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PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS ESTÉREIS NA FARMÁCIA HOSPITALAR

Prof. Dr. Jefferson Pessoa [email protected]

PRODUÇÃO E MANIPULAÇÃO DE MEDICAMENTOS

Preparação: procedimento farmacotécnico para obtenção deproduto manipulado, compreendendo a avaliaçãofarmacêutica da prescrição, a manipulação, fracionamentode produtos industrializados, envase, rotulagem econservação das preparações.

Manipulação: conjunto de operações farmacotécnicas, coma finalidade de elaborar preparações magistrais e oficinais efracionar especialidades farmacêuticas para uso humano.


Preparação Magistral: preparada na farmácia, a partir deum prescrição de profissional habilitado, destinada a umpaciente individualizado, e que estabeleça em detalhes suacomposição, forma farmacêutica, posologia e modo de usar;

Preparação Oficinal: preparada na farmácia e cuja fórmulaconsta no Formulário Nacional ou em FormuláriosInternacionais reconhecidos pela ANVISA.

PRODUÇÃO DE MEDICAMENTOS (BPF)

Todas as operações envolvidas no preparo de determinadoproduto farmacêutico desde o recebimento de materiais doalmoxarifado, passando pelo processamento e embalagem,até obtenção do produto terminado.

RDC nº 210/2003 (substituída pela RDC 17/2010)

RDC nº 17/2010: Dispões sobre as Boas Práticas deFabricação de Medicamentos (BPF).

RDC nº 67/2007: Regulamento técnico que institui BoasPráticas de Manipulação em Farmácias (BPMF).

LEGISLAÇÕES

RDC n°. 67/2007 (ANVISA): “Boas Práticas deManipulação”, para a Farmácia Magistral”.

RDC n°. 220/2004 (ANVISA): “Regulamento técnicode funcionamento para os serviços de terapiaantineoplásica”.

RDC n°. 344/1998 (ANVISA): “Regulamento técnicosobre substâncias e medicamentos sujeitos acontrole especial”;RDC n°. 272/1998 (ANVISA): “Regulamento técnicopara a terapia de nutrição parenteral”.


O procedimento de manipular está compreendido emalgumas atividades:

manipulação de fórmulas magistrais ou oficinais;

fracionamento de medicamentos;

manipulação de nutrição parenteral padrão (NPP);

manipulação de citostáticos;

tecnologia farmacêutica.


Existe uma linha tênue que separa a manipulação daprodução;Caso venha a produzir medicamentos, o hospital estarárealizando uma atividade de maior amplitude se comparadaà manipulação;A produção configura uma atividade semi ou industrial(produção em maior escala).


A farmácia hospitalar pode, em situações justificáveis,manipular ou até produzir seus próprios medicamentos:

assegurar o abastecimento de produto com comprovadavantagem terapêutica (falta no mercado ou fabricaçãodescontinuada);ausência de fornecedores (questões de qualidade ouinexistência de fornecedor);

custos (custo da produção própria é inferior ao daindustrializada);

adequação da dose e da forma farmacêutica (dose:pediatria e UTIs neonatais; formas farmacêuticas combaixa estabilidade, utilização imediata);

CRITÉRIOS PARA PRODUÇÃO/MANIPULAÇÃO

Caso seja aprovada a iniciativa, alguns pré‐requisitos devemser seguidos:

adequação às exigências legais;área apropriada;equipamentos;protocolos operacionais padrão (POPs);especificações de produtos e instrução de trabalho (Its);qualificação técnica dos profissionais envolvidos;programação para a produção;análise de custos (produção e fixos);política de qualidade.

Requisitos Essenciais dos Produtos Estéreis

Ausência de contaminação (estéril)

Ausência de toxinas residuais (apirogênico)

Ausência de material particuladoCondições ambientais adequadasEquipamentos apropriadosUtilização de técnicas assépticasContaminação: da morbidade e mortalidade depacientes

Métodos de Esterilização

Esterilização por meios físicos

Esterilização por meios químicos

Calor úmido sob pressãoCalor secoRadiação ionizanteRadiação não ionizante

Esterilizantes (EtOH; H2O2, glutaraldeído)

Filtração esterilizante

Desinfecção e Anti‐sepsia

Auxilia no controle de contaminação

Desinfetantes

Desinfecção de áreas e equipamentosRedução e eliminação do “bioburden”

Degermantes Anti‐sépticos/Soluções Alcoólicas

Minimizar a contaminação proveniente dahigienização inadequada das mãosTreinamento sobre a correta lavagem das mãos

APECIH – Guideline, 2008

SBCC ‐ Oliveira, 2005

Deve ser adequado ao cenário produtivo

O desinfetante ideal

Natureza do microrganismo

Mazzola e cols., 2006

Nº e localização dos microrganismos

Propriedades físico‐químicas do desinfetante

Potência do agente desinfetanteSubstâncias incompatíveis

Metodologia de detecção

ANVSA Port. 15, 23/09/88

Ordem decrescente de resistência

Esporos bacterianos

Mycobacteria

Vírus não lipídicos

Bacillus subtilis, Clostridium sporogenes

M. tuberculosis var. bovisMycobacteria não tuberculosa

FungosLevedurasBactérias vegetativas

Pseudomonas aeruginosaStaphylococcus aureusSalmonella cholearaesuisEnterococci SBCC ‐ Oliveira, 2005

Concentrações usuais de desinfetantes

Produto [ ] aq. indicada Nível de atividade

Glutaraldeído Variável Alto a intermediário

Orto‐ftaladeído 0,5 % Alto

Peróxido de hidrogênio 3 a 6 % Alto a intermediário

Formaldeído 1 a 8% Alto a baixo

Dióxido de cloro Variável Alto

Ácido peracético Variável Alto

Compostos clorados 500 a 5000 ppm Intermediário

Alcoóis 70% Intermediário

Compostos fenólicos 0,5 a 3 % Intermediário a baixo

C. amônio quartenário 0,1 a 0,2 % Baixo

Qtº > [ ], < T de ação

Agentes Anti‐sépticos

Digluconato de clorexidina: pele e mucosa bucal

ANVS, Decreto nº 79044 de 5 de janeiro de 1977

Incompatibilidade c/ tensoativos aniônicos, Cl‐, CO32‐,

SO42‐

Alcoóis são voláteis e não deixam resíduos

Desinfecção periódica c/ álcool reduz de formasignificativa o risco de contaminação

ideal para anti‐sepsia das mãos antes do início doprocesso produtivo

Associação clorexidina + solução alcoólica possuiefeito sinérgico

ANVS, Resolução nº 79 de 28 de agosto de 2000

Áreas negligenciadas durante a lavagem das mãos

Laurence, JC . J Hosp Infection, 1985

Áreas negligenciadas durante a lavagem das mãos

Técnicas assépticas

Solução estéril: preparação a partir de componentesestéreis e não estéreis

Reembalagem

Fracionamento

Risco de comprometimento da esterilidade inicialLima, HA. Int J Pharm Compounding, 1999

Reconstituição

Diluição

Método para a manipulação de produtos estéreisProcedimentos que evitam a contaminação doproduto por microrganismos e partículas

Técnicas assépticas: ambiente adequado

Interrupção do fluxo de ar

Turbulência ou movimentos rápidos

Ausência de limpeza ou desinfecção

Área controlada ou área limpa

Cabine de segurança biológica p/ as preparações

Área controlada ou área limpa

Cabine de segurança biológica p/ as preparações

Utilização de dispositivos automáticos (bombas)

Críticos: lavagem das mãos, manipulação de seringas,agulhas, ampolas e frascos

Técnicas assépticas: limpeza de fluxo laminar

ESTERILIZAÇÃO DE MATERIAIS PARA A CULTURA DE CÉLULAS

Esterilização por meios físicos

Esterilização por meios químicos

Calor úmido sob pressãoCalor secoRadiação ionizanteRadiação não ionizante

Esterilizantes (EtO; H2O2, glutaraldeído)

Filtração esterilizante

Calor úmido sob pressão (autoclave 121‐135°C/15 ‐ 45’)

Termocoagulação (T + P + U)

Determinação do tempo: v, d, carga microbiana

Validação (3x ciclos de carga máxima)

Bioindicador (ciclo à ciclo: B. stearothermophilus)1 x 106 ‐ ATCC 7953

56ºC, 24 h

(+) Oxidação de constituintes intracelulares por condução;

Vidrarias, instrumentos, agulhas, seringas de vitro, etc;

Pós inorgânicos (talco, argila), óleos (vaselina);

Validação (3x ciclos de carga máxima);

Bioindicador (ciclo à ciclo: B. atrophaeus).

Calor seco (estufa 170 ‐ 300°C/ 30’ a 2 h)

(+) Não deixa resíduos

(+) Alto poder de penetração (produtos embaladas)

(‐) Alterações químicas ou físicas(‐) Alterações em polímeros e proteínas

Bioindicador (ciclo à ciclo: esporos de B. pumilus)

Radiação ionizante (radiação gama Co60)

(+) Danos ao DNA (formação de dímeros de timina)

(‐) Ação superficial (água, líquidos e superfícies)

(+) Redução da carga microbiana (desinfecção)

Radiação não‐ionizante (UV, 200‐280 nm)

ESTERILIZAÇÃO DE MATERIAIS POR FILTRAÇÃO

Remoção mecânica

Membrana compatível c/ solução filtrante

Teste de desafio da Membrana (B. diminuta)

B. diminuta: suspensão 107 UFC/cm2, pressão 30 psi

Teste de integridade não destrutivo (“ponto de bolha”)

Filtração Esterilizante: 0,22 µm

FONTES DE CONTAMINAÇÃO

Ar Pessoas

Produtos Processo

Materiais Equipamentos

Contaminação por Pessoas

Emissões

Descamação

Respiração e Fumo

Alimentação

Roupas, jóias, cosméticos

Interferências

Movimento

Contaminação pela Maquiagem

Tipo Sombra p/ olhos

“Blush”

Pó de arroz

Batom

Máscara (cílios)

Nº de partículas 82 milhões

600 milhões

270 milhões

1 bilhão

3 bilhões

Total = aprox. 5 bilhões partículas ≥ 0,3 μm

Emissão de Partículas em Função da Atividade

AtividadePessoa imóvel

Mover cabeça/braço

Levantando‐se

Andando

Subindo escada

Nº de partículas 100 mil

500 mil

2,5 milhões

5 milhões

10 milhõesPartículas ~ 0,3μm (Fonte: NASA)

CONSTRUÇÃO DE SALA LIMPA: PONTO DE VISTA DO FARMACÊUTICO

ATENDIMENTO ÀS NORMAS GMP

RDC n° 67 de 08 de outubro de 2007RDC nº 17 de 2010Portaria nº 272 de 08 de abril de 1998USP – Capitulo <797>Guidelines / PIC – Pharmaceutical Inspection ConventionCFR 21 cGMPASEAN - Association of South East Asia NationsEEC - European Economic Community - Guide to GMP

ATENDIMENTO ÀS LEGISLAÇÕES SANITÁRIAS (Quanto às orientações sobre salas limpas)ATENDIMENTO ÀS ATIVIDADES DE OPERAÇÃO NA SALA LIMPA

Controles AmbientaisQualificações / CertificaçõesExecução e Validações dos processos

ATENÇÃO ÀS NORMAS GMP

Portaria 272/1998 (Nutrição Parenteral)

RDC 67/2007 (Fórmulas Magistrais)

RDC 17/2010 (Indústria Farmacêutica)

Não existem legislações sanitárias voltadasespecificamente à construção de Salas Limpas

Normas de BPF aplicáveis à construção de salas limpas

RDC no 67/07 (BPMF – Grupo IV: BPMPE)

IV.4. InstalaçõesCritérios do Projeto

Movimento mínimo de pessoas

Observação e controle facilitados

Área Grau B:

Nelas todas as operações são visíveis de fora

IV

4.15.1

Área Limpa: Classe ISO 5 (100 partículas/pé cúbico de ar)

Superfícies expostas: lisas e impermeáveisOs materiais empregados devem:

Minimizar acúmulo ou liberação de partículas oumicro-organismos;Ser resistentes aos agentes de limpeza edesinfetantes.

