SSííndromendrome dos dos OvOvááriosrios PolicPolicíísticossticos(SOP, PCOS)(SOP, PCOS)

FisiopatologiaFisiopatologia

DraDra. Adriane Maria . Adriane Maria RodriguesRodrigues

ApresentaApresentaçãçãoo

Uma paciente de 30 anos vem consultar por ganhode peso, irregularidade menstrual e infertilidade.

Refere irregularidade menstrual desde a parada do anticoncepcional oral há 2 anos, por desejo de

gestação.Estava em uso de AO desde a menarca (12 anos)

para regulação do CM & contracepção.Recentemente vem notando a pele mais oleosa e

aparecimento de pêlos escuros no queixo.

DefiniDefiniçãçãoo

Desordem endócrinamais comum nas

mulheres em idadereprodutiva (4-8%), caracterizada por

hiperandrogenismo, anovulação

crônica e ováriospolicísticos

• Hiperandrogenismo• Ovários policísticos• Anovulação

?Por que isto acontece

FisiopatologiaFisiopatologia

Roteiro da AulaRoteiro da Aula

• Fisiopatologia da doença• Exames & fisiopatologia• Tratamento & fisiopatologia• Origem da SOP• Consequências da SOP

Fisiologia do Ciclo MenstrualFisiologia do Ciclo Menstrual

FisiopatologiaFisiopatologia

Ehrmann, D. A., N Engl J Med 352:1223-1236, 2005

FisiopatologiaFisiopatologia

• Anormalidades esteroidogênese– Ovariana– Adrenal

• Anormalidades eixo hipotálamo-hipófise-ovariano

• Hiperinsulinemia

AnormalidadesAnormalidades EsteroidogEsteroidogêênesenese

• Ovariana– 17-OHP c/ análogos

GnRH (LHRH) e hCG (LH)• Adrenal

– 17-OHP e DHEA c/ ACTH

17OHP 17OHP

EsteroidogEsteroidogêênesenese OvarianaOvarianaCélula da Teca

Célula da Granulosa

Lâmina basal

LH

LH

FSH

Colesterol

Pregnenolona

17OH-pregnenolona

Desidroepiandrosterona (DHEA) Androstenediona Testosterona

P450scc

P450c17

P450c17

3-HSD

17-HSD17,20 liase

Androstenediona5-redutase

5-androstane-3,17-dione

EstronaP450arom

Progesterona17-HSD

Estradiol

TestosteronaP450arom

Magoffin DA. Fertil Steril 86 (Suppl 1):S9-S11, 2006

Progesterona

17OH-progesterona17OH-lase

inibina-B

fosforilação serina-treonina

Kumar A. et al., Clin Endocrinol 62:644-649, 2005

3β-HSD

17β-HSD aromatase

ESTRONA 17β-HSDaromatase

17,20-desmolase

SH

P-450scc

17,20-desmolase

DHT5-redutase

EsteroidogEsteroidogêênesenese AdrenalAdrenal

• 20-30% c/ DHEA-S• DHEA c/ ACTH• Adrenarca

exageradarelacionada à SOP

• Diagnósticodiferencial c/ hiperplasia adrenal congênita (HAC) forma tardia

BIOSSBIOSSÍÍNTESE DOS HORMNTESE DOS HORMÔÔNIOS DO CNIOS DO CÓÓRTEX ADRENALRTEX ADRENAL

COLESTEROL

PREGNENOLONA

PROGESTERONA

DESOXICORTICOSTERONA(DOC)

CORTICOSTERONA

ALDOSTERONA

17-OH-PREGNENOLONA DESIDROEPIANDROSTERONA

(DHEA)

