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Base Física da Evolução

• DNA pode replicar• DNA pode mutar e recombinar• DNA codifica informação que interage com

o ambiente para influenciar o fenótipo

DNA pode replicar

Por causa da replicação, umúnico tipo de gene podeexistir tanto no tempo quantono espaço em uma maneiraque transcende os indivíduosque temporariamente contémos genes.

Identidade por Descendência

Alguns alelos são idênticos porque sãodescendentes replicados de um únicoalelo ancestral

A existência de genes no espaço e no tempo

• Manifesta-se apenas no nível da populaçãoque está se reproduzindo

• Fornece a continuidade espacial e temporalque é necessária à evolução

Evolução

• É o fado de formas alternativas de genes oucombinações gênicas no espaço e no tempoem uma população que está sereproduzindo

• É um processo que se manifesta apenas nonível de uma população que está sereproduzindo

• Nunca pode ser entendida apenas emtermos individuais.

• Requer Variação Genética

“Aleatoriedade” significa que mutações tem umamplo espectro de ação em seus carreadores

Númerode

Linhagens

Habilidade competitiva relativa a linhagem original

Efeito de 50 linhagens com mutações expontâneasderivadas de uma linhagem de levedura crescendo em

laboratório.

0

2

4

6

8

10

0.6 0.8 1.0

2

Aleatoriedade refere-se às conseqüênciasfenotípicas. O ambiente pode e influencia ataxa e o tipo de mutação no nível molecular.

Mutação cria variação alélica,recombinação e diploidia a amplificam

• P.ex., MHC é um agrupamento autossômicode 20 Loci com um conjunto total de 698Alleles (até 1997);

• Recombinação pode produzir 1.21×1021

combinações gaméticas destes 698 Alelos• Tais gametas podem criar 1042 genótipos• Existem 6 ×109 humanos na terra

Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)“Polimorfismos de base única”

• Até Fev de 2001, cerca de 1.420.000 SNPsbialélicos haviam sido identificados emhumanos

• Tais SNPs definem 21.420.000 = 10427.463 tipospossíveis de gametas

• Tais SNPs definem 31.420.000 = 10677.512

genótipos potenciais• Existem 1080 elétrons no universo

Alta variação genética implica que:

• Cada indivíduo é único

• Evolução pode ocorrer

O que é uma população?

• Pode ser qualquer agrupamento de indivíduos– Todos os indivíduos de uma localidade– Os indivíduos de um estado– Os indivíduos de um ecossistema– Indivíduos de uma espécie

Deme

Um Deme é uma população local deindivíduos que reproduzem e têmcontinuidade física no tempo e no

espaço. Demes são o nível biológicomais baixo que podem evoluir.

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Demes

• Têm em comum o sistema de acasalamento:

• regras que indivíduos usam para o acasalamento(reprodução sexual)

Demes são caracterizados por freqüências genotípicas.P.ex., considere uma população de índios Pueblo

tipados para o marcador sangüíneo MN

111/140=0.08

46/140=0.33

83/140=0.59

Freq.Genot.

140114683N

NNMNMMGenótipoTotal

NMNMTipoSangüíneo

Demes são caracterizados por freqüências genotípicas.P.ex., considere uma população de Aborígenes

australianos tipados para o marcador sangüíneo MN

1250/ 372= 0.672

113/ 372= 0.304

9/372 =0.024

Freq.Genot.

3722501139N

NNMNMMGenótipoTotal

NMNMTipo

Sangüíneo

Demes com os mesmos alelos podem terfreq. genotípicas muito diferentes:

NN.08

MN0.33

MM0.59

Índios Pueblo

NN0.672

MN0.304

Aborígines AustralianosMM

0.024

Pool Gênico

Um Pool Gênico é a população decópias gênicas que são

coletivamente mantidas pelosindivíduos de um deme.

Pools gênicos são caracterizados por Freqüências gaméticas (Freq.alélicas quando considerando apenas1 locus). P.ex., considere

aqueles índios Pueblo tipados para MN

N MAlelo (Tipogamético)

1(2*11+46)/280= 0.24

(2*83+46)/280= 0.76

Freq. Alélica

140114683N

NNMNMMGenótipoTot

NMNMTipo Sangüíneo

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Pools gênicos são caracterizados por Freqüências gaméticas (Freq.alélicas quando considerando apenas1 locus). P.ex., considere

aqueles Aborígenes Australianos tipados para MN

N MAllele (GameteType)

1(2*250+113)/744

= 0.824(2*9+113)/744

= 0.176Allele Freq.

3722501139Number

NNMNMMGenotypeSum

NMNMBlood Type

Pool Gênico(definição alternativa)

Pool Gênico é a população de gametaspotenciais que podem ser produzidos

pelos indivíduos de um deme.

Pool gênico como uma população degametas potenciais

Deme

Pool gênico

Demes e Pools gênicos:

NN.08

MN0.33

MM0.59

Deme de índios Pueblo

N1(.08) + 1/2(.33) = .24

M1(0.59) + 1/2(0.33) = 0.76

Pool gênico de índios Pueblo

ProbabilidadesMendelianas

na meiose

diplóide

haplóide

Meiose 1 11/21/2

N1(0.672) + 1/2(0.304) = 0.824

M1(.024) + 1/2(.304)

= 0.176

Pool gênico de Aborígenes Australianos

1 11/21/2

NN0.672

MN0.304

Deme de Aborígenes AustralianosMM

0.024



na meiose

diplóide

haplóide

Meiose

Demes com os mesmos alelos podem ter poolsgênicos com freqüências alélicas diferentes

Índios Pueblo

Aborígenes Australianos

N0.24

M0.76

N0.824

M 0.176

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• Meiose interconecta o deme ao pool gênico• Logo, dadas as leis de Mendel e uma meiose

normal, pode-se sempre calcular as freq.alélicas no pool gênico a partir das freq.genotípicas do deme

• Pode-se também prever o deme (freq.genotípicas) a partir do pool gênico ( freq.alélicas)?

aa1/4

Aa1/2

AA1/4

1 11/21/2

aa1/2

AA1/2

a1/2

A1/2

1 1

a1/2

A1/2

Demes

Pools Gênicos

Definição de Evolução

A definição operacional deevolução em nível de deme é

mudanças na freqüência alélicaou genotípica ao longo do tempo.

Evolução

• É uma propriedade emergente dos organismos quese reproduzem e não dos indivíduos.

• 3 mecanismos principais devem ser investigados– como produzir gametas– como unir gametas– como criar fenótipos

Arquitetura Genética

• número de loci e localização genômica• número de alelos por locus• taxa e modo de mutação• regras de herança dos elementos genéticos

Estrutura Populacional

• Sistema de acasalamento da população• Tamanho populacional• Presença, quantidade e padrão de troca genética

com outras populações• Estrutura etárea de indivíduos na população.

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Contexto Ambiental

• fenótipos são interações entre genes e ambientes

• Desenvolvimento fenotípico - os mecanismos quedescrevem como zigotos adquirem fenótiposnaquele contexto ambiental

Punnett disse que braquidactilia era uma doença autossômicadominante com alta penetrância. Yule disse que o Mendelismo

estava errado, pois não existe uma razão de 1:1 entrebraquidáctilos e pessoas não afetadas.

1908: Punnett x Yule

I am reluctant tointrude…

Ao Editor de Science: I am reluctant to intrude in adiscussion concerning matters which I have no expertknowledge, and I should have expected the verysimple point which I wish to make to have beenfamiliar to biologists. However, some remarks of Mr.Udny Yule, to which Mr. R. C. Punnett has called myattention, suggest that it may be worth making...

De Hardy, G. H. Mendelian Proportions in a Mixed Population

Science 28:49-50. 1908.

G. H. Hardy

Hardy (e Weinberg) resolveram oproblema de Punnett

Para ir do Pool gênico (Gametas) ao Deme (Zigotos inicialmente),precisa-se explicitar as regras pelas quais os gametas se unem

FERTILIZAÇÃO

Pressupostos de Hardy Weinberg

• Produção de alelos: 1 locus autossômico2 alelossem mutação1ª Lei de Mendel

• União de alelos:– Sistema de acasalamento aleatório– Tamanho populacional infinito– Troca genética Ausente– Estrutura etária Nenhuma (gerações discretas)

• Criação de fenótipos: Genótipos têm fenótipos idênticos (sem Seleção Natural)

Sistemas de Acasalamento

Sistemas de Acasalamento são as regras em nívelde deme que regulam como gametas se unem nafertilização, portanto, definindo a transição dehaploidia a diploidia.

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Acasalamento ao acaso

Acasalamento ao acaso ocorre quando ambosos gametas unidos em um gameta são retiradosao acaso, e independentemente do pool gênico.

Isto significa que a probabilidade do gameta terum alelo específico é igual à freq. daquele alelono pool gênico, e isto é verdade para todos os

gametas envolvidos na fertilização.


aaq×q=q2

aAqp

aq

Aapq

AAp×p=p2

Ap

aq

Ap

aq = 1-p

Ap

Gameta Materno

Gam

eta

Pate

rno

Pool Gênico

Freqüências Genotípicas de Hardy-Weinberg

aaq2

Aa2pq

AAp2

O ciclo de vida de uma população

aaPaa

AaPAa

AAPAA

1 11/21/2

aq=Paa+ 1/2PAa

Ap=PAA+ 1/2PAa

Deme de indivíduosdiplóides

Pool gênico de gametas Haplóides

Meiose

Fertilização

Deme de indivíduosdiplóides


aaq2

Aa2pq

AAp2

Acasalamentoao acaso p p p q q q

Teste de Hardy-Weinberg das freq genotípicas. P.ex., a populaçãode índios Pueblo tipados para MN

1400.06(140)= 8.4

0.36(140)= 50.4

0.58(140)= 81.2N Esp.

2(0.76)(0.24)= 0.36

1 (0.24)2 =0.06

(0.76)2 =0.58Freq. H.-W.

140114683NNNMNMMGenótipo

SomaNMNMTipo Sangüíneo


• Hardy assumiu que indivíduos são monoécios

• Weinberg assumiu que freqüências são iguais emambos os sexos

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Hardy-Weinberg implica que NÃO se esperaque caracteres Mendelianos apresentem

razões Mendelianas nos demes

aaq2

Aa2pq

AAp2

Fenótipo Dominante Fenótipo Recessive

Razão Dominante:Recessivo é p2+2pq : q2

Evolução em populações em EHW

P’ = p2 + pq= p (p+q)= p

Ou seja, basta uma geração de acasalamento aoacaso para a população entrar em Equilíbrio deHardy-Weinberg.

Genótipos MM MN NN Experado 294 496 209

Observado 298 489 213

χ2 = Σ(O -E)2/E

As freqüências genotípicas se conformam aoesperado no EHW?

M M MN NN

p2 2pq q2

0.294 0.496 0.209

Teste de Hardy-Weinberg das freq genotípicas. P.ex., a populaçãode índios Pueblo tipados para MN

1.23(11-8.4)2

8.4(46-50.4)2

50.4(83-81.2)2

81.2(Obs.-Esp.)2

Esp.

1400.06(140)= 8.4

0.36(140)= 50.4

0.58(140)= 81.2N Esp.

2(0.76)(0.24)= 0.36

1 (0.24)2 =0.06

(0.76)2 =0.58Freq. H.-W.

140114683NNNMNMMGenótipo

SomaNMNMTipo Sangüíneo

Graus de Liberdade = 3 Categorias - 1 - 1 parâmetro estimado = 1

Testes de Equilíbrio de HW

• Qui Quadrado

• Teste exato de Fisher

• Cadeias de Markov de Monte Carlo

• etc...

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Razão defenótipos

dominantes arecessivos

p = Freq do alelo dominante

Razão 3:1

Taxa de eliminação de alelo letal a = q2

Taxa de criação de alelo letal a = pµ ≈ µNo equilíbrio, q2 = µ, logo qeq = √µ

Hardy-Weinberg explica porque doençasgenéticas autossômicas recessivas letais não

podem ser eficientemente eliminadas porseleção natural

aaq2

Aa2pq

AAp2

Fenótipo viávelFenótipo

Letal

Incidência de doenças letais recessivasautossômicas em humanos

• Taxas de Mutação para tais doenças: ~10-5

• Sob acasalamento ao acaso, a freq. de equilíbriode tais alelos é de ~ 0.003

• Cerca de 1.000 Loci em humanos apresentamalelos letais que matam após o nascimento

• Número de alelos letais apresentados em médiapor um indivíduo é (0.003) x 1.000 = 3

• O número de letais “equivalentes” observados porpessoa é entre 3-7.

aaPaa

AaPAa

AAPAA

1 11/21/2

aq=Paa+ 1/2PAa

Ap=PAA+ 1/2PAa


aaq2

Aa2pq

AAp2

Acasalamentoao acaso

p p p q q q

Nenhum pressuposto éfeito acerca destasfreqüências genotípicas;Elas podem ou não estarem equil. H-W.

Uma geração de acasalamentoao acaso garante que as freq.fenotípicas fiquem em equil.de H-W

Freqüências de Hardy-Weinberg representam um equilíbrio

aq=Paa+ 1/2PAa

Ap=PAA+ 1/2PAa

aaq2

Aa2pq

AAp2

p p p q q q

1 11/21/2

aq’=q2+ 1/22pq

=q(q+p)=q

Ap’=p2+ 1/22pq=p(p+q) = p

A freqüência do aleloA no Pool gênico dapróxima geração será:

p’= p2 + 1/22pq = p2 + pq = p(p + q) = p

Portanto, o poolgênico não se alterará

Freqüências de Hardy-Weinberg representam um equilíbrio


Acasalamentoao acaso

Acasalamento ao acaso é específicopara cada locus

Embora os índios Pueblo estejam seacasalando ao acaso para MN, eles

não estão se acasalando ao acaso paratodos os loci, p.ex., loci nos

cromossomos sexuais

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Pode também ser usado para caracteresligados ao X

• Q: If 8% of men are colorblind, whatpercent of women are color blind?

Sexo HomogaméticoXA XA p2

XA Xa 2pqXa Xa q2

Sexo HeterogaméticoXA Y p

Xa Y q

Genotype Allele

frequency

Genotype

frequency

XA Y p p

Xa Y q q=0.08

If 8% of m en are color blind =>Xa allele frequency q = 0.08

W hat proportion of wom en are color blind?

Genotype Expected frequency

XA XA p2

XA Xa 2pq

Xa Xa q2

0.84 64

0.14 72

0.00 64

1.00 00

XA allele frequency p = 1 - q = 0.08

W hat proportion of wom en are heterozygous carriers?

Equilíbrio em genes ligados ao sexo.

Dois Loci

• Mantém-se mesmos pressupostos de umlocus, porém, permite-se recombinação.

• Pool Gênico pode ser definido pelasfreqüências dos 4 gametas: AB, Ab, aB, ab

• Da mesma forma que p e q, a soma destasfreqüências também é 1

Dois Loci

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Dois Loci

• Prob de um genótipo particular é também oproduto das freqüências gaméticas

• Duas formas de se obter AaBb.• Regras iguais ao locus único, mas temos agora 10

combinações genotípicas• Tudo muda quando vamos de uma geração de

adultos a outra!

Dois Loci

• Duplo homozigoto - apenas um tipo de gameta• Heterozigoto - 2 tipos de gametas• Duplo heterozigoto - 4 tipos de gametas!

• Prob definida pela recombinação r (0 ≤ r ≤ 0.5)

• Não significa que não esteja ocorrendorecombinação em outras combinações

Dois Loci

• A diferença do modelo de locus único criaum fato importante:

• As duas definições de pool gênico não sãomais equivalentes!– Genes comuns aos adultos de uma população– Gametas potenciais produzidos pelos adultos

Conseqüências para a evolução

• Quando alcançará o equilíbrio?

g'AB = 1. g2AB + ½ (2gABgAb) + ½(2gABgaB ) + ½(1- r)(2gABgab) + ½r(2gAbgaB )

= gAB[ gAB + gAb + gaB + (1- r)gab] + r.gAbgaB

= gAB[ gAB + gAb + gaB + gab] + rgAbgaB - rgABgab

= gAB + r(gAbgaB - gABgab) = gAB - rD

Onde D é gAbgaB - gABgab sendo comumente conhecido comodesequilíbrio de ligação, ou desbalanço de fase gamética

Conseqüências para a evoluçãog'Ab = 1. g2

Ab + ½ (2gABgAb) + ½(2gAbgab ) + ½(1- r)(2gAbgaB) + ½r(2gABgab )= gAb + rD

g'aB = 1. g2AB + ½ (2gABgaB) + ½(2gaBgab ) + ½(1- r)(2gAbgaB) + ½r(2gABgab )

= gaB + rD

g'ab = 1. g2AB + ½ (2gABgab) + ½(2gaBgab ) + ½(1- r)(2gABgab) + ½r(2gAbgaB )

= gab - rD

E está ocorrendo evolução?


• Enquanto r >0 e D ≠0 --> g'ab ≠ gab

• Se r = 0, funciona como locus único

• Se D = 0 populações estão em equilíbrio (o quenão quer dizer que não esteja havendorecombinação!)

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• E quanto a D na próxima geração?

D’ = gABgab - gAb gaB

= [(gAb + rD)(gaB + rD)-(gAB + rD)(gab + rD)= D(1-r)

D” = D(1-r)2

Dt = D0(1-r)t tende a 0


LD reduz a ritmo que depende de (1-r)Mesmo loci independentes podem possuir LD> 0 e

equilíbrio não é alcançado imediatamente.

