Avaliação de novas estratégias para reforço vacinal contra a coqueluche no

município de São Paulo

ANGELA CARVALHO FREITAS

Justificativa• A coqueluche é uma doença que pode levar à

infecções secundárias, ao óbito ou à sequelas graves, principalmente crianças < de 1 ano;

• Há perda da imunidade conferida pela doença ou pela vacina;

• Além de vacinas para crianças, já há vacina segura para indivíduos maiores de 7 anos (dTpa);

• Em vários países desenvolvidos já foi introduzido o reforço vacinal na adolescência;

• A vacina já é aprovada pela ANVISA e disponível em clínicas particulares brasileiras.

ObjetivosGeral • Avaliar novas estratégias de reforço vacinal contra a

coqueluche no município de São Paulo.

Específicos1. Desenvolver um modelo matemático efetivo para

simular as estratégias de controle da epidemia de coqueluche no município de São Paulo;

2. Estudar a estratégia da introdução de reforço vacinal contra a coqueluche com uma dose da vacina em adolescentes; e,

3. Estudar a estratégia da introdução de reforço vacinal contra a coqueluche com uma dose da vacina em adolescentes e uma dose em adultos.

Metodologia Considerando que:

• A coqueluche é uma doença que tem sua história natural bem conhecida;

• A doença está estável em nossa população; e,

• A população do município de São Paulo está estável nos últimos anos e assim deve continuar nos próximos anos;

Então:

• Foi possível formular um modelo matemático dinâmico determinístico; compartimental, do tipo SIR; e, estacionário, isto é, os parâmetros e a evolução do modelo são independentes do tempo.

Sp I R V

Ss

pv1(a)

pv2(a)

λ(a) γ (a)

λ(a)

α1 α2μ(a)

μd(a)

μ(a)

μ(a)

μ(a)

μ(a)

Representação esquemática da história natural da coqueluche

Métodos

Sistema de Equações Diferenciais Não-Linear e Não-Homogêneo

d/da (Sp) = -λ(a)*Sp - pv1(a)*Sp – µ(a)*Sp

d/da (I) = λ(a)*Sp + λ(a)*Ss – gama(a)*I – µ(a)*I – µd(a)*I

d/da (R) = gama(a)*I - alfa1*R – µ(a) *R

d/da (V) = pv1(a)*Sp + pv2(a)*Ss - alfa2*V – µ(a)*V

d/da (Ss) = - λ(a)*Ss + alfa1*R + alfa2*V - pv2(a)*Ss - µ(a)*Ss

Métodos

λi = β(ij) * Ij

VariáveisSuscetíveis primários (Sp): indivíduos sem contato prévio

com a bactéria Bordetella pertussis ou com a vacina contra coqueluche

Infectados (I): indivíduos infectados e transmissores da doença

Vacinados (V): indivíduos imunes à coqueluche após vacinação

Recuperados (R): indivíduos imunes à coqueluche após doença

Suscetíveis secundários (Ss): indivíduos que retornam ao estado de susceptibilidade à bactéria Bordetella pertussis após período de imunidade adquirida pela doença ou pela vacinação.

Métodos

Parâmetrosλ(a) = lamdba(a) = força de infecção, varia com a idade

(a) = Gama (a) = 1/média do período de transmissibilidade (até 10a =

17.5d, >10a = 8.5d)

Alfa 1 (α1) = 1/média do tempo de imunidade após doença = 1/ 12a

Alfa 2 (α2) = 1/ média tempo de imunidade após vacina = 1/8a

pv1(a) = vacinação efetiva dos suscetíveis primários

pv2(a) = vacinação efetiva dos suscetíveis secundários

(vacinação efetiva = cobertura vacinal x eficácia da vacina)

μ(a) = mortalidade (dados do DATASUS, por faixa etária, município de SP)

μd(a) = letalidade da doença = 2% para < 1ano idade

Métodos

Obs: todos os valores foram parametrizados para mês

Definição da Força de Infecção (λ)λ = coeficiente de incidência da doença, por faixa etária

(casos/pessoa-mês), ajustado para melhor representar a doença no município fonte dos dados;

