BARBITÚRICOS,BARBITÚRICOS,FENITOÍNA EFENITOÍNA E

CARBAMAZEPINACARBAMAZEPINA

Carlos Fernando CollaresCarlos Fernando CollaresMédico do Centro de Controle de Intoxicações de São PauloMédico do Centro de Controle de Intoxicações de São Paulo

carloscollares@gmail.comcarloscollares@gmail.com

Vitória, 7 de junho de 2007.Vitória, 7 de junho de 2007.

II CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICAII CONGRESSO BRASILEIRO DE TOXICOLOGIA CLÍNICA

I CONGRESSO DA ABRACITI CONGRESSO DA ABRACIT

BARBITÚRICOBARBITÚRICOSS

RR11 e R e R22 = alquila ou arila = alquila ou arila

RR33 = CH = CH33 ou H ou H

X = O ou SX = O ou S

Variações estruturais:Variações estruturais:

S na posição de X (tiobarbitúricos):S na posição de X (tiobarbitúricos):

- ação curtaação curta

- elevada lipossolubilidadeelevada lipossolubilidade

- menor latência para início da açãomenor latência para início da ação

- maior potência hipnóticamaior potência hipnótica

- maior degradaçãomaior degradação

Fenila e etila na posição do CFenila e etila na posição do C55 – – propriedades anticonvulsivantespropriedades anticonvulsivantes

FÓRMULA ESTRUTURAL GENÉRICAFÓRMULA ESTRUTURAL GENÉRICA

PRINCIPAIS BARBITÚRICOSPRINCIPAIS BARBITÚRICOS

Fármaco T ½ (h)Duração

do efeito (h)Dose hipnótica

adultos (mg)Nível tóxico

mínimo (mg/L)

metohexital 1 - 2 < 0,5 50 - 120 > 5tiopental 6 - 46 < 0,5 50 - 75 > 5

pentobarbital 15 - 48 > 3 - 4 100 - 200 > 10secobarbital 15 - 40 > 3 - 4 100 - 200 > 10

amobarbital 8 - 42 > 4 - 6 65 - 200 > 10aprobarbital 14 - 34 > 4 - 6 40 - 160 > 10butabarbital 34 - 42 > 4 - 6 50 - 100 > 10

mefobarbital 11 - 67 > 6 - 12 50 - 100 > 30fenobarbital 80 - 120 > 6 - 12 100 - 320 > 30

Ação ultra-curta

Ação curta

Ação intermediária

Ação longa

FENOBARBITALFENOBARBITAL

pKpKaa = 7,3 = 7,3

TT1/21/2 = 80 – 120 h = 80 – 120 h

Fórmula estruturalFórmula estrutural

Vd = 1 L/ KgVd = 1 L/ Kg

LP = 40 – 60%LP = 40 – 60%

X = OX = O

BARBITÚRICOBARBITÚRICOSS

Principalmente no intestino delgadoPrincipalmente no intestino delgado

FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA

ABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃOABSORÇÃO

Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídicoMaior afinidade pelos tecidos com alto teor lipídicoLigação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 20%)Ligação protéica variável: 5 a 88% (PhB – 20%)

Níveis na circulação fetal ~ plasma maternoNíveis na circulação fetal ~ plasma materno

DISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃODISTRIBUIÇÃO

Hepática – sistema enzimático microssomalHepática – sistema enzimático microssomal

metabólitos inativosmetabólitos inativos(25% do fenobarbital são eliminados “in natura“)(25% do fenobarbital são eliminados “in natura“)

BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃO

Principalmente renalPrincipalmente renal

EXCREÇÃOEXCREÇÃOEXCREÇÃOEXCREÇÃO

BARBITÚRICOSBARBITÚRICOS – – TOXICODINÂMICATOXICODINÂMICA

Doses terapêuticas - potencializam os efeitos do GABA nos canais de CI Doses terapêuticas - potencializam os efeitos do GABA nos canais de CI ––