Quando r é grande, queda é rápida (5 gerações para 3%)

Quando r é pequeno, queda é lenta (345 gerações para 3%)


CorolárioO estado do pool gênico de uma população e sua

evolução atual são influenciados por sua históriapassada.

O passado não pode ser ignorado para se entender opresente e predizer o futuro em sistemasbiológicos.


• Vantagem: sistemas multi-loci contém informaçãosobre origem e história da variação hoje existente

• Desvantagem: efeitos duradouros do desequilíbrioinicial podem limitar nossas inferências

Dt= D0(1-r)t

Fatores que aumentam D

• Deriva genética

• Seleção Natural

• Migração

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Blondes 'to die out in 200 years'

Scientists believe the last blondes will be in Finland

Dyed rivalsThe researchers also believe that so-called bottle blondes may be toblame for the demise of their natural rivals.They suggest that dyed-blondes are more attractive to men whochoose them as partners over true blondes.

Bottle-blondes like AnnWiddecombe may be toblame

The last natural blondes will die out within 200years, scientists believe.

A study by experts in Germany suggests peoplewith blonde hair are an endangered species andwill become extinct by 2202.

Researchers predict the last truly natural blondewill be born in Finland - the country with thehighest proportion of blondes.

But they say too few people now carry the genefor blondes to last beyond the next two centuries.

The problem is that blonde hair is caused by arecessive gene.

Friday, 27 September, 2002, 11:51 GMT 12:51 UK

http://news.bbc.co.uk/1/hi/health/2284783.stm

Fairly specific conditions need to be met for a recombination event to bedetectable: genetic diversity of the region, age of the event, sample sizeand demographic history are all important factors. The issue of samplesize is particularly problematic — small samples are unlikely to containthe rarest gamete necessary for the detection of recombination events, butthe rate at which adding extra chromosomes improves the estimate isextremely low (of the order of the log of the log of the sample

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• (i) Simulate recombinant genealogies by using the coalescent withrecombination.

• (ii) Evolve nucleotide sequences on the simulated genealogy to obtaina sequence alignment.

• (iii) Apply 14 different methods to the simulated data and record howmany times, of 100 replicates, a method infers the presence ofrecombination.

Most methods showed more power with increased rates of recombination,which is the expected behavior for efficient methods.However, some methods are more efficient than others. Mostmethods showed better performance at higher levels of divergence,probably because in such cases there is more information availableto recognize the footprint of recombination. The only method thatshowed decreased power with more sequence divergence was theHOMOPLASY RATIO. For most methods, a minimum sequencedivergence of 5% seems necessary to attain substantial power.When the number of recombination events in the history of thesequences is around 3 ( 1), the most powerful methods inferredthe presence of recombination only 50% of the time, whichindicates that several recombination events are needed in order for

There are two different contexts in which we may wish to detectrecombination: rare recombination or frequent repeated recombination.Simulated data over a wide range of recombination rate values. Notsurprisingly, most methods have trouble detecting rare recombinationalevents, especially when sequence divergence is low. Indeed, recent eventsshould be more easily identifiable than older events, as the later may beobscured by subsequent mutation.On the other hand, when recombination rates are very high (higher thanthose simulated here), leading to situations close to linkage equilibrium,substitution methods might have trouble identifying site patterns.

Linkage analysis is based upon associations in well-characterized pedigrees, LD refers to associations withinpopulations of ‘unrelated’ individuals.In general, chromosomes sampled from ‘unrelated’ individualsin a population will be much more distantly related than thosesampled from members of traditional pedigrees.More opportunities for recombination to take place - pedigreestudies work with recombination events that exchangemegabase chunks of chromosomes, LD studies deal withsegments measured in kilobases.

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In linkage mapping the pedigree is known, making it possible to model thegenealogy of the chromosomes using basic genetics.When dealing with unrelated individuals, however, the pedigree is almostcompletely unknown, and different models are needed.Pairwise LD is expected to be extremely variable. This variation isattributable both to the history of recombination and to the history ofmutations.For mapping purposes, it is the recombination history that is important.The mutations are of interest only to the extent that they reveal somethingabout this unobservable history. However, the recombination history isitself variable, and the pattern of LD reflects this too.

The relationship between LD and distance is far from smooth, inagreement with what is typically observed. LD is expected to varybetween chromosomal regions as well as between pairs of loci. It is clearthat, although there is a statistical relationship between the LD measureand distance, the variability is too great for reliable estimates to be madefrom any particular pair of loci. It will rarely be possible in practice toestimate the genetic distance between two markers using LD .

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