Instalações com o mínimo de:

Portas de correr não devem ser empregadas

Área Limpa: superfícies que permitam a limpeza

Saliências

Prateleiras

Armários

Equipamentos

Forros selados

Tubulações e dutos sem espaços que dificultem a limpeza

RDC no 67/07 (IV. 5.)

5.1-5.

5.17.

Local para Realização de Operações Assépticas

Qdº possível Nem pia, nem ralo

Se necessário Em locais de menor risco

Sifões eficientes (s/ refluxo de ar e líquidos) e de fácil limpeza

Canaletas abertas e conectadas a ralos externos

I

Vestiário – área limpa

Local para higienização das mãos

Antecâmara fechada, insuflada de modo eficaz com ar filtradoDisposição interna que viabilize a mudança de roupa emvários estágios

Separados da entrada e saída

3.3.

RDC no 67/07

4.18.

Antecâmaras

Alarme sonoro e/ou luminoso quando houver aberturasimultânea das portas

O ar filtrado insuflado deve manter positiva a pressãointerna em comparação com o exterior

Zonas críticas: área de contato entre o ar filtrado comprodutos e/ou componentes limpos

4.18.2.

Área Limpa Sistema de Ventilação4.15.1

Sistema de Alarme

Atenção Especial

RDC no 67/07

patogênicos, tóxicos, radioativos, vírus ou bactérias

Operações especiais Pressão Negativa4.18.3

DescontaminaçãoIV. 4.10 Instalações adequadas

Condições Especiais

Processos Diferenciados

Suprimento de ar Diferenciais de pressão

Tratamento do ar Saída da área limpa

RDC no 67/07

Tipos de materiais:

Sistema de Ar(ventilação)

RDC no 67/07

RDC no 67/07

Planejamento dos Equipamentos Critérios

Finalidade

10.

Localização e suporte

Operações de manutenção e reparo

Esterilização após remontagemRemoção p/ manutenção ou conserto:

5.

5. Sanitização Sala Limpa

Boas Práticas de FabricaçãoMateriais empregados na construçãoSubstâncias saneantes

A

Monitoramento (ar e superfícies)Intervalos pré-definidosContagem de partículas viáveisResultado dos Acompanhamentos

Métricas e Indicadores

Avaliação e liberação da produção

Manutenção e / ou validações

DECISÕES

RDC no 67/07

BMapa de Risco, Alertas e Ações Previstas

Qualidade do ar / Superfícies / Operações

PREPARO DOS ANTINEOPLÁSICOS - LEGISLAÇÃO

Garantia da Qualidade (item 8)

Controles ambientais / equipamentos; Exposição de placas;Contagem de UFC’s das mãos do operador.

RDC 67/2007 Farmácias de Manipulação

Portaria 272 / 1998 Nutrição Parenteral

RDC 220 / 2004 Antineoplásicos

Boas Práticas de Manipulação de Produtos Estéreis

Conceito de sala limpa similar a legislação da indústriaBaseada na RDC 17/2010

Salas Limpas: Menor volume de informações que RDC 17

Operações sem esterilização terminal: envase asséptico

LEGISLAÇÕES

Indústria Farmacêutica

Farmácias de Manipulação

EstéreisCRÍTICO

Capítulo < 797 > da USP 2006Manipulação de Produtos Estéreis

Operações em Salas Limpas

Classificação por partículas

Técnicas assépticas

Classificação de Riscos

“Layout” de Salas Limpas

Capítulo < 797 > da USP

Atendimento às Atividades de Operação na Sala Limpa


Controles Ambientais

Dados para o dimensionamento das Salas Limpas

Balanceamento e regulagem do sistema HVAC

Resultados esperados X Classificação da Sala Limpa

Diretrizes na Certificação

Das Salas LimpasEquipamentos de Fluxo Unidirecional

USP Capítulo <1116>

Classificação das Salas Limpas Qt° à presença de partículas

Metodologias, Instrumentação/Equipamentos :