17-OH-PROGESTERONA ANDROSTENEDIONA

11 DESOXICORTISOL

CORTISOL

21-hidroxilase

3-HidroxiesteróideDesidrogenase

11-Hidroxilase

AldosteronaSintase

3-HidroxiesteróideDesidrogenase

17–Hidroxilase17,20 liase

17–Hidroxilase17,20 liase

21-hidroxilase

11-Hidroxilase

ACTH

Hiperplasia Adrenal Congênita(HAC)

Hiperandrogenismo

Deficiência de glico e mineralocorticóides

AlteraAlteraçõçõeses enzimenzimááticasticas & & HiperandrogenismoHiperandrogenismo

• atividade P450c17– Fosforilação em serina atividade 17,20-liase

• atividade aromatase periférica hiperestrogenismo atividade aromatase ovariana hiperandrogenismo

• atividade 5-redutase– 5-androstane-3,17-dione inibição aromatase ovariana– DHT periférica– metabolismo cortisol feedback corticotrofos ACTH

• atividade 11-HSD1 (cortisona cortisol) feedbackcorticotrofos ACTH

Escobar-Morreale HF et al., Endocrine Reviews 26:251-282, 2005Barber TM et al., Clin Endocrinol 65:137-145, 2006Salehi M et al., Metabolism 53:358-376, 2004

Metabolismo dos Metabolismo dos EsterEsteróóidesides AdrenaisAdrenais

GR

cortisol

cortisona

cortisolcortisol

cortisonacortisona

MR

FÍGADO RINS

11β-HSD111β-HSD2

EixoEixo HipotHipotáálamolamo--HipHipóófisefise--OvarianoOvariano

• Teoria central– pulsatilidade GnRH LH– LH produção androgênica

• Atividade GnRH– -endorfina e opióides– Angiotensina II– Serotonina– NPY– Leptina– Neurotensina– Somatostatina– CRH– Dopamina– Melatonina– Noradrenalina– Ocitocina– Substância P

• A favor– Epilepsia

• 41% generalizada, 26% focal c/ “SOP” (16% controles)

• Lobo temporal GnRH LH

– Tumores produtores LH

• Contra– Obesidade

• LH (quadro SOP maisintenso)

– Ácido Valpróico• síntese ovariana

androgênios• Inibição aromatase

Provavelmente é a alteração do feedback ovariano-hipofisárioque leva à hipersecreção de LH (secundária)

• Estrogênio (conversão a partir de andrógenos)• Progesterona (anovulação)• Inibina-B ( FSH)

EixoEixo HipotHipotáálamolamo--HipHipóófisefise--OvarianoOvariano

Harden C. L., Epilepsy Curr 5:142-146, 2005Kaltsas G. A., Trends Endocrinol Metab 15:204-209, 2004Ehrmann, D. A., N Engl J Med 352:1223-1236, 2005Nacul A., Comin F., Spritzer P.M. Arq Bras Endocrinol Metab 47:432-439, 2003Balen A., Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 18:685-706, 2004

Sistema Sistema OpiOpióóideide EndEndóógeno e SOPgeno e SOP

N-terminal ACTH β-LPH POMC

γ-LPH β-Endorfinaα- MSHCLIP

Stress

Eyvazzadeh A. D. et al.,Fertil Steril 92:1-12, 2009

Hiperinsulinemia↑ LH paradoxal

Função reprodutivaneuroendócrina

Analgesia Apetite Humor Analgesia Ciclo sono-vigília

Cognição Respostaao stress

Maturaçãofolicular

Metabolismo CH Função imune

HiperinsulinemiaHiperinsulinemia

• Endógena – Resistência Insulínica

• Exógena – DM1– 31%– 40% c/ SOP– Tto intensivo > tto convencional

Efeito Efeito Efeito

Codner E & Escobar-Morreale HF, J Clin Endocrinol Metab 92:1209-1216, 2007

Supra-renais

ResistResistêênciancia InsulInsulíínicanica

resistência àinsulina

Músculo

Vasos

Tec. adiposo

Ovários

Fígado

SNC - hipotálamo

• É a hiperinsulinemia e não a resistênciainsulínica per se queleva à SOP

• Magras• Obesas

Pele

Esteroidogênese

InsulinaInsulina & SOP& SOP

InsulinaEsteroidogênese

sensibilidade granulosaao FSH

SHBG IGFBP-1

LH

PotencializaçãoGnRH

nº LH-Rovários

Potencialização LH nº IGF-R tipo1 ovários

(maior ação IGFs)

