i

FURG

Dissertação de Mestrado

SÍNTESE DE 5-OXO-1-(ALQUIL,ARIL,HETEROALQUIL)PIRROLIDINA-3-

CARBOXI SUBSTITUÍDAS E 5-AMINO-3-(METILTIO)-1-[5-OXO-1-

(ALQUIL(ARIL))-PIRROLIDINA-3-CARBONIL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXILATO

DE METILA A PARTIR DO ÁCIDO ITACÔNICO

___________________________________

Bruna Ávila Pereira

PPGQTA

Rio Grande, RS - Brasil

2017

ii

SÍNTESE DE 5-OXO-1-(ALQUIL,ARIL,HETEROALQUIL)PIRROLIDINA-3-CARBOXI

SUBSTITUÍDAS E 5-AMINO-3-(METILTIO)-1-[5-OXO-1-(ALQUIL(ARIL))-

PIRROLIDINA-3-CARBONIL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXILATO DE METILA A PARTIR

DO ÁCIDO ITACÔNICO

por

BRUNA AVILA PEREIRA

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação

em Química Tecnológica e Ambiental da Universidade

Federal do Rio Grande (RS), como requisito parcial para

obtenção do título de MESTRE EM QUÍMICA EM

QUÍMICA.

PPGQTA

Rio Grande, RS - Brasil

2017

iii

Universidade Federal do Rio Grande Escola de Química e Alimentos

Programa de Pós-Graduação em Química Tecnológica e Ambiental

A Comissão Examinadora abaixo assinada aprova a Dissertação de Mestrado

SÍNTESE DE 5-OXO-1-(ALQUIL,ARIL,HETEROALQUIL)PIRROLIDINA-3-CARBOXI

SUBSTITUÍDAS E 5-AMINO-3-(METILTIO)-1-[5-OXO-1-(ALQUIL(ARIL))-

PIRROLIDINA-3-CARBONIL]-1H-PIRAZOL-4-CARBOXILATO DE METILA A PARTIR

DO ÁCIDO ITACÔNICO

elaborada por

BRUNA AVILA PEREIRA

Como requisito parcial para a obtenção do título de

Mestre em Química

COMISSÃO EXAMINADORA

Prof. Dr. XXXXXXXX (INSTITUIÇÃO - ESTADO)

Prof. Dr. XXXXXXXX (INSTITUIÇÃO - ESTADO)

Prof. Dr. XXXXXXXX (INSTITUIÇÃO - ESTADO)

Rio Grande, xx de xxxxxxx de 20XX.

iv

AGRADECIMENTOS

Agradeço, primeiramente, a minha família, principalmente a minha mãe e a

minha avó, que são a minha base. Sendo parte fundamentais para a realização desta

etapa.

Aos meus amigos, que compreenderam todas as minhas faltas e por sempre me

apoiarem.

Ao meu grupo de pesquisa NEESH, em especial a Helena, Daiane, Valéria,

Alcione e Wystan, pela amizade e por toda a ajuda na realização deste trabalho.

As minhas IC’s Thais e Ana Maria que foram fundamentais para a realização

deste trabalho. Obrigada pela ajuda!

Ao grupo do Prof. Dr. Paulo Beck, que se tornaram mais que colegas de

laboratório, se tornaram amigos.

Aos meus colegas de pós graduação, Jecika, Gabriela, Juliana, Leonardo e

Marinalva pela amizade, conversas e risadas. Foi muito bom ter conhecido e convivido

com todos vocês!

Ao co-orientador Prof. Dr. Alex Flores pelos apoio e ajuda prestados durantes

todos esses anos.

Em especial gostaria de agradecer a minha orientadora Prof. Dra. Darlene Flores

pela paciência e dedicação que desde o início demonstrou comigo e por ter participado

junto comigo de toda esta importante etapa, muito obrigada!

5

SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS .......................................................................................... 6

RESUMO............................................................................................................ 8

ABSTRACT ........................................................................................................ 8

1 INTRODUÇÃO .......................................................................................... 10

2 OBJETIVOS .............................................................................................. 13

2.1 OBJETIVOS GERAIS ............................................................................ 13

......................................................................................................................... 13

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ................................................................. 13

3 REVISÃO DA LITERATURA .................................................................... 15

3.1 BIOMASSA ........................................................................................ 15

3.2 ÁCIDO ITACÔNICO (AI) .................................................................... 16

3.3 APLICAÇÕES DO ÁCIDO ITACÔNICO ............................................ 20

3.4 APLICAÇÕES DE DERIVADOS DO ÁCIDO ITACÔNICO ................ 24

3.5 SÍNTESE DE HETEROCICLOS ......................................................... 29

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO ................................................................ 32

4.1 NUMERAÇÃO E NOMENCLATURA .................................................... 32

4.2 REAÇÃO DO ÁCIDO ITACÔNICO COM AMINAS: SÍNTESE DE 3-

CARBOXI-5-PIRROLIDINONAS 2A-I. ............................................................. 37

4.3 REAÇÃO DO ITACONATO DE DIMETILA DE DIMETILA COM AMINAS:

SÍNTESE DE 3-CARBOXILATO-5-PIRROLIDINONAS 3A-I ........................... 47

4.4 REAÇÕES DE DERIVATIZAÇÃO DAS 3-CARBOXI-PIRROLIDIN-5-

ONAS 4 ............................................................................................................ 60

4.5 REAÇÕES DE CICLOCONDENSAÇÃO DA 5-PIRROLIDINONA-3-

HIDRAZIDA 4A COM DIELETRÓFILOS 1,3. ................................................... 68

5 PARTE EXPERIMENTAL ......................................................................... 76

5.1 EQUIPAMENTOS.................................................................................. 76

5.2 TÉCNICAS DE SÍNTESE ...................................................................... 77

6 CONCLUSÕES ......................................................................................... 86

REFERÊNCIAS ................................................................................................ 87

6

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Exemplos de compostos heterocíclicos biologicamente ativos

contendo pirrolidinonas. ................................................................................... 12

Figura 2 – Produção de Biomassa ........................................................ 15

Figura 3 – Exemplos de blocos construtores C-5. ................................ 16

Figura 4 – Transformações sugeridos pelo estudo In Silico a partir do AI.

......................................................................................................................... 19

Figura 5 – Heterocíclos sugeridos pelo estudo In Silico a partir do AI.9 20

Figura 6 - Espectro de RMN 1H do Ácido 2-oxo-1-benzilpirrolidina-3-

carboxílico 3b (CDCl3, 400 MHz). .................................................................... 40

Figura 7 - Espectro de RMN 13C do Ácido 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-

carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz). .................................................................... 41

Figura 8 - Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 5-oxo-1-

benzilpirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz). ....................................... 42

Figura 9 - Espectro de RMN de 1H da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-

pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz). .................................. 50

Figura 10 - Espectro de RMN de 13C da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-

pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz). .................................. 51

Figura 11 - Espectro de RMN de dept 135 da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-

pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz). .................................. 52

Figura 12 – Espectro de RMN de 1H de 5-oxo-1-octilpirrolidina-3-

hidrazida 5f (DMSO-d6, 400 MHz). .................................................................. 61

Figura 13 - Espectro de RMN de 13C de 5-oxo-1-octilpirrolidina

pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO, 100 MHz). ................................................... 63

Figura 14 - Espectro de RMN de 13C dept 135 de 5-oxo-1-octilpirrolidina

pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO-d6, 100 MHz). .............................................. 64

Figura 15 - Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-

fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,

400MHz). .......................................................................................................... 69

7

Figura 16 - Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-

fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,

100MHz). .......................................................................................................... 70

Figura 17 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-

1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,

100MHz). .......................................................................................................... 71

Figura 18 - Comparação dos espectros de RMN de 1H dos compostos

3g, 4g, 5g e 6g na região de 2,3 a 4,3 ppm. .................................................... 72

RESUMO

8

RESUMO

Título: Síntese de 5-oxo-1-(alquil,aril,heteroalquil)pirrolidina-3-carboxi

substituídas e 5-amino-3-(metiltio)-1-[5-oxo-1-(alquil(aril))-pirrolidina-3-

carbonil]-1H-pirazol-4-carboxilato de metila a partir do ácido itacônico

Autor: Bruna Ávila Pereira

Orientador: Profª. Drª. Darlene Correia Flores

Este trabalho descreve um método eficiente para a obtenção de 5-oxo-1-

(alquil,aril,heteroalquil)pirrolidina-3-carboxi substituídas e 5-amino-3-(metiltio)-

1-[5-oxo-1-(alquil(aril))-pirrolidina-3-carbonil]-1H-pirazol-4-carboxilato de metila.

Os compostos 5-oxo-1-(alquil,aril,heteroalquil)pirrolidina-3-carboxi substituídas

foram sintetizados a partir da reação de ciclocondensação de aminas primárias

com o ácido itacônico ou itaconato de dimetila, em um meio livre de solvente,

em bons rendimentos 45-98%. Estes compostos foram derivatizados para a

função hidrazida e utilizados na reação de ciclocondensação [3+2] com o

acrilato de metila para a síntese dos bi-heterociclos. Os compostos 5-amino-3-

(metiltio)-1-[5-oxo-1-(alquil(aril))-pirrolidina-3-carbonil]-1H-pirazol-4-carboxilato

de metila sintetizados são inéditos e foram obtidos com bons rendimentos 50-

90%. As estruturas de todos os compostos obtidos foram confirmadas por

espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de 1H e 13C e por

Espectrometria de Massas de Alta Resolução.

9

ABSTRACT

Title: Synthesis of substituted 5-oxo-1-(alkyl, aryl, heteroalkyl) pyrrolidine-

3-carboxy and 5-amino-3-(methylthio)-1-[5-oxo- Alkyl (aryl)) - pyrrolidine-3-

carbonyl] -1 H -pyrazole-4-carboxylate from itaconic acid

Author: Bruna Ávila Pereira

Advisor: Prof. Dr. Darlene Correia Flores

This work describes an efficient method for obtaining substituted 5-oxo-1- (alkyl,

aryl, heteroalkyl) pyrrolidine-3-carboxy and 5-amino-3- (methylthio) -1- [5-oxo-

Alkyl (aryl)) - pyrrolidine-3-carbonyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate. The 5-oxo-1-

(alkyl, aryl, heteroalkyl) pyrrolidine-3-carboxy substituted compounds were

synthesized from the cyclocondensation reaction of primary amines with

itaconic acid or dimethyl itaconate in a solvente free in good. yields 45-98%.

These compounds were derivatized to the hydrazide function and used in the [3

+ 2] cyclocondensation reaction with methyl acrylate for the synthesis of the bi-

heterocycles. The synthesized methyl 5-amino-3- (methylthio) -1- [5-oxo-1-

(alkyl (aryl)) pyrrolidine-3-carbonyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate compounds are

novel and obtained with good yields 50-90%. The structure of all the

compounds obtained were confirmed by 1H and 13C Nuclear Magnetic

Resonance Spectroscopy and Mass Spectrometry High Resolution.

10

1 INTRODUÇÃO

O crescente aumento da população combinados com o aumento da

demanda global por energia e insumos químicos têm culminado em grandes

esforços para o desenvolvimento de novas tecnologias que resultem em um

impacto ambiental menos tóxico.1,2

Na área química, principalmente da química orgânica, esforços intensos

têm sido feitos para o desenvolvimento de rotas sintéticas utilizando-se

matérias-primas a partir de fontes renováveis, que possibilitem ao longo do

tempo a substituição ou a diminuição efetiva do uso de insumos químicos de

origem fóssil.2,3,4 No meio dessa problemática está a importante indústria de

base, a indústria química em todas as suas formas (farmacêutica, tintas,

polímeros, têxtil, etc) que envolve a mais ampla classe química, os

HETEROCÍCLOS.5

Os compostos heterocíclos são de suma importância não somente pela

atividade biológica e aplicação industrial, mas pelo funcionamento da

sociedade. A grande maioria dos produtos farmacêuticos que mimetizam

produtos naturais com atividades biológicas são heterocíclos. Princípios ativos

naturais como a quinina, papaverina, atropina, codeína, emetina, reserpina,

procaína, morfina, e teofilina são heterocíclos.6

Algumas tintas, luminóforos, pesticidas e herbicidas são heterocíclos.

Além dos processos biológicos que são expressos em reações bioquímicas

como fornecimento de energia, transmissão de impulsos nervosos,

metabolismo e transferência de

informação genética são todas baseadas em interações químicas

envolvendo a participação de diversos compostos heterocíclicos, tais como

1 Luque, R.; Lin, C. S. K.; Pfaltzgraff, L.A.; Herrero-Davila, L.; Mubofu, E. B.; Abderrahm, S.; Clark, J. H.; Koutinas, A. A.; Kopsahelis, N.; Brocklesby, R. Energy Environ. Sci., 2013, 6, 426. 2 Gallezot, P. Green Chem., 2007, 9, 295. 3 Ritter, S. K. Chem. Eng. News, 2004, 82, 31. Top Value Added Chemicals from Biomass, ed. T. Werby, G. Petersen, US Department of Energy, 2004. http://www.eere.energy.gov/biomass/pdfs/35523.pdf 4 Becer, C. R.; Isikgor, F. H. Polym. Chem., 2015, 6, 4497. 5 Medway, A. M.; Sperry, J. Grenn Chem., 2016, 18,2084 6 Quin, D. L.; Tyrell, J. A. In Fundamentals of Heterocyclic Chemistry: Importance in Nature and in the Synthesis of Pharmaceuticals 1st ed., Wiley: New Jersey, 2010, 196. Li, J. J. In Heterocyclic Chemistry in Drug Discovery 1st ed., Wiley: New Jersey, 2013.

