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AArrttiiggoo ddee RReevviissããooLinfangioleiomiomatose pulmonar*Pulmonary Lymphangioleiomyomatosis

PEDRO MEDEIROS JUNIOR (TE SBPT), CARLOS ROBERTO RIBEIRO CARVALHO (TE SBPT).

Linfangioleiomiomatose pulmonar (LAM) é uma doençarara, de etiologia desconhecida, que basicamente afetamulheres jovens no período fértil de sua vida. Clinica-mente, manifesta-se através de dispnéia progressiva,pneumotórax de repetição, tosse seca e, menos freqüen-temente, por quilotórax e escarros hemoptóicos. Essasalterações surgem devido à proliferação anormal decélulas de músculo liso no parênquima pulmonar,linfonodos e em outros tecidos. Mais recentemente,estudos citogenéticos verificaram a presença demutações do gene TSC-2 em células de angiomiolipomarenal e linfonodos abdominais de pacientes com LAM,indicando uma possível origem para as lesões hamar-tomatosas da doença. Radiologicamente, caracteriza-sepela presença de infiltrado intersticial reticulonodular esinais de hiperinsuflação ao radiografia de tórax. Natomografia computadorizada de alta resolução, cistos deparedes finas, localizados centralmente, são visibilizadospor todo o parênquima do pulmão. O ultrassom e a tomografiade abdome podem revelar angiomiolipomas renais e lin-fonodomegalias retroperitoneais. Meningeomas tambémpodem estar associados, porém a sua presença devesempre levar à pesquisa de esclerose tuberosa. Funcional-mente, a doença caracteriza-se por um distúrbio venti-latório obstrutivo, de caráter progressivo, com hiperin-suflação pulmonar e diminuição da difusão de monóxidode carbono. Apesar da ausência de comprovação quantoà eficácia, o principal tratamento utilizado ainda é oanti-estrogênico e constitui-se de oofarectomia, proges-terona contínua, tamoxifeno e análogos de GnRH. Além desse,a realização de transplantes pulmonares tem elevado paraalém de dez anos a sobrevida média das pacientes.

Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare lung disease ofunkwnon etiology that frequently affects women inchildbearing age. Clinically it manifests itself by andpneumothorax. Chylous pleural effusions and hemoptisisoccur less frenquently. All these fenomena results from theabnormal smooth muscle proliferation in the lungparenchima. Lymph-nodes, small airways and blood vessels.More recently cytogenetic studies disclosed mutations ofthe TSC-2 gene in cells of renal angiomyolipoma and/orabdominal lymph nodes, pointing towards a possible originof the hamartomatous lesions. Chest radiography mayappear normal or yield reticulonodular infiltrates and signsof hyperinsuflation. At HRCT scans, multiple thin-walledcysts can be seen over the lung parenchyma. Abdominalimaging by either ultrasound or CT may show renalangiomyolipomas and retroperitoneal lymph nodeenlargement. Meningeomas may also be associated buttheir presence requires testing for tuberous sclerosiscomplex. Physiologically LAM is characterized byprogressive airflow obstruction, air trapping and gas-transfer impairment. Estrogenic suppression with eitheroophorectomy, deposit progestogens, tamoxifen and GnRhanalogs, is still the main treatment. In addition to thistherapy lung transplantations have increased patientsmedian survival rates by more than ten years.

Descritores: Linfangioleiomiomatose/etiologia. Neoplasias pulmonares.

Key words: Lymphangioleiomyomatosis/etiology. Lung neoplasms.

Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho:LAM – Linfangioleiomiomatose pulmonar.

CPT – Capacidade pulmonar total

CO – Monóxido de Carbono

DCO – Dispersão do monóxido de carbono

TSC – Complexo de esclerose tuberosa

GnRh – Hormônio liberador de gonadotrofina

DPOC – Doença pulmonar obstrutiva crônica

ET – Esclerose tuberosa

ECA – Enzima conversora de angiotensina

TRH – Terapia de reposição hormonal

PCNA – Antígeno nuclear de proliferação celular

MMP-2 – Metaloproteinase de matriz de membrana tipo 2

MT1-MMP – Metaloproteinase de matriz de membrana tipo 1

HMB-45 – anticorpo anti-glicoproteína melanossômica

a-SMA – Antígeno de alfa actina de músculo liso

VEF1 – Volume expirado forçado no primeiro segundo

SNC – Sistema nervoso central

FSH – Hormônio de estimulação folicular

LH – Hormônio luteinizante

H-X – Histiocitose X

TCAR – Tomografia computadorizada de alta resolução

* Trabalho realizado na Disciplina de Pneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, FMUSP.Endereço para correspondência: Pedro Medeiros Junior R. Alves Guimarães 408 Apt 164 – Jardim América – Cep: 05410-000 São Paulo – SP; Telefone: (11) 3081-4401; Fax: 3069-7202; e-mail: [email protected] Recebido para publicação, em 25/6/03. Aprovado, após revisão, em 15/9/03.

