVD. Osmicroaneurismas não estão explicitamente descritosnos CFT por RMC revisados; os membros da Força-tarefa consideramqueousoexcessivodestesachadospodem ser mal interpretados pelos especialistas emRMC, resultando em diagnósticos falso positivos.Entretanto, os microaneurismas são caracterizados

como acinesia ou discinesia segmentar nos critériosrevisados. A localização das alterações regionais dacontratilidadedaparededoVDnãofoiabordadanoCFTrevisado. Agora reconhecemos que o VD distal (dabanda do moderadora ao ápice nas imagens em eixolongo) mostra padrões de contração altamentevariáveis no indivíduo normal. Portanto, na C/DAVD,enfatizamos o significado das contratilidadessegmentares na região subtricuspídea. Um excelenteexemplo disso é o chamado "sinal do acordeão" querepresenta um "enrugamento" focal do miocárdio(Figura 2) [45,46]. Em termos de CFT, o sinal deacordeãoédevidoaumapequenaregiãodomiocárdiocomdissincronia. Espectro alternante de C/DAVD: triângulo deslocadodadisplasiaDesdeoprimeiro relatórioem1982,pensou-sequeascontratilidades segmentaresnaC/DAVD se localizavamna via de entrada do VD, na via de saída e no ápice,referido como o "Triângulo da Displasia" [1]. Esteconceito baseou-se em achadosangiográficos do VD edados de autópsia emuma série de 24 pacientes comC/DAVD. Nos anos seguintes, estudos descrevendoalterações estruturais na C/DAVD focaram nasalterações encontradas nessas três regiões [47]. Éimportante considerar que essas observações foramrealizadasemumcentroterciário,semasvantagensdeseterumtestegenético,esemasensibilidadedosCFT.

Aúltimadécadatestemunhouumamudançadeparadigma em nossa percepção no envolvimentoestrutural regional na C/DAVD. Séries de autópsiasmostraraminfiltraçãofibro-gordurosapredominantenasuperfície epicárdica, sugerindo que a doença começano epicárdio e progride para o endocardio [47]. Em2004,Marchlinskietal.foiumdosprimeirosanotarumpreferencial envolvimento subtricuspídeo na C/DAVD[48]. Estes resultados foramconfirmados emmúltiplosestudos utilizando RMC [49,50], ecocardiografia [51] emapeamentoeletroanatômico[50,52,53].

Recentemente, Te Riele et al. apresentaramumasériecom80portadoresdemutaçãoparaC/DAVDsubmetidosaRMCe/oumapeamentoeletroanatômicoendoeepicárdico[54].Anormalidadesestruturaisnestacoorteestavamlocalizadaspreferencialmentenaregião


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epicárdicasubtricuspídeaenaparedelivrebasaldoVD,enquanto que o ápice do VD e o endocárdio foramrelativamente poupados. Além disso, os autoresrelataram que a parede lateral do VE foisignificativamente mais freqüentemente envolvida do

que o ápice do VD, especialmente entre os indivíduoscom doença precoce. Isso levou os autores arepresentaro"deslocamento"doápicedoVDdo

Triângulo da Displasia [54]. Embora o envolvimentopreferencial da região subtricuspídea e da paredelateral doVE tenham sido descritos anteriormente emrelatóriosseparadosdeC/DAVD,oconceitodepouparoápicedoVDénovo.IstoéparticularmenteimportanteumavezqueoápicedoVDéfinoedifícildeavaliarresultandoemcausas frequentesdeerrosdiagnósticosdeC/DAVD.Espectro alternante de C/DAVD: envolvimento doventrículoesquerdoA chegada do teste genético e o uso de CFT sensíveismelhoraram significativamente a nossa apreciação doamploespectrofenotípicodaC/DAVDeaumentaramanossa consciênciade fenótiposnãoclássicos (incluindofenótipos dominantes de ventrículo esquerdo ebiventriculares). Com isso, agora sabemos que algunsindivíduoscomC/DAVDtêmcomprometimentoprecoce

e predominante do VE (Figura 3) [19,55-57]. OenvolvimentodoVEjáfoirelatadoem76%doscasosdeC/DAVD, dos quais a maioria apresentava doençaavançada [58]. A doença é, portanto, cada vez maisreferidacomo"cardiomiopatiaarritmogênica". Em2010,Jainliderouumestudoinvestigandoadisfunção segmentar do VE utilizando sequência detaggingedescobriuqueostrainsistólicomáximodoVEeramenoremindivíduoscomC/DAVDemcomparaçãocom o grupo controle [59]. Sen-Chowdhry et al.publicaramdados que suportam a associação genéticaentre C/DAVDpredominante no ventrículo esquerdo eC/DAVDclássicodoladodireito[57].Emseuestudo,osautores mostraram que um terço dos pacientes comgenótipo de C/DAVD com fenótipo predominante deventrículo esquerdo possuemmutação patogênica nosgenes desmossomais relacionados à C/DAVD. As


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variações fenotípicas do envolvimento predominantedoVDedoVEtambémcoexistiramnamesmafamília. O envolvimento do VE na C/DAVD pode semanifestar com um realce tardio (RT), envolvendofrequentemente as paredes lateral e inferior semalterações segmentares na parede acometida

[55,57,60].ORT septal estápresente emmais de50%dos casos com C/DAVD de dominância esquerda, emcontrastecomopadrãodedominânciadireitanoqualoenvolvimento septal é incomum [55]. Além disso, ainfiltração fibrogordurosa do VD mostrou ser um

achado prevalente na C/DAVD, envolvendofrequentemente a região subepicárdica do VE eresultandoemafilamentonaparedemiocárdica(Figura4)[54,61].DadosiniciaisdeDalaletal.jáevidenciavamque a gordura na parede lateral do VE é muitoespecíficaparaportadoresdemutaçãonaC/DAVD[45].Estudosfuturossãonecessáriosparaconfirmaressesdados, que ultrapassa a nossa compreensão dasalteraçõesdoVEnaC/DAVD.AvaliaçãodoRealceTardionaC/DAVDORealce Tardio (RT) domiocárdio é uma técnica bemvalidadaparaavaliaçãodafibrosemiocárdica.UmavezqueumadascaracterísticaspatológicasdaC/DAVDéasubstituição fibrogordurosa do miocárdio [47], éimportantesalientarqueoRTnãoestáincorporadonosCFT atuais para diagnóstico. Embora a Força-tarefatenha reconhecido a presença de RT em muitospacientes com C/DAVD, existem várias limitações paramanter sua inclusão entre os critérios diagnósticos.Primeiro,adetecçãodoRTnoVDédificultadapelasuaparedefina.Umagrandevariabilidadeentreoscentrosresultouem limitaçõesdoRTnoestudomulticênctricoamericano. Em C/DAVD, a parede fina do VD [42] é oque tornaa técnicaRTmenos confiáveldoqueparaoVE.Emsegundolugar,distinguirgorduradefibrosepela

técnicadeRTédesafiador,oquetornaainterpretaçãoaltamentesubjetivaeatreladaàexperiênciadomédicoespecialista em RMC. Por último, o RT no VE não éespecífico e possui um amplo diagnóstico diferencial.Este padrão de RT pode ser observado em muitasdoençasquemimetizamC/DAVDcomosarcoidose[62],miocardite [63], amiloidose [64] e cardiomiopatiadilatada(CMD)[65].Emboraexistamlimitações,oRTpodesermuitoútilnaavaliação da C/DAVD (Figura 5). O RT no VD foiobservadoematé88%dospacientes[66-68],enquantooRTnoVE foi relatadoematé61%doscasos [50,69].AntesdoRTpoderserincluídoemumafuturainteraçãodentro dos CFT, necessita-se de mais dados sobre ospadrõesespecíficosdeRTquediferencieaC/DAVDdasoutras cardiomiopatias. Além disso, são necessáriosmétodos aprimorados para determinar a fibrose naparede finadoVD.Atéque talmétodosurja,ousodeRT na prática clínica deve ser considerado comoconfirmaçãodiagnóstica,semserevidênciaexclusivadeexpressão da doença. O RT por RMC é extremamenteútil quando excluimos outras cardiomiopatias como asarcoidose.


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ORTpodeserútilnomanejodospacientescomC/DAVD.Tandrietal.mostrouexcelentecorrelaçãodeRT no VD com histopatologia e arritmias ventricularesinduzidasporestudoeletrofisiológico [68].Como tal, aidentificaçãodoRTporRMCpode fornecerorientaçãopara estudos eletrofisiológicos e biópsiaendomiocárdica. No entanto, é importante notar queestudos recentes correlacionando RT com cicatrizeletroanatômica revelaram que o RT émenos sensívelpara a detecção de áreas de baixa voltagemdo que omapeamento endocárdico durante o estudoeletrofisiológico[50,70].DiagnósticoincorretodeC/DAVDutilizandoRMCO diagnóstico incorreto de C/DAVD é um problemabastanteconhecido.Estudopréviomostrouquemaisde70% dos pacientes de outras instituições que foramencaminhados para o Hospital Johns Hopkins comdiagnóstico de C/DAVD não apresentavam critériosdiagnósticos da doença [71]. Em muitos casos, ainterpretação errada da RMC é a causa do excesso dediagnósticodeC/DAVD [71,72]. É importanteperceberque, embora a RMC possa ser utilizada como padrãoouro para avaliação da morfologia e função do VD, ouso da RMC por si só não é o "padrão-ouro" para odiagnóstico da C/DAVD. Por isso, o CFT possui váriositens para diagnóstico da doença. Deve-se ter muitocuidado quando a única alteração no paciente comsuspeita C/DAVD é encontrada na RMC, pois não éincomum os pacientes com C/DAVD terem um ECG eholternormal,masumaRMCalterada[32]. Um entendimento adequado das alteraçõesmais frequentes na RMC e dos padrões de doença naC/DAVDéimprescindívelparaumaavaliaçãoprecisada

doença.LaudospréviosdeC/DAVDsecontentraramnainfiltraçãofibrogordurosadoVD,afilamentodaparede,noaumentodaVSVDenadilataçãoedisfunçãodoVD[42-44]. Como uma das características patológicas daC/DAVD, o aumento da gordura intramiocárdica foiconsiderada altamente sensível para a doença.Infelizmente, vários laudos mostraram que a gorduraintramiocárdica não era reprodutível mesmo entre osespecialista mais experientes em imagem, levando auma importantecausadeerrodiagnósticoemC/DAVD[44,71,73,74]. Além disso, variações do normal como outrascondições patológicas podemmimetizar C/DAVD.UmaimportantevariaçãodonormalquejáfoianteriormenteconfundidacomC/DAVDéopectusexcavatum [75],oabaulamento lateral apical na inserção da bandamoderadora na parede livre do VD [76] e o ápice em“ponta de borboleta”, uma variação anatômica quesepara o apice do VD do VE, levando ao ápice do VDparecer discinético [77]. Encontramos a imagem emborboletanoápicenoscorteshorizontaisemeixolongonos níveis mais inferiores (Figura 6). Além disso, umabanda proeminente de tecido conjuntivo pericárdicoqueuneaparedelivredoVDaoesternoposteriorpodelevaraumamáinterpretaçãodomovimentodaparededo VD: esta porção "amarrada" da parede livre do VDpermanece estática na localização e pode ser malinterpretada como discinesia do VD (Figura 7). Alémdisso, distúrbios patológicos como miocardite esarcoidose podem mimetizar a C/DAVD [62,63,78].Testes adicionais para excluir especificamente essascondições devem ser fortemente considerados,especialmentenapresençadedisfunçãodoVE[79].


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AtualizaçõesnagenéticadaC/DAVDC/DAVD:umadoençadesmossomicaIniciandocomadescobertadapacoglobinanoano2000[80],aúltimadécadafoiparaidentificaçãodemutaçõesde cinco genes para detecçaão do desmossomacardíaco [81-84]. Relatos recentes, mostram que asmutações dos desmossomas são encontradas em até

60% dos casos de C/DAVD [8,23,24,85]. Entre ospacientes do estudo multicêntrico americano, aplacofilina-2éogenemaisfrequentemente envolvido [85], seguido dadesmogleina-2,desmocolina-2edesmoplaquina[86].Aprevalência das mutações são semelhantes na Europa[8,87],emboramutaçõesdedesmoplaquinasejammaisprevalentes na Inglaterra e Itália [10,57]. Osdesmossomos são estruturas complexasmultiproteicascapazes de gerar um acoplamento mecânico [88] eelétrico [89]nascélulasadjacentes.Odesacoplamentomecânico na C/DAVD é acompanhado de fibroseregional e morte celular que leva a arritmiasmonomórficas típicamente associadas aC/DAVD.Alémdisso, o desacoplamento elétrico através doremodelamentodaregiãode ligaduraedasdisfunçõesdos canais de sódio podem levar a um significanteatrasonaativação[90,91],oqueaumentaapropensãoabloqueios funcionaisearritmias.Omecanismoexatopelos quais essas mutações levam a fenótiposarritmogênicos na C/DAVD é motivo de muitasdiscussões e hipóteses em vários lugares do mundo[20,47]. A listagem de genes mostra um resumo dosgenesassociadoscomC/DAVD.