11

vitaminas, enzimas, coenzimas, ATP, DNA, RNA e serotonina, por exemplo. A

explicação para o amplo envolvimento de heterocíclos em processos naturais e

aplicações industriais e farmacêutica está no fato de que esses compostos

podem sofrer um número extraordinário de transformações químicas.6

Portanto como ciência aplicada, a química de heterocíclos é uma fonte

inesgotável de novos compostos. O desenvolvimento de novas rotas sintéticas

visando à obtenção de heterocíclos tem sido objetivo da pesquisa há mais de

um século e uma variedade de métodos bem estabelecidos estão disponíveis

na literatura.7

O desenvolvimento de novas abordagens para a síntese desses

compostos, empregando rotas eficientes com economia de átomos a partir de

fontes renovávies vem assumindo um grande destaque na comunidade

científica. Químicos orgânicos têm feito esforços intensivos nesse sentido.

Esses esforços têm envolvido a busca por materiais de partida renováveis que

possam ser aplicados com sucesso na síntese de heterociclos potencialmente

ativos e industrialmente aplicáveis, nesse contexto está o ácido itacônico.5

Uma classe de heterocíclos que pode ser obtida a partir do ácido

itacônico é a classe das 2-pirrolidinonas. Alguns exemplos de derivados de

pirrolidinonas têm especial significado por apresentar bioatividade comprovada

e encontram-se disponíveis comercialmente. Alguns exemplos de pirrolidinonas

e derivados são o Piracetam (Nootropil)8 e o Levetiracetam9 que possuem

atividades nootrópica e antipirética, respectivamente, e seus análogos

Aniracetam, Piracetam, Oxiracetam, Pramiracetam, Nefiracetam, Nebracetam e

Fasoracetam, mostrados na Figura 1.

7 Pozharski A. F; Katritzky, A. R.; Soldatenkov, A. Heterocycles in life and society, 2011, John Wiley & Sons, Ltd. 8 Shorvon, S. Lancet, 2001, 358, 1885. 9Grant, R.; Shorvon, S. D.; Epilepsy Res., 2000, 42, 89. Shorvon, S. D.; Lowenthal, A.; Janz, D.; Bielen, E.; Loiseau, P. Epilepsia, 2000, 41, 1179. Kenda, B. M.; Matagne, A. C.; Talaga, P. E.; Pasau, P. M.; Differding, E.; Lallemand, B. I.; Frycia, A. M.; Moureau, F. G.; Klitgaard, H. V.; Gillard, M. R.; Fuks, B.; Michel, P. J. Med. Chem. 2004, 47, 530. Elworthy, T. R.; Kertesz, D. J.; Kim, W.; Roepel, M. G.; Quattrocchio-Setti, L.; Smith, D. B.; Tracy, J. L.; Chow, A.; Li, F.; Brill, E. R.; Lach, L. K.; McGee, D.; Yang, D. S.; Chiou, S.-S. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 1655.

12

Figura 1 – Exemplos de compostos heterocíclicos biologicamente ativos

contendo pirrolidinonas.

13

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral

2.1.1 Estudo da reatividade do ácido itacônico (AI), como precursor 1,4

dieletrofílico na síntese de compostos bi-heterocicos funcionalizados e

estudo estrutural dos novos compostos obtidos.

2.2 Objetivos Específicos

2.1.2 Síntese de 5-oxo-1-(alqui,aril, heteroalquil)pirrolidina-3-carboxiltos

derivados 3 e 4 a partir do ácido itacônico 1 e do dimetil itaconato

2.

Esquema 1

14

2.1.3 Síntese de 5-oxo-1-(alqui,aril,)pirrolidina-3-hidrazida derivados.

Esquema 2

2.1.4 Síntese de bi-heterocíclos funcionalizados a partir 5-oxo-1-

(alqui,aril,)pirrolidina-3-hidrazida .

Esquema 3

2.1.5 Identificação e estudo estrutural dos compostos obtidos por

espectroscopia de Ressonância Magnética de 1H e 13C e espectrometria

de Massas de Alta Resolução.

15

3 REVISÃO DA LITERATURA

A revisão da literatura apresentada a seguir tem por objetivo mostrar o

papel do AI no contexto científico da química sintética de pequenas moléculas,

portanto sua ampla aplicação na química de polímeros não será abordada.

3.1 Biomassa

Petróleo, carvão e gás natural não são apenas a principal fonte de

energia para o mundo como também a principal fonte de matéria-prima para as

indústrias químicas de todos os níveis e aplicações, da gasolina e diesel à

química fina farmacêutica, passando pelos polímeros. No entanto, com a

irreversível diminuição das fontes fósseis e constante pressão sobre o meio

ambiente, um apelo global por novas tecnologias e metodologias que utilizem

fontes renováveis tem sido feito.Erro! Indicador não definido.

Alternativas enérgicas às fontes fósseis, já tem avançado grandemente,

como as usinas eólicas, placas solares e etanol, no caso dos combustíveis. No

entanto, para as indústrias químicas, a única solução à vista são as

plataformas baseadas em biomassa. Por isso nas últimas duas décadas surgiu

um interesse renovado na manipulação da biomassa para produção de

matérias-primas aplicáveis industrialmente, Figura 2.10

Figura 2 – Produção de Biomassa

(180 bilhões de ton/ano).11

10 Bozell, J. J.; Petersen, G. R. Grenn Chem., 2010, 12, 539. 11 Kazmi, A.; Kraus, G. A.; Henke, S.; Theuvsen, L.; Hofer, R. Advanced Oil Crop Biorefineries, Royal

Society of Chemistry, 2011, 7.

16

De acordo com o mapeamento de biomassa feito pelo

Departamento de Energia dos US em 2004,3 destacam-se o amido, a

hemiculose e a celulose que fornecem glicose, frutose, xilose, arabinose,

lactose e sucrose. Esses açúcares são fontes de blocos construtores C-2, C-3,

C-4, C-5 e C-6. Entre os blocos construtores que podem ser produzidos a

partir fontes C-5 estão o furfural, ácido glutâmico, ácido xilônico, xilitol, arabitol,

ácido levulínico e o ácido itacônico, Figura 3.

Figura 3 – Exemplos de blocos construtores C-5.

Trabalhos relatando a aplicação do ácido levulínico (AL) em várias rotas

sintéticas para a obtenção de heterocíclos e bi-heterocíclos já tem sido relatado

por mais de uma década por nosso grupo de pesquisa, como será observado

no decorrer desta revisão. Nesta dissertação será apresentado os estudos do

ácido itacônico (AI) no desenvolvimento de rotas sintéticas para a obtenção de

heterocíclos e derivados.

3.2 Ácido Itacônico (AI)

O AI (2-metilenobutanodióico) foi descoberto por Baup em 1837 como um

produto da decomposição térmica do ácido cítrico, Esquema 4,12 é um ácido

dicarboxílico insaturado e em termos de reatividade química são semelhantes

aos ácido e anidrido maleico, e considerado um substituto para petroquímicos

como os ácidos acrílico e meta-acrílico.

12Baup, S. Annalender Pharmacie, 1837, 19, 29.

17

Esquema 4 – Decomposição térmica do Ácido Cítrico em AI.

A maior parte do AI é produzido através da fermentação de açúcares C-5

e/ou C-6 pelos fungos Aspergillus térreus, Aspergillus niger ou Aspergillus

itaconicus, Esquema 5, sendo a fonte de carbono oriunda de matérias-primas

renováveis como cana-de-açúcar, beterraba ou resíduos orgânicos da

agroindústria como a celulose, etc.13

Esquema 5 - Biossíntese do AI.14

Uma fonte de matéria-prima atrativa para produção do AI é a xilose. Os

rendimentos obtidos a partir de fontes de carbono C-5 são menores do que os

rendimentos obtidos a partir de açúcares C-6, em contrapartida, as fontes de

glicose empregadas, como melaço de cana-de-açúcar e beterraba têm maiores

custos. Atualmente as principaias aplicações do AI são na fabricação de

13 Willike, T.; Vorlop, K. D. Appl. Microbiol Biotechnol. 2001, 56, 289. 14 Koutinas, A. A.; Vlysidis, A.; Pleissner, D.; Kopsahelis, N.; Garcia, I. L.; Kookos, I. K.; Papanikolaou, S.; Kwan, T. H.; Lin, C. S. Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 2587.

18

plásticos, borrachas, co-monomeros em resinas, agentes tensoativos na

indústria de detergentes, na indústria textil e produção de plásticos verdes.2

Um estudo In Silico feito recente por Aubry e colaboradores15 ilustra a

transformação/produção de solventes/reagentes a partir do AI, conforme

Figura 4 e 5.

15 Moity, L.; Molinier, V.; Benazzouz, A.; Barone, R.; Marion, P.; Aubry, J.M Green Chem. 2014, 16, 146.

19

Figura 4 – Transformações sugeridos pelo estudo In Silico a partir do AI.

(Compostos em cinza possuem registros no CAS. Compostos em verde são descritos na literatura a partir do AI. O composto destacado com vermelho é líquido à temperatura ambiente).15

20

Figura 5 – Heterocíclos sugeridos pelo estudo In Silico a partir do AI.15

3.3 Aplicações do Ácido Itacônico

Como descrito acima essa é a presente localização do AI no contexto

químico atual. Mostraremos a seguir aplicações no AI na síntese química de

pequenas moléculas.

A observação de que aminas primárias reagem com o ácido itacônico é

conhecida desde meados de 180016. Paytash e col.17 em 1950 conduziram

uma detalhada avalição dessas reações, onde quarenta e cinco aminas foram

submetidas a reação de ciclocondensação com o ácido itacônico, obtendo-se

uma série de N-substituido-4-carboxi-2-pirrolidinonas.

16 Anschütz, R.; Reuter, F. Liebigs Ann. 1887, 254, 129. 17 Patyash, P. L.; Sparrow, E.; Gathe, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 1415.

21

Esquema 6

Em 1958, Lipp e col.18 demonstraram que hidrazinas foram submetidas a

reações análogas com o ácido itacônico fornecendo N-amino pirrolidinonas.

Estas reações ocorreram em meio aquoso ou em metanol, sob refluxo em um

tempo que variou de 2 a 30 horas.

Esquema 7

Martinez-Garcia e Martínez19 sintetizaram o anidrido itacônico a partir do

ácido itacônico. A reação ocorreu em cloreto de acetila sob refluxo por um

período de 2,5 horas.

Esquema 8

Akiyama20 ciclocondensou o ácido itacônico com O-benzil hidroxilamina

em meio aquoso sob refluxo para a formação do ácido 5-oxo-1-

18Lipp, M.; Dallacker, F.; Rey, H.-G. Chem. Ber. 1958, 91, 2239. 19 Martínez-García, A.; Martínez, R. Synth. Commun. 2008, 38, 1917.

22

benziloxopirrolidina-3-carboxilico. Após, foi realizado a hidrogenólise em

metanol e, em presença de 10% Pd/C, obtendo-se o ácido 5-oxo1-

hidroxipirrolidina-3-carboxílico.

Esquema 9

Dalton e col.21 sintetizaram pirazolidinona a partir da reação de

ciclocondensação do ácido itacônico com 1,1-dimetil-hidrazina. A reação

ocorreu sob refluxo, por 16 horas, utilizando etanol como solvente.

Esquema 10

Gabiras e Marburg22 sintetizaram carboxitiolactonas a partir,

primeiramente da adição conjugada do ácido tioacético ao ácido itacônico,

realizada em tetraidrofurano sob refluxo, seguido pela desprotonação do

enxofre e ciclização em meio de ácido clorídrico aquoso.

20 Akiyama, M.; Shimizu, K.; Aiba, S.; Katoh, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 1421. 21 Dalton, L. K.; Demerac, S.; Elmes, B. C. Aust. J. Chem. 1980, 33, 1365. 22 Gabiras, B. J.; Marburg, S. Synthesis, 1999, 270.

23

Esquema 11

Zelisko e col.23 reagiram o ácido itacônico com 5-arilideno-4-tioxo-2-

tiazolidinonas em presença de ácido acético glacial e quantidade catalítica de

hidroquinona para a obtenção de tiopirona[2,3-d]tiazóis. Este estudo

demonstrou a utilização do ácido itacônico como dienófilo, na reação de hetero-

Diels-Alder, para a construção one pot de heterociclos complexos.

Esquema 12

Perdih e col.24 sintetirazam pirazolil-pirrolidinonas análogas a histamina

a partir do ácido itacônico, em um processo de cinco etapas. A síntese iniciou

com a ciclocondensação do ácido itacônico com uma amina primária para a

formação da 2-pirrolidinona, seguido por condensação com metil malonato de

etila, utilizando 1,1-carbonildiimidazol como agente ativante em acetonitrila

anidra em temperatura ambiente para a obtenção do β-ceto éster. Após foi feito

um tratamento com N,N-dimetilformamida acetal em tolueno e em refluxo para

gerar o intermediário enamino-cetona. Em sequência houve a ciclização deste

23 Zelisko, N.; Atamanyuk, D.; Vasylenko, O.; Grellier, P.; Lesyk, R. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 7071. 24 Perdih, P.; Baškovč, J.; Dahmann, G.; Grošelj, U.; Kočar, D.; Novak, A.; Stanovnik, B.; Svete, J. Synthesis, 2011, 17, 2822.

24

com metilhidrazina ou fenilhidrazina para a obtenção do pirazol-4-carboxilato.

Por último foi realizado a hidrólise do éster com hidróxido de sódio em um meio

metanol/água à 50 °C fornecendo o correspondente ácido carboxílico.

Esquema 13

3.4 Aplicações de derivados do Ácido Itacônico

Abdel-Naby25 utilizou o anidrido itacônico para a obtenção de

succinimidas através da abertura regiosseletiva do anel do anidrido itacônico a

partir da reação com a respectiva amina primária para a formação do ácido N-

alquil(aril)itaconâmico. Após o produto obtido sofreu desidratação com anidrido

acético e foi ciclizado com acetato de sódio para a obtenção da N-

alquil(aril)itaconamida.

25 Abdel-Naby, A. S.; J. Appl. Polym. Sci. 2011, 121, 169.

25

Esquema 14

Kornet26 sintetizou pirazolidinona a partir da reação de ciclocondensação

entre o 4-metilitaconato com a 1,2-dietilhidrazina. A reação ocorreu utilizando

metanol como solvente, sob refluxo, em um tempo de 4,5 horas.

Esquema 15

Modzelewska-Banachieicz e col.27 sintetizaram 1,2,4-triazóis a partir da

reação de N-fenil-(piridina-2-il)carboidrazinamida com o anidrido itacônico.

Primeiramente foi realizada a reação do anidrido itacônico com o ácido 2-

piridinacaboximidico em dietil éter e em temperatura ambiente. Após, o produto

obtido foi transformado em um composto termodinamicamente mais estável

pelo tratamento feito com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, em

temperatura ambiente, por 12 horas, ou também, pelo aquecimento a 150 °C

em dimetilformamida durante 4 horas.

26 Kornet, M. J.; J. Pharm. Sci. 1966, 55, 355. 27 Modzelewska-Banachieicz, B.; Paprocka, R.; Mazur, L.; Saczewski, J.; Kutkowska, J.; Stepień, D. K.; Cyrański, M. J. Mol. Struct., 2012, 1022, 211.

26

Esquema 16

Ali e col.28 reagiram o anidrido itacônico e o dimetilitaconato com uma

nitrona, em uma reação de ciclocondensação onde foram obtidos os adutos 26

e 27 respectivamente. As duas reações ocorrem em presença de

diclorometano, a 20 °C, por um tempo de 5 horas. Após, foi convertido o aduto

26 ao aduto 27 a partir de um tratamento em presença de ácido clorídrico e

metanol, a temperatura de 20 °C por um período de 5 horas.

Esquema 17

28 Ali, S. A.; Wazeer, M. I. M.; UI-Haque, M. Tetrahedron, 1990, 46, 7207.

27

Roussel e col.29 sintetizaram a espiropirazona 28 a partir do anidrido

itacônico e diazoacetato de etila em uma reação de cicloadição [3+2]. A reação

foi realizada a temperatura ambiente, em presença de hidroquinona, por um

tempo de 48 horas.

Esquema 18

A cicloadição [3+2] do óxido de fenilnitrila com o anidrido itacônico é

conhecida desde 1952.30 Mais recentemente, Roussel e col.31 demonstraram

várias substituições no óxido de fenilnitrila que podem ser aplicadas nessa

reação. A reação ocorre em temperatura ambiente em presença de

hidroquinona.

Esquema 19

Salvati e col.32 obtiveram a isoxazolina 30 a partir da cicloadição da

nitrona com o itaconato de dimetila. A reação ocorreu sem a presença de

solvente, a uma temperatura de 42 °C, em um período de 2,5 horas.

29 Roussel, C.; Ciamala, K.; Melot, J. -M.; Vebrel, J.; Knorr, M.; Kubicki, M. M. Heterocycles, 2007, 71, 1517. 30 Quilico, A.; Grünanger, P. Gazz. Chim. Ital., 1952, 82, 140. 31 Roussel, C.; Ciamala, K.; Vebrel, J.; Riche, C. Heterocycles, 2009, 78, 1977. 32 Salvati, M.; Cordero, F. M.; Pisaneschi, F.; Bucelli, F.; Brandi, A. Tetrahedron, 2005, 68, 8836.

28

Esquema 20

Yavari e col.33 obtiveram 4-oxo-2-tioxo-1,3-tiazinonas a partir da reação

do anidrido itacônico, dissulfeto de carbono e aminas primárias em uma reação

tricomponente, realizada em acetonitrila a temperatura ambiente, por um

período de 1 hora.

Esquema 21

Chakrabarti e col.34 sintetizaram benzo[α]quinolizinonas a partir da aza-

anelação de enaminonas com o anidrido itacônico. A reação ocorreu utilizando

acetonitrila como solvente, sob refluxo, por um período que variou de 6 a 7

horas.

Esquema 22

Alizadeh e Resvanian35 reagiram o anidrido itacônico, aminas primárias

e dialquilacetillenodicarboxilatos em uma reação multicomponente, para a

33 Yavari, I.; Sirouspour, M.; Souri, S. Mol. Divers. 2010, 14, 611. 34 Chakrabarti, S.; Srivastava, M. C.; Ila, H.; Junjappa, H. Synlett, 2003, 2369. 35 Alizadeh, A.; Rezvanian, A. Helv. Chim. Acta, 2012, 95, 858.

29

obtenção do composto 33. A reação ocorreu sem a presença de solvente, a

temperatura ambiente, em um tempo de 5 horas.

Esquema 23

3.5 Síntese de Heterociclos a partir do Ácido Levulínico

Nosso grupo de pesquisa iniciou os estudos com blocos construtores

oriundos de biomassa com o ácido levulínico36 (ácido 4-oxopentanoico, ácido 4-

oxovalérico), um dos compostos também listado pelo US Department of

Energy3 já citado. Os estudos realizados levaram à síntese de vários

heterociclos e poli heterociclos que serão apresentados a seguir.

Fazendo uso do conhecimento desenvolvido em nossos laboratórios

envolvendo reações de acilação de cetais derivados de cetonas diferentemente

substituídas, em 2008, Alex e col. publicaram a acilação do cetal derivado do

ácido levulínico (AL) com os agentes acilantes cloreto de tricloro acetila e

anidrido trifluoracético. O AL foi submetido à reação de

cetalização/esterificação com ortoformiato de metila e catalisada com ácido p-

toluenosulfônico, composto 34, e submetido à reações de acilação, resultando

nos compostos 7,7,7-trialo-4-metoxi-6-oxo-hept-4-enoato de metila 35,

conforme Esquema 24. Nesse mesmo trabalho foi apresentado a aplicação

dos compostos acilados na síntese de pirrolidinonas diferentemente

substituídas, compostos 36.36,37

36 Flores, A.F., Flores, D. C., Oliveira, G., Pizzuti, L., Silva, R. M. S., Martins, M. A. P., Bonacorso, H. G J. Braz. Chem. Soc. 2008, 19, 184. 37 Flores, A. F.C., Pizzuti, L., Piovesan, L. A., Flores, D. C., Malavolta, J. L., Pereira, C. M. P.

Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4908.

30

Esquema 24 – Reações de derivatização do Ácido Levulínico.

Os compostos 35 também foram reagidos com dinucleófilos 1,3

resultando em heterociclos pirimidínicos 37, 38 e 39.38 Estes compostos

também foram reagidos com 1,2-dinucleófilos, hidrazinas e hidroxilamina,

resultando nos pirazóis e isoxazóis, respectivamente, compostos 40,41.39 Os

pirazóis e isoxazóis foram obtidos através da reação dos compostos 35 com os

1,2-dinucleófilos em meio alcoólico (metanol ou etanol) com rendimentos que

variaram de 60 a 95%.

Como pode ser observado os compostos 37-41 possuem um

grupamento éster na cadeira lateral que pode ser estrategicamente

transformado em outras funções de interesse. Portanto valendo-se dessa

possibilidade o grupamento éster dos compostos 37-41 foi transformado em

hidrazida, Esquema 25.

38 Flores, A. F.C., Malavolta, J. L., Souto, A.A., Goularte, R.B., Flores, D.C., Piovesan, L. A. J. Braz. Chem. Soc. 2013, 24, 580. 39 Flores, A.F., Piovesan, L. A., Pizzuti, L., Flores, D.C., Malavolta, J. L., Martins, M. A.P. J. Heterocyclic Chem. 2014, 52, 733.

31

Esquema 25 – Reações de derivatização.

As hidrazidas foram obtidas através das reações dos respectivos ésteres

com hidrato de hidrazina, compostos 42. A partir dos compostos 42 vários

estudos foram realizados e um amplo número de diferentes compostos foram

sintetizados. Diferentes hidrazidas foram reagidas com 1,1,1-trialometil-4-

alcoxi-alquenonas para obtenção dos bi-heterociclos 43-45.40,41, 42

As hidrazidas foram reagidas com ortoesteres para obtenção dos

oxadizóis 46 e 47 e com sulfeto de carbono em meio básico para obtenção dos

oxadiazóis 48 e 49. Os compostos 42 foram reagidos com aril aldeídos para

obtenção de hidrazonas funcionalozadas, compostos 50,51.43

40 Flores, A. F. C.; Rosales, P. F.; Malavolta, J. L.; Flores, D. C. J. Braz. Chem. Soc., 2014, 1439. 41 Malavolta, J. L., Souto, A. A., Mello, D. L., Flores, D. C., Flores, A. F. C. J. Fluorine, Chem. 2014, 158, 16. 42 Flores, A.F. C., Malavolta, J. L., Frigo, L. M., Doneda, M., Flores, D. C. Synthetic Comm. 2015, 45, 1198. 43 Malavolta, J. L. 1,3,4-OXADIAZÓIS: ESTRATÉGIAS PARA SÍNTESE E DERIVATIZAÇÃO A PARTIR DO ÁCIDO 4-OXOPENTANÓICO.Tese de Doutorado, PPGQ, UFSM, 2014

32

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1 Numeração e Nomenclatura

4.1.1 Numeração dos compostos

Foram utilizados os seguintes critérios para a numeração dos compostos

sintetizados nesta dissertação:

Sequência de números: os compostos tiveram sua numeração de 1-6,

sendo que: 1 e 2 refere-se a ao ácido itacônico e ao itaconato de dimetila,

respectivamente; 3-5 refere-se as pirrolidinonas com função carboxi, éster e

hidrazida, respectivamente; 6 refere-se aos bi-heterociclos pirazolil-

pirrolidinoas.

Sequência de letras: a sequência de letra refere-se à variação

substituinte do número citado a cima. Estes que tiveram suas letras de a-h.

Esquema 26

33

4.1.2 Nomenclatura dos compostos

A nomenclatura dos compostos sintetizados segue as regras designadas

pela Chemical Abstracts e IUPAC, e é apresentada nas Tabelas 1 e 2.

Tabela 1 – Nomenclatura dos compostos

Ácido 5-oxo-1-alquil(aril, heteroalquil) pirrolidina- 3-carboxílico

5-oxo-1-alquil(aril, heteroalquil)pirrolidina-3-carboxilato de metila

5-oxo-1-alquil(aril, heteroalquil)pirrolidina-3-hidrazida

5-amino-3-(metiltio)-1-[5-oxo-1-(alquil,aril)-pirrolidina-3-carbonil]-1H-

pirazol-4-carboxilato de metila

34

Tabela 2 – Nomenclatura dos compostos

Composto Numeração Nomenclatura

3a Ácido 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico.

3b Ácido 5-oxo-1-benzilpirrolidina-3-carboxílico.

3c Ácido 5-oxo-1-(2-fluorobenzil)pirrolidina-3-

carboxílico.

3d Ácido 5-oxo-1-(4-fluorobenzil)pirrolidina-3-

carboxílico.

3e Ácido 5-oxo-1-(1-feniletil)pirrolidina-3-

carboxílico.

3f Ácido 5-oxo-1-octilpirrolidina-3-carboxílico.

3g Ácido 5-oxo-1-dodecilpirrolidina-3-carboxílico.

3h Ácido 5-oxo-1-[2(piperazin-1-il)etil]-pirrolidina-3-

carboxílico.

35

Composto Numeração Nomenclatura

3i Ácido 5-oxo-1-(2-morfolinoetil)pirrolidina-3-

carboxílico.

4a 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila

4b 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato de metila

4c 5-oxo-1-(2-fluorobenzil)-pirrolidina-3-carboxilato

de metila.

4d 5-oxo-1-(4-fluorobenzil)- pirrolidina-3-carboxilato

de metila.

4e 5-oxo-1-(1-feniletil)pirrolidina-3-carboxilato de

metila.

4f 5-oxo-1-octil-pirrolidina-3-carboxilato de metila.

4g 5-oxo-1-dodecil-pirrolidina-3-carboxilato de

metila.

36

Composto Numeração Nomenclatura

4h 5-oxo-1-[2(piperazin-1-il)etil]-pirrolidina-3-

carboxilato de metila.

4i 5-oxo-1-(2-morfolinoetil)- pirrolidina-3-

carboxilato de metila.

5a 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-hidrazida

5b 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-hidrazida

5f 5-oxo-1- octil-pirrolidina-3-hidrazida.

5g 5-oxo-1- dodecil-pirrolidina-3-hidrazida.

6a 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-

carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila

6 5-amino-1-(1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-

3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila

7

5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-

carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de

metila

37

4.2 Reação do Ácido Itacônico com Aminas: Síntese de Ácido 2-oxo-1-

alquil(aril, heteroalquil) pirrolidina- 3-carboxílico 3a-i.

As reações de aminas diferentemente substituídas com o AI 1 resultando

em compostos pirrolidínicos estão bem estabelecidas na literatura, aparecendo

pela primeira vez na literatura científica em 1949,17 mas recentemente as

reações do AI com aminas primárias e heteroaril aminas têm sido revisitadas

devido a versatilidade do AI.Erro! Indicador não definido.

Esquema 27. Reação do AI com aminas primárias. Síntese de 3-carboxi-5-pirrolidionas 3a-i.

O estudo da reatividade do AI foi iniciado testando as reações clássicas

em que este é aplicado, reações de ciclocondensação com aminas primárias

alifáticas e aromáticas, na proporção de 1:1 equivalente molar, resultando em

3-carboxi-5-pirrolidinonas Esquema 27. Primeiramente, no método A, foram

testadas as reações, sob refluxo, utilizando como solvente: água, etanol e

acetonitrila. Para este teste foram escolhidas as aminas fenilamina,

metilbenzilamina e derivada da etilmorfolina.

As reações de ciclocondensação do AI com aminas primárias em meio

aquoso mostraram-se efetivas com bons rendimentos apenas para aril aminas,

especificamente para fenilamina como relatado por Paytash e colaboradores.17

A reação do AI com fenilamina produziu a 3-carboxi-5-pirrolidinona 3a com

38

80% de rendimento. A mistura reacional da fenilamina e o AI inicialmente é

homogênea, decorrida 1 hora de reação ocorre a precipitação de um sólido

branco volumoso, composto 3a.