Altas doses – ação GABA-miméticaAltas doses – ação GABA-mimética

S. N. C. S. N. C. S. N. C. S. N. C.

Depressão seletiva ganglionarDepressão seletiva ganglionar Excitação nicotínica produzida pelos ésteres da Ch Excitação nicotínica produzida pelos ésteres da Ch

hipotensão hipotensão

S. N . P. S. N . P. S. N . P. S. N . P.

Deprimem o impulso respiratório e osDeprimem o impulso respiratório e osmecanismos responsáveis pelo ritmo da respiraçãomecanismos responsáveis pelo ritmo da respiração

Afetam pouco os reflexos protetoresAfetam pouco os reflexos protetores

SISTEMA RESPIRATÓRIOSISTEMA RESPIRATÓRIOSISTEMA RESPIRATÓRIOSISTEMA RESPIRATÓRIO

Doses hipnóticas - afetam pouco a FC e a PADoses hipnóticas - afetam pouco a FC e a PADoses altas: Doses altas: contratilidade do miocárdio contratilidade do miocárdio

depressão musculatura lisa dos vasosdepressão musculatura lisa dos vasos

SISTEMA CARDIOVASCULARSISTEMA CARDIOVASCULARSISTEMA CARDIOVASCULARSISTEMA CARDIOVASCULAR

SISTEMA DIGESTIVOSISTEMA DIGESTIVOSISTEMA DIGESTIVOSISTEMA DIGESTIVO

Diminuem o tônus da musculatura TGIDiminuem o tônus da musculatura TGI

Retardam o esvaziamento GIRetardam o esvaziamento GI

FENOBARBITAL

DOSE HIPNÓTICA:DOSE HIPNÓTICA:

– Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia)Adultos: 100 – 200 mg (máx. 400-600 mg/dia)– Crianças: 5 a 8 mg/kgCrianças: 5 a 8 mg/kg

DOSE LETAL ESTIMADA:DOSE LETAL ESTIMADA:

– Fenobarbital: 5 a 10 gFenobarbital: 5 a 10 g

DOSE TÓXICA:DOSE TÓXICA:

– Adultos: 18 – 36 mg/kgAdultos: 18 – 36 mg/kg– Crianças: 10 mg/kgCrianças: 10 mg/kg

BARBITÚRICOSBARBITÚRICOS

Sonolência – ataxiaSonolência – ataxiaconfusão mental – linguagem incompreensívelconfusão mental – linguagem incompreensível

alterações visuais subjetivasalterações visuais subjetivas

MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

INTOXICAÇÃO LEVEINTOXICAÇÃO LEVEINTOXICAÇÃO LEVEINTOXICAÇÃO LEVE

Sono profundo ou torporSono profundo ou torporpouca ou nenhuma manifestação espontâneapouca ou nenhuma manifestação espontânea

INTOXICAÇÃO MODERADAINTOXICAÇÃO MODERADAINTOXICAÇÃO MODERADAINTOXICAÇÃO MODERADA

Pupilas: normais, mióticas ou midriáticasPupilas: normais, mióticas ou midriáticasfreqüentemente se alteram: miose freqüentemente se alteram: miose midríase midríase

reflexo à luz preservado ou pupilas fixasreflexo à luz preservado ou pupilas fixas

INTOXICAÇÃO GRAVE - COMAINTOXICAÇÃO GRAVE - COMAINTOXICAÇÃO GRAVE - COMAINTOXICAÇÃO GRAVE - COMA

• Não responde a estímulos verbaisNão responde a estímulos verbais

• Responde a estímulos dolorososResponde a estímulos dolorosos

• Reflexos superficiais e profundos presentesReflexos superficiais e profundos presentes

• Respiração adequada (freqüência e amplitude)Respiração adequada (freqüência e amplitude)

• Pressão arterial normal e estávelPressão arterial normal e estável

GRAU IGRAU IGRAU IGRAU I

• Não responde a estímulos dolorososNão responde a estímulos dolorosos

• Reflexos superficiais diminuídos ou ausentes Reflexos superficiais diminuídos ou ausentes

• Reflexos profundos presentesReflexos profundos presentes

• Respiração normal ou lenta com amplitude normalRespiração normal ou lenta com amplitude normal