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Genes associados a Cardiomiopatia/DisplasiaarritmogênicadoventrículodireitoGeneDesmossomal Desmocolina-2(DSC2) Desmogleina-2(DSG2) Desmoplaquina(DSP) Placoglobinajuncional(JUP) Placofilina-2(PKP2)Nãodesmossomal Desmina(DES) LamininaA/C(LMNA) Fosfolambana(PLN) ReceptordeRianodina(RYR2) Proteinatransmembrana43(TMEM43) Titina(TTN)C/DAVD:sobreposiçaocomoutrascardiomiopatiasApesar dasmutações desmossomais, asmutações nosgenes não desmossomais têm sido identificados naC/DAVD [92-98]. Esses genes não desmossomaisincluem,entreoutros,adesmina,titina,lamininaA/Ce

fofolambana,estassãomutaçõesmaisfrequentementeencontradas em pessoas com cardiomiopatia dilatada(CMD) [99-101]. Embora a distinção entre C/DAVD eCMDtenham importantes implicaçõesnapráticaclíica,enquanto seu diagnóstico e tratamento estão sendoreconhecidos como uma importante e considerávelsobreposição entre elas [102]. Comparados com CMD,os pacientes comC/DAVDde predominância esquerdageralmente se apresentam com arritmias ventricularessignificativas e desproporcionais as alteraçõesmorfológicaseasalteraçõesnafunçãodoVE[57].Alémdisso,processosinflamatórioscomomiocardites(virais),podem mimetizar uma C/DAVD de predomínioesquerdo[103].Namiocardite,as imagensponderadasem T2 podem detectar edema tecidual, o quegeralmente não encontramos na C/DAVD [104]. Alémdisso, as imagens fast spin-eco ponderadas em T1durante os primeiros minutos após a injeção decontraste podem ser úteis para detectar hiperemiamiocárdica e inflamação muscular sugestiva demiocardite [104, 105]. Em casos duvidosos, estudosinvasivos, como mapeamento eletroanatômico ebiópsia endomiocárdica, podem gerar um diagnósticomaisdefinitivo[63].


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ImpactodagenéticanomanejoclínicodaC/DAVDCom a identificação de mutações causadoras deC/DAVD,ostestesgenéticosnapráticaclínicaestãoemascensão. Atualmente, sua principal indicação éconfirmar e identificar o paciente índice na árvoregenealógica [106].AC/DAVDégeralmente transmitidacomo traço autossômico dominante com penetrânciaincompletaeexpressividadevariável.EstudorecentedeCox et al. confirmouqueos parentes assintomáticos eportadores de mutações têm 6 vezes mais risco dedesenvolver C/DAVD em comparação com familiaressemamutaçãogenética [8].Noentanto,é importantelembrarque50-70%dosportadoresdemutaçãonuncaexpressarãoadoença [7,23,107],equeagravidadedadoençapodevariarmuito,mesmoentreosmembrosdamesma família [11] ou entre aqueles com a mesmamutação[9].Emcontraste,resultadogenéticonegativoemumaprovasgenéticasnãoexcluiapossibilidadededoença, nem exclui a possibilidade de um processogenéticonoindivíduoounafamília[106,108].Devidoacomplexidadena interpretaçãodosresultadosdotestegenéticoemC/DAVD,recomenda-se fortemente incluir

aconselhamento genético antes e apósa realizaçãodoteste[106-109].RMCnascorrelaçõesgenótipo-fenótipoemC/DAVDNa última década, foram propostas várias correlaçõesgenofenotípicas emC/DAVD,mas aindanecessitamdegrandes estudos para confirmar essas observações.Recentemente, pacientes com múltiplas mutaçõesdesmossomais demonstraram ter umaevolução clínicamais grave com mais arritmias ventriculares e maisinsuficiênciacardíacadoqueindivíduoscomumaúnicamutação [10,86]. Além disso, indivíduos commutaçãono gene da fosfolambana ou desmoplaquina(especialmentequandoenvolvendoaporçãoC-terminalda desmoplaquina) apresentam expressão significativadadoençadedominânciaesquerda/biventricularealtaprevalência de insuficiência cardíaca [19,98,110]. Oenvolvimento do VE nesses pacientes geralmente semanifesta como RT de padrão mesocárdicocircunferencial que se estende para o lado direito dosepto [111]. Como o exemplo mostrado na figura 3.C/DAVD de dominância esquerda não deve serconfundida comoenvolvimentodoVEqueocorrenos


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estágiosavançadosdaC/DAVDclássicacomdominânciadireita. Estes indivíduos com C/DAVD de dominânciadireita (frequentemente carreadores da mutaçãoplakophilin-2) geralmente tem acometimento focal doVE envolvendo a parede lateral com apenas disfunçãodiscreta a moderada do VE [111]. Estudos em largaescala de registros internacionais colaborativos sãonecessáriosparadesvendarasassociaçõesdegenótipoefenótipoemC/DAVD.

AtualizaçãodotratamentodaC/DAVDO manejo de C/DAVD é direcionado para redução desintomas,atrasonaprogressãodadoençaeprevençãode morte súbita. Devido à falta de ensaiosrandomizadosquecomparamasopçõesdetratamentodeC/DAVD,as recomendaçõesdemanejoemC/DAVDsãoprincipalmentebaseadasemjulgamentosclínicoseresultados de estudos retrospectivos baseados emregistro. O pilar das terapias consiste em medidasconservadoras (restrição de exercício), agentes beta-bloqueadores e antiarrítmicos, cardiodesfibriladorimplantável (CDI) e ablação por radiofreqüência dearritmiasventriculares.Evidências de um potencial papel do exercício naexpressão e progressão da doença têm sido descritas.Muitos pacientes com C/DAVD são atletas altamente

competitivos e aqueles que participam de esportescompetitivos têm um risco 5 vezes maior de mortearrítmica em comparação com não atletas [112].Recentemente,Jamesetal. lideraramumestudosobreo papel do exercício no desenvolvimento da C/DAVD,mostrandoqueoexercícioderesistênciaeoatletismofreqüenteaumentamoriscodearritmiaseinsuficiênciacardíacaemportadoresdemutaçãoC/DAVD[113].Estaimportanteevidênciaressaltaaimportânciadarestriçãodo exercício em pacientes comC/DAVD e em risco dedesenvolverdoença.Uma vez que o diagnóstico de C/DAVD é estabelecidoemumpaciente, a decisãomais importante é sobre oimplantedeumCDIparaprevençãodemortesúbita.Éestabelecidoqueos indivíduos comC/DAVDearritmiaventricular sustentada prévia têm indicação de CDI[114, 115]. Estudos têm demonstrado que essespacientestêmumaaltataxadeincidênciadedescargasapropriadasdeCDIdeaté70%duranteumseguimentomédiode3-5anos[115,116].Infelizmente,asdiretrizespara o implante de CDI entre indivíduos sem arritmiaventricular prévia são menos inequívocas. Relatóriosrecentes sugerem um papel importante para RMC naestratificação de risco desses pacientes [32, 117, 118].Em seu estudo, Deac et al. mostraram que uma RMCanormaleraumpreditorindependentedeeventos

arrítmicos [118]. Além disso, foi recentementemostrado que os CFT revisados de RMC têm altovalorpreditivonegativoparaocorrênciadearritmiaemC/DAVD[32].