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INTRODUÇÃOConsiderações históricas De 1937 a 1955, três casos foram

publicados (1-3) relatando mulheres queapresentavam quilotórax, linfonodomegaliasmediastinais e transformação císticapulmonar associada a pneumotórax. Em1956, Cornog e Enterline (4) publicaram umarevisão de 45 casos cujos achados erammuito semelhantes aos anteriores,denominando a síndrome de linfangiomatosepulmonar. Apesar dos relatos iniciaisquestionarem o potencial maligno da doença(disseminação linfática por extensãolinfonodal), Cornog e Enterline acreditavamque a ausência de atipia celular e de impor-tante atividade mitótica e o grau de organi-zação da lesão pulmonar eram argumentoscontrários a essa hipótese. Cogitaram aindaque a gênese desse processo deveria ocorrerem função de um único agente, talvezgenético, que atuaria nas fibras musculareslisas dos sítios pulmonares e linfonodais.Ficava então caracterizada uma novaentidade clínica, até então restrita amulheres em fase reprodutiva, e cujamediação hormonal era muito provável.

EPIDEMIOLOGIAA prevalência relatada de linfangioleio-

miomatose pulmonar (LAM) é de cerca de1/1.000.000 na Grã-Bretanha (5), França (6) eEstados Unidos (7). Contudo, a prevalência realdeve ser maior, principalmente pelo grandedesconhecimento que há sobre a doença, oque retarda o diagnóstico. Um recenteinquérito entre pneumologistas canadensesrevelou que de 118 médicos, 61 nuncahaviam se deparado com um caso de LAM.Contudo, vários relatos têm sido publicados(cerca de 300 casos registrados na literatura),com uma incidência mundial estimada em100 casos por ano (7). No Brasil, um estudo emcurso nos serviços de pneumologia doHospital das Clínicas-FMUSP, do Hospital SãoPaulo e do Hospital do Servidor PúblicoEstadual tem 37 casos diagnosticados depacientes com LAM, desde 1982, sendo que24 encontram-se vivas e em seguimento.

PATOLOGIAO pulmão na LAM caracteriza-se por

progressiva transformação cística de todo o pa-rênquima. As alterações parecem surgir basica-mente pela proliferação de células atípicas delinhagem muscular lisa, em torno das estru-turas bronquiolares. Isso resulta em obstruçãoao fluxo aéreo, lesão da matriz de sustentaçãoalveolar e colapso aéreo terminal. Formaçõesbolhosas subpleurais também podem ocorrer,em grande parte das pacientes. A proliferaçãomuscular que envolve as vênulas pode levar abloqueio do fluxo venoso e hipertensão arterialpulmonar retrógrada (18).

O estudo microscópico das lesões revela quea arquitetura pulmonar é progressivamentealterada pela proliferação de células atípicas delinhagem muscular lisa, em torno das forma-ções bronquiolares, vasculares e linfáticas.Segundo Bionetti et al. (9), parecem existir trêsformas celulares distintas na LAM: célulasfusiformes grandes, células fusiformespequenas e células epitelióides (Figura 1). Essestipos celulares apresentam imunofenotipagemdistinta e, de acordo com os achados de Matsuiet al. (10), também apresentam papéis distintosna patogênese da lesão pulmonar. Nestetrabalho foram analisados os tecidospulmonares de cinco pacientes antes e após otratamento com progesterona ou citrato detamoxifeno. As células epitelióideslocalizavam-se mais na periferia das lesõesmedulares, e apresentavam maior positividadepara o anticorpo anti-glicoproteínamelanossômica (HMB-45), sem, contudo,sofrer grande influência do tratamento. Poroutro lado, as células fusiformes e ovalarespequenas correlacionaram-se com uma maiorpositividade para PCNA (antígeno nuclear deproliferação celular), MMP-2 (metaloproteinasede matriz de membrana 2) e MT1-MMP(metaloproteinase de matriz de membrana tipo 1).Esses achados foram muito mais freqüentes nasamostras pré-tratamento, sugerindo que aativação de MMP-2 pela MT1-MMP está rela-cionada à ação hormonal, e pode desempenharimportante papel na destruição do tecidopulmonar. Outros trabalhos (11-12) também apon-tam para um desequilíbrio na degradação das

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Junior (TE SBPT), Pedro Medeiros, et alLinfangioleiomiomatose pulmonar*


fibras elásticas, resultante de maior atividadedas elastases (metaloproteinases), na etiopa-togenia da destruição pulmonar.