IGBPIII

II

II

SHBGT

SHBGT

SHBGTSHBGT

SHBGT

SHBGT T

ResistResistêênciancia InsulInsulíínica/Hiperinsulinemianica/Hiperinsulinemia

IGFBPI

IGFBPI

IGFBPIIGFBPI

IGFBPI

IGFBPI I

SHBGTTT

TT

TT

IGF-1 livre

Testosterona livre

Androgênios

Insulina

InsulinaInsulina & SOP& SOP

IGF: insulin-like growth factorIGFBP1: IGF-binding protein-1SHBG: sex hormone-binding globulin

Direto esteroidogênese ovariana e adrenal

androgênios ovarianos e adrenais

desenvolvimento folículos antrais, sensib. céls. granulosa ao FSH

nº e crescimento cistos foliculares, volume ovariano

produção IGFBP-1 ovários IGF-1 parácrino

IGF-R tipo 1 ovários sensibilidade aos IGFs

IndiretoHipófise: secreção LH androgênios

Fígado: produção SHBG androgênios livres

Fígado: produção IGFBP-1 IGF-1circulante

Insulina e SOPEfeito Resultado

InsulinaInsulina & & ReceptoresReceptores

Biddinger et al, Annu Ver Physiol 2006:68:123-58

ResistResistêênciancia InsulInsulíínicanicaPossíveis mecanismos moleculares

SinalizaSinalizaçãçãoo CelularCelular OvarianaOvariana

• Sinalização insulina - 3 vias:– fosfatidil-inositol 3-quinase (PI-3K)/AMPc

efeitos metabólicos– MAPK efeitos mitogênicos– Proteíno-quinase C/AMPc (ativação proteína G,

fosfolipase C)• Sinalização IGFs

– MAPK• Sinalização LH:

– Proteíno-quinase A/AMPc• Cross-talking vias sinalização insulina e LH

Chin et al, J Biol Chem 1993 Mar 25;268(9):6338-47Takayama et al, J Biol Chem 1988 Mar 5;263(7):3440-7

SinalizaSinalizaçãçãoo CelularCelular OvarianaOvariana

ObesidadeObesidade Visceral, RI, Visceral, RI, InflamaInflamaçãçãoo& & HiperandrogenismoHiperandrogenismo

Insulina

Receptor

IRS

PI3-K

PKB(Akt)

tirosina

TNF-

IKKserina-quinase

NF-BIB

NF-B

GenesResposta

inflamatória

Captação GlicoseSíntese Glicogênio

Síntese Proteica

serinaAGL

serina

Atividade17,20-liase

ConsequConsequêênciasncias

Manifestações Clínicas

Rosenfield RL, N Engl J Med 353:2578-2588, 2005

HiperandrogenismoHiperandrogenismo

Acne

30%Alopécia

10%

Hirsutismo60-70%

Oligo/AnovulaOligo/Anovulaçãçãoo

• Interrupção da maturação folicular pelohiperandrogenismo

• Quase sempre associada à irregularidademenstrual (CM >35 ou <26 dias) e subfertilidade

• Mulheres c/ SOP:– 50% oligomenorréia– 20% amenorréia– 30% CM regulares

• Excesso de Androgênios em Mulheres: Experiência com Mais de 1000 Pacientes Consecutivos– 88,2% oligo-anovulação

• 13,6% eumenorréia aparente• 40,0% eumenorréia c/ hirsutismo

Azziz R. et al.,J Clin Endocrinol Metab 89:453-462, 2004

AcantoseAcantose NigricansNigricans

• 5% mulheres c/ SOP• Marcador de RI/hiperinsulinemia• Papilomatose, hiperpigmentação em axilas,

região cervical posterior, pregas cutâneas

ObesidadeObesidade

• 50% mulheres c/ SOP• Obesidade central• > hiperinsulinemia/ RI• frequência anovulação e

infertilidade• > hiperandrogenismo

Salehi M. et al., Metabolism 53:358-376, 2004

Achados ClAchados Clíínicos e Sintomas das nicos e Sintomas das Pacientes do AmbulatPacientes do Ambulatóóriorio

n= 36 pacientes

Média Idade = 26 anos

0 20 40 60 80 100

Acantose Nigricans

Alopécia

Obesidade

Ciclos Regulares

Alterações Menstruais

Hirsutismo

Acne

Porcentagem

19%

80%

86%

14%

72%

16%

27%

ExamesExames

& Fisiopatologia

Exames LaboratoriaisExames Laboratoriais

Azzi AE-PCOS Society. Fertil Steril, 2009

• androgênios– Índice de testosterona livre (T x

100/SHBG)– Testosterona livre calculada

• insulina/RI– HOMA-IR (GxI/405)– TOTG (glicose e insulina)– Lípides

• USG 1a fase• Ovulação

– Progesterona 22°-24°d CM (nl>4ng/ml)– USG 2a fase

• Outros (exclusão)

SHBGT

SHBGT

SHBGTSHBGT

SHBGT

SHBGT T

T

AT

AT

AT A

T

Testosterona Livre

Testosterona biodisponível

Testosterona total

Rosner W et al. J Clin Endocrinol Metab, 2007

TestosteronaTestosterona

TestoteronaTestoterona Livre CalculadaLivre Calculada

» N= 1+ KA* [A]» KSHBG= constante de afinidade

da T pela SHBG» KA= constante de afinidade

da T pela albumina

http://www.issam.ch/freetesto.htm

Rosner W et al. J Clin Endocrinol Metab, 2007

• A testosterona livre calculada, com limites de referência bem estabelecidos, é o marcador mais útil e sensível de hiperandrogenemia em mulheres, e pode ser usada para diagnóstico e seguimento conjuntamente com a avaliação clínica

OvOvááriosrios PolicPolicíísticossticos (USG)(USG)

Rotterdam, 20031. > 12 folículos c/ 2-9

mm diâmetroOU

2. volume ovariano (> 10 cm3)

Balen A. H. et al., Hum Reprod Update 9:505-514, 2003

SOP e SSOP e Sííndrome Metabndrome Metabóólicalica

RI – Cálculo do HOMA-RI = Glicemia X Insulina405

Critérios para SM em pacientes com SOP

Obesidade Abdominal (circunferência abdominal) >88 cm

Triglicerídeos >150 mg/dl

HDL-c

Pressão Arterial

Glicemia de Jejum

<50 mg/dl

≥130/85 mmHg

≥110 mg/dl

2003 Rotterdam PCOS consensus. Fertil Steril, 2004

Glicemia 2h pós 75g de glicose ≥ 140 mg/dl

NL =< 2,71(?)

Perfil da SPerfil da Sííndrome Metabndrome Metabóólica das lica das pacientes com SOP do Ambulatpacientes com SOP do Ambulatóóriorio

0

20

40

60

80

SíndromeMetabólica

HOMA-RIalterado

Obesidade

Média IMC = 33

Média HOMA-RI= 4,7

Glicemia e SOP

0102030405060

Sem

Exam

es G

JA ITG

Normal

DM2

Po

rce

nta

ge

m

72%

44%

72%

52%

2,7%13%

5,5%11%

ExclusExclusãão de Outras Causaso de Outras Causas

• Hiperandrogenismo• Anovulação

Etiologia do Etiologia do HiperandrogenismoHiperandrogenismo

Hiperandrogenismo IdiopáticoHirsutismo Idiopático

HAC não-clássica

SOP ovulatóriaSOP clássica

Carmina E. et al., J Clin Endocrinol Metab 91:2-6, 2006Carmina E. Fertil Steril 85:1582-5, 2006

56,6%

15,5%

15,8%7,6%

4,3%

TratamentoTratamento

& Fisiopatologia

TratamentoTratamento dada SOPSOP

• Supressão gonadotrofinas e esteroidogênese ovariana, SHBG– Anticoncepcional

• EE + acetatociproterona

• EE + drospirenona• Bloqueio ação androgênica:

Anti-androgênios– Acetato ciproterona 25-50

mg/d– Espironolactona 50-200 mg/d– Flutamida

• Redução insulino-resistência/ Hiperinsulinemia– Emagrecimento– Metformina – 1,5-2,0 g/d– Tiazolidinedionas

• Fertilidade– Clomifeno– Metformina ± Clomifeno– Gonadotrofinas

MecanismoMecanismo de de AAçãçãoo dos dos AnticoncepcionaisAnticoncepcionais OraisOrais -- EstrogEstrogêênionio

Liu, P. Y. et al. Endocr Rev 2003;24:313-340

SHBGT

TT

TT

TT SHBG

T

SHBGT

SHBGT

SHBGT

SHBGT

SHBGT T

5-redutase

MecanismoMecanismo de de AAçãçãoo dadaCiproteronaCiproterona

Liu, P. Y. et al. Endocr Rev 2003;24:313-340

Cyproterone

MetforminaMetformina

Palomba S. et al. Endocrine Reviews, 2009

MudanMudançça de Estilo de Vidaa de Estilo de Vida• Primeiro passo do tratamento• Aumento das concentrações

de SHBG e diminuição dos níveis séricos de insulina e androgênios

• Perda de peso de 5% a 10%mostrou redução significativa do hiperandrogenismo e restabeleceu a ovulação espontânea e fertilidade em 75% dos casos Ehrmann DA. NEMJ, 2005

OrigemOrigem dada SOPSOP

• Genética– Poligênica

• Androgenização fetal• Retardo crescimento intra-uterino• Insulino-resistência/Hiperinsulinemia• Obesidade

– Fetos– Adolescentes

Rosenfield RL, J Clin Endocrinol Metab 92:787-796, 2007

Fatores AmbientaisObesidade

SedentarismoDieta inadequadaInsulto intra-uterino

Etnia

Genes predisponentes/protetores

Genes relacionadosà biossíntese, regulação,

ação androgênica

Genes relacionadosà secreção e à

resistência insulínica

GenótiposPró-inflamatórios

InflamaçãoHiperandrogenismo

Resistência Insulínica/Intolerância à glicose

OrigemOrigem dada SOPSOP

Escobar-Morreale HF et al., Endocrine Reviews 26:251-282, 2005

ConsequConsequêênciasncias a Longo a Longo PrazoPrazo

• Hiperplasia Endometrial/AdenoCa– USG– Bx endométrio

• Ca mama ?• Ca ovário ?

Spritzer PM et al., Arq Bras Endocrinol Metab 49:805-810, 2005

ConsequConsequêênciasncias a Longo a Longo PrazoPrazo

• DM 2• HAS• Dislipidemia• NASH• Apnéia do sono• Doença Cardiovascular

Cattrall F. R. & Healy D. L., Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 18:803-812, 2004Ehrmann DA, N Engl J Med 352:1223-1236, 2005

HistHistóóriaria Natural Natural dada SOPSOP

RCIUAdrenarcaPrecoce

PuberdadePrecoce

SOP SíndromeMetabólica DCV

Sam S. & Dunaif A., Trends Endocrinol Metab 14:365-370, 2003

Síndrome XX

ObrigadaObrigada!!