• Pressão arterial normal e estávelPressão arterial normal e estável

GRAU IIGRAU IIGRAU IIGRAU II

ESCALA DE COMA DE REEDESCALA DE COMA DE REED

ESCALA DE COMA DE REEDESCALA DE COMA DE REED

• Não responde a estímulos dolorososNão responde a estímulos dolorosos

• Reflexos superficiais e profundos ausentesReflexos superficiais e profundos ausentes

• Respiração lenta e amplitude normalRespiração lenta e amplitude normal

• Pressão arterial normal ou diminuída, mas estávelPressão arterial normal ou diminuída, mas estável

GRAU IIIGRAU IIIGRAU IIIGRAU III

• Não responde a estímulos dolorososNão responde a estímulos dolorosos

• Reflexos superficiais e profundos ausentesReflexos superficiais e profundos ausentes

• Depressão respiratória - assistência ventilatóriaDepressão respiratória - assistência ventilatória

• Instabilidade hemodinâmica - suporteInstabilidade hemodinâmica - suporte

• HipotermiaHipotermia

GRAU IVGRAU IVGRAU IVGRAU IV

BARBITÚRICOS – BARBITÚRICOS – LABORATÓRIOLABORATÓRIO

• Quadros graves – idosos – criançasQuadros graves – idosos – crianças• Diagnóstico diferencial com outros depressores do SNCDiagnóstico diferencial com outros depressores do SNC

QUALITATIVASQUALITATIVASQUALITATIVASQUALITATIVAS

ANÁLISES TOXICOLÓGICASANÁLISES TOXICOLÓGICAS

• Nível sérico de fenobarbital Nível sérico de fenobarbital guia aproximado da gravidade guia aproximado da gravidade• 10 - 2010 - 20g / mL: nível terapêutico como anticonvulsivanteg / mL: nível terapêutico como anticonvulsivante• > 30 > 30 g / mL: nível tóxico – nistagmo, ataxia e sonolência (NT)g / mL: nível tóxico – nistagmo, ataxia e sonolência (NT)• 60 - 80 60 - 80 g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT)g / mL: intoxicação moderada (T) ou grave (NT)• > 80 > 80 g / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantesg / mL: intoxicação grave inclusive nos tolerantes

QUANTITATIVASQUANTITATIVASQUANTITATIVASQUANTITATIVAS

ALCOOLEMIA – quadros graves, farmacodependentes, tentativas de ALCOOLEMIA – quadros graves, farmacodependentes, tentativas de suicídio e crianças maltratadassuicídio e crianças maltratadas

ALCOOLEMIA – quadros graves, farmacodependentes, tentativas de ALCOOLEMIA – quadros graves, farmacodependentes, tentativas de suicídio e crianças maltratadassuicídio e crianças maltratadas

BARBITÚRICOS – BARBITÚRICOS – LABORATÓRIOLABORATÓRIO

Hemograma, eletrólitos, glicemia, urina tipo I, Hemograma, eletrólitos, glicemia, urina tipo I, provas de funções hepática e renalprovas de funções hepática e renal

ANÁLISES BIOQUÍMICASANÁLISES BIOQUÍMICAS

RAIO X de tórax RAIO X de tórax pneumonia aspirativa pneumonia aspirativaRAIO X e CT de crânio RAIO X e CT de crânio T.C.E. T.C.E.

OUTROS EXAMES COMPLEMENTARESOUTROS EXAMES COMPLEMENTARES

BARBITÚRICOSBARBITÚRICOS TRATAMENTO GERALTRATAMENTO GERAL

Suporte para condições vitais e respiratórias:Suporte para condições vitais e respiratórias:aspiração de secreções de vias aéreasaspiração de secreções de vias aéreasintubação endotraquealintubação endotraquealventilação mecânica SNventilação mecânica SNcorreção de desequilíbrios HE / ABcorreção de desequilíbrios HE / AB

COMA COMA

Infusão de fluidos cristalóides eInfusão de fluidos cristalóides eaminas vasoativas SNaminas vasoativas SN

HIPOTENSÃO - CHOQUE HIPOTENSÃO - CHOQUE

Medidas físicasMedidas físicasverificar possibilidade de infecçãoverificar possibilidade de infecção

HIPOTERMIA - HIPERTERMIA HIPOTERMIA - HIPERTERMIA

Lavagem gástricaLavagem gástricacarvão ativadocarvão ativadocatárticoscatárticos

DESCONTAMINAÇÃO GI DESCONTAMINAÇÃO GI

BARBITÚRICOSBARBITÚRICOS TRATAMENTO ESPECÍFICOTRATAMENTO ESPECÍFICO

ALCALINIZAÇÃO DE URINAALCALINIZAÇÃO DE URINA(bicarbonato de sódio)(bicarbonato de sódio)

Indicada para fármacos com:Indicada para fármacos com:baixa ligação proteica (até 50%)baixa ligação proteica (até 50%)

baixo baixo pKapKa e reabsorção tubular lenta e reabsorção tubular lenta

(fenobarbital: pKa = 7,3 LP = 50% Vd = 1 L/KG)(fenobarbital: pKa = 7,3 LP = 50% Vd = 1 L/KG)

em pH-U ~ pKa: em pH-U ~ pKa: excreção PhB em 5 a 10 vezes excreção PhB em 5 a 10 vezes

1 a 2 mEq/Kg de peso EV1 a 2 mEq/Kg de peso EVem 2 h ou até pH sanguíneo = 7,45em 2 h ou até pH sanguíneo = 7,45

DOSE INICIALDOSE INICIAL

1 a 1,5 mEq/Kg de peso diluídos em 1 L de SG 5% + KCl1 a 1,5 mEq/Kg de peso diluídos em 1 L de SG 5% + KClInfundir a 2 a 3 mL/Kg/hInfundir a 2 a 3 mL/Kg/hcontrolar gotejamento para manter débito urinário > 2 mL/Kg de peso/h econtrolar gotejamento para manter débito urinário > 2 mL/Kg de peso/h epH urinário entre 7,5 e 8,0 pH urinário entre 7,5 e 8,0 (medir com fita a cada 2 h)(medir com fita a cada 2 h)

DOSE DE MANUTENÇÃODOSE DE MANUTENÇÃO

Diurese forçada? Diálise peritoneal Hemodiálise Hemoperfusão com CADiurese forçada? Diálise peritoneal Hemodiálise Hemoperfusão com CA OUTROS MÉTODOSOUTROS MÉTODOS

FENITOÍNAFENITOÍNA

• Fármaco anti-epiléptico de uso oral para a Fármaco anti-epiléptico de uso oral para a prevenção de crises epilépticas.prevenção de crises epilépticas.

• Uso endovenoso (EV) para tratamento de Uso endovenoso (EV) para tratamento de estado de mal epiléptico e arritmias (FV e estado de mal epiléptico e arritmias (FV e TSV refratárias, intoxicação digitálica).TSV refratárias, intoxicação digitálica).

• Aumenta o período refratário de canais de Aumenta o período refratário de canais de sódio dependentes de voltagem, bloqueia sódio dependentes de voltagem, bloqueia canais de cálcio e estimula a Na/K-ATPase.canais de cálcio e estimula a Na/K-ATPase.

FENITOÍNAFENITOÍNA

• Preparação EV utiliza propilenoglicol (40%) Preparação EV utiliza propilenoglicol (40%) e etanol (10%) em pH 12 (NaOH).e etanol (10%) em pH 12 (NaOH).

• PPG provoca depressão miocárdica na PPG provoca depressão miocárdica na infusão EV rápida (>40-50 mg/min).infusão EV rápida (>40-50 mg/min).

• Absorção por via oral é lenta e imprevisível.Absorção por via oral é lenta e imprevisível.

• Eliminação dose-dependente Eliminação dose-dependente → cuidado no → cuidado no ajuste de dose e interações.ajuste de dose e interações.

• Dose tóxica (VO) a partir de 20 mg/kg.Dose tóxica (VO) a partir de 20 mg/kg.

FENITOÍNAFENITOÍNA

• LEVE: nistagmo, ataxia, disartria, náuseas, LEVE: nistagmo, ataxia, disartria, náuseas, vômitos, diplopia, hiperglicemia, agitação e vômitos, diplopia, hiperglicemia, agitação e irritabilidade.irritabilidade.

• GRAVE: lGRAVE: letalidade no uso EV; óbitos VO etalidade no uso EV; óbitos VO são rarossão raros; torpor, coma, depressão ; torpor, coma, depressão respiratória. Convulsões (?).respiratória. Convulsões (?).

• EV rápido: hipotensão, bradicardia e EV rápido: hipotensão, bradicardia e parada cardíaca.parada cardíaca.

• Atenção em IRA e hipoalbuminemia.Atenção em IRA e hipoalbuminemia.• CRÔNICOS: efeitos colaterais estéticosCRÔNICOS: efeitos colaterais estéticos

FENITOÍNAFENITOÍNA

• Não há antídoto específico.Não há antídoto específico.

• Tratamento sintomático e de suporteTratamento sintomático e de suporte

• Carvão ativado: dose única X múltiplaCarvão ativado: dose única X múltipla

• Lavagem gástrica (?)Lavagem gástrica (?)

• Não há indicação de diurese forçada, Não há indicação de diurese forçada, hemodiálise ou hemoperfusão.hemodiálise ou hemoperfusão.

CARBAMAZEPINACARBAMAZEPINA

• Anti-epiléptico oral de estrutura química Anti-epiléptico oral de estrutura química semelhante aos antidepressivos tricíclicos.semelhante aos antidepressivos tricíclicos.

• Freqüentemente envolvida em tentativas Freqüentemente envolvida em tentativas de suicídio.de suicídio.

• Intoxicação geralmente leve ou moderada, Intoxicação geralmente leve ou moderada, raros casos de óbito, exceto se associada raros casos de óbito, exceto se associada a outros agentes depressores do SNC.a outros agentes depressores do SNC.

•   SSinais e sintomas predominantemente inais e sintomas predominantemente neurológicos: sonolência, confusão mental, neurológicos: sonolência, confusão mental, ataxia, movimentos coreiformes, nistagmo, ataxia, movimentos coreiformes, nistagmo, convulsões e coma (altas doses).convulsões e coma (altas doses).

• Oscilação de nível de consciência e sinais Oscilação de nível de consciência e sinais anticolinérgicos: taquicardia, prolongamento anticolinérgicos: taquicardia, prolongamento do intervalo QT, retardo na condução e do intervalo QT, retardo na condução e bloqueio atrioventricular.bloqueio atrioventricular.

CARBAMAZEPINACARBAMAZEPINADIAGNÓSTICO: MANIFESTAÇÕES CLÍNICASDIAGNÓSTICO: MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

• Análises bioquímicas:Análises bioquímicas: testes de função testes de função hepática e renal, glicemia, eletrólitos, hepática e renal, glicemia, eletrólitos, gasometria arterial, CK e CK-MBgasometria arterial, CK e CK-MB

• Eletrocardiograma:Eletrocardiograma: arritmias arritmias• Análises toxicológicas:Análises toxicológicas: em geral não são em geral não são

necessárias, exceto em suspeita de ingestão necessárias, exceto em suspeita de ingestão de outros fármacos associados.de outros fármacos associados.

CARBAMAZEPINACARBAMAZEPINADIAGNÓSTICO: EXAMES COMPLEMENTARESDIAGNÓSTICO: EXAMES COMPLEMENTARES

Medidas gerais e de suporte:Medidas gerais e de suporte: semelhantes às semelhantes às descritas para o tratamento da intoxicação por descritas para o tratamento da intoxicação por antidepressivos cíclicos.antidepressivos cíclicos.

Remoção extracorpórea: Remoção extracorpórea: hemoperfusão com hemoperfusão com CA pode ser benéfica em casos graves, que CA pode ser benéfica em casos graves, que não respondem bem às medidas de suporte.não respondem bem às medidas de suporte.

CARBAMAZEPINACARBAMAZEPINA

TRATAMENTOTRATAMENTO

GRATOGRATO