O estreitamento bronquiolar que surge pelaproliferação muscular lisa gera aprisionamentoaéreo, e explica parcialmente o surgimento doscistos pulmonares. Contudo, apesar do estrei-tamento da luz bronquiolar gerar obstrução aofluxo aéreo, Sobonya et al. (31), através de análisesmorfométricas, demonstraram que a perda dosuporte alveolar decorrente da destruição damatriz extra-celular parece contribuir direta-mente para o colapso e tortuosidade das vias

aéreas adjacentes. O resultado desse processoparece ser o principal responsável pela progressivatransformação cística do pulmão e obstruçãoao fluxo aéreo.

MARCADORES E RECEPTORES TECIDUAISVários marcadores inumo-histoquímicos

têm sido utilizados no diagnóstico e avaliaçãoda fisiopatologia das lesões linfangiomatosas,porém, até o presente momento, não se encon-trou nenhuma proteína com sensibilidade e

FIGURA 1 – Biópsia pulmonar a céu aberto de uma paciente de 42 anosA – Aumento de 20x mostrando a presença de um grande cisto de paredes finas, na proximidade do eixo axial, sendo visíveis estruturas alveolares normais (10 e11 horas), bronquíolo terminal (5 horas) e estrutura ovalar na face interna que corresponde a proliferação de células musculares lisas jovens.B e C – Detalhes das células musculares lisas e sua relação com o cisto, que surge em parte pela obstrução dos bronquíolos e também pela destruição da matriz extracelularD – Aumento maior 40x, mostrando foco de miofibroblastos com células musculares lisas aglomeradas.

Jornal Brasileiro de Pneumologia 30(1) - Jan/Fev de 2004

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especificidade significativa que pudesse definiro diagnóstico da enfermidade.

Dentre os marcadores teciduais, o maisutilizado na pesquisa imuno-histoquímica daLAM é o anticorpo monoclonal HMB-45, queinicialmente foi gerado contra um extrato decélulas de melanoma (reação contra a porçãoglicoconjugada de melanossomas imaturos) (12).No estudo da linfangioleiomiomatose, esseanticorpo geralmente encontra-se positivo nascélulas de aspecto epitelióide, que apresentammenor atividade mitótica e situam-se mais pró-ximas da via aérea e, portanto, mais acessíveisà biópsia transbrônquica, e também nas célulasdos angiomiolipomas renais.

Outra ferramenta utilizada na pesquisa daLAM, porém menos específica, é a pesquisa daalfa-actina de músculo liso (a-SMA), que estáfortemente positiva no citoplasma das célulasem áreas de proliferação celular. É utilizadacomo marcador da proliferação muscular lisaectópica no pulmão.

Mais recentemente, a idéia de um desbalan-ço entre proteases e antiproteases tem levadoà pesquisa de enzimas envolvidas no processode destruição da matriz extracelular pulmonar.Nesse sentido, Matsui et al. (14) dosaram o PCNAe as enzimas MMP-2 e MT1-MMP em doisgrupos de pacientes (tratadas e não tratadascom progesterona e/ou tamoxifeno), eencontraram uma positividade muito maior nogrupo não tratado. Como essas enzimas e oPCNA encontram-se preferencialmente nascélulas fusiformes (spindle shape), os autoresconcluíram que uma maior presença de célulasfusiformes, positivas para os marcadores deproliferação, correlaciona-se com maiordestruição parenquimatosa.

A correlação entre a ação hormonal e osurgimento da linfangioleiomiomatose semprefoi aventada, desde as primeiras observaçõesque comprovaram o acometimento quase queexclusivo de mulheres (os casos de relatosmasculinos referem-se a pacientes com perfilhormonal não androgênico). O primeirotrabalho mostrando a presença de receptoreshormonais citoplasmáticos pulmonares na LAMfoi realizado no HC-FMUSP por Brentani et al.em 1984 (15). Posteriormente, Graham et al. (16),utilizando técnicas de radioimunoensaio,

encontraram sítios nucleares específicos deligação da progesterona, além de receptoresestrogênicos citosólicos. Mais recentemente,estudos imuno-histoquímicos de Colley et al. (17)

demonstraram que os núcleos das célulasmusculares lisas na LAM marcavam-se forte-mente com anticorpos anti-estrogênio e anti-progesterona, fato que não acontece nascélulas musculares lisas normais. Todos essesindícios, junto com a descoberta da presençade mutações nos genes TSC 1 e 2 (complexo deesclerose tuberosa - ET), levantam a hipótesede que talvez o papel hormonal na LAM possaocorrer através de receptores nucleares ecitosólicos, que interfeririam na expressãodessas regiões cromossômicas. Em 2001,Flores-Delgado et al. mostraram a existência deação não genômica do estrógeno através deinativação de fosfatases nucleares queinstabilizariam o genes da TSC (18).