Quando as demais aminas escolhidas foram reagidas com AI em meio aquoso, os rendimentos diminuíram drasticamente e/ou mistura de produtos não identificáveis foram observados, conforme dados apresentados na

Tabela 3. De acordo com o objetivo de estudar a reatividade do AI frente

à diferentes aminas, foram testados vários solventes para essas reações

visando aumentar o rendimento da conversão e o grau de pureza dos produtos

obtidos. No entanto, mesmo quando meio alcoólico ou acetonitrila foram

utilizados como solvente os rendimentos obtidos não foram satisfatórios.

Tabela 3. Condições reacionais testadas para as reações de ciclocondensação do AI com aminas primárias. Método A

Entrada R Solvente t (h)/T (°C) Produto Rend.

(%)

1

H2O 1/100 3a 80

2

H2O 4/refluxo 3e a

3

EtOH 2,5/refluxo 3e a

4

MeCN 2/refluxo 3e a

5

H2O 3/refluxo 3i a

6

EtOH 3/Refluxo 3i 20

7

MeCN 3/refluxo 3i 70

aNão foi possível identificar o produto. Rendimento abaixo de 5-10%

39

Portanto foram realizados testes a reação sem solvente, método B, a fim

de favorecer o contato entre as moléculas dos reagentes. O AI e a amina,

foram reagidos, na proporção de 1:1,1 equivalente molar, respectivamente. A

mistura reacional foi aquecida em tubo selado à temperatura de fusão do AI

(150°C) conforme dados apresentados na Tabela 4.

Tabela 4. Condições reacionais para preparação de 3-carboxi-5-pirrolidinonas 3a-i sem solvente.

Entrada R t (h)/T (ºC) Produto Rend. (%)

1

2/150 3a 65

2

3,5/150 3b 85

3

2/150 3c 40

4

2/150 3d 45

5

2,5/150 3f 75

6

1/150 2h a

7

1h/150 3i 60

aMistura complexa

40

A reação sem solvente realizada em tubo selado apresentou bons

rendimentos, entre 40% a 85%, para a maioria das aminas testadas, com

exceção da amina derivada da piperazina, como mostradas na Tabela 4. O

tempo de reação foi determinado com base com mudanças físicas (alteração

no estado de agregação e coloração) observadas durante as reações, devido a

impossibilidade de realizar o acompanhamento por cromatografia em camada

delgada. Para a purificação, os compostos sólidos sintetizados foram

cristalizados e/ou recristalizados em hexano, acetato de etila ou clorofórmio. Os

compostos apresentaram-se na forma de sólidos, alguns na coloração branca e

outros na coloração amarela.

4.2.1 Identificação Estrutural

Figura 6 - Espectro de RMN 1H do Ácido 2-oxo-1-benzilpirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 400 MHz).

A identificação dos compostos 3a-i foi feita através de espectroscopia

multinuclear de RMN de 1H e 13C. Na Figura 6 apresenta o espectro de RMN

Ph

OH

CH2Ph

H-2

H-3

H-4

41

de 1H do composto 3b, onde é observado um multipleto referente aos

hidrogênios aromáticos em deslocamento químico de 6,98-7,36 ppm. Também

é observado um simpleto em 6,98 ppm referente ao hidrogênio da -OH. Na

região de 4,39-4,56 ppm é observado um dupleto de dupletos referente aos

dois hidrogênios benzílicos. O anel pirrolidínico apresenta um padrão

característico na região de 2 ppm a 4 ppm do espectro de hidrogênio, onde

pode ser observado três conjuntos de sinais, a região de 3,47-3,56 ppm

apresenta um dupleto de dupletos referente aos dois hidrogênios

diasterotópicos da posição dois, em 3,19-3,27 ppm é observado um quinteto

referente ao hidrogênio da posição três, e em 2,74-2,87 ppm é apresentado um

duplo dupleto de dupletos referente aos dois hidrogênios diasterotópicos da

posição quatro.

Figura 7 - Espectro de RMN 13C do Ácido 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz).

COOH C5

Ph

C4 C3 C2

C1’

42

Figura 8 - Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 5-oxo-1-benzilpirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz).

Na Figura 7 está apresentado o espectro de RMN de 13C do composto

3b, onde em 176,2 ppm é observado um sinal referente ao carbono da

carboxila também é observado em 173,05 ppm um sinal referente ao C5. Entre

127,8-135,6 ppm são observados os sinais referente a todos os carbonos

aromáticos. Na Figura 8 está apresentado o espectro de DEPT 135, e com o

auxílio dele é possível observar em 48,65 ppm um sinal referente ao carbono

benzílico C1’. Os sinais referentes aos carbonos pirrolidínicos C2, C3 e C4 são

observados em 46,70 ppm, 35,83 ppm e 34,02 ppm, respectivmente.

Ph

C1’ C5

C4

C3

43

Tabela 5. Dados espectroscópicos de RMN de 1H dos compostos 3.

Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))

H4 H3 H2 OH R

3a

2,67-2,83 (dd, 2H) JH4a-H4b

= 9,2 JH4a-H3

= 7,2

3,32-3,39 (qui, 1H) J=5,6

3,95-4,08 (dd, 2H) JH2a-H2b = 10 JH2a-H3 = 8,8

12,78 (s, 1H) 7,12-7,66 (m, 5H, Ph)

3b

2,74-2,87 (dd, 2H) JH4-aH4b

= 9,6 J H4a-H33

= 7,2

3,19-3,27 (qui, 1H) J=7,2

3,47-3,56 (dd, 2H) JH2a-H2b = 10 J H2a-H3

= 8,8 6,98 (s, 1H)

6,98-7,36 (m, 5H, Ph) 4,39-4,56 (dd, 2H, J=14,8, CH2)

3c

2,75-2,84 (dd, 2H) JH4-aH4b = 10 J H4a-H3

= 9,6

3,19-3,27 (qui, 1H) J=7,2

3,51-3,60 (dd, 2H) JH2a-H2b = 10 J H2a-H3

= 9,2

7,02-7,29 (m, 5H, Ph) 4,59-4,47 (dd, 2H, J=15,2, CH2)

44

Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))

H4 H3 H2 OH R

3d

2,51-2,62 (dd, 2H) JH4a-H4b = 9,6 J H4a-H3 = 7,6

3,18-3,27 (qui, 1H) J=5,6

3,39-3,51 (dd, 2H) JH2a-H2b =9,6 J H2a-H3 = 8,8

12,60 (s, 1H) 7,16-7,37 (m, 4H, Ph)

4,38-4,48 (dd, 2H, J=15,2, CH2)

3g

2,39-2,47 (dd, 2H) JH4-aH4b = 9,6 J H4a-H3

= 6,8

3,06-3,20 (qui, 1H) J=7,2

3,42-3,54 (dd, 2H) JH2a-H2b= 10 J H2a-H3 = 8,8

3,06-3,20 (m, 2H, H-1’); 1,38-1,45 (m, 2H, H-2’);

1,24 (m, 18H, CH2) 0,84-0,87 (t, 3H, CH3).

45

Tabela 6. Dados espectroscópicos de RMN de 13C dos compostos 3.

Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)

C2 C3 C4 C5 COOH R

3a

172,23 35,69 35,62 50,40 174,67 129,16-119,94 (Ph)

3b

173,05 34,03 35,84 46,71 176,23 135,63-127,85 (Ph)

48,66 (C1’)

3c

172,54 33,81 35,75 39,79 e 39,75 174,90 160,80 (C-F) J=244 130,50-115,70 (Ph)

48,91 (C1’)

46

Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)

C2 C3 C4 C5 COOH R

3d

172,58 33,94 35,76 45,05 174,98 161,90 (C-F) J=242 115,67-133,39 (Ph)

48,73 (C1’)

3g

172,18 34,21 35,96 41,84 175,10 48,91 (C1’)

22,57-31,77 (CH2) 14,39 (CH3)

47

4.3 Síntese de 3-carboxilato-5-pirrolidinona 4a-i

4.3.1 Reação de esterificação: Síntese de 3-carboxilato-5-pirrolidinona 4a

Para a obtenção do éster foi realizado a reação de esterificação dos

compostos 3. O composto 4a foi obtido através do método relatado por

Sapiyanskaite e colaboradores44. A reação de esterificação foi realizada em

metanol e catalisada por ácido sulfúrico. Após o procedimento de isolamento,

um sólido branco e cristalino foi obtido com 90% de rendimento e utilizado se

prévia purificação.

44 Sapiyanskaite1, B.; Mickevicius1, V.; Mikulskene, G. Chem. Heterocycl. Compd. 2003, 39,

1142.

48

4.3.2 Reação do Itaconato de dimetila com Aminas: Síntese de 3-

carboxilato-5-pirrolidinonas 4b-i

Esquema 28. Reação do itaconato de dimetila com aminas primárias. Síntese de 3-carboxilato-5-pirrolidionas 4a-i.

Com base em um estudo recente,45 onde foi utilizado o itaconato de

dimetila em reações de ciclocondensação com aminas primárias com longas

cadeias alquilílicas em meio livre de solvente; foram também testados o

itaconato de dimetila nas reações de ciclocondensação com as aminas

previamente estabelecidas. Essas reações possibilitaram um estudo mais

completo da reatividade desses compostos. O itaconato de dimetila foi

ciclocondensado com as aminas em meio livre de solvente. O tempo reacional

foi determinado por cromatografia de camada delgada, Tabela 7.

45 Malferrari, D.; Armenise, N.; Decesari, S.; Galletti, P.; Tagliavini, E. Sustainable Chem. Eng. 2015, 3, 1579.

49

Tabela 7. Condições reacionais para preparação dos compostos 4.

Entrada R Método t (h)/T (ºC) Produto Rend. (%)

1

- 6/Refluxo 4a 90

2

A 24/80 4b 98

3

A 24/80 4c 66

4

A 24/80 4d 86

5

A 24/80 4e 80

6

A 0,5/25 4f 90

7

A 0,5/25 4g 98

8

B 24/Refluxo 4h 70

9

B 24/Refluxo 4i 95

A ciclocondensação do itaconato de dimetila foi realizada em uma

proporção 1:1 (itaconato de dimetila/ amina). Seguindo protocolo já

estabelecido para as aminas graxas, a reação foi realizada à temperatura

ambiente por 30 minutos. Porém quando utilizados as aril aminas foi

necessário tempo de reação maior e aquecimento, que foi estabelecido em 80

50

°C. O tempo de reação foi de 24 h para todas as aminas testadas, determinado

por cromatografia em camada delgada. Os produtos obtidos apresentaram-se

na forma física de óleos amarelos, com bons rendimentos, de 66% a 98%.

Porém, quando testadas as aminas morfolina e piperazina, a reação sem

solvente não foi favorecida.

Em decorrência do ocorrido, foi testado a utilização de solvente na

reação. Foi escolhido a amina derivada da etil morfolina, onde optou-se pela a

utilização de metanol como solvente. A reação foi testada sob refluxo e à

temperatura ambiente, por de 24h. A melhor condição reacional foi com a

utilização de solvente e de aquecimento. O rendimento obtido foi de 95% para

o composto 4i.

4.3.1 Identificação Estrutural

Figura 9 - Espectro de RMN de 1H da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).

A identificação dos compostos 4a-i foi feita através de espectroscopia de

RMN de 1H e 13C. A Erro! Fonte de referência não encontrada. mostra o

OMe

H-2 H-4’

H-5’

H-1’ H-3

H-4

H-2’ H-3’ H-6’

51

espectro de RMN de 1H do composto 4i, onde o deslocamento químico em

3,72 ppm é observado um simpleto referente aos hidrogênios da metoxila.

Também foram observados deslocamentos químico na região de 3,63-3,66

ppm, a sobreposição de sinais referente aos hidrogênios H-2, H-4’ e H-5’. Um

dupleto de dupletos referente aos dois hidrogênios da posicão H-1’ é

observado na regiãona região de 3,33-3,44 ppm. Um quinteto referente ao

hidrogênio pirrolidínico da H-3 é observado na região de 3,17-3,25 ppm. Um

dupleto de dupleto referente aos dois hidrogênios pirrolidínicos da H-4 na

região é observado na região 2,58-2,71 ppm e em 2,42-2,48 ppm é obsevado a

sobreposição de sinais referente aos hidrogênios H-2’, H-3’ e H-6’.

Figura 10 - Espectro de RMN de 13C da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).

C5 COOMe

52

Figura 11 - Espectro de RMN de dept 135 da 2-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).

Na Figura 10 está apresentado o espectro de RMN de 13C do composto

4i, onde em 173,28 ppm é observado um sinal referente ao C5, também é

observado em 172,39 ppm um sinal referente à carbonila do éster. Na Figura

11 está apresentado o espectro de DEPT 135, e com o auxílio dele é possível

observar que em 66,96 ppm são observados os sinais referente aos carbonos

C4’ e C5’. Em 55,75 ppm é observado um sinal referente ao carbono C2’. Em

53,50 ppm é observado um sinal referente aos carbonos C3’ e C6’ e em 52,41

é observado o sinal do carbono da metoxila. Em 49,37 ppm é observado o sinal

do carbono C1’, o sinal referente aos carbonos pirrolidínico C5 é observado em

39,26 ppm e os das posisões C3 e C4 são observados em 36,10 ppm 33,97

ppm, respectivamente.

C4’ e C5’

C1’ C2’

OMe

C3’ e C6’

C4

C3

C2

53

Tabela 8. Dados espectroscópicos de RMN de 1H dos compostos 4.

Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))

H4 H3 H2 OMe R

4a

2,80-2,94 (dd, 2H) JH4a-H4b

= 10 JHab-H3

= 8

3,30-3,38 (qui, 1H) J=6,8

3,99-4,11 (dd, 2H) JH2a-H2b

= 10 JH2a-H3

= 8,4 3,76 (s, 3H) 7,13-7,59 (m, 5H, Ph)

4b

2,71-2,80 (dd, 2H) JH4a-H4b

= 9,6 J Hab-H3

= 8

3,16-3,24 (qui, 1H) J=7,2

3,45-3,47 (dd, 2H) JH2a-H2b

= 8,4 J H2a-H3

= 6 3,69 (s, 3H)

7,22-7,35 (m, 5H, Ph) 4,39-4,56 (dd, 2H, J= 12,4,

H-1’)

4c

2,70-2,84 (m, 2H) 3,18-3,26 (m, 1H) 3,51-3,60 (m, 2H) 3,72 (s, 3H) 7,03-7,31 (m, 5H, Ph)

4,48-4,59 (dd, 2H, J= H-1’)

54

Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))

H4 H3 H2 OMe R

4d

2,47-2,61 (m, 2H) 3,16-3,23 (m, 1H) 3,34-3,47 (m, 2H) 3,74 (s, 3H) 7,14-7,29 (m, 4H, Ph)

4,30-4,42 (dd, 2H, J=H-1’)

4e

2,61-2,78 (m, 2H) 3,52-3,56 (m, 1H) 3,06-3,23 (m, 2H) 3,46 (s, 3H) 7,26-7,36 (m, 5H, Ph)

5,46-5,51 (dd, 1H, J=H-1’) 1,52-1,54 (m, 3H, CH3)

4f

2,62-2,74 (dd, 2H) JH4a-H4b

= 9,6 J Hab-H3

= 7,6

3,19-3,34 (m, 1H)

3,54-3,64 (dd, 2H) JH2a-H2b

= 8,4 J H2a-H3

= 6,8 3,74 (s, 3H)

3,19-3,34 (m, 2H, H-1’) 1,49-1,53 (m, 2H, H-2’) 1,27-1,29 (m, 10H, CH2) 0,86-0,89 (t, 3H, CH3)

2,61-2,74 (dd, 2H) JH4a-H4b

= 9,2 J Hab-H3

= 7,6

3,31-3,33 (m, 1H)

3,53-3,63 (dd, 2H) JH2a-H2b

= 8,4 J H2a-H3

= 6,4 3,74 (s, 3H)

3,20-3,34 (m, 2H, H-1’) 1,49-1,53 (m, 2H, H-2’)

1,25 (m, 18H, CH2) 0,90-0,86 (t, 3H, CH3)

55

Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))

H4 H3 H2 OMe R

4g

4i

2,58-2,71 (m, 2H) 3,17-3,25 (m, 1H) 3,63-3,65 (m, 6H) 3,72 (s, 3H)

3,63-3,65 (m, 6H, H-4’) 3,63-3,65 (m, 6H, H-5’) 3,33-3,44 (m, 2H, H-1’) 2,42-2,48 (m, 6H, H-2’) 2,42-2,48 (m, 6H, H-3’) 2,42-2,48 (m, 6H, H-6’)

56

Tabela 9. Dados espectroscópicos de RMN de 13C dos compostos 4.

Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)

C5 C4 C3 C2 MeO COOMe R

4a

172,79 35,44 35,80 50,34 52,48 171,38 138,84-120,10 (Ph)

4b

173,15 34,04 35,90 46,53 52,40 172,35 135,90-127,74 (Ph);

48,47 (C1’);

4c

173,11 33,83 35,85 39,77 52,36 172,46 122,73-130,58 (Ph)

48,63 (C1’)

57

Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)

C5 C4 C3 C2 MeO COOMe R

4d

173,12 33,99 35,82 45,78 52,42 172,35 115,11-131,75 (Ph)

48,39 (C1’)

4e

173,24 e 173,06

34,51 e 34,35

36,07 e 35,98

44,56 e 44,45

49,23 e 49,17 172,15 e 171,91

139,63-127,01 (Ph); 52,39 e 52,30 (C1’); 16,21 e 15,91 (CH3).

4f

173,27 34,24 35,93 42,46 52,35 172,11 48,76 (C1’)

31,86-22,63 (CH2) 14,05 (CH3)

4g

173,27 34,18 35,97 42,46 52,35 172,11 48,87 (C1’)

31,70-22,55 (CH2) 14,05 (CH3)

58

Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)

C5 C4 C3 C2 MeO COOMe R

4i

173,28 33,97 36,10 39,26 52,41 172,39

66,96 (C4’) 66,96 (C5’) 55,75 (C2’) 53,49 (C3’) 53,49 (C6’) 49,37 (C1’)

59

4.3.2 Mecanismo (série 3 e 4)

A formação da pirrolidinona consiste primeiramente no ataque

nucleofílico do átomo de nitrogênioda amina ao carbono sp2 não substituído do

ácido ou éster itacônico. Após a adição da amina a porção carboxila sofre um

ataque nucleofílico intramolecular do nitrogênio, resultando no heterociclo. Por

fim, há a liberação de uma molécula de água ou metanol e o rearranjo dos

hidrogênios do sistema.46

Esquema 29

46 Katritzky, Alan R.; Rees, C. W.; Scriven, Eric F. V. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. 1st ed. Oxford; New York : Pergamon, 1996.

60

4.4 Reações de derivatização: Síntese de 5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida

5a, 5b, 5f e 5g

Seguindo com o objetivo de aplicação do AI na síntese de sistemas

heterocíclos funcionalizados, foi derivatizado da porção éster para hidrazida,

utilizando metodologia descrita na literatura e extensivamente usada pelo

nosso grupo de pesquisa.47 Para estes estudos foram escolhidos os compostos

4a, 4b, 4f e 4g em função do alto rendimento apresentado na reação da

formação do éster (acima de 90%) e da facilidade de obtenção.

Esquema 30. Reação de derivatização: Síntese de 5-oxo-1-(alquil, aril)pirrolidina-3-hidrazida

A hidrazidas foram sintetizadas utilizando hidrato de hidrazina sob

refluxo de etanol, em uma proporção 1:3 (éster/hidrato de hidrazina) O tempo

reacional variou de 30 minutos, para o composto 5a, a 7 horas para o

composto 5b, Tabela 10. O tempo de reação foi determinado por cromatografia

de camada delgada. As hidrazidas apresentaram-se na forma de sólidos

brancos, solúveis em etanol, que foram isoladas, ao término da reação, por

evaporação do solvente à pressão reduzida. Apenas o composto 4a

apresentou a precipitação de sólido ao final da reação, que foi isalodo por

filtração à pressão reduzida. Todas as hidrazidas sintetizadas apresentaram

ótimos rendimentos, acima de 80%.

47 Brokaite, K.; Mickevicius, V.; Mikulskieneb, G. ARKIVOC, 2006, (ii), 61.

61

Tabela 10. Condições reacionais para preparação dos compostos 5.

Entrada R t (h)/T (°C) Produto Rend. (%)

1

0,5/Refluxo 5a 80

2

7/Refluxo 5b 81

3

3/Refluxo 5f 90

4

3/Reluxo 5g 95

4.4.1 Identificação Estrutural

Figura 12 – Espectro de RMN de 1H de 5-oxo-1-octilpirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO-d6, 400 MHz).

H-2

H-3

H-2

444

H-2’

CH3 CH2

H-1’

NH

62

Na Figura 12 está apresentado o espectro de RMN de 1H do composto

5f, onde na regiãona região de 7,75 ppm é observado um simpleto alargado

referente ao NH. Para o anel pirrolidínico foi apresentado um padrão

característico na região de 2 ppm a 4 ppm do espectro, onde foi observado três

conjuntos de sinais, em 3,60-3,65 ppm é encontrado um dupleto de dupletos

referente aos dois hidrogênios diasterotópicos da posição dois, em 3,02-3,10

ppm é observado um quinteto referente ao hidrogênio da posição três, e em

2,56ppm-2,72 ppm é apresentado um duplo dupleto de dupletos referente aos

dois hidrogênios diasterotópicos da posição quatro. Também são observados

3,20ppm-3,31ppm um mulltipleto referente aos hidrogênios H-1’, em 1,49ppm-

1,53ppm um multipleto referente aos hidrogênios H-2’, em 1,24ppm-1,28ppm

um multipleto referente aos hidrogênios da cadeia graxa e em 0,88ppm um

tripleto referente aos hidrogênios CH3.

63

Figura 13 - Espectro de RMN de 13C de 5-oxo-1-octilpirrolidina pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO, 100 MHz).

C5 COONHNH

2

64

Figura 14 - Espectro de RMN de 13C dept 135 de 5-oxo-1-octilpirrolidina pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO-d6, 100 MHz).

Na Figura 13 está apresentado o espectro de RMN de 13C do composto

5f, onde em 173,15 ppm é observado um sinal referente ao C5, também é

observado em 172,68 ppm um sinal referente ao carbono da hidrazida. Na

Figura 14 está apresentado o espectro de DEPT 135, e com o auxílio dele é

possível observar em 49,54 ppm um sinal referente ao pirrolidínico carbono C2.

Em 42,27 ppm é observado o sinal do C1’. Os sinais referentes aos carbonos

pirrolidínicos C3 e C4 são observados em 35,57 ppm e 34,96 ppm. Entre

22,66-31,89 ppm estão apresentados os sinais dos carbonos CH2 da cadeia

graxa e em 14,09 ppm o sinal referente ao CH3.

C1’ C2 C4

C3

CH3

CH2

65

Tabela 11. Dados espectroscópicos de RMN de 1H dos compostos 5.

Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))

H4 H3 H2 NH R

5a

2,59-2,75 (dd, 2H) JH4a-H4b

= 9,2 JH4a-H3

= 7,2

3,13-3,21 (q, 1H) J=8

3,83-4,01 (dd, 2H) JH2a-H2b

= 8,8 JH2a-H3

= 6,4

9,28 (s, 1H, NH) 4,29 (s, 2H, NH2)

7,12-7,65 (m, 5H)

5b

2,59-2,77 (m, 2H) 2,96-3,04 (m, 1H) 3,35-3,49 (m, 2H) 7,71 (s, 1H, NH) 4,34-4,53 (dd, 2H, J=14,7, H-1’)

7,12-7,34 (m, 5H, Ph)

5f

2,36-2,39 (dd, 2H) JH4a-H4b

= 9,6 JH4a-H3

= 8

2,97-3,02 (q, 1H) J=7,2

3,42-3,46 (dd, 2H) JH2a-H2b

= 9,2 JH2a-H3

= 7,2

3,22-3,31 (m, 2H, H-1’) 1,49-1,53 (m, 2H, H-2’) 1,26-1,28 (m, 10H, CH2) 0,86-0,89 (t, 3H, CH3)

66

Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))

H4 H3 H2 NH R

5g

2,56-2,72 (dd, 2H) JH4a-H4b

= 10 J H4a-H3

= 9,6 3,02-3,10 (m, 1H)

3,49-3,65 (dd, 2H) JH2a-H2b

= 8,8 JH2a-H3

= 5,6 7,75 (s, 1H)

3,11-3,16 (m, 2H, H-1’) 1,39-1,42 (m, 2H, H-2’)

1,24 (m, 18H, CH2) 0,84-0,87 (t, 3H, CH3)

67

Tabela 12. Dados espectroscópicos de RMN de 13C dos compostos 5.

Composto RMN 13C δ (ppm) JCF (Hz)

C5 C4 C3 C2 CONHNH2 R

5a

172,49 36,22 34,55 51,13 171,98 119,83-139,66 (Ph)

5b

172,32 34,96 35,57 49,53 172,30 42,71 (C1’)

22,66-31,69 (CH2) 14,06 (CH3)

5f

173,15 34,64 34,83 49,47 172,68 41,86 (C1’)

22,66-31,89 (CH2) 14,09 (CH3)

68

4.5 Reações de ciclocondensação: Síntese de 5-amino-3-(metiltio)-1-[5-

oxo-1-(alquil,aril)-pirrolidina-3-carbonil]-1H-pirazol-4-carboxilato de

metila 6a, 6g e 6f.

A fim de estabelecer o potencial uso do AI na preparação de

heterocíclos polifuncionalizados, nós testamos as pirrolidinonas 5a, 5g e 5f,

1,2-dinucleófilos em reações de ciclocondensação do tipo [3+2].

As hidrazidas 5a, 5g e 5f foram reagidas com o acrilato de metila para a

obtenção dos bi-heterociclos pirazolil-pirrolidinas 6a, 6g e 6f. A reação ocorreu

em metanol e refluxo por um período que variou de 3,5 a 24h, Esquema 31.

Esquema 31 - Reação de ciclocondensação da 2-pirrolidinona-3-hidrazida 4

com 2-ciano-3,3-bis-(tiometil)-acrilato de metila 6.

As hidrazidas 5 foram submetidas à reação de ciclocondensação [3+2]

com acrilato de metila, produzindo os pirazóis inéditos 6a,f,g respectivamente.

Os compostos sintetizados foram obtidos como óleos ou sólido.

Tabela 13. Condições reacionais para preparação dos compostos 6.

Entrada -NH2 t (h)/T (ºC) Produto Rend. (%)

1

3,5/Refluxo 6a 90

2

24/Refluxo 6f 50

3

5,5/Reluxo 6g 95

69

4.5.1 Identificação Estrutural

Figura 15 - Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,

400MHz).

Na Figura 15 está apresentado o espectro de RMN de 1H do composto

6a, onde é observado na região de 7,13-7,63 ppm os multipletos referentes aos

hidrogênios aromáticos e os dois hidrogênios do NH2. Na região de 3,86 ppm é

observado um simpleto referente aos hidrogênios da metoxila e em 2,50 ppm é

observado um simpleto referente aos hidrogênios -SMe. Para o anel

pirrolidínico foi apresentado um padrão característico na região de 2 ppm a 4

ppm do espectro, onde foi observado três conjuntos de sinais, em 4,34-4,42

ppm é encontrado um quinteto referente ao hidrogênio da posição três, em

4,19-4,21 ppm é observado um dupleto de dupletos referente aos hidrogênios

diasterotópicos da posição dois, e em 2,96-3,13 ppm é apresentado um duplo

Ph

H-3

H-2

OMe SMe

H-4

70

dupleto de dupletos referente aos dois hidrogênios diasterotópicos da posição

quatro.

Figura 16 - Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,

100MHz).

C5 CO

COOMe

C8

Ph

C7

OMe C4

C2

C3

SMe

71

Figura 17 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a (CDCl3,

100MHz).

Na Figura 16 está apresentado o espectro de RMN de 13C do composto

6a, onde em 173,61 ppm é observado um sinal referente ao C5, em 171,22

ppm é observado o sinal do carbono da carbonila. Também é observado em

163,97 ppm um sinal referente ao carbono do carboxilato, em 154,95 ppm é

observado o sinal referente ao carbono C5’’ e em 154,83 ppm é observado um

sinal referente ao carbono C3’’. Os sinais dos carbonos aromáticos são

observados em 120,16-138,78 ppm e em 93,25 ppm é observado um sinal

referente ao carbono C4’’. Na Figura 17 está apresentado o espectro de DEPT

135, e com o auxílio dele é possível observar que em 51,15 ppm é observado o

sinal referente ao carbono OMe. Também é possível observar o sinal referente

aos carbonos pirrolidínico C2 em 49,93 ppm e em 36,27 é observado o sinal do

carbono C3. O carbono C4 é observado em 34,91 ppm e o carbono SMe é

observado em 13,02 ppm.

Ph

C4

C2

C3

OMe SMe

72

Figura 18 - Comparação dos espectros de RMN de 1H dos compostos 3g, 4g, 5g e 6g na região de 2,3 a 4,3 ppm.

Para melhor exemplificação das mudanças ocorridas nos sinais dos

hidrogênios pirrolidínicos nos espectros de RMN de 1H ao longo da síntese dos

bi-heterociclos está apresentado na Figura 18 um comparativo dos espectros

de RMN de 1H dos compostos 3g, 4g, 5g e 6g na região de 2,3 a 4,3 ppm,

onde é possível observar o padrão apresentado para estes hidrogênios. Os

sinais para todos os hidrogênios pirrolidínicos ocorrem na região acima de 2

ppm e abaixo de 4 ppm, com pequenas variações de deslocamento químico

conforme a mudança do substituinte, com exceção somente para o composto

6g, em que o sinal do H-3 ocorre em campo baixo, em um deslocamento

químico acima de 4 ppm.

73

Tabela 14. Dados espectroscópicos de RMN de 1H dos compostos 6.

Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))

H4 H3 H2 SMe OMe NH2 R

6a

2,96-3,13 (dd, 2H)

JH4a-H4b = 9,6

JH4a-H3 = 8

4,34-4,42 (qui, 1H) J=8

4,19-4,21 (d, 2H) J = 8

2,50 (s, 3H)

3,86 (s, 3H)

7,16-7,63 (m, 5H, Ph)

6f

2,66-2,89 (m, 2H)

4,18-4,28 (m, 1H)

3,54-3,71 (m, 2H)

2,47 (s, 3H)

3,83 (s, 3H)

3,21-3,31 (m, 2H, H-1’)

1,49-1,54 (m, 2H, H-2’)

1,25-1,27 (m, 10H, CH2)

0,85-0,89 (t, 3H, CH3)

6g

2,75-2,89 (dd, 2H)

JH4a-H4b = 10

J H4a-H3 = 7,6

4,20-4,29 (qui, 1H) J=3

3,66-3,75 (dd, 2H)

JH4a = 9,2 JH4b = 6,8

2,48 (s, 3H)

3,85 (s, 3H)

7,15 (s, 2H)

3,24-3,35 (m, 2H, H-1’)

1,52-1,55 (m, 2H, H-2’)

1,26-1,29 (m, 18H, CH2)

0,87-0,90 (t, 3H, CH3)

74

Tabela 15. Dados espectroscópicos de RMN de 13C dos compostos 6.

Composto RMN 1H δ (ppm) (m, nº H, JHH (Hz))

CO C5 C4 C3 C2 C3’ C4’ C5’ R1

6a

171,22 173,61 34,91 36,27 49,93 154,83

13,01(SMe)

93,25 163,97 (COOMe)

51,15 (OMe) 154,95 120,16-183,78 (Ph)

2g

171,98 174,08 33,66 36,38 48,53 154,60

12,99 (SMe)

93,09 164,03 (COOMe)

51,20 (OMe) 154,76

14,10 (CH3)

22,97-31,90 (CH2)

75

4.5.2 Mecanismo

Primeiramente há o ataque nucleofílico do –NH2ao carbono β com posterior

eliminação de metanotiol, formando a enaminona intermediária. Após ocorre o ataque

nucleofílico intramolecular do segundo nitrogênio ao carbono da nitrila levando a

formação do anel pirazolínico, que seguido pelo rearranjo dos hidrogênios, gera o anel

pirazolínico.48

Esquema 32

48 Al-Adiwish, W. M.; Abubakr, M. A. S.; Alarafi, N. M. Int. J. Photochemistry and Photobiology, 2017, 2(2), 41.

76

5 PARTE EXPERIMENTAL

5.1 Equipamentos

5.1.1 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear

Os espectros de RMN de 1H, 13C, 13C Dept 135 e 19F foram registrados em

Espectrômetro: BRUKER DPX-400, que opera a 400,13 MHz para 1H e 100,62 MHz para 13C.

Os dados de 1H e 13C, obtidos no aparelho BRUKER DPX-400, foram obtidos em

tubos de 5 mm na temperatura de 300 K, 0,5mL de clorofórmio deuterado (CDCl3) ou

dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6) utilizando tetrametilsilano (TMS) a 0,1% como

referência interna. As condições usadas no espectrômetro BRUKER DPX-400 foram:

SF 400,13 MHz para 1H e 100,62 MHz para 13C, lock interno pelo 2D.

5.1.2 Espectrometria de Massas

As análises de espectrometria de massas de alta resolução foram realizadas na

Universidade de Caxias do Sul (UCS) em espectrômetro Bruker Micro-TOF por

inserção direta, equipado com uma fonte ESI (ionização electrospray), operando no

modo de íon positivo. As amostras foram dissolvidas em uma solução de 50% (v/v) de

acetonitrila para cromatografia (Tedia), 50% (v/v) de água desionizada e 0,1% de ácido

fórmico e injetadas por meio de uma seringa com fluxo de 150 µl min-1. ESI(+)-MS e

ESI(+)-MS/MS foram adquiridas usando uma alta resolução híbrida e alta precisão (5

mL/L) em espectrômetro de massas (Bruker® Scientific), microTof (Q-TOF) nas

seguintes condições : capilares e voltagens do cone foram definidos para + 3500 V e +

40 V, respectivamente, com uma temperatura de dessolvatação de 100°C. Para ESI(+)-

MS/MS, a energia de dissociação induzida por colisão (DIC) foi otimizada para cada

componente. Para a aquisição e processamento de dados foi utilizado software de

análise de dados (Bruker® Scientific) em QTOF-control. Os dados foram coletados na

faixa de m/z 70-600 a uma velocidade de duas leituras por segundo, proporcionando a

resolução de 50,000 (FWHM) para m/z 200. Não foram observados íons importantes

abaixo de m/z 100 ou acima de m/z 600, portanto os dados de ESI(+)-MS são

mostrados na faixa de m/z 100-600.

5.1.3 Ponto de Fusão

Para a determinação dos pontos de fusão dos compostos sintetizados foi

utilizado aparelho FISATOM MOD. 431 D.

77

5.1.4 Reagentes e solventes utilizados

Os reagentes e solventes utilizados para a síntese dos compostos deste

trabalho foram de qualidade técnica ou P.A. e/ou purificados segundo procedimentos

usuais de laboratório.

5.2 Técnicas de síntese

6.2.1 Síntese de 5-oxo-1N-[alquil(aril)substituídos]pirrolidin-3-carboxi derivados.

6.2.1.1 Método A: Síntese do ácido 5-oxo-pirrolidinona-3-carboxílico 3a e 3i.

Uma solução de ácido itacônico (20 mmol) e amina (26 mmol) em água ou

acetonitrila (25 mL) foi deixada em agitação sob refluxo por um período de 1 a 3 h.

Após completado o tempo, a mistura reacional foi filtrada sob pressão reduzida e o

precipitado, quando obtido, foi lavado com água gelada.

6.2.1.2 Método B: Síntese da 2-pirrolidinona 3b-g

Em um tubo selado foi adicionado o ácido itacônico (4 mmol) e a amina

escolhida (4,4 mmol). Foi deixado em agitação a uma temperatura de 150 ºC por um

período que variou de 1 a 3,5h. Quando terminado o tempo de reação, o produto obtido

foi solubilizado com etanol (20 mL) à quente, para a remoção do tubo, e após

evaporado sob pressão reduzida.

Ácido 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxílico (3a)

Rendimento: 70%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 194°C.

RMN 1H: 12,78 (s, 1H, OH); 7,66-7,12 (m, 5H, Ph); 4,07-3,95 (dd, 2H, H-2); 3,39-3,31

(qui, 1H, H-3); 2,83-2,67 (dd, 2H, H-2).

RMN 13C: 174,67 (C5COOH); 172,23 (C5); 139,61-110,03 (Ph); 50,40 (C2); 35,69 (C4);

35,62 (C3).

Fórmula Molecular: C11H11NO3; Massa Calculada: 205,07 g.mol-1; Massa Experimental

(m/z): 206,08 (M+1).

78

Ácido 5-oxo-1-benzilpirrolidina-3-carboxílico (3b)

Rendimento: 85%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 135-138°C

RMN 1H: 6,98 (s, 1H, OH); 7,36-6,98 (m, 5H, Ph); 4,56-4,39 (dd, 2H, CH2); 3,56-3,47

(qui, 2H, H-2); 3,27-3,19 (dd, 1H, H-3); 2,87-2,87 (dd, 2H, H-4).

RMN 13C: 176,26 (COOH); 173,05 (C5); 135,63-127,85 (Ph); 48,66 (C1’); 46,71 (C2);

35,84 (C3); 34,03 (C3).

Fórmula Molecular: C12H13NO3; Massa Calculada: 219,09 g.mol-1; Massa Experimental

(m/z): 220,09 (M+1).

Recristalizado em clorofórmio.

Ácido 5-oxo-1-(2-fluorobenzil)pirrolidina-3-carboxílico (3c)

Rendimento: 40%; Aspecto Físico: sólido amarelo. Ponto de fusão: 122-123°C

RMN 1H: 7,29-7,02 (m, 5H, Ph); 4,59-4,47 (dd, 2H, CH2); 3,60-3,51 (dd, 2H, H-2); 3,27-

3,19 (qui, 1H, H-3); 2,84-2,75 (dd, 2H, H-4).

RMN 13C: 174,90 (COOH); 172,54 (C5); 160,80 (C-F); 130,50-115,70 (Ph); 48,91 (C1’);

39,77 (C2); 35,75 (C3); 33,81 (C4).

Fórmula Molecular: C12H12FNO3; Massa Calculada: 237,08 g.mol-1;

Recristalizado em acetato de etila.

Ácido 5-oxo-1-(4-fluorobenzil)-pirrolidina-3-carboxílico (3d)

Rendimento: 45%; Aspecto físico: sólido amareo. Ponto de fusão: 140-141°C.

RMN 1H: 12,60 (s, 1H, OH); 7,37-7,16 (m, 4H, Ph); 3,51-3,39 (dd, 2H, CH2); 3,51-3,39

(dd, 2H, H-4); 3,27-3,18 (qui, 1H, H-3); 2,62-2,51 (dd, 2H, H-2).

RMN 13C: 174,98 (COOH); 172,58 (C5); 161,90 (C-F); 133,39-115,67 (Ph); 48,73 (C1’);

45,05 (C2); 35,76 (C3); 33,94 (C2).

Fórmula Molecular: C12H12FNO3; Massa Calculada: 237,08 g.mol-1;

Recristalizado em acetato de etila.

79

Ácido 5-oxo-1-dodecilpirrolidina-3-carboxílico (3f)

Rendimento: 75%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 132,5-133°C

RMN 1H: 3,54-3,42 (dd, 2H, H-4); 3,20-3,06 (qui, 1H, H-3); 3,20-3,06 (m, 2H, H-1’);

2,47-2,39 (dd, 2H, H-2); 1,45-1,38 (m, 2H, H-2’); 1,24 (m, 18H, CH2), 0,87-0,84 (t, 3H,

CH3).

RMN 13C: 175,10 (COOH); 172,18 (C5); 48,91 (C1’); 41,48 (C2); 35,97 (C3); 34,21

(C4); 31,77-22,57 (CH2); 14,39 (CH3).

Fórmula Molecular: C17H31NO3; Massa Calculada: 297,23 g.mol-1; Massa Experimental

(m/z): 298,24 (M+1).

Recristalizado em hexano.

Ácido 1-(2-morfolinoetil)5-oxopirrolidina-3-carboxílico (3i)

Rendimento: 60%; Aspecto físico: óleo marrom

RMN 1H: 8,42 (s, 1H, OH); 2,98-3,15 (m, 6H, H-2); 3,28-3,32 (m, 6H, H-4’); 3,28-3,32

(m, 6H, H-5’); 2,70-2,75 (m, 2H, H-1’); 2,87 (s, 1H, H-3); 2,16-2,29 (m, 6H, H-4); 2,16-

2,29 (m, 6H, H-2’); 2,16-2,29 (m, 6H, H-3’); 2,16-2,29 (m, 6H, H-6’);

Fórmula Molecular: C11H18N2O4; Massa Calculada: 242,13 g.mol-1; Massa Experimental

(m/z): 243,12 (M+1).

6.2.2 Síntese da 5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5a, 5b 5f e 5g.

Uma solução do éster metílico 5a, 5b, 5f e 5g (20 mmol) e hidrato de hidrazina

(60 mmol) em etanol (20 mL) foi deixada em agitação sob refluxo por um período de 30

min. Em seguida, a mistura reacional foi filtrada sob pressão reduzida e o precipitado

obtido lavado com etanol gelado.

5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-hidrazida (5a)

Rendimento: 90%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 197°C

80

RMN 1H: 9,28 (s, 1H, NH); 7,65-7,12 (m, 5H, Ph); 4,29 (s, 2H, NH2); 4,01-3,83 (dd, 2H,

H-2); 3,21-3,13 (qui, 1H, H-3); 2,75- 2,59 (dd, 2H, H-2).

RMN 13C: 172,49 (C5); 171,98 (CONHNH2); 139,66-119,83 (Ph); 51,13 (C2); 36,22

(C4); 34,55 (C3).

Fórmula Molecular: C11H13N3O2; Massa Calculada: 219,10 g.mol-1;

1-benzil-5-oxo-pirrolidina -3-hidrazida (5b)

Rendimento: 81%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 122-124°C

RMN 1H: 7,71 (s, 1H, NH); 7,12-7,34 (m, 5H, Ph); 4,34-4,53 (dd, 2H, H-1’); 3,35-3,49

(dd, 2H, H-2); 2,96-3,04 (qui, 1H, H-3); 2,59-2,77 (dd, 2H, H-4).

Fórmula Molecular: C12H15N3O2; Massa Calculada: 233,12 g.mol-1;

5-oxo-1-octilpirrolidina-3-hidrazida (5f)

Rendimento: 50%; Aspecto físico: óleo amarelo.

RMN 1H: 3,46-3,42 (dd, 2H, H-2); 3,31-3,1122 (m, 2H, H-1’); 3,02-2,97 (qui, 1H, H-3);

2,39-2,36 (dd, 2H, H-4); 1,53-1-49 (m, 2H, H-2'); 1,28-1,26 (m, 10H, CH2); 0,89-0,86 (t,

3H, CH3).

RMN 13C: 172,32 (C5); 172,30 (CONHNH2); 42,71 (C1’); 49,53 (C2); 35,57 (C3); 34,96

(C4); 31,69-22,66 ((CH2)10); 14,06 (CH3).

Fórmula Molecular: C13H25N3O2; Massa Calculada: 255,19 g.mol-1;

5-oxo-1- dodecilpirrolidina-3-hidrazida (5g)

Rendimento: 95%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 97,5-98,7°C

RMN 1H: 7,75 (s, 1H, NH); 3,65-3,49 (dd, 2H, H-2); 3,16-3,11 (m, 2H, H-1’); 3,10-3,02

(m, 1H, H-3); 2,72-2,56 (dd, 2H, H-4); 1,42,1-39 (m, 2H, H-2’); 1,24 (m, 18H, CH2);

0,87-0,84 (t, 3H, CH3).

RMN 13C: 173,15 (C5); 172,68 (CONHNH2); 49,47 (C2); 42,71 (C1’); 34,83 (C3); 34,64

(C4); 31,89-22,66 ((CH2)10); 14,09 (CH3).

81

Fórmula Molecular: C17H33N3O2; Massa Calculada: 311,26 g.mol-1; Massa Experimental

(m/z): 312,26 (M+1).

6.2.3 Síntese de 3-carboxilato-5-pirrolidinona 4a-i

6.2.3.1 Síntese 3-carboxilato-5-pirrolidinona 4a.

Uma solução da pirrolidinona 3a (25 mmol) e ácido sulfúrico (2,5 mL) em

metanol (80 mL) foi mantida em agitação e refluxo por um período de 6 h. Em seguida,

a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida e neutralizada com uma

solução de carbonato de sódio 5% (100 mL). A mistura reacional neutralizada foi

extraída com éter etílico (3x 100 mL) e a fase orgânica separada foi seca com sulfato

de sódio anidro e evaporada a metade do solvente sob pressão reduzida, após foi

deixado no congelador para a precipitação do sólido e filtrado sob pressão reduzida.

6.2.3.2 Método A: Síntese da 3-carboxilato-5-pirrolidinona 4a-g

Em um balão de fundo redondo de 5 mL foi adicionado o itaconato de dimetil 2

(4 mmol) e a amina escolhida (4 mmol). Foi deixado em agitação e em aquecimento ou

temperatura ambiente, dependendo da amina utilizado por um período que variou de

0,5 a 24 h. Ao término do tempo de reação, o produto obtido foi evaporado sob pressão

reduzida.

6.2.3.3 Método B: Síntese da 3-carboxilato-5-pirrolidinona 3i

Uma solução do itaconato de dimetil 2 (10 mmol) e amina escolhida (10 mmol)

em metanol (5 mL) foi deixada em agitação e sob refluxo por um período de 24 h. Após

completado o tempo, a mistura reacional foi evaporada sob pressão reduzida.

5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carboxilato de metila (4a)

Rendimento: 90%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 76°C

RMN 1H: 7,59-7,13 (m, 5H, Ph); 4,11- 3,99 (dd, 2H, H-2); 3,76 (s, 3H, OCH3); 3,38-3,30

(qui, 1H, H-3); 2,94-2,80 (dd, 2H, H-4).

RMN 13C: 172,79 (C5); 171,38 (COOMe); 138,84-120,10 (Ph); 52,48 (MeO); 50,34

(C2); 35,80 (C3); 35,44 (C4).

82

Fórmula Molecular: C11H11NO3; Massa Calculada: 205,07 g.mol-1;

5-oxo-1-benzilpirrolidina-3-carboxilato de metila (4b)

Rendimento: 50%; Aspecto físico: óleo rosado.

RMN 1H: 7,35-7,22 (m, 5H, Ph); 4,56-4,39 (dd, 2H, H-1’); 3,47-3,45 (dd, 2H, H-2); 3,24-

3,16 (qui, 1H, H-3); 2,80-2,71 (m, 2H, H-4).

RMN 13C: 173,15 (C5); 172,35 (COOMe); 135,90-127,74 (Ph); 52,40 (OMe) 48,47 (C1’);

46,53 (C2); 35,90 (C3); 34,04 (C4).

Fórmula Molecular: C13H15NO3; Massa Calculada: 233,11 g.mol-1;

5-oxo-1-(2-fluorobenzil)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4c)

Rendimento: 60%; Aspecto Físico: óleo amarelo.

RMN 1H: 7,31-7,03 (m, 5H, Ph); 4,59-4,48 (dd, 2H, H-1’); 3,60-3,51 (m, 2H, H-2); 3,26-

3,18 (m, 1H, H-3); 2,84-2,70 (m, 2H, H-4).

RMN 13C: 173,11 (C5); 172,46 (COOMe); 130,58-12,73 (Ph); 52,36 (OMe); 48,63 (C1’);

39,84 (C2); 35,85 (C3); 33,83 (C2).

Fórmula Molecular: C13H14FNO3; Massa Calculada: 251,10 g.mol-1;

5-oxo-1-(4-fluorobenzil)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4d)

Rendimento: 60%; Estado físico: óleo amarelo.

RMN 1H: 7,29-7,14 (m, 4H, Ph); 4,42-4,30 (dd, 2H, H-1’); 3,47-3,34 (m, 2H, H-2); 3,23-

3,16 (m, 1H, H-3); 2,61-2,47 (m, 2H, H-4).

RMN 13C: 173,12 (C5); 172,35 (COOMe); 131,75-115,11 (Ph); 52,42 (OMe); 48,39

(C1’); 39,99 (C4); 35,82 (C3); 45,78 (C2).

Fórmula Molecular: C13H14FNO3; Massa Calculada: 251,10 g.mol-1;

83

5-oxo-1-(1-feniletil)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4e)

Rendimento: 80%; Aspecto físico: óleo amarelo

RMN 1H: 7,36-7,26 (m, 5H, Ph); 5,51-5,46 (dd, 1H, H-1’); 3,56-3,52 (m, 1H, H-3); 3,46

(s, 3H, OMe); 3,23-3,06 (m, 2H, H-2); 2,78-2,61 (m, 2H, H-4); 1,54-1,52 (m, 3H, CH3).

RMN 13C: 173,24 e 173,06 (C5); 172,15 e 171,91 (COOMe); 139,63-127,01 (Ph); 52,39

e 52,30 (C1’); 49,23 e 49,17 (OMe); 44,56 e 44,45 (C2); 36,07 e 35,98 (C3); 34,51 e

34,35 (C4); 16,21 e 15,91 (CH3).

Fórmula Molecular: C14H17NO3; Massa Calculada: 247,12 g.mol-1;

5-oxo-1- octilpirrolidina-3-carboxilato de metila (4f)

Rendimento: 98%; Aspecto físico: óleo rosado

RMN 1H: 3,74 (s, 3H, OMe); 3,64-3,54 (m, 2H, H-2); 3,34-3,19 (m, 1H, H-3); 3,34-3,19

(m, 2H, H-1’); 2,74-2,62 (m, 2H, H-4); 1,53-1,49 (m, 2H, H-2’); 1,53-1,27 (m, 10H, CH2);

0,89-0,86 (t, 3H, CH3)

RMN 13C: 173,27 (C5); 172,11 (COOMe); 52,35 (OMe); 48,76 (C1’); 42,46 (C2); 35,93

(C3); 34,24 (C4); 31,86-22,63 (CH2); 14,05 (CH3).

Fórmula Molecular: C14H25NO3; Massa Calculada: 255,18 g.mol-1;

5-oxo-1- dodecilpirrolidina-3-carboxilato de metila (4g)

Rendimento: 80%; Aspecto físico: óleo amarelo.

RMN 1H: 3,74 (s, 3H, OMe); 3,64-3,54 (m, 2H, H-2); 3,34-3,19 (m, 1H, H-3); 3,34-3,20

(m, 2H, H-1’); 2,74-2,62 (dd, 2H, H-4); 1,53-1,49 (m, 2H, H-2’); 1,25 (m, 18H, CH2);

0,90-0,86 (t, 3H, CH3).

RMN 13C: 173,27 (C5); 172,11 (COOMe); 52,35 (OMe); 48,87 (C1’); 42,46 (C2); 35,97

(C3); 34,18 (C4); 31,70-22,55 (CH2); 14,05 (CH3).

84

Fórmula Molecular: C18H33NO3; Massa Calculada: 311,25 g.mol-1; Massa Experimental

(m/z): 312,26 (M+1).

5-oxo-1-(2-morfolinoetil)pirrolidina-3-carboxilato de metila (4i)

Rendimento: 95%; Aspecto físico: óleo amarelo

RMN 1H: 3,72 (s, 1H, OMe); 3,63-3,65 (m, 6H, H-2); 3,63-3,65 (m, 6H, H-4’); 3,63-3,65

(m, 6H, H-5’); 3,33-3,44 (m, 2H, H-1’); 3,17-3,25 (m, 6H, H-3); 2,58-2,71 (m, 6H, H-4);

2,42-2,48 (m, 6H, H-2’); 2,42-2,48 (m, 6H, H-3’); 2,42-2,48 (m, 6H, H-6’);

RMN 13C: 173,28 (C5); 172,39 (COOMe); 66,96 (C4’); 66,96 (C5’); 55,75 (C2’); 52,41

(OMe); 53,49 (C3’); 53,49 (C6’); 49,37 (C1’); 39,26 (C2); 36,10 (C3); 33,97 (C4).

Fórmula Molecular: C12H20N2O4; Massa Calculada: 256,14 g.mol-1;

6.2.4 Síntese de 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenil(acil)pirrolidina-3-carbonil)-

1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a, 6f e 6g.

Uma solução da hidrazida 5a, 5f e 5g (1,5 mmol) e do acrilato de metilo (1,5

mmol) em metanol (13 mL) foi mantida em agitação sob refluxo por um período que

variou de 3 - 24 h, dependendo da hidrazida utilizada. Após o término do tempo

reacional, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.

5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato

de metila 6a

Rendimento: 90%; Aspecto físico: sólido branco. Ponto de fusão: 170°C

RMN 1H: 7,63-7,16 (m, 5H, Ph); 4,42-4,34 (qui, 1H, H-3); 3,86 (s, 3H, OMe); 4,21-4,19

(d, 2H, H-2); 3,13-2,96 (dd, 2H, H-4); 2,50 (s, 3H, SMe).

RMN 13C: 173,61 (C5); 171,22 (CO); 163,97 (COOMe); 154,95 (C5’); 154,83 (C3’);

138,78-120,16 (Ph); 93,25 (C4’); 51,15 (OMe); 49,93 (C2); 36,27 (C3); 34,91 (C4);

13,01 (SMe).

Fórmula Molecular: C17H18N4O4S; Massa Calculada: 374,10 g.mol-1; Massa

Experimental (m/z): 375,12 (M+1).

85

5-amino-1-(1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-

carboxilato de metila 6g

Rendimento: 50%; Aspecto físico: óleo amarelo.

RMN 1H: 4,18-4,28 (m, 1H, H-3); 3,83 (s, 3H, OMe); 3,54-3,71 (m, 2H, H-2); 3,21-3,31

(m, 2H, H-1’); 2,47 (s, 3H, SMe); 2,66-2,89 (m, 2H, H-4); 1,49-1,54 (m, 2H, H-2’); 1,25-

1,27 (m, 10H, CH2); 0,85-0,89 (t, 3H, CH3).

Fórmula Molecular: C19H30N4O4S; Massa Calculada: 466,26 g.mol-1; Massa

Experimental (m/z): 410,20 (M+1).

5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-

carboxilato de metila 6f

Rendimento: 95%; Aspecto físico: sólido amarelo. Ponto de fusão: 79-81°C

RMN 1H: 7,15 (s, 2H, NH2); 4,29-4,20 (qui, 1H, H-3); 3,85 (s, 3H, OMe); 3,75-3,66 (dd,

2H, H-2); 3,35-3,24 (m, 2H, H-1’); 2,89-2,75 (dd, 2H, H-4), 2,48 (s, 3H, SMe); 1,55-1,52

(m, 2H, H-11); 1,29-1,26 (m, 18H, CH2); 0,90-0,87 (t, 3H, CH3).