O controle de arritmia em C/DAVD é muitas vezesalcançado por tratamento farmacológico. Os beta-bloqueadores e os medicamentos anti-arrítmicos declasse III (sotalol, amiodarona) demonstraram tersucesso na redução da carga de arritmia e da


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probabilidade de descarga do CDI [119, 120]. Alémdisso, a ablação por radiofreqüência para a arritmiaventricular em C/DAVD ganhou enorme popularidadenos últimos anos. Embora os resultados da ablaçãoendocárdica tenham sido moderados [121], o bomcontrole de arritmia (mas não a cura completa) foiobtido por ablação epicárdica [52,122-124]. Isso écompreensível, dada a localização primária (sub)epicárdicadosubstratoanormalnoC/DAVD.RMCcomRT pode ser útil no planejamento dessesprocedimentos, fornecendo informações sobre apresençaedistribuiçãodafibroseventricular[125].PerspectivasA avaliação de C/DAVD por RMC é um alvo emmovimento. Novas sequências RMC, como o mapa T1de alta resolução, são ferramentas promissoras paradetectaralteraçõessutiseprecocedoVD.Alémdisso,aquantificação das anormalidades regionais domovimento da parede do VD e a avaliação dadissincronia inter e intraventricular podem fornecernovasferramentasparaadetecçãoprecocedeC/DAVD.A era genética permitiu o teste genético para C/DAVDusando painéis globais de cardiomiopatia eseqüenciamento exoma completo, que provavelmenteafetarão significativamente nosso conhecimento dabasegenéticadaC/DAVDeasobreposiçãocomoutrascardiomiopatias. Além disso, os estudos de correlaçãogenotipo-fenótipo podem orientar nossa busca demodificadoresgenéticoseambientaisnestadoença.Porúltimo,apesquisabásicaemmodelosinvitroeanimaispode ter um impacto importante no nossoconhecimento da fisiopatologia da C/DAVD. Osresultadosdessesestudospodemabrirocaminhoparaa modificação do substrato anormal na C/DAVD,permitindoaprevençãodefinitivadamanifestaçãoe/ouprogressãodadoençaclínica.ConclusãoC/DAVDéumacausarara,masimportante,deMSCnosjovens e nos atletas. A doença é de característicaautossômica dominante com traço de penetrânciaincompleta e de expressão variável. Devido ao riscoinerente de arritmias potencialmente letais, odiagnóstico correto e a detecção precoce de C/DAVDsão essenciais. Isso é extremamente importante,

porque como adventodo teste genético, a populaçãode indivíduos em risco está aumentando rapidamente.O diagnóstico clínico de C/DAVD é facilitado por umconjuntocomplexodecritériosdiagnósticosque foramdescritos pela primeira vez em 1994 e atualizados em2010 para aumentar a sensibilidade para a doençaprecoce. Como o "padrão-ouro" não-invasivo paraavaliação do VD, a RMC desempenha um papelimportante na avaliação clínica de C/DAVD. EstudosrecentesdemonstraramqueoenvolvimentodoVDemC/DAVD freqüentemente semanifesta como alteraçãoda contratilidade segmentar ou disfunção ventricularglobal, enquanto que o envolvimento do VE éfrequentemente observado com RT e/ou infiltraçãogordurosa sem alteração da contatilidade ventricularconcomitante. C/DAVD afeta preferencialmente VDbasaleVElateral,enquantopoupaoápicedoVD.Umavez que o diagnóstico de C/DAVD é estabelecido, adecisãomaisimportanteésobreoimplantedeCDIparaprevenção de MSC. Estudos futuros são necessáriosparadesvendarosatributos fisiopatológicosdadoençae fornecer informações sobre as correlações genótipo-fenótiponoC/DAVD.LISTA DE ABREVIATURAS E TERMOSNota:Osnomesdealgumassequênciassemantiveramnaformaoriginal,semtraduçãoparaoportuguês,paramanterosignificadooriginal.*Abreviatura Ingles PortuguêsC/DAVD Arrhythmogenic

rightventricularcardiomyopathy

Cardiomiopatiaarritmogênicadoventrículodireito

RMC Cardiovascularmagneticresonance

Ressonânciamagnéticacardiovascular

DCM Dilatedcardiomyopathy

Cardiomiopatiadilatada

ECG Electrocardiogram EletrocardiogramaFGRE FastGradientEcho Nomedesequência*CDI Implantable