O proto-oncogene Bcl-2, inicialmenteidentificado na leucemia de células B e nolinfoma folicular não-Hodgkin, parece ser umdos mais efetivos controladores da apoptose. Asua potencial correlação com o desenvolvimentodas lesões linfangiomatosas foi publicada porUsuki et al. (19), que verificaram maior positivi-dade do Bcl-2 nas células de LAM do que nas

FIGURA 2 – Pneumotórax à direita em paciente de 32 anos jáapresentando desvio mediastinal contralateral

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células musculares lisas vasculares e bronquio-lares. Nesse estudo, a maior positividade para oBcl-2 foi coincidente com a presença de receptoresde estrógeno e progesterona, de forma similarao que ocorre na neoplasia de mama, sugerindoque a expressão desse proto-oncogene possaestar condicionada ao controle hormonal.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICASA LAM acomete basicamente mulheres em

período reprodutivo. Numa série de 50 pacien-tes na Grã-Bretanha, Johnson e Tattersfield (5)

encontraram uma média de idade de 35 anos

para o início dos sintomas. Em nosso serviço, aanálise retrospectiva de um subgrupo de 20pacientes mostrou uma idade média de 32 anospara o início do quadro e de 34 anos para odiagnóstico. Há, contudo, relatos em crianças (20),mulheres no período pós menopausa e doiscasos em homens (21-22). Nestes, o perfil hormonalera não-androgênico.

Geralmente, o diagnóstico é feito entre aterceira e a quarta décadas de vida (23-25), porémo surgimento dos sintomas pode anteceder odiagnóstico de meses a vários anos. Muitasvezes há confusão diagnóstica com asma,doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

TABELA 1Resumo de achados clínicos e radiológicos (pulmonares e extra-pulmonares).Casuística de séries de casos internacionais e experiência dos ambulatórios

de doenças intersticiais do HC-FMUSP e HSP-Unifesp

Sintomas e Sinais Revisão de Literatura Revisão de Literatura Casuística HC-FMUSP Casuística HC-FMUSPe HSP-Unifesp e HSP-Unifesp

Número de Pacientes Número de Pacientes Número de Pacientes Número de Pacientescom alteração Avaliados com alteração Avaliados

Dispnéia 142 164 20 20Tosse seca 84 164 20 20Pneumotórax 138 213 15 20Dor torácica 56 164 12 20Quilotórax 60 213 2 20Hemoptise 36 164 2 20Angiomiolipoma renal 77 146 5 20

TABELA 2Critérios clínicos para diagnóstico de esclerose tuberosa

segundo a National Tuberous Sclerosis Association (37):

Achados Primários Achados Secundários Achados TerciáriosAngiofibromas faciais Parente em 1 grau afetado Máculas hipomelanocíticas

Mútiplos fibromas ungueais Rabdomioma cardíaco Lesões cutâneas em confeteTuberosidades corticais Tuberosidades cerebrais Pólipos hamartomatosos retais

Nódulos subependimais calcificados Outros hamartomas retinianos ou Cistos ósseosachromic patch

Múltiplos astrocitomas retinianos Forehead plaque Fibromas gengivaisNódulo subependimal ou Cistos Renais LAM

Astrocitoma de células gigantesLAM Hamartomas de outros órgãos

Angiomiolipoma renal Cerebral white matter“migration tracts” or heteropias

Shagreen patch Espasmos infantisNodulos subependimais

não-calcificados

Pelo menos 1 achado primário ou, 2 achados secundários ou, 1 achado secundário e 2 achados terciáriosLAM: linfangioleiomiomatose pulmonar.


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e bronquiolites. Taylor et al. (26) mostraram que,num grupo de 32 pacientes, o diagnóstico foifeito somente após 44 meses do início dos sintomas.

O surgimento de dispnéia e tosse seca deintensidades progressivas, em mulheres noperíodo fértil, sem história de doençacardiorrespiratória ou fator desencadeante,deve levantar a suspeita de LAM,principalmente se associada a pneumotóraxespontâneo. Na Grã-Bretanha, Johnson eTattersfield (5) em 50 pacientes encontraram opneumotórax como manifestação clínica maisprevalente (19 mulheres), seguido por dispnéia

(18). Tosse seca foi vista em 2, e quilotórax e dor torácica em 3 mulheres. Em nossoserviço, dispnéia e tosse seca foramencontradas nas 20 pacientes, pneumotórax(Figura 2) em 15 e quilotórax em 2 delas.Achados menos freqüentemente relatados são hemoptise, quiloptise, ascite quilosa,derrame pericárdico, pneumoperitôneo,abdome agudo e linfedema. A ausculta do tórax pode ser normal ou revelar crepitaçõesbasais e roncos (26-28). Baqueteamento digital é raramente visto. As Tabelas 1 e 2 mostram o resumo de achados clínicos publicados na literatura e dos achados em nossaspacientes. Cistos difusos foram encontrados emtodas as pacientes acompanhadas em nossoserviço (Figura 3).

ANGIOMIOLIPOMA RENALO angiomiolipoma renal é um tumor

hamartomatoso raro composto por gordura,rico em proliferação vascular e célulasmusculares lisas. Pode geralmente serencontrado nas pacientes com LAM eescleroase tuberosa, constituindo-se,juntamente com as alterações da tomografiade tórax, num forte indício para odiagnóstico (Figura 4). Na série de 50pacientes do Reino Unido foramencontrados 6 casos com angiomiolipomarenal (5). Outras séries de casos recentes (29-32)

relataram 23 pacientes com angiomiolipomade um total de 52 pacientes (44%), sendobilateral em 11 deles. Geralmente, essetumor é de crescimento lento e silencioso,porém pode se manifestar por lombalgia,hematúria e massa palpável em flanco. A diferenciação com outros tumores renais nem sempre é fácil, sendo ohipernefroma seu principal diagnósticodiferencial. Devido à possibilidade decrescimento, invasão local e compressão deestruturas abdominais, a ressecção renalparcial ou total pode fazer-se necessária. Aembolização arterial pode ser umaalternativa à nefrectomia. Como a massapode recidivar e acometer o rimcontralateral, a conduta conservadora é amais adequada.

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FIGURA 3 - Tomografia computadorizada de tórax de alta resolução empaciente de 32 anos, mostrando múltiplos cistos de paredes finas, tamanhosvariados, alguns confluentes e que substituem a cortical e medular pulmonaresdifusamente. Visualiza-se ainda irregularidades pleurais à direita – seta(aderência em região de pneumotórax prévio) e pneumotórax a esquerda.

FIGURA 4 - Angiomiolipoma renal em uma paciente de 32 anos que foievidenciado após o nascimento do segundo filho. A imagem foi obtida cominfusão intravenosa de contraste não-iônico. No canto inferior esquerdo pode-se visibilizar as diferentes atenuações médias da lesão, que variam de –27,7(área 1 - gordura) a 47,8 (área 3 - partes moles).



ALTERAÇÕES LABORATORIAISNão há relato de alteração laboratorial

específica na LAM. Elevações das taxas deenzima conversora de angiotensina (ECA) foramencontrados em dois de três pacientes avaliadospor Lieberman et al. (33). Como a maioria dostrabalhos não inclui dosagem de ECA asreferências são escassas. Há um relato deelevação persistente de CA-125 (34). Há relato deum caso de hiperparatireoidismo e LAM (23).

GESTAÇÃO E TERAPIA DEREPOSIÇÃO HORMONALHá relatos na literatura de surgimento e

piora dos sintomas de LAM durante a gestação (35).Contudo, ainda não está esclarecido se as

alterações hormonais da gestação desenca-deiam a progressão e deterioração do quadropulmonar, ou se simplesmente os sintomastornam-se mais nítidos e intensos pelasmudanças ventilatórias e hemodinâmicaspróprias da gravidez. Na revisão de Johnson eTattersfield (5), das 50 pacientes estudadas, 28haviam engravidado. Vinte e sete levaram agestação até o termo, sendo que 7desenvolveram sintomas durante a gestação oulogo após o parto. Quanto às outras 20, apenas2 pacientes evoluíram com piora do quadrodurante a gestação. Em uma delas a gestaçãofoi interrompida. Urban (6) relatou que 23% das69 pacientes de seu estudo tiverammanifestação pulmonar inicial durante agestação, porém em apenas duas ficoucomprovada piora clínica pela gravidez.

Das 20 pacientes acompanhadas nos

SUSPEITA CLÍNICA DE LAMDispnéia + Pneumotórax

Tosse secaQuilotórax

RADIOGRAFIA DE TÓRAX1)Infiltrado reticular

2)Sinais de hiperinsuflação pulmonar3)Nódulos podem estar presentes

4)Pode apresentar-se sem alterações detectáveis

TC DE TÓRAX E ABDOME1)Cistos com paredes finas difusos pelo parênquima

(peribrônquicos)2)Nódulos podem ser visibilizados

3)Sinais de hiperinsuflação4)Fase mais avançada – sinais de hipertensão pulmonar

4)Angiomiolipoma renal

FUNÇÃO PULMONAR1)Fase inicial - quadro obstrutivo – pode ou não haver resposta a

broncodilatador2)Realizar controles semestrais / anuais e monitorizar VEF1 e DCO3)Progressão caracteriza-se por queda da difusão com aumento

do volume residual e da hiperinsuflação pulmonar

BIÓPSIA PULMONAR1)Realizar na vigência de alterações clínicas e tomográficas compatíveis (presença de angiomiolipoma renal com alterações císticas

pulmonares é altamente sugestiva do diagnóstico)2)Pode-se tentar a abordagem transbrônquica inicialmente

3)Em caso de dúvida diagnóstica, realizar biópsia pulmonar a céu aberto – utilizar marcadores teciduais HMB-45 e a-SMA, e realizarpesquisa de receptores hormonais no pulmão – estrogênio e progesterona

FIGURA 5LAM: linfangioleimiomatose pulmonar; TC: tomografia computadorizada; VEF1: volume expirado forçado no primeiro segundo; DCO:difusão de monóxido de carbono; HMB-45: anticorpo anti-glicoproteína melanossômica; a-SMA: antígeno de alfa actina de músculo liso.


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serviços do HC-FMUSP e do Hospital São Paulo.- Unifesp, uma ficou grávida após o diagnóstico estabelecido, sem contudoapresentar deterioração clínica durante a gestação, e duas tiveram pneumotóraxespontâneo nos primeiros dois meses após o parto.

Há alguns relatos do uso exógeno deestrogênio e piora ou surgimento de sintomasassociados à LAM (36-39). Esse fato também temsido relatado em mulheres no período pós menopausa e naquelas que fizeram uso de anticoncepcionais orais. Apesar dessapossível associação, um grande inquéritobritânico publicado em 1994 (40) não encontrouassociação entre o uso de anticoncepcional oral e LAM.

FUNÇÃO PULMONARDiferentemente da grande maioria das

demais doenças intersticiais, a LAM apresenta-se através de um quadro obstrutivoprogressivo. A diminuição contínua do volumeexpiratório forçado no primeiro segundo(VEF1) e da capacidade vital associam-se a umaumento progressivo do volume residual, o quetermina por manter a capacidade pulmonartotal (CPT) dentro dos limites de normalidadeou até aumentada. Raramente verifica-seprocesso restritivo, e esse, quando encontrado,na maioria das vezes é acompanhado depneumotórax ou quilotórax. Um importantemarcador da gravidade da doença é a reduçãoda difusão de monóxido de carbono (CO) queocorre paralelamente ao aumento do volumeresidual, fatos que em grande parte resultamda substituição dos ácinos por cistos. Otrabalho publicado por Kitaichi (27) et al. correla-cionou os achados funcionais a escoresanatomopatológicos, mostrando que a reduçãoda difusão de CO associada ao aumento dovolume residual correlacionava-se a um escoreanatomopatológico de maior gravidade.

DIAGNÓSTICOO diagnóstico da LAM passa

necessariamente pela correlação clínico-radiológica. A presença de dispnéia e tosseseca, em mulheres jovens no período

reprodutivo, associadas a história depneumotórax espontâneo deve levantar asuspeita de LAM. Apesar do radiografia detórax poder auxiliar o diagnóstico, sugerindolesões císticas, comprovando pneumotórax(Figura 1) ou sugerindo quilotórax, é atomografia computadorizada de tórax,convencional ou de alta resolução, que vairevelar as lesões císticas difusas por todo oparênquima pulmonar (Figura 3). Os cistos daLAM são geralmente de paredes finas eencontrados na região peribroquiovascular,difusamente pelo pulmão. Linfonodomegaliasmediastinais podem estar presentes, porém nãosão características da patologia. O achado deangiomiolipoma renal é bastante sugestivo deLAM, devendo ser pesquisado através daextensão dos cortes tomográficos até oabdome. A possibilidade de esclerose tuberosa,que por apresentar graus diferentes depenetrância gênica, nem sempre se apresentana forma clássica, com quadros convulsivos eretardo mental, precisa ser afastada. (Figura 5)

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALO diagnóstico diferencial impõe-se com

outras doenças císticas, principalmente agranulomatose de células de Langerhans(histiocitose - H-X), que diferentemente daLAM, preserva os terços pulmonares inferiores ea região costofrênica. Além disso, a H-X/granuloma eosinofílico geralmente apresentauma maior quantidade de nódulos visibilizadosno radiografia e tomografia de tórax, algunsdestes podendo apresentar escavações. A formaadulta da H-X apresenta ainda uma relaçãoestreita com o tabagismo, não encontrada damesma maneira nas pacientes com LAM.

Algumas apresentações de enfisema pana-cinar podem simular formações císticas, poréma análise à tomografia de alta resoluçãonormalmente afasta as dúvidas diagnóticas. Asarcoidose pulmonar, a síndrome de Sjoegrenprimária e outras proliferações linfangioma-tosas pulmonares (linfangiomatose difusa,linfangiomas, linfangiectasias, leiomiossar-comas e leiomiomas metastáticos, hamartomascísticos e fibroleiomiomatosos), tambémpodem cursar com formações císticas pulmo-

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nares em pacientes jovens do sexo feminino e,principalmente nesses casos, a biópsia pulmo-nar torna-se quase indispensável para odiagnóstico correto. A análise histopatológicacorrelacionada com as técnicas de imuno-histoquímica, e mais rotineiramente a pesquisado HMB-45 e da alfa-actina, permitem aanálise dos fragmentos provenientes deamostragens transbrônquicas, toracoscópicasou a céu aberto. Devido à predominância dasalterações no feixe peribronquiovascular, pode-se iniciar a abordagem histológica através deamostragem transbrônquica. Contudo, oclínico deve sempre considerar que as amostrasretiradas podem não representar as regiõesacometidas, podendo ser necessária arealização posterior da biópsia a céu aberto.

ESCLEROSE TUBEROSA E LAMA ET é uma doença autossômica

dominante, associada a dois genes, TSC-1 nocromossomo 9 e TSC-2 no cromossomo 16.Esses genes são supressores de oncogenes, emutações em seus alelos permitem aproliferação celular que resulta na formaçãodos hamartomas característicos dessa doença.Apesar de sua expressividade variável, aesclerose tuberosa possui elevado grau depenetrância, o que traz grandes implicações noaconselhamento genético familiar após seestabelecer o diagnóstico. Este é feitobasicamente através dos achados clínicos, esegundo os critérios descritos pela NationalTuberous Sclerosis Association (41). São necessá-rios um achado primário, dois achadossecundários, ou um secundário e dois terciáriospara definir a enfermidade (Tabela 3). Angio-miolipomas e linfangioleiomiomatose pulmo-nar são critérios secundários de diagnóstico deET, o que poderia nos levar a acreditar que aLAM seria um espectro de apresentação da ET.Contudo, a ausência do acometimento defilhos de pacientes com LAM leva-nos aacreditar que não deve ocorrer uma mutaçãodos genes de TSC nas células germinativasdessas pacientes. A recente descoberta deSmolarek et al. (42) quanto à homozigose para ogene TSC-2 mutado, em células de angiomio-lipoma renal de sete pacientes com LAM, leva-

nos a pensar que talvez as mutações sejampontuais, e essas pacientes comportem-secomo verdadeiros mosaicos quanto a esta alte-ração. De qualquer forma, o diagnóstico deLAM em uma paciente implica necessariamenteem procurar outros achados que possamevidenciar o quadro de ET, como alterações nosistema nervoso central (hamartomas e focosconvulsivos), além de se realizar umaconselhamento gestacional cuidadoso (43).

TRATAMENTOSituações de urgênciaOs cuidados iniciais com a LAM podem

passar pelo manejo de complicações clínicascomo pneumotórax, quilotórax e ascite quilosa.Além da drenagem torácica, as pacientes queapresentam pneumotórax de repetição podemser submetidas à pleurodese (química oucirúrgica). Contudo, considerando-se anecessidade futura de transplante pulmonar, arealização de pleurodese, sempre que possíveldeve ser evitada. Mais recentemente, em nossoserviço, de seis pacientes que apresentavamrepetidos pneumotórax, apenas em uma foinecessária a realização de pleurodese, visto quenas demais o quadro controlou-se após ainstituição da terapêutica anti-hormonal. Ocontrole dos derrames pleurais quilosos podeser mais difícil, e apesar da instituição de dietasricas em triglicerídeos de cadeia média, muitasvezes faz-se necessária a ligadura cirúrgica doducto torácico. Em nossa experiência, o únicocaso de quilotórax foi adequadamentecontrolado após a instituição da terapêuticacom análogo hormonal e dieta rica emtriglicerídeos de cadeia média. Outrostratamentos baseados em radioterapia e uso decorticosteróides mostraram-se sem valor clínico.

ANTI-HORMONALA queda progressiva do VEF1 e da difusão

pulmonar são importantes marcadores doagravamento e não controle da doença. Alémdisso, alguns autores consideram que apresença de resposta positiva ao uso debroncodilatadores pode correlacionar-se com aproliferação muscular lisa hormônio mediada ecom um padrão histopatológico cístico de pior



evolução clínica (27). A partir da constatação doacometimento quase exclusivo de mulheres emperíodo reprodutivo, a tentativa de tratamentosanti-hormonais é realizada desde as descriçõesiniciais das doenças. Partindo do pressupostode que as células miofibroblásticas possuemreceptores estrogênicos e de progesterona eque esses atuam no desencadeamento doprocesso proliferativo, o tratamento anti-hormonal tem se baseado na supressão dasecreção estrogênica. Esse efeito tem sidoalcançado da seguinte forma: classicamente,com uso de progesterona intramuscular e, maisrecentemente, com análogos de hormônioliberador de gonadotrofina (GnRh), a fim desuprimir a secreção de hormônio deestimulação folicular (FSH) e hormônioluteinizante (LH) e conseqüentemente a síntesede estrógeno; através da oofarectomia, quesuprime a produção de estrógeno, porémmantém elevados os níveis de FSH e LH; e pelouso de antagonistas de receptores estrogênicos,como o citrato de tamoxifeno e raloxifeno, queatuariam diretamente nas célulasmiofibroblásticas. Até o presente momento, emgrande parte pela raridade da doença,inexistem ensaios clínicos randomizados,duplo-cego e placebo controlados que avaliema resposta das pacientes com LAM aotratamento anti-hormonal.