RMN 13C: 174,08 (C5); 171,98 (CO); 164,03 (COOMe); 154,76 (C5’); 154,60 (C3’);

93,09 (C4’); 51,20 (OMe); 48,52 (C2); 33,66 (C4); 36,38 (C3); 31,90-22,97 (CH2); 14,10

(CH3); 12,99 (SMe).

Fórmula Molecular: C23H38N4O4S; Massa Calculada: 466,26 g.mol-1; Massa

Experimental (m/z): 467,27 (M+1).

86

6 CONCLUSÕES

Foi desenvolvido um método eficiente, para a síntese dos compostos 5-oxo-

1-(alqui,aril, heteroalquil)pirrolidina-3-carboxilatos 3 e 4 a partir do ácido itacônico

utilizando um meio livre de solvente. Os compostos foram obtidos com bons

rendimentos que variaram de 45-85% para os compostos Ácido 5-oxo-1-(alqui,aril,

heteroalquil)pirrolidina-3-carboxílico e 66-98% para os compostos 5-oxo-1-(alqui,aril,

heteroalquil)pirrolidina-3-carboxilato de metila.

Os bi-heterociclos pirazolil-pirrolidinonas 6 foram obtidos em bons

rendimentos e inéditos a partir da reação de ciclocondensação [3+2] a partir dos

compostos obtidos com o acrilato de metila substituído. A rota sintética

desenvolvida possibilitou a obtenção de pirazóis funcionalizados com rendimentos

variaram de 50-95%

87

7 REFERÊNCIAS

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Pereira, C. M. P. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4908.

38. Flores, A. F.C., Malavolta, J. L., Souto, A.A., Goularte, R.B., Flores, D.C.,

Piovesan, L. A. J. Braz. Chem. Soc. 2013, 24, 580.

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40. Flores, A. F. C.; Rosales, P. F.; Malavolta, J. L.; Flores, D. C. J. Braz. Chem.

Soc., 2014, 1439.

41. Malavolta, J. L., Souto, A. A., Mello, D. L., Flores, D. C., Flores, A. F. C. J. Fluorine, Chem. 2014, 158, 16.

42. Flores, A.F. C., Malavolta, J. L., Frigo, L. M., Doneda, M., Flores, D. C. Synthetic

Comm. 2015, 45, 1198-1204.

43. Malavolta, J. L. 1,3,4-OXADIAZÓIS: ESTRATÉGIAS PARA SÍNTESE E

DERIVATIZAÇÃO A PARTIR DO ÁCIDO 4-OXOPENTANÓICO.Tese de

Doutorado, PPGQ, UFSM, 2014.

44. Sapiyanskaite, B.; Mickevicius1, V.; Mikulskene, G. Chem. Heterocycl. Compd.

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45. Malferrari, D.; Armenise, N.; Decesari, S.; Galletti, P.; Tagliavini, E. Sustainable

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46. Katritzky, Alan R.; Rees, C. W.; Scriven, Eric F. V. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. 1st ed. Oxford; New York : Pergamon, 1996.

47. Brokaite, K.; Mickevicius, V.; Mikulskieneb, G. ARKIVOC, 2006, (ii), 61.

48. Katritzky, Alan R.; Rees, C. W.; Scriven, Eric F. V. Comprehensive Heterocyclic

Chemistry II. 1st ed. Oxford; New York : Pergamon, 1996.

90

Anexo I

89

ANEXO 01 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-fenil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3a (DMSO-d6, 400 MHz).

OH

Ph

H-2

H-3

H-4

90

ANEXO 02 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-fenil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3a (DMSO-d6, 400 MHz).

H-2

H-3

H-4

91

ANEXO 03 – Espectro de RMN 13C do Ácido 1-fenil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3a (DMSO-d6, 400 MHz).

COOH H-5

Ph

92

ANEXO 04 – Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 1-fenil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3a (DMSO-d6, 400 MHz).

H-3

H-4 H-2

93

ANEXO 05 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-benzil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 400 MHz).

H-3

H-4

H-2

H-1’

OH

Ph

94

ANEXO 06 – Espectro de RMN 1H (expansão) do Ácido 1-benzil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 400 MHz).

H-2

H-3

H-4

H-1’

95

ANEXO 07 – Espectro de RMN 13C do Ácido 1-benzil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz).

COOH C5

Ph

96

ANEXO 08 – Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 1-benzil-5-oxo- pirrolidina-3-carboxílico 3b (CDCl3, 100 MHz).

C1’

C2

C4

C3

Ph

97

ANEXO 09 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-(2-flúor-benzil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3c (DMSO-d6, 400 MHz).

H-1’

H-2

H-4

H-3

Ph

98

ANEXO 10 – Espectro de RMN 1H (expansão) do Ácido 1-(2-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3c (DMSO-d6, 400 MHz).

H-2

H-3

H-4

H-1’

99

ANEXO 11 – Espectro de RMN 13C (expansão) do Ácido 1-(2-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3c (DMSO-d6, 100 MHz).

COOH C5

CF

Ph

100

ANEXO 12 – Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 1-(2-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3c (DMSO-d6, 100 MHz).

C3

C1’

C2

C4

Ph

101

ANEXO 13 – Espectro de RMN 13C dept 135 (expansão) do Ácido 1-(2-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3c (DMSO-d6, 100 MHz).

102

ANEXO 14 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1(4-flúor-benzil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico 3d (DMSO-d6, 400 MHz).

H-2 H-4

H-1’ Ph

H-3

103

ANEXO 15 – Espectro de RMN 1H (expansão) do Ácido 1-(4-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3d (DMSO-d6, 400 MHz).

H-1’

H-2

H-3

H-4

104

ANEXO 16 – Espectro de RMN 13C do Ácido 1-(4-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3d (DMSO-d6, 100 MHz).

COOH C5

CF

Ph

105

ANEXO 17 – Espectro de RMN 13C (expansão) do Ácido 1-(4-flúor-benzil)-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3d (DMSO-d6, 100 MHz).

C1’ C2

C4

C3 Ph

106

ANEXO 18 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-dodecil-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3g (DMSO-d6, 400 MHz).

CH3

H-2’ H-4 H-3 H-1’ H-2

CH2

107

ANEXO 19 – Espectro de RMN 1H do Ácido 1-dodecill-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3g (DMSO-d6, 400 MHz).

H-4 H-2 H-3 H1’

108

ANEXO 20 – Espectro de RMN 13C do Ácido 1-dodecil-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 2g (DMSO-d6, 100 MHz).

COOH C5

109

ANEXO 21 – Espectro de RMN 13C dept 135 do Ácido 1-dodecil-5-oxo pirrolidina-3-carboxílico 3g (DMSO-d6, 100 MHz).

C3

CH3

C2 C1’ C4

CH2

89

ANEXO 22 - Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 400 MHz).

H-4

H-3

OMe

H-2

Ph

90

ANEXO 23- Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 400 MHz).

H-2

H-3

H-4

OMe

91

ANEXO 24- Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 400 MHz).

92

ANEXO 25- Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 400 MHz).

93

ANEXO 26- Espectro de RMN de 13C da 5-oxo-1-feni-lpirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 100 MHz).

C5 COOMe

Ph

94

ANEXO 27 - Espectro de RMN de 13C dept 135 da 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4a (CDCl3, 100 MHz).

OMe

C3

C4 C2

Ph

95

ANEXO 28 - Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4b (CDCl3, 400 MHz).

OMe

H-4

H-3

H-2 H-

1’

Ph

96

ANEXO 29 - Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4b (CDCl3, 400 MHz).

H-4

H-3

H-2

H-1’

OMe

97

ANEXO 30 - Espectro de RMN de 13C da 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4b (CDCl3, 400 MHz)

C5 COOMe

Ph

98

ANEXO 31 - Espectro de RMN de 13C dept 135 da 5-oxo-1-benzil-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4b (CDCl3, 400 MHz).

Ph

OMe

C3

C4 C2 C1’

99

ANEXO 32 – Espectro de RMN de 1H do 1- octil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4f. (CDCl3, 400MHz).

OMe

CH

3 CH

2

H-

2’

H-4 H-3 H-1’

H-2

100

ANEXO 33 – Espectro de RMN de 1H (expansão) do 1- octil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4f (CDCl3, 400 MHz).

H-4 H-3 H-1’ H-2

101

ANEXO 34 – Espectro de RMN de 13C do 1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4f. (CDCl3, 400MHz).

C5 COOMe

102

ANEXO 35 – Espectro de RMN de 13C DEPT 135 do 1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4f. (CDCl3, 400MHz).

OMe

C3 CH3

C1’

C2 C4

CH2

103

ANEXO 36 – Espectro de RMN de 1H do 1- docedil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4g. (CDCl3, 400MHz)

OMe

H-2

H-3 H-1’ H-4

H-2’

CH2

CH3

104

ANEXO 37 – Espectro de RMN de 1H do 1- dodecill-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4g. (CDCl3, 400MHz)

H-2 H-3 H-1’ H-4

OMe

H-2’

CH2

CH3

105

ANEXO 38 – Espectro de RMN de 13C do 1- dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4g. (CDCl3, 400MHz).

C5 COOMe

106

ANEXO 39 – Espectro de RMN de 13C DEPT 135 do 1- dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4g. (CDCl3, 400MHz)

OMe

C3 CH3

CH2 C4 C2

C1’

107

ANEXO 40 - Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).

H-3’ H-6’

H-2’

H-4

H-3

H-1’

H-2 H-4’

H-5’

OMe

108

ANEXO 41 - Espectro de RMN de 1H da 5-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).

H-2 H-4’

H-5’ H-3’ H-6’ H-2’

H-4

H-3

H-1’

OMe

109

ANEXO 42 - Espectro de RMN de 13C da 5-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).

C5 COOMe

110

ANEXO 43 - Espectro de RMN de dept 135 da 5-oxo-1-(2-morfolino-etil)-pirrolidina-3-carboxilato de metila 4i (CDCl3, 400 MHz).

C4’ C5’

C3 C6

C5 C1’ C2 C4

C3 OMe

144

ANEXO 44 – Espectro de RMN de 1H de 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-hidrazida 5a (DMSO-d6, 400 MHz).

Ph

NH

NH2 H-2

OMe

H-3 H-4

145

ANEXO 45 – Espectro de RMN de 1H de 5-oxo-1-fenil-pirrolidina-3-hidrazida 5a (DMSO-d6, 400 MHz).

H-2 H-3

H-4

H-2

NH2

146

ANEXO 46 – Espectro de RMN de 13C de 5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-hidrazida 5a (DMSO-d6, 100 MHz).

Ph

C3

C4 C2

147

ANEXO 47 – Espectro de RMN de 1H de 1-octil-5-oxopirrolidina-3-hidrazida.5f (DMSO, 400 MHz).

H-4

H-3

H-1’

H-2

NH

H-2’

CH2

CH3

148

ANEXO 48 – Espectro de RMN de 1H de 1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO, 400 MHz).

H-2

H-1’

H-3

H-4

149

ANEXO 49 – Espectro de RMN de 13C de 1-octil-5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO, 100 MHz).

C5 COONHNH

2

150

ANEXO 50 – Espectro de RMN de 13C dept 135 de 1-octil-5-oxopirrolidina-3-hidrazida 5f (DMSO-d6, 100 MHz).

C1’ C2

C4

C3

CH3

CH2

151

ANEXO 51 – Espectro de RMN de 1H de 1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5g (DMSO-d6, 400 MHz).

CH3

CH2

H-4

444

H-3 H-1’ H-2

H-2’

152

ANEXO 52 – Espectro de RMN de 1H de 1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5g (DMSO-d6, 400 MHz).

H-2 H-3 H-1’ H-4 H-2’

CH3

CH2

153

ANEXO 53 – Espectro de RMN de 1H de 1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-hidrazida 5g (DMSO-d6, 400 MHz).

H-4 H-3 H-1’ H-2

154

ANEXO 54 – Espectro de RMN de 13C de 5-oxo-1-dodecil-pirrolidina-3-hidrazida 5g (DMSO-d6, 100 MHz).

COONHNH2

C5

155

ANEXO 55 – Espectro de RMN de 13C de dept 135 de 5-oxo-1-dodecil-pirrolidina-3-hidrazida 5g (DMSO-d6, 100 MHz).

C3

CH3

C1’

C2

C4

CH2

156

ANEXO 56 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a

(CDCl3, 400MHz).

H-3

H-2

H-4

OMe SMe

Ph

157

ANEXO 57 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a

(CDCl3, 400MHz).

H-3

H-2

OMe

H-4

SMe

158

ANEXO 58 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a

(CDCl3, 400MHz).

159

ANEXO 59– Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a

(CDCl3, 400MHz).

160

ANEXO 60 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a

(CDCl3, 400MHz).

161

ANEXO 61 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a

(CDCl3, 100MHz).

C5 CO

COOMe C5’

C3’

Ph

C4’

162

ANEXO 62 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a

(CDCl3, 100MHz).

C5

CO

COOMe

C5’

C3’

163

ANEXO 63 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-3-(metiltio)-1-(5-oxo-1-fenilpirrolidina-3-carbonil)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila 6a

(CDCl3, 100MHz).

OMe

C3 SMe

C4 C2

Ph

164

ANEXO 64 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila

6g (CDCl3, 400MHz).

H-4 H-1’ H-2 H-3 H-2’

CH3

CH2

SMe OMe

165

ANEXO 65 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila

6g (CDCl3, 400MHz).

H-3

OMe SMe

CH2

CH3

H-3 H-4 H-1’ H-2

166

ANEXO 66 – Espectro de RMN de 1H do 5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila

6g (CDCl3, 400MHz).

H-3

OMe

H-2

H-1’ H-4

167

ANEXO 67 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila

6g (CDCl3, 100MHz).

C5 CO

COOMe

C5’ C3’

C4’

168

ANEXO 68 – Espectro de RMN de 13C do 5-amino-1-(1-dodecil-5-oxo-pirrolidina-3-carbonil)-3-(metiltio)-1H-pirazol-4-carboxilato de metila

6g (CDCl3, 100MHz).

OMe

C3 CH3

SMe

C4

C2

CH2

169

Anexo II

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170

171

172