aula 5 - sistema de classificação [modo de compatibilidade]

Universidade Federal do Rio de Janeiro

Faculdade de Farmácia

Departamento de MedicamentosBiofármacia

Sistemas de Classificação de Sistemas de Classificação de Fármacos

Professora: Viviane Lione

TÓPICOS

� Introdução

� Importância da Via Oral de administração de

fármacos.

� Sistemas de Classificações Biofarmacêuticas.

� Princípios e Fundamentos das Classificações

� Classes Biofarmacêuticas

� Aplicabilidades dos Sistemas de Classificação

Biofarmacêuticas

� Desenvolvimento de novos fármacos

� Bioisenções

INTRODUÇÃO

� Principais Vias de Administração de medicamentos

Sistemas de Classificação de Fármacos

Via Oral

� É a rota preferencialpara o

Figuras: www.google.com; acesso em 14/06/11

� É a rota preferencialpara oestudo de administração defármacos:

• Conveniência, baixo custo,por ser fácil e não invasiva, oque leva a maior adesão dopaciente.

INTRODUÇÃO

� Entretanto...

� Embora a via oral seja a mais difundida,ela não está isenta de limitações para aabsorção...


BIODISPONIBILIDADE

INTRODUÇÃO

Quando um medicamento é administrado, uma série de eventos inicia-se no organismo


Assim...

série de eventos inicia-se no organismo conhecidos como processos ADME (Absorção,

Distribuição, Metabolismo e Excreção).

� Absorção oral de medicamentos� Limitada pelas etapas:

� Dissolução, Solubilidade e Permeabilidade


INTRODUÇÃO

Formas farmacêuticas orais

� Devem ter adequada Solubilidade aquosae Permeabilidade intestinal, para atingirem sua

concentração terapêutica na circulação sistêmica.


INTRODUÇÃO

ENTÃO...

Partindo-se da premissa de que os parâmetros desolubilidade e permeabilidade são característicasespecíficas do fármaco...

� Amidon e Colaboradores em1995 propuseram:

SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA

Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.

SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA - SCB


� Agrupa os fármacos em4 grupos combase emsuas características de solubilidade,permeabilidade e dissolução a partir da formafarmacêutica.

Amidonet al., Pharm. Res. 12 (3), 1995;Martinez, Amidon, 2002

� Permite a elucidação dos processos cinéticos edinâmicos que o fármaco atravessa no tratogastrointestinal (TGI).

� Permite prever commaior grau de assertividade quevariáveis comoformulação, presença de alimento eesquema de dosagenspoderão influenciar a absorçãooral dos fármacos.


� Princípios e Fundamentos


Fundamenta-se no princípio de que o controle da extensão e da velocidade de absorção de um fármaco,

administrado por via oral, depende basicamente...


administrado por via oral, depende basicamente...

� Solubilidade do Fármaco;� Permeabilidade através das membranas biológicas.



CLASSE SOLUBILIDADE PERMEABILIDADE

1 Alta Alta

� Amidon e Colaboradores (1995):

2 Baixa Alta

3 Alta Baixa

4 Baixa Baixa




� Classes Biofarmacêuticas: Classe 1 - Alta solubilidade e Altapermeabilidade

� Fármacos que são bemabsorvidos (extensão deabsorção≥ 90%);

� Etapa limitante da absorção: dissolução ou� Etapa limitante da absorção: dissolução ouesvaziamento gástrico para fármacos de liberaçãoimediata que apresentamdissolução muito rápida.

Metoprolol

Reddyet al., Dissolution Technol 18 (1), 2011.



� Classes Biofarmacêuticas: Classe 2 - Baixa solubilidade e Altapermeabilidade

� Absorção mais lenta dos que os fármacos de classe 1;� Absorção variável devido aos fatores fisiológicos TGI e fatores

farmacotécnicos;� Etapalimitantedaabsorção: solubilização


� Etapalimitantedaabsorção: solubilização� Perfil de dissolução determinará a concentração do fármaco

ao longo do intestino. Consequentemente, o perfil dedissolução de fármacos classe II precisa ser mais definido ereprodutível.

Cetoprofeno



DESTA MANEIRA...

Fármacos Classe II estão sujeitos a estratégias de formulação para melhorar a velocidade de dissolução e,

consequentemente, a biodisponibilidade oral.


consequentemente, a biodisponibilidade oral.



� Classes Biofarmacêuticas: Classe 3 - Alta solubilidade e Baixapermeabilidade

� Etapa limitante da absorção é a permeabilidade;� Velocidade e a extensão da absorção é variável;

� Dissoluçãorápida (85% em 15min; ex. fármacosde


� Dissoluçãorápida (85% em 15min; ex. fármacosdeliberação imediata): as variações na absorção estarãorelacionadas aos fatores fisiológicos do TGI e apermeabilidade através das membranas e não fatoresrelacionados a formulação.

Atenolol



� Classes Biofarmacêuticas: Classe 4 – Baixa solubilidade eBaixa permeabilidade

� São fármacos que apresentamproblemas significativospara administração oral.


Furosemida



� Classes Biofarmacêuticas: Classe 4 – Baixa solubilidade eBaixa permeabilidade

� Como estratégias para aumento da absorção de fármacosClasse IVtêm-se utilizado pró-farmacos de substâncias ouobtenção de vