câncer de cabeça e pescoço variáveis de resposta ao tratamento e benefício do suporte...

Câncer de Cabeça e Pescoço:Variáveis de resposta ao

tratamento e Benefício do suporte nutricional

Carlos Frederico PintoHospital Regional do Vale do Paraíba

Instituto de Oncologia do Vale

GANEP 2008

DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSE

Honorários/Consultorias:BMS, Novartis, Pfizer, Sandoz.

Pesquisa Clínica:Amgen, BMS, Novartis.

Escopo

Variáveis do hospedeiroMoleculares ComorbidadesCondições socioeconômicas

Variáveis do tratamentoToxicidade agudaToxicidade tardiaVariáveis “ocultas”

Variáveis do sistema SocioeconômicoEstrutural

Qual o papel do Suporte

Nutricional?

O QUE SABEMOS?

Quimio-radioterapia concomitante (QRC) é superior a radioterapia isolada tanto no tratamento definitivo quanto adjuvanteCetuximab associado a radioterapia melhora a sobrevida global em pacientes com CCP localmente avançado (Ctx X QRC ???)QRC oferece melhor preservação da laringe quando comparado com tratamento sequencialou RT isoladaQRC está associada a um considerável aumento da toxicidade quando comparado com a radioterapia exclusiva

Fig 1. Improvement in overall survival with concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for head and

neck cancers

Salama, J. K. et al. J Clin Oncol; 25:4118-4126 2007

Sobrevida adicional por terapia adicional

Posner and Vermorken, Semin Oncol 35:221-228, 2008

QRC está associada a um considerável aumento da toxicidade

Toxicidade agudaImpacto no tratamento com significativa morbidadeImpacto no resultado?

Toxicidade tardia precoceRelacionados a resposta fibrogênica (fibrose induzida por radiação) e potencialmente relacionados ao surgimento de toxicidade tardia

Toxicidade tardiaProblema crescente relacionado ao aumento da sobrevida global dos pacientesHoje 3,5% da população americana é “sobrevivente”

Lesão tissular e orgânica X resultado

TUMOR

TRATAMENTO

Estado Fisiológico

doHospedeiro

Rede Neuroendocrina

Mediação inflamatória

Resposta do Hospedeiro

Funcionalidade Toxicidade e Sequelas

Risco Molecular

RESPOSTA AO

TRATAMENTO

Efeitos tissulares tardios

Substituição por tecido normal

Lesão tecidual aguda

Substituição por tecido fibrótico

CitoquinasMicroambienteMediador de inflamação

Fatores humorais

Fig 2. Toxicity burden measures: relative T-values versus relative maximum-grade values

Bentzen, S. M. et al. J Clin Oncol; 25:4096-4103 2007

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Risco do Hospedeiro

Variáveis moleculares e pré tratamentoComorbidades

DPOC Insuf. HepáticaICC Caquexia

Avaliação socioeconômicaAvaliação psiquiátrica

Álcool e sequelasTabagismo: fumar durante a RT reduz sobrevida e aumenta a recidiva local

Variáveis moleculares

Detection of Human Papilloma Virus as a Favorable PrognosticMarkerDetection of Epstein Barr Virus as a Prognostic BiomarkerGenetic Aberration of EGFR as a Poor Prognostic MarkerExpression of ERCC1 as a Predictive Marker of CisplatinResponseHypoxia as a Marker of Radiation Sensitivity

Tumors with very low PO2 values (<7 mm Hg) develop genomic changes suchas point mutations, chromosomal aberrations, gene amplification, andpolyploidy, leading to angiogenesis, invasion, and metastasis

Carbonic Anhydrase IXOsteopontinHypoxia Inducible Factor 1

Response Prediction of EGFR InhibitorsResponse Prediction of Anti-angiogenic Agents

KT Palka e cols, Semin Oncol 35:198-210 , 2008.

Overall Survival according to cyclin D3 Immunoreactivity

Association of 8p23 deletions withpoor survival in head and neckcancer.Allelic loss at 8p23 occurs frequently in head and neck squamous cellcarcinoma. The objective of this studywas to determine the prognosticimportance of 8p23 loss. 51 primary tumors and 19 lymph nodemetastases for loss of heterozygositywith 7 microsatellite polymorphisms at 8p23 and correlated the results withdisease-free interval and disease-specific survival. Our data suggest that 8p23 allelic lossis associated with poor prognosis in head and neck squamous cellcarcinoma and could be useful refiningdiagnosis of these tumors.

PET x Sobrevida

Paciente pré-tratamentoHigh uptake mau prognóstico prétratamentoPossível indicador para tratamento mais agressivo

Minn et al, J Nucl Med 1997

PET X Sobrevida

de Boer et al, Prediction of Survivaland Therapy Outcome with 11C-Tyrosine PET in Patients withLaryngeal Carcinoma

Journal of Nuclear Medicine Vol. 45 No. 12 2052-2057, 2004 Survival curves (Kaplan-Meier) for patients with laryngeal carcinomas treated with primary radiotherapy(n = 20). Significant differences (P= 0.03) are demonstrated betweenpatients (n = 9) with tumor PSR equal to or higher than the median(2.0 nmol/mL/min) and patients (n= 11) with tumor PSR lower thanthe median

QoL e sobrevida em HNSCC

495 pacientes ajustados por idade, sexo, tempo do diagnóstico, status marital, educação, sítio e estágio, comorbidades e tabagismo.Questionário SF-36 :

Componente de dor, alimentação e fala associados com sobrevidaComponente mental e emocional não associados.

Karvonen-Gutierrez et al. JCO 26 (16): 2754. (2008)

QoL e sobrevida em HNSCC

Variáveis ajustadas:Fumante – pioraIdade – piora Casado – melhora

Karvonen-Gutierrez et al. JCO 26 (16): 2754. (2008)

Eritropoietina em pacientes (HNSCC) anêmicos durante a radioterapia

Henke, Lancet 2003; 362:1255-1260

Kalplan-Feinstein IndexComorbidades e Sobrevida 5 anos

Estudo Sítio N CM Sem CM

Feinstein Laringe 192 15% 54%

Piccirillo Laringe 193 15% 74%

Piccirillo Orofar 281 18% 40%

Pugliano Cav oral 277 10% 49%

Preditores de sobrevida: álcool

Grupo ANão alcoólatra, abstinente e sem problemas médicos

Sobrevida 5 anos 62%

Grupo BAbstinente com problema ou bebedor sem problema

Sobrevida 5 anos: 50%

Grupo CBebedor com problema médicosSobrevida em 5 anos: 25%

Deleyiannis JNCI 1996.

Preditores de sobrevida: álcool

Deleyiannis JNCI 1996

Variável oculta?

Dados de 4 estudos fase II sequenciaispara SCCA HNC (n=111)Variáveis:

Distância DemografiaDoenças

E. B. Lamont, et al. Is travel distanceassociated with survival on phase II trials? Proc ASCO 22: 2003 (abstr 2098)

Is travel distance associated with survival onphase II clinical trials in oncology?

E. B. Lamont, et al. Is travel distanceassociated with survival on phase II trials? Proc ASCO 22: 2003 (abstr 2098)

Resultado X Renda

Renda Sobrevida

1º quintil 65,4 %

2º quintil 60,1 %

3º quintil 60,6 %

4º quintil 60,3 %

5º quintil 51,7 %

Adaptado de Barbara Murphy – ASCO 2008

Baixa qualidade da assistência

Alho, et al, CMAJ 2006;174(6):779-84

Qual o papel do Suporte

Nutricional?

PERIOPERATIVE NUTRITION IN HEAD AND NECK CANCER

van Bokhorst-de van der Schueren, Am J Clin Nutr 2001;73:323–32.

RTOG 90-03

Estudo randomizado para avaliar fracionamento de radioterapia – 4 braços (2000).Nenhum paciente recebeu quimioterapia associadaAnálise nutricional não planejada1113 pacientes randomizados para 1 dos 4 braços de tratamento27% receberam suporte nutricional antes do início do tratamento86% receberam algum suporte nutricional antes, durante ou depois do tratamento

Variáveis Analisadas RTOG 90-03

RTOG 90-03 Controle Locorregional

Suporte Nutricional e características pré-tratamento

R Rabinovitch, et alHead Neck 28: 287–296, 2006

RTOG 90-03Sobrevida Global

Patients who received BNS had a:28% absolute reduction in locoregional control comparedwith patients not using any NS (29% vs 57% at 5 years), a relative decrease of 49%.

Similarly, the absolute differencein OS rate for patients receivingBNS compared with those neverusing NS was 33% (16% vs49% at 5 years), a relativedecrease of 67%.

R Rabinovitch, et alHead Neck 28: 287–296, 2006

RTOG 90-03

Finally, this study confirms what is already known by surgeons: thatpatients with poor clinical conditions and more advanced tumorshave a poor prognosis, even when a nutritional support is startedearly. Also, surgeons must realize that nutritional therapy is not thecause of poor prognosis; it is the marker of other factors related to bad prognosis (including some that are very difficult to measure), and its utility as therapeutic strategy cannot be denied based uponresults presented in the article by Rabinovich et al. Moreover, theRTOG trial 90-03 was not design to evaluate nutritional support andhad no guidelines on how to proceed with such support; thus, it wasup to the physician to decide when and how to give Nutritional support, based on clinical evaluation of the patient

Alvaro Sanabria, Andre L. Carvalho,

Luiz P. KowalskiHead & Neck 29: 518–520 2007

Lesão tissular e orgânica X resultado

TUMOR

TRATAMENTO

Estado Fisiológico

doHospedeiro

Rede Neuroendocrina

Mediação inflamatória

Resposta do Hospedeiro

Funcionalidade Toxicidade e Sequelas

Risco Molecular

RESPOSTA AO

TRATAMENTO

Escopo

Variáveis do hospedeiroMoleculares ComorbidadesCondições socioeconômicas

Variáveis do tratamentoToxicidade agudaToxicidade tardiaVariáveis “ocultas”

Variáveis do sistema SocioeconômicoEstrutural

Qual o papel do

SuporteNutricional?

Desafios HNSCC

Seleção cuidadosa de pacientes de acordo com o risco:

Identificar adequadamente variáveis moleculares, sociais e funcionaisExplorar adequadamente as comorbidadesRedimensionar o conceito de toxicidade aguda e tardia (TAME)

Avaliar o real risco e benefício associado ao suporte nutricional:

Risco pré tratamento(?)Benefício durante e pós tratamento

Seleção de pacientes

Risco de tratamentos excessivamente tóxicos sem ganho substancial

Especialmente em pacientes frágeis, idosos e com limitações socioeconômicas incapazes de obter suporte clínico adequado

Devemos também reconhecer que nos jovens e aptos, ganhos de curto prazo podem ser eliminados por perdas no longo prazo.

B. Murphy, ASCO 2008

[email protected]

Intervenção nutricional e resultados: revisão sistemática

Davies et al, JNCI 2006;98:961-73

Mortalidade por câncer Mortalidade por todas as causas

Intervenção Nutricional e resultados: revisão sistemática

O impacto da maior parte das intervenções nutricionais não pode ser avaliada com confiabilidadeNão há evidencia atual de que intervenções sobre a modificação dietética tenha impacto sobre sobrevida e prognóstico

Davies et al, JNCI 2006;98:961-73

Nutrição durante eapós tratamento

Nutrition During and AfterCancer Treatment:A Guide* for Informed Choices byCancer SurvivorsJean Brown, RN, PhD;Tim Byers, MD, MPH; Kevin Thompson; BarbaraEldridge, RD; Colleen Doyle, MS, RD;Alexis M.Williams, MPH, CHES

(CA Cancer J Clin 2001;51:153-187.)

Nutrition Support During Treatmentof Head and Neck Cancer

Zogbaum AT, Fitz P, Duffy V. Tube feeding may improve adherence to radiation treatment schedule in head and neck cancer.Topics Clin Nutr. 2004;19:95–106McMahon K, Decker G, Ottery FD. Integrating proactive nutritionalassessment in clinical practices to prevent complications and cost. SeminOncol 1998;25:20-27.Canada T. Clinical dilemma in cancer: is tumor growth during nutritionsupport significant? Nutr Clin Practice 2002;17:246–248.Samlowski WE, Wiebke G, McMurray M, et al. Effects of TPN during high-dose interleukin-2 treatment for metastatic cancer. J Immunol 1998;21:65–74.Baron PL, Lawrence W Jr, Chan WM, et al. Effects of parenteral nutrition oncell cycle kinetics of head and neck cancer. Arch Surg 1986;121:1282–1286.Jin D, Phillips M, Byles JE. Effects of parenteral nutrition support andchemotherapy in the phasic composition of tumor cells in gastrointestinalcancer. J Parenter Enteral Nutr 1999;23:237–241.

challenges

#1 better understand biology of toxicity – local and systemic - early and late.#2 hypothesis driven toxicities correlative studies#3 desenvolver novos metodos de documentar toxicidade#4 coletar dado sobre fatores concorrentes

Intervenção sobre tox aguda e cronSociodemogComorbidades

Qualidade de vida

Construção globalPercepções e bem-estar influenciadas pelas experiencias, percepções expecativas e crenças

Reflete o ponto de vista do pacienteMultidimensional

FisicoFuncionalEmocionalSocialEspiritual

Realacionado a saudeFatores que afetam a QoL

QoL HNC na literatura

QoL reduz significativamente após tratamentoRetorna a baseline 1 ano após tratamentoEfeitos tardios estão claramente presentes mas não está claro seu impacto na qualidade de vidaSintomas que não impactam a QoLpodem ter efeito adverso de longo termoAvaliar resultado de QoL e sintomas

We must avoid adding toxic treatmentsthat are not substantiated clinical benefit

Particularly in frail, elderly and thse ho are socioeconomically disadvantage to the extentthey cannot obtain adequate supportivemeasures

We must also recognize that in the fit andyong, short term gains may be overcomeby long term loss

Toxicidade agudaPerda de peso involuntáriaDorDisfagiaMucositeMucoXerostomiaFadigapaladar

Efeitos tardiosFadiga descondicionamentoAdaptação da dietaDeglutiçãoPaladarXerostomiaMucosaDentesVozHumor

Nutrição

Incidência50% dos pacientes estão mal-nutridosPiora com doenças mais avançadas

Efeito adversoSobrevidaQoL

SCREENING INICIALPerda de peso recente% do pesoPerda rápidaIngesta calórica

Avaliação de risco nutricional

Baixo riscoPeso estávelAlbumina >= 3,5 g/dl

ModeradoPerda recente de peso (5% 1 mês, 10% 6 meses)Albumina 3,0-3,4

Alto riscoPerda recente > 5% 1 mês, >10% 6 mesesAlbumina < 3,0Ingesta oral pobre

Etiologia da perda de peso

Secundária a redução da ingestaObstruçãoDor por mucosite ou tumorDisfagia por edema ou fibrose

Ingesta adequada mas desnutridoAlcoolismoEfeitos tardios Estado inflamatório associado com tumor ou tratamento

Efeito sistêmico da lesão tissular

Manifestações:FadigaAlterações metabólicas

Perda acelerada de pesoPerda muscular aceleradaPerda acelerada de deposito de gordura

Período de tempo3-4 semanasRecuperação pode ser prolongadaAssociada a terapia agressiva e tamanho do campo de RT

Estamos testemunhando o aumento do efeito sistêmico da lesão tissular pela quimioirradiação?

Qual processo pode explicar os efeitos sistêmicos da quimioirradiação?

Privação e caquexia no câncer

Caquexia do cancer+ - redução das caloriasAumento do REE

Ciclo fútil

Aumento da lipóliseAumento da quebra muscular, com perda de massa magra

Privação Redução das caloriasRedução do REE para economizar caloriasAumento de cetonas por metabolismo de acidosgraxosAumento do uso periférico de ácidos graxosPoupa músculo

Citoquinas envolvidas na caquexia

Pro caquexiaIl-1Il-6TNFPIFIFN-gammaLIFCNTF

Anti-caquexiaS TNFrIL-1raIL-4IL-10IL-13IL-15

Fases da mucosite

IniciaçãoProdução de stress oxidativo e oxidação pelo tratamento

Up-regulation e SinalizaçãoVias possíveis: NF-kB, esfingomielinases, etc

Sinalização e AmplificaçãoVia citoquinas

UlceraçãoInfiltrados celulares inflamatóriosColonização bacteriana

Recuperação

Hipótese:

Redução da ingesta oral não é suficiente para explicar perda de pesoCaquexia é resultante de:

Aumento dos níveis plasmáticos pró-inflamatóriosAumento do consumo energético em repouso (REE)Perda de massa gordaPerda de massa magra(LBM)Perda de função/performance física (PPF)

Efeitos metabólicos da QTRT em CCP

17 pacientes EC III – IVMedidas pré e pós tratamento

DEXA scan para avaliar massa magraChart metabólico para avaliar LBMControle de ingesta calórica 24hProdução de citoquinas: TNF-a, IL-1B, IL-6, IL-10, IL 20p70Medida do stress oxidativoFunção física

ADL IADLTeste de performance de ReubenQuestionário de Baecke de Atividade Física

Resultados: causa da perda de peso

Perda média de peso: 10,1 kgIngesta calórica não fio significativamente diferente pré ou pós tratamento

Diferença média de 46 kcal/diaREE levemente elevado após tratamento p=0.015Estresse oxidativo

Elevação de F2 isoprostano p=.007Perda de gordura e massa magra p= .04

Resultados: queima muscular e perda de função fisiológica

66-80% da massa perdida era magraMedia de massa magra perdida 6,8 kgPerda da massa magra associada a:

Redução da ADLAtraso de performance em teste

Redução global de nível de atividadeAumento de citoquinas pró-inflamatóriasAssociada a redução da AVD e IAVD

Redução de citoquinas anti-inflamatóriasAssociada a redução da atividade física

Conclusões

Quimioradioterapia concomitante está associada a significativa toxicidade local e sistêmicaSeleção cuidadosa é recomendada para quem deve receber tratamentoMonitoramento cuidadoso desses pacientesSuporte agressivo deve ser oferecido

Problemas na avaliação de toxicidade

É mais complexo avaliar toxicidade que resposta

Estudos sub-documentam toxicidade em geralFlutuação subjetiva enorme

A avaliação de toxicidade vem evoluindo ao longo do tempo, mas ainda é muito precáriaAssim como a avaliação de qualidade existe uma variável cultural e social não mensurável

Há sub-relato de toxicidade?

Critério de inclusão de pacientes muito restritivo, distante do mundo realTerminologia, sistema de graduação e avaliação variados

Bieri, et al: 182 pacientes em centros na Suiça:

Variação do relato de mucosite

Hao, revisão de 10 estudos:Mucosite G III: ~28%, mas em 2 centros > 40%

Bieri, centros Suíços:Em 3 centros mucosite G III > 80%

Memorial:Estudo para avaliar resposta:Mucosite G III : 25%Estudo par avaliar mucosite: Mucosite G III : 65%

Relato é dependente do método de rastreamento

O relato de toxicidade é 22 vezes mais frequente em questionários detalhados versus questionários simplificadosA especificidade e sensibilidade do médico para analisar efeitos colaterais é de apenas de 47 e 68%, respectivamente.

Groupe d'OncologieRadiothérapie Tête et Cou study

Sobrevida de 5 anos comparando RT X QRCEstudo inicial 10% de toxicidade tardia G IIIAnálise subsequente :

47% de toxicidade tardia G III com RT82% de toxicidade tardia G III com QRC


Fig 1. (A) Time to late grade 3 or greater toxicity(B) Annual prevalence of grade 3 or greater late effects.

RT, radiotherapy; HR, hazard ratio; RR, relative risk.


Copyright © American Society of Clinical Oncology

A variável oculta...

14 % 13% 77%

Burden of Illness in Cancer SurvivorsYabroff, Et al.J Natl Cancer Inst 2004;96:1322–30

TAME

T: short term ToxicityA: Adverse long term toxicityM: Mortality riskE: End Result5 estudos do RTOG, com 2304 pacientes, 13 braços de tratamentoO valor relativo de T demonstrou uma variação de 500% sobre a carga de toxicidade entre grupos (100 a 590).

ScoreBalanceado

TAME

Quatro domínios principais da toxicidade:Escopo (variedade de efeitos)Severidade (grau)Multiplicidade (efeitos coincidentes ou sequenciais)Tempo (duração e recorrência)

TAME

Quatro classes de risco:

Baixo (100-140) BRModerado (150-390) MRAlto (400-490) ARExtremo (≥ 500) ER

Tratamento para preservação de laringe:QT+ RT:

60% 2 ou + AR20% 4 ou + AR

RT exclusiva:19% 2 ou + AR3% 4 ou + AR

TAME

Análise do TAME em tratamento de preservação de laringe:

RT exclusivo: TRR: 140RT+QT: TRR: 440

Diferença de toxicidade GIII:RT exclusivo: 44%RT + QT: 80%

Avaliação de toxicidade

Avaliação passivaNão documentou é porque não existeToxicidades críticas não são incluidadeHypothesis driven

Qualidade de vidaNão igual a avaliação funcional ou volume de sintomas

Como avaliar?

Indice de utilidade...QALYHALex: Health Activity and LimitationsindexTAME

Quality of Adjusted Life YearsA1) Laringectomizado e curado (90%)

A2) Laringectomizado e recidivado (10%)

B1) Radioterapia e curado ( 75%)

B2) Radioterapia e recidiva (25%)

Sobrevida curado = ~ 14 anos QoL Cirurgia = 0,7Sobrevida recidivado = ~ 3 anos QoL RT = 0,9

Resultado QALY :Laringectomia (A)= (0,9 X 14 X 0,7) + (0,1 X 3 X 0,7) = 9,03Radioterapia (B)= (0,75 X 14 X 0,9) + (0,25 X 3 X 0,9)= 10,12

Portanto: a radioterapia é 1,09 QALY superior à cirurgia

Análise de Custo-Utilidade

Derivação da ACE.Resultados expressos em anos de vida ajustados pela qualidade de vida (QALY):

só o período em que a qualidade de vida foi boa conta efetivamente.

Medição em termos de mortalidade e morbidadeÚtil para avaliar resultados equivalentes em termos de sobrevida ou curabilidade.

Horizonte AnalíticoResultado Esperado

Adapted from Bonadonna G, Cancer Res., 1992.

PremenopausalPremenopausal

11 33 55 77 99 1111 1313 15 15

yearsyears

LOGLOG--RANK : P = 0.02RANK : P = 0.02WILCOXON : P = 0.02WILCOXON : P = 0.02

100100

5050

0101

% Overall survival% Overall survivalCMFCMFSurgerSurgeryy

5151

%%

3535

%%

Benefício A:1120 pacientes70 são beneficiadas em 2 meses6% resposta 140 em QALYvalor de p significativo

B:100 pacientes40 são beneficiadas em 3,5 meses34% resposta 140 em QALY

C:200 pacientes10 são beneficiadas em 14 meses5% de resposta 140 em QALY

SOBREVIDA GLOBAL

Componentes Conceituais

Biologia da lesão tissularIntervenção racionalizada

TratamentoCT RT Surg

Dimensão do tempo - toxicidadeAguda X Tardia

Toxicidade localLesão local Lesão Sistêmica

Fatores relacionados ao hospedeiroSuscetibilidade genéticaComorbidadesComportamento psicossocial

Toxicidade

Conceptual frameworkIdentify components requiring evaluation

AssesmentOutcomeMeasureProtocol

DocumentationUniform and consistent

ReportingAcuratelyCeiling and floor effect

Account for confounding factorsPotentially alter clinical course

Estado Inflamatório Crônico

Resposta biológica universal à doença e à lesão tissularManifestações estereotípicas da doença aguda/crônica

FadigaDescondicionamento, fraquezaAnorexiaCaquexiaAlterações neurocognitivasDesordens do humor

MediadoresMecanismos biológicos do hospedeiros para lidar com stress e reparo tissularResposta exuberante e crônica do hospedeiro resultando nos sintomas associadosA resposta do hospedeiro pode eventualmente provocar dano

câncer de cabeça e pescoço variáveis de resposta ao tratamento e benefício do suporte...

Health & Medicine