SEMINÁRIO

Especialização em EstomatologiaD a n i e l T a t s c h H o e l t z

d h o e l t z @ g m a i l . c o m

Bifosfonatos e Osteonecrose

Introdução

Os bifosfonatos são medicamentos utilizados no tratamento de pacientes

portadores de diversos estados fisiopatológicos com o objetivo de limitar

a reabsorção óssea.

A osteonecrose, principalmente percebida nos ossos maxilares, tem sido

um dos efeitos colaterais marcantes desta medicação.

Descrição

Em 2003, Marx e Stern (1) publicaram a descrição desta osteonecrose

medicamentosa: “exposições ósseas que não cicatrizavam e pioravam quando se realizava procedimento cirúrgico para

recobrimento ósseo, aumentando a área descoberta”. Todos casos em paciente

que estavam sendo tratados de tumores ósseos com medicação contendo

bifosfonatos.

(1)Marx RE, Stern D, editors. Oral and maxillofacial pathology: a radionale for diagnosisand treatment, 2003.

Indicações mais comuns dos BFs

O alendronato, o residronato e o ibandronato são os bifosfonatos para

tratamento de osteopenias e osteoporose.

(apresentar vídeos)

Indicações mais comuns dos BFs

São os bifosfonatos utilizados para estabilizar a osteólise decorrentes

de vários tumores ósseos malignos e para reduzir a

hipercalcemia relacionadas as

alterações metabólicas provocadas por tumores

malignos.

Zoledronato

Pamidronato

Outras indicações dos Bifosfonatos

O etiodronato, o risedronato e o tiludronato são os bifosfonatos para tratamento de escolha na Doença de

Paget

Outras indicações dos Bifosfonatos

Outras doenças tratadas com bifosfonatos:

1. Osteogênese imperfeita;

2. Displasia fibrosa;

3. Osteoporose juvenil;

4. Doença de Gaucher;

5. Osteoporose induzida por esteróides.

Modo de Ação dos Bifosfonatos

Em 1960, foi descrito, pela primeira vez, que os bifosfonatos podiam inibir a

reabsorção óssea (1)

pirofosfatobifosfonatoDifi

cilm

en

te

hid

rolisad

o

Facilm

en

te

hid

rolisad

o

(1) Castro et al, 2004.

Estruturas dos Bifosfonatos

Os agentes bifosfonatos

que não contêm

nitrogênio, não geram

osteonecrose

(Boraks, 2010)

Nome Genérico Nome Comercial Via (FDA)

1 Indicações

Alendronato de sódio Fosamax Oral 1995 Osteoporose

Alendronato de sódio plus vitamina D

Fosamax Plus D Oral 2005 Osteoporose

Etidronato de sódio Didronel Oral 1977

Doença de Paget, prevenção e tratamento de ossificação ectópica

Ibandronato de sódio Bonviva

Oral e Intravenoso

2003 OsteoporoseQuadro 1. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA.(1) Aprovação pela FDA para uso clínico.Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .

Nome Genérico

Nome Comercial Via (FDA)1 Indicações

Pamidronato Aredia Intravenoso 1991

Hipercalcemia maligna, mieloma múltiplo e metástases,Ósseas de câncer de mama, próstata e pulmão

Residronato de sódio Actonel Oral 1998

Osteoporose pós-menopausa, osteoporose induzida por corticóide, Doença de PagetQuadro 2. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA.

(1) Aprovação pela FDA para uso clínico.Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .

Nome Genérico

Nome Comercial Via (FDA)1 Indicações

Risedronato de sódio plus carbonato de cálcio

Actonel com cálcio Oral 2005

Prevenção e tratamento pós-menopausa

Tiludronato de sódio Skelid Oral 1997 Doença de Paget

Ácido zoledrônico Zometa Intravenos

o 2001

Hipercalcemia maligna, mieloma múltiplo e metástases ósseasn de câncer de próstata, mama e pulmãoQuadro 3. lista de bifosfonatos aprovados para uso clínico pelo FDA.

(1) Aprovação pela FDA para uso clínico.Fonte: adaptado de Sarin et al (2008) .

Modo de Ação dos Bifosfonatos

Os BFs acumulam-se por longo período dentro da matriz óssea.

Durante a reabsorção óssea os BFs são liberados do osso e podem ser

reincorporados em osso recentemente formado ou fagocitado pelos osteoclastos.

Os BFs, dentro dos osteoclastos, causam mudanças no citoesqueleto causam a

perda da capacidade de reabsorver osso.

Modo de Ação dos Bifosfonatos

Após uma administração, por longo período, a incapacidade dos osteoclastos reabsorverem

osso faz com que os osteoblastos e osteócitos

morram deixando uma matriz acelular no osso com

degeneração dos capilares, perda de vascularização e

aumento da suscetibilidade de fraturas.

“osso velho” não é removido – osteócito é lisado – ocorre

hipermineralização – esclerose da cortical - fratura (Boraks, 2010)

Osteonecrose associada ao uso dos Bifosfonatos

A osteonecrose é uma condição clínica caracterizada pela necrose do osso,

resultante de fatores sistêmicos e locais que comprometem a vascularização óssea

(Neto HDM et al, 2007)

A osteonecrose induzida por uso de BFs de uso oral difere da osteonecrose

induzida por BFs de uso intravenoso.

Diferença entre a Osteonecrose associada ao uso dos Bifosfonatos Via

Oral e Via Intravenosa ¹

1. Via Oral exige um período longo de tempo antes que o osso seja exposto;

¹Scarpa et al, 2010

2. Via oral manisfesta exposição óssea com menor frequência e os sintomas são

menos intensos.

Diferença entre a Osteonecrose associada ao uso dos Bifosfonatos Via

Oral e Via Intravenosa

Estudo de 143 pacientes com osteonecrose por BFs de Uso Oral,

Pamidronato e Zoledronato (Mehrotra, 2006)

Tempo estimado do aparecimento clínico da osteonecrose foi de 54, 36 e 16 meses

respectivamente.

O risco de desenvolver a osteonecrose por uso dos BFs de Uso Oral, embora seja pequeno, parece aumentar quando o uso

dos BFs execede 3 anos (AAMOS, 2007)

Aspecto Clínico da Osteonecrose associada ao

uso dos Bifosfonatos

A presença de sinais clínicos, como a exposição de osso necrosado, varia de 9 meses a 3 anos e pode estar associada a:

• Quadros dolorosos;

• Mobilidade dentária;

• Fístulas.

Fatores de risco que influenciam no surgimento da osteonecrose por uso

de Bifosfonatos¹

1. Tipos de bifosfonatos;

¹Scarpa et al, 2010

2. Tempo de terapia;

3. Fatores agressores locais, demográficos e sistêmicos;

3.outros.

Classificação da Osteonecrose segundo a

AAMOS¹

Estágio I – com osso necrótico exposto, assintomático, sem infecção. (tratamento)

Estágio II – com osso necrótico exposto com infecção evidenciada pela dor e

eritema com ou sem drenagem purulenta. (tratamento)Estágio III – com osso necrótico exposto

com infecção, dor e uma ou mais alterações como: fratura patológica,

fístula extraoral e/ou osteólise (tratamento)(1) AAMOS: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.

Teorias explicativas para a osteonecrose por BFs

1. Os ossos da maxila e da mandíbula tem alta suscetibilidade à osteonecrose por uso dos BFs já que estes medicamentos se acumulam, quase exclusivamente, em

ossos que tem alta atividade de remodelação.

A osteonecrose associada ao uso de BFs tem sido explicada por diversas teorias.

(Scarpa et al, 2010).

Teorias explicativas para a osteonecrose por BFs

2. A mucosa oral fina que reveste os ossos maxilares e mandibulares podem ser facilmente traumatizadas durante procedimentos cirúrgicos permitindo a

osteonecrose.

Exposição óssea em paciente associada ao uso de panidronato de sódio intravenoso (Aredia).

(Scarpa LC, et al, 2010)

Teorias explicativas para a osteonecrose por BFs

3. Outros autores (Sarin J et al, 2008) sugerem que os BFs inibem a ação dos osteoclastos interrompendo a

remodelação óssea e inibem o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e

a formação de novos capilares.

Diagnóstico Diferencial entre Osteonecrose por uso de BFs e Osteorradionecrose segundo a

AAMOS¹

1. Tratamento atual ou precedente com BFs;

(1) AAMOS: American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.