PROGESTERONAQuanto ao uso de progesterona, o primeiro

relato é de 1980, por McCarthy et al. (44), noqual uma paciente de 33 anos foi tratada com400mg de medroxiprogesterona mensalmente,obtendo melhora clínica e funcional. Na maiorsérie de casos britânica publicada, Tattersfielde Johnson (5) mostraram que em 50 pacientes,apesar do tratamento empregado (não foiutilizado análogo de GnRh) a piora funcional eclínica ocorreu, porém as pacientes submetidasao tratamento com progestágeno tiveram umaredução na velocidade de queda do VEF1, queem média foi de 118 ml/ano. Taylor et al. (13)

mostraram que de 19 pacientes tratadas comprogesterona, 2 melhoraram enquanto o trata-mento foi mantido, 6 tiveram estabilizaçãoclínica, e em 11 houve deterioração clínica. A

dose preconizada de progesterona (Depo-Provera) é de 400mg a 1600mg intramuscularao mês, ou de 10mg a 60mg via oral ao dia.Anticoncepcionais que possuam estrógenodevem ser proscritos do tratamento dessaspacientes (45).

ANÁLOGOS GNRHO uso de análogos hormonais é mais

recente, e em 1991, Rossi et al. (46) relataram ocaso de uma paciente que cursou comestabilização clínica por 19 meses com uso degoserelina (análogo agonista parcial de GnRh)subcutânea. A partir de então vários relatostêm sido publicados corroborando econtrariando os dados positivos do uso deanálogos hormonais (47-50). A ação dos análogoshormonais interfere na secreção pulsátil deGnRH e conseqüentemente com a síntese deFSH e LH, o que acaba por desencadear umamenopausa química. Diferentemente daoofarectomia, que mantém os níveis degonadotropinas elevados, os análogos, aoimpedirem a síntese de FSH e LH, acabam porbloquear qualquer outro efeito periférico quepudesse acontecer por ação dos mesmos(talvez estimulando miofibroblastos ouinterferindo na síntese de estrógeno nãoovariano).

Em nosso serviço, desde 1992, todas aspacientes com diagnóstico de LAM vêm sendosubmetidas a tratamento com goserelina nadose de 3,6mg subcutânea, uma vez ao mês.Paralelamente, nesse mesmo período, aspacientes que iniciaram seguimento noHospital São Paulo foram submetidas a umprotocolo com progesterona intramuscular nadose de 500mg a 800mg mensalmente. Aanálise retrospectiva dos dados da evoluçãofuncional das pacientes mostrou haver umatendência para melhor evolução no grupotratado com goserelina, porém sem diferençaestatisticamente significante.

TAMOXIFENO E RALOXIFENOO uso de tamoxifeno não tem mostrado

qualquer resultado positivo quando feito deforma isolada. Há relatos de melhora clínicaapós sua associação com progesterona de

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depósito. A utilidade de inibidores seletivos dearomatase (anastrolozole) e novos moduladoresde receptores estrogênicos como o raloxifenoainda é desconhecida.

TRANSPLANTE PULMONARApesar do tratamento hormonal, a

progressiva deterioração da função pulmonarocorre na maioria das pacientes. Sendo assim, otransplante de pulmão acaba sendo umaalternativa terapêutica nos casos mais graves. Asindicações de transplante na linfangioleiomio-matose são semelhantes às de outras doençasrespiratórias terminais, porém no acompanha-mento pós-operatório, além das complicaçõesinfecciosas decorrentes da imunossupressão eda possibilidade de rejeição, existem relatos derecidiva da doença no pulmão transplantado.Inclusive, no relato de O’Brien et al. (51) houverecidiva no pulmão transplantado de um doadordo sexo masculino.

CONSIDERAÇÕES FINAISA linfangioleiomiomatose pulmonar é uma

doença rara que atinge basicamente mulheresem período reprodutivo, e que clinicamente semanifesta por dispnéia progressiva, tosse seca,pneumotórax espontâneo de repetição equilotórax. Em cerca de metade das pacientespode-se encontrar angiomiolipomas renais.Funcionalmente evolui para um distúrbioobstrutivo progressivo e os achadostomográficos são bastante característicos,demonstrando múltiplos cistos de parede finadispersos por todo o parênquima pulmonar.Apesar da ausência de um tratamentodefinitivo, o uso de anti-hormonais tem, emalgumas séries, retardado a progressão daperda funcional e prolongado a sobrevida daspacientes. As recentes descobertas daassociação genética entre LAM e ET traz novasperspectivas quanto ao entendimento daetiopatogenia e deve gerar novas pesquisas queavaliem a interação entre a ativação deoncogenes e o “status” hormonal.

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