cardioverter-defibrillator

Cardiodesfibriladorimplantável

RT Late GadoliniumEnhacement

Realcetardio

VE LeftVentricle VentrículoEsquerdoMESA Multi-ethnicstudy

ofatherosclerosisEstudo Multiétnico deAterosclerose


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PPV Positivepredictive

valueValorpredictivopositivo

VD RightVentricle VentrículodireitoSCD SuddenCardiac

DeathMortesúbitacardiaca

SSFP Steadystatefreeprecession

Nomedesequência*

CFT Força-tarefacriteria Criterios da Força-Tarefa

CompetinginterestsTheauthorsdeclarethattheyhavenocompetinginterests.Authors’contributionsAT,HT,andDBconceivedthestudy,performedthebackgroundresearchandreview,anddraftedthemanuscript.Allauthorsreadandapprovedthefinalmanuscript.AcknowledgmentsTheauthorswishtoacknowledgefundingfromtheAlexandreSuermanStipend(toAT),theNationalHeart,Lung,andBloodInstitute(K23HL093350toHT),theDr.FrancisP.ChiaramontePrivateFoundation,theSt.JudeMedicalFoundation,MedtronicInc.,andtheNIHintramuralresearchprogram(toDAB).TheJohnsHopkinsARVCProgramissupportedbytheDr.Satish,Rupal,andRobinShahARVDFundatJohnsHopkins,theBogleFoundation,theHealingHeartsFoundation,theCampanellafamily,thePatrickJ.HarrisonFamily,thePeterFrenchMemorialFoundation,andtheWilmerdingEndowments.WearegratefultotheARVCpatientsandfamilieswhohavemadethisworkpossible.Authordetails1DepartmentofMedicine,DivisionofCardiology,UniversityMedicalCenterUtrecht,Utrecht,TheNetherlands.2DepartmentofMedicine,DivisionofCardiology,JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine,Baltimore,MD,USA.3DepartmentofRadiology,JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine,Baltimore,MD,USA.4RadiologyandImagingSciences,NationalInstitutesofHealthClinicalCenter,10CenterDrive,Bethesda,MD20892,USA.Received:12March2014Accepted:24June2014References1.MarcusFI,FontaineGH,GuiraudonG,FrankR,LaurenceauJL,MalergueC,GrosgogeatY.Rightventriculardysplasia:areportof24adultcases.Circulation.1982;65:384–98.2.CorradoD,ThieneG,NavaA,RossiL,PennelliN.SuddendeathinYoungcompetitiveathletes:clinicopathologiccorrelationsin22cases.AmJMed.1990;89:588–96.3.DalalD,NasirK,BommaC,PrakasaK,TandriH,PicciniJ,RoguinA,TichnellC,JamesC,RussellSD,JudgeDP,AbrahamT,SpevakPJ,BluemkeDA,CalkinsH.ArrhythmogenicrightventriculardysplasiaaUnitedStatesexperience.Circulation.2005;112:3823–32.4.BassoC,CorradoD,ThieneG.Cardiovascularcausesofsuddendeathinyoungindividualsincludingathletes.CardiolRev.1999;7:127–35.5.Sen-ChowdhryS,MorganRD,ChambersJC,McKennaWJ.Arrhythmogeniccardiomyopathy:etiology,diagnosis,andtreatment.AnnuRevMed.2010;61:233–53.6.BassoC,CorradoD,MarcusFI,NavaA,ThieneG.Arrhythmogenicrightventricularcardiomyopathy.Lancet.2009;373:1289–300.7.MurrayB.Arrhythmogenicrightventriculardysplasia/cardiomyopathy(ARVD/C):areviewofmolecularandclinicalliterature.JGenetCouns.2012;21:494–504.8.CoxMG,vanderZwaagPA,vanderWerfC,vanderSmagtJJ,NoormanM,BhuiyanZA,WiesfeldAC,VoldersPG,vanLangenIM,AtsmaDE,DooijesD,vandenWijngaardA,HouwelingAC,JongbloedJD,JordaensL,CramerMJ,DoevendansPA,deBakkerJM,WildeAA,vanTintelenJP,HauerRN.Arrhythmogenicrightventriculardysplasia/cardiomyopathy:pathogenicdesmosomemutationsinindex-patientspredictoutcomeoffamilyscreening.Circulation.2011;123:2690–700.9.SyrrisP,WardD,AsimakiA,Sen-ChowdhryS,EbrahimHY,EvansA,HitomiN,NormanM,PantazisA,ShawAL,ElliottPM,McKennaWJ.Clinicalexpression

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Translator:

Thaís Pinheiro Lima, MD, PhD

Sírio Libanês Hospital, São Paulo, Brazil

Reviewer:

Juliano Lara Fernandes, MD, PhD

Jose Michel Kalaf Research Institute, Campinas, Brazil

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