P/ Quantificação de Partículas Viáveis no Ar

P/ Amostragem de Superfícies

Quantificação de Contaminantes Viáveis

Fatores Críticos e Critérios :

P/ Implementação de Sistema de Controle Ambiental

P/ Planos de Amostragem e Nível de Evidência

Níveis Microbiológicos de Alerta e Ação

Avaliação Operacional das Condições Microbiológicas do Envase Asséptico de Produtos em Salas Limpas


QUALIFICAÇÕES / CERTIFICAÇÕES – SALAS LIMPAS

Equipamentos de produção: envasadores,estufas, autoclaves, etc.

Fluxos unidirecionais

HVAC – Fator Crítico no Projeto – Variáveis:

Pressão do Ambiente Controlado

Filtração do Ar insuflado

Velocidade e direção do fluxo do Ar dentro do Ambiente Controlado

Quantidade de Partículas em suspensão (espectro de tamanhos)

Vazão de Ar insuflado com relação ao volume do Ambiente

Contenção e extração de Pós e Contaminantes gerados no Ambiente

Temperatura e umidade relativa - Controle Microbiológico


Normas ISONBR 14644-1, 14644-2 e 14644-4

Diretrizes para a elaboração dos Protocolos de Qualificação

Testes realizados na qualificação de instalação, operação eperformance do HVAC:

Fluxo Unidirecional

Vazão e teste de uniformidade de velocidadePressurização em cascata

Contagem de partículas em suspensãoTemperatura e umidade relativaNível de ruído e vibraçãoIluminação / Penetração por induçãoTempo de recuperação / Paralelismo


Fluxo Não UnidirecionalConjunto de filtragem HEPA – Estanqueidade eIntegridadeEscaneamento da superfície filtrante ou no fluxo total

EXECUÇÃO E VALIDAÇÕES DOS PROCESSO – SALAS LIMPAS

Inúmeros processos produtivos: muitas variáveis na validaçãoEx.: Processos de Envase Asséptico - São vulneráveis

Ao gradiente de pressão entre as salas, número de trocas

Quantidade de partículas viáveis e não viáveis

Ex.: Processos de Validação de Limpeza – São dependentesCaracterísticas do produto, da técnica de limpeza, do agente

de limpeza e dos componentes de construção

Materiais das paredes, forro, pisos, acessórios e equipamentos

Acabamento entre as juntas dos materiais

Estanqueidade das portas, “pass-throughs”, forros

Projeto, instalação e qualificação adequada do HVAC

Intertravamento entre as portas de ambientes críticos

Critérios de aceitabilidade na definição dos materiais

Não serem favoráveis à proliferação microbiana

Ter alta resistência aos impactos

Estabilidade Física

Promover estanqueidade

Possuir superfícies lisas e contínuasPossuir resistência aos agentes de limpeza e sanitização (corrosão)

Garantir estabilidade ao longo do tempo


Tabela comparativa entre SSM (Superfície Sólida Mineral) e Aço Inox:


PAREDES

Poliuretano Injetado (PUR)

Poliisocianurato (PIR)

Poliuretano Expandido (EPS)

Colméia de alumínioFórmica

PVC

SSM

Aço inox

Chapa galvanizada com pintura epóxi

Chapa de aço com pintura epóxi

Alumínio com pintura epóxi

Vidro temperado / Aço inox

Revestimento

Núcleo Isolante


NBR 14050 – PISOS – SALA LIMPASistema de Revestimento de alto desempenho à base

de resinas epoxídicas e agregados minerais

Textura LisaEm função da rotina (constante derramamento de líquido):

Utilizar textura antiderrapante adequada

Pinturas à base de :Epóxi

Resinas Poliuretânicas, Ester vinílicas e Metacrílicas

Pisos em cristais quartzo ou microesferas vidro selados

Piso vinílico em manta - Monolíticos


TETOS / FORROS

Estanqueidade do Forro:Deve evitar a contaminação proveniente da parte superior

Forro filtrante – mais utilizado em Salas ISO Classe 5

Forro Falso auto-portante

Forro leve de fechamento em chapa de aço


ACABAMENTOS E ACESSÓRIOS

Perfis de alumínio / aço inox

Cantos arredondados de alumínio anodizado

Luminárias

Visores estanques com vidro duplo

“Pass-Through” em aço inox, SSMPortas simples, estanques, duplas e de correr em alumíniopintado epóxiSistema de intertravamento eletromecânico, eletromagnético


“Committee for European Normalization (CEN)”“International Standards Organization (ISO)”

Desde 1992

Criação de normas de padronizaçãoControle de contaminação ambiental – Classificação da limpeza do ar

EN/ISO 14644-1

Instituto Americano IESTCancelamento da Federal Standard 209Substituição pela ISO 14644 (parte 1 e 2)

Brasil – Cancelamento da NBR 13700, baseada na FS209Substituição pela NBRISO 14644

As normas da família ISO 14644 constituem hoje a base paraconstrução e operação de Salas Limpas e ambientescontrolados associados


NORMAS DA FAMÍLIA ISO 14644

Classificação da limpeza do ar Sistema de Classificação de partículas

Especificações para testes e monitoramento

Metrologia e Métodos de Teste - instrumentação

Projeto, construção e Partida Questões Críticas e exemplos de controle de contaminação

Operações de Salas Limpas Exigências operacionais: limpeza, peças de vestuário, instruções de operadores, manutenção e registros

Teminologia: significado de palavras-chaves da ISO 14644

Dispositivos de Separação, caixas de luvas, Isoladores e Mini-Ambientes (Não considera a aplicação prática)

Contaminação Molecular (crítico em microeletrônica)

14644-1

14644-2

14644-3

14644-4

14644-5

14644-6

14644-7

14644-8

Normas da Família 14698

Apoio técnico na HACCP

Estrutura Necessária

Avaliação de Riscos

Estabelecimento de níveis de controle inicial

Avaliação e interpretação de dados de biocontaminação

Medição da eficiência de Processos de limpeza e/ou desinfecção

Superfícies inertes contendo biofilmes ou solos úmidos Biocontaminados

Zoneamento de risco e desenvolvimento de plano de monitoramento

14698-2

14698-3

14698-1

NBRISO 14644-4Projeto, Construção e Critérios e Partida

Anexo A – Control and Segregation ConceptsConceito de Área de Controle de Contaminação

Modelos de direcionamento de Fluxo de Ar“Layout” e distribuição de materiais dentro de fluxos unidirecionais

Aplicações relaciondas à proteção do produto, operador ou ambiente

Anexo B – Classification Examples

Anexo C – Approval of an Installation

Anexo D – Layout of an Installation

Anexo E – Construction and Materials

Anexo F – Enviromental Control of Cleanrooms

Anexo G – Control of Air Cleanliness

Exemplo de conceito de área de controle de contaminação

MANIPULAÇÃO

DIFERENÇAS ENTRE FLUXOS LAMINARES E CAPELAS DE SEGURANÇA BIOLÓGICA

Cabine de Segurança Biológica

Modelos de direcionamento de fluxo

Distúrbios de fluxos unidirecionais

Controle de Contaminação

Conceitos

Sala limpa da NASA para análise de amostras espaciais

Sala limpa na China, para fabricação de materiais

médico hospitalares

Tipos de Construção

Sala limpa de fabricante de componentes eletrônicos

(chips)


Sala limpa em módulos independentes (box in the box)

Sala limpa utilizada como depósito (componentes

eletrônicos)

Sala limpa utilizada para produção de espéculos

vaginais na China


Cabines de Fluxo Unidirecional

Sala limpa com forro filtrante e retorno pelo piso


Tipos de ConstruçãoSala limpa utilizada no enchimento de frascos de vidro

A maior dificuldade no mundo para as pessoas não é a deaceitar Novas Idéias mas a de esquecer as Velhas Idéias

John Maynard Keynes

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