2. Osso exposto na região maxilofacial que persiste por mais

de oito semanas;3. Nenhuma história

de radioterapia precedente na

região maxilofacial.

Procedimentos preventivos à osteonecrose por BFs

1. Exame bucal completo e IHB;

2. Tratamento periodontal e realização de todos procedimentos invasivos;

3. Endodontia em dentes com grandes destruições coronárias;

4. Exodontia dos dentes com polpa exposta e incerteza quanto ao sucesso do tratamento endodôntico e dos dentes com

grande comprometimento periodontal.

Procedimentos preventivos à osteonecrose por BFs

O início da terapia com BFs deve ser adiada para, pelo menos, um mês

após a realização dos procedimentos invasivos para adequada cicatrização óssea e requer a antibioticoterapia

profilática (AAMOS, 2007).

Procedimentos em pacientes medicados com BFs

1. Exame clínico bucal periódico;

2. Solicitação de radiografias periapicais;

3. Tratamento paliativo evitando os procedimentos cruentos;

4. Profilaxia periodontal.

Todos procedimentos devem ser precedidos de enxágues com

antissépticos e antibioticoterapia.

Tratamentos da Osteonecrose por BFs (AAMOS, 2007)

Estágio I (classificação) – clorexidina à 0,12% e acompanhamento clínico periódico de

um a dois meses.Estágio II (classificação) – clorexidina à 0,12%

+ antibioticoterapia como penicilinas, controle da dor, debridamento superficial para aliviar a irritação dos tecidos moles

e sequestrotomia pouco traumática .

Tratamentos da Osteonecrose por BFs (AAMOS, 2007)

Estágio III (classificação) – clorexidina à 0,12% + antibióticoterapia + analgésicos

seguidos de debridamento e sequestrotomia.

Antibioticoterapia paraTratamentos da Osteonecrose por BFs (Boraks, 2010)

- Doxicilina 100 mg – 1x/dia;

- Levofloxacin 500 mg – 1x/dia;

- Peniciliva V 500 mg – 4xs/dia;

- Eritromicina 400 mg – 3xs/dia.

Pode-se associar Metronidazol 500 mg 3xs/dia pelo período máximo de dez dias.

Conclusão

1.Quanto a relação entre a osteonecrose e o uso dos BFs;

2. Quanto os BFs de uso oral e intravenoso;

3. Quanto a conduta clínica frente os pacientes que usam BFs;

4. Quanto ao tratamento da osteonecrose em pacientes que fazem uso de BFs.

Referências1. AAMOS Position Paper. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on biphosphonate-related osteonecrosis of the jaw. J Oral Maxillofac Surg 2007, 63:369-76.2. Boraks S. Medicina Bucal: tratamento clínico-cirúrgico das doenças bucomaxilofaciais. São Paulo: Artes Médicas; 2010.3. Castro LF, Silva ATA, Chung MC, Ferreira AG, Ferreira EI. Bifosfonatos como transportadores osteotrópicos no planejamento de fármacos dirigidos. Quim Nova 2004; 27:456-60.4. Marx RE, Stern D, editors. Oral and maxillofacial pathology: a radionale for diagnosis and treatment. Illinois: Quintessence Books; 2003.5. Marx RE. Oral and intravenous bisphosphonate – induced osteonecrosis of the jaws: history, etiology, prevention and treatment. Illinois: Quintessence Books; 2006.

Referências

6. Mehrotra B, Ruggiero S. Biphosphonate complications including osteonecrosis of the jaw. American Society of Hematology 2006; 515:536-60.7. Neto HDM, Lisboa RD, Ortega RL, Mazzonetto R. Osteonecrose mandibular após terapia por implantes osseointegrados decorrente do uso de bifosfonato: revisão de literatura e relato de caso, Implantnews 2007; 4:427-30.8. Scarpa LC, Arantes DCB, Lacerda JCT, Leite LCM,. Osteonecrose nos ossos da maxila e da mandíbula associados ao suso de bifosfonatos de sódio. Revista Brasileira de Pesquisa em Saúde 2010; 12(1):86-92. 9. Sarin J, DeRossi SS, Akyntoye. Updates on biphosphonates and pothencial pathobiology of biphosphonate-induced jaw osteonecrosis. Oral Diseases 2008; 14:277-85.