• Confiabilidade dos dados da Vigilância epidemiológica: melhor para menores de 1 ano (doença mais grave) e durante surtos epidêmicos (aumenta a sensibilidade do sistema de vigilância);

• São Paulo: notifica pouquíssimos casos de coqueluche; sistema de vigilância sentinela com funcionamento não adequado; sem surtos notificados nos últimos anos;

• Ribeirão Preto: notificação de surto importante em 2004/2005; maior sensibilidade da vigilância, melhores dados;

Métodos

Definição da Força de Infecção (λ)• Ribeirão Preto: fonte dos dados para definição do coeficiente de

incidência por faixa etária;

• Padronização direta dos dados – Referencial: proporção de infectados em cada faixa etária em relação aos menores de 1 ano, para o ano de 2005:

Métodos

• Recalculados os prováveis nº de infectados nos últimos 6 anos e o número médio de infectados, por faixa etária;

• Calculado o coeficiente de incidência: casos/pessoa-mês = λ bruto; e,

• Ajustado o valor de λ para o modelo recuperar o mesmo número médio de infectados estimado = λ por faixa etária efetivamente utilizados.

Faixa etária nº de infectados em 2005

nº de infectados / infectados nos menores de 1 ano

Menor 1 ano 26 1

1 a 4 anos 2 0,08

5 a 9 anos 6 0,23

10 a 14 anos 6 0,23

15 a 19 anos 11 0,42

20 a 39 anos 8 0,31

> 40 6 0,23

Faixas etárias

São 7 faixas etárias, divididas de acordo com os dados da vigilância epidemiológica:

1: < 1 ano de idade2: de 1 a 4 anos 3: de 5 a 9 anos4: de 10 a 14 anos5: de 15 a 19 anos6: de 20 a 39 anos7: > de 40 anos (até 70 anos)

Métodos

Solução das equações• Solução numérica• Software: Berkeley Madonna (gera nº de indivíduos em

cada compartimento do modelo, por idade)

Métodos

050

100150200250

1 2 3 4 5 6 7

Faixas etárias

vacina atual+ vacina aos 12 anos

• Microsoft Excel : para considerar o contato entre as faixas etárias o cálculo do Beta foi feito através da Matriz de Contato (WAIFW)

Solução do problemaMétodos

Inserção de contato heterogêneo entre as diferentes faixas etárias

• Passo1: determinação do λ para cada faixa etária (dados sorológicos ou vigilância epidemiológica);

• Passo2: determinar uma estrutura para matriz de contato que melhor convier para a doença, para a população estudada e para o modelo;

• Passo3: resolver as equações diferenciais para definir os infectados por faixas etárias. Com esta distribuição calculamos os Betas, com a equação:

Métodos

λi = β(ij) * Ij

β = taxa de transmissão efetiva = chance de haver um encontro entre um indivíduo suscetível com um indivíduo infectado e o indivíduo suscetível se infectar.

Dependente das características da doença e da dinâmica de contatos entre os indivíduos na população.

Consideramos que não há mudança nas características da doença e da dinâmica dos contatos, portanto os β são fixos

Inserção de contato heterogêneoMétodos

λi = β(ij) * Ij

Passo 2 - Matriz de contato – modelo proposto

FETA 1 2 3 4 5 6 7

1 B1 (β11) B2 (β 12) B2 (β 13) B2 (...) B5 B6 B7

2 B2 (β 21) B2 (β 22) B2 (β 23) B2 (...) B2 B6 B7

3 B2 (...) B2 B3 B3 B5 B6 B7

4 B2 B2 B3 B4 B5 B6 B7

5 B5 B2 B5 B5 B5 B6 B7

6 B6 B2 B6 B6 B6 B6 B7

7 B7 B2 B7 B7 B7 B7 B7

Métodos

Passo 2 – Matriz de contato - definição dos valores dos β

Métodos

7

1

7

1

7771

2221

1711

I

I

Passo 2 - Matriz de contato final

Métodos

1 2 3 4 5 6 7

1 8,148E-07 1,10E-08 1,10E-08 1,10E-08 4,931E-08 6,2463E-09 2,9023E-09

2 1,10E-08 1,10E-08 1,10E-08 1,10E-08 1,096E-08 6,2463E-09 2,9023E-09

3 1,10E-08 1,10E-08 5,72491E-08 5,7249E-08 4,931E-08 6,2463E-09 2,9023E-09

4 1,10E-08 1,10E-08 5,72491E-08 8,1672E-08 4,931E-08 6,2463E-09 2,9023E-09

5 4,931E-08 1,10E-08 4,93059E-08 4,9306E-08 4,931E-08 6,2463E-09 2,9023E-09

6 6,246E-09 1,10E-08 6,24634E-09 6,2463E-09 6,246E-09 6,2463E-09 2,9023E-09

7 2,902E-09 1,10E-08 2,90228E-09 2,9023E-09 2,902E-09 2,9023E-09 2,9023E-09

1. Introduz-se a vacina para cálculo do novo λ, por faixa etária, considerando a repercussão dos contatos entre as faixas etárias (Excel);

2. Introduz-se as novas vacinações para resolução do sistema de equações diferenciais, através do pv1 e pv2;

3. Novo número de infectados (B. Madonna);4. Cálculo dos novos λ (Excel);3. Cálculo do novo nº de infectados (B. Madonna), novos

λ... Passos iterativos até a estabilização do novo nº de

infectados/lambdas após a introdução da nova vacinação

Métodos

Passo 3 – Simulação do modelo com repercussão do contato heterogêneo entre as faixas etárias

Problema no método ......Mesmo no uso da Matriz de Contato

apenas com a vacina atual....

Métodos

Dupla Vacinação?1. RP → ajustada → Madonna (SP) → nº Infectados (SP) → β (SP) sem vacina sem vacina

2. RP → ajustada → Madonna (SP) → nº Infectados (SP) com vacina atual com vacina atual

β(SP) Madonna c/ vac atual3. nº Infectados (SP) → “novo” → “novo” nº de infectados (SP) com vacina atual com vacina atual com vacina atual

4. Há 2 vacinações, “no lambda” e “no Maddona/Infectados”;

5. Correção do nº de infectados, ao multiplicá-lo por um fator (próximo de 2)

Métodos

1. Introduz-se a vacina para cálculo do novo λ, por faixa etária, considerando a repercussão dos contatos entre as faixas etárias (Excel);

2. Introduz-se as novas vacinações para resolução do sistema de equações diferenciais, através do pv1 e pv2;

3. Novo número de infectados (B. Madonna);4. Cálculo dos novos λ (Excel);3. Cálculo do novo nº de infectados (B. Madonna), novos

λ... Passos iterativos até a estabilização do novo nº de

infectados/lambdas após a introdução da nova vacinação

Métodos

Passo 3 – Simulação do modelo com repercussão do contato heterogêneo entre as faixas etárias

Número de reprodução basal (RO)

• R0 = para cada caso infectado, quantos novos casos são gerados (durante seu período infectante)

• Importante fator, que possibilita introduzir o conceito da “imunidade de rebanho”

Se o R0=1, a doença se mantémSe R0<1, a doença acaba

Se R0>1, a doença se expande

Métodos

Número de reprodução basal (R0)

aaiii

R i d),()(N)(

1,0

Métodos

Ro por faixa etária = Ro,i

Como os dados que tinhamos era discreto:

2722212,0

1712111,0

)7()7()2()2()1()1()2(

1

)7()7()2()2()1()1()1(

1

DNDNDNR

DNDNDNR

Principais Suposições do Modelo1. História natural da doença é bem conhecida e

a população é grande o suficiente = Modelo Determinístico

2. As características da doença e da dinâmica de contato da população são estáveis = Modelo Estacionário ( variação dos parâmetros com a faixa etária, modelo idependente do tempo) e Beta fixo

3. Introdução de novas vacinas não altera significativamente os Betas = Beta fixo Mesmo com Novas Vacinas

Métodos

4. Não há estágios intermediários de imunidade ou suscetibilidade

5. Como Ribeirão Preto e São Paulo são cidades com hábitos culturais bastante parecidos, podemos considerar as forças de infecção por faixa etária semelhante nas duas cidades (provavelmente a força de infecção da cidade de São Paulo está subestimada)

6. Há alguma simetria da transmissão da doença entre diversas faixas etárias = Matriz de Contato com apenas 7 elementos diferentes

Principais Suposições do ModeloMétodos

Resultados

1.Foi desenvolvido um modelo matemático determinístico dinâmico, capaz de reproduzir a epidemia de coqueluche e avaliar novos esquemas vacinais.

2.O modelo permitiu avaliar as diferenças entre as estratégias vacinais propostas para o município de São Paulo, com diferentes coberturas vacinais aos 12 anos e aos 12 e 20 anos.

Cobertura vacinal

10% aos 12a

35% aos 12a

70% aos 12a

35% aos 12a 70% aos 20a

<1a 0,0% 52,5% 66,1% 54,2%

1 a 4a 0,0% 55,6% 77,8% 66,7%

5 a 9a 11,1% 66,7% 77,8% 63,0%

10 a 14a 10,7% 67,9% 82,1% 71,4%

15 a 19a 10,0% 66,0% 80,0% 66,0%

20 a 39a 5,6% 61,1% 75,0% 69,4%

> 40a 4,0% 56,0% 76,0% 64,0%

Total 4,8% 59,0% 73,4% 61,8%

Tabela 1 - Redução percentual prevista para os casos de coqueluche, por faixa etária, de acordo com a cobertura vacinal adotada.

Resultados

Eficácia da vacina = 80%

Ro por faixas etárias (atuais)

Ro,i valor atual

Ro,1 1,75

Ro,2 0,50

Ro,3 1,31

Ro,4 0,71

Ro,5 0,61

Ro,6 0,20

Ro,7 0,13

Resultados

Cuidados para a análise:• O modelo consegue reproduzir o nº de

casos nos diferentes compartimentos do modelo de acordo com as idades (faixas etárias) e assim prever a repercussão de perturbadores desta dinâmica;

• Não é um modelo capaz de reproduzir a epidemia no tempo e portanto não é capaz de prever surtos ou epidemias da doença;

• Diferenças nos valores dos principais fatores que influenciaram do modelo podem modificar os resultados.

Discussão

Discussão

Considerando que:

1. O modelo construído é um bom modelo para representar a epidemia de coqueluche;

2. Que os parâmetros utilizados foram os melhores parâmetros disponíveis para representar a realidade;

3. Que a matriz de contato representa razoavelmente bem as possibilidades de transmissão da doença entre as faixas etárias.

Discussão

Podemos concluir que:

1. As faixas etárias responsáveis pela perpetuação da coqueluche na população são os menores de 1 ano e de 5 a 10 anos;

2. A vacinação nos adolescentes (12 anos) tem maior repercussão, em todas as faixas etárias, do que a vacinação nos adultos jovens (20 anos);

3. A vacinação aos 12 anos, com cobertura vacinal acima de 35%, reduz mais de 50% dos casos entre os menores de 1 ano;

4. Altas coberturas vacinais aos 20 anos são necessárias para haver repercussão mediana nas outras faixas etárias, não havendo, nesta análise, benefício da vacina nesta idade;

5. Não esquecer que a cobertura vacinal atual de vacinas de rotina entre adolescentes e adultos é baixa ( <35% de cobertura vacinal contra hepatite B em adolescentes, e <10% de cobertura vacinal da dT em adultos);

6. Para melhorar o percentual de redução entre os menores de 1 ano, seria interessante o estudo de vacinação de grupos específicos (mães e familiares de RN) e vacinação periódica (a cada 8 a 10 anos).

Discussão

• A vacinação aos 12 anos demonstrou ser uma boa estratégia para redução dos casos de coqueluche;

• Vacinar os adultos aos 20 anos não é uma estratégia interessante de acordo com este modelo;

• A realização de um novo modelo para estudar a estratégia de vacinar um grupo específico, que tenha contato maior com os recém-nascidos é recomendada;

Conclusão

Conclusão

• Melhorar os resultados gerados por este modelo é possível e depende da existência futura de melhores dados sobre a doença no município de São Paulo.

• Para uma primeira aproximação do problema, consideramos que o modelo escolhido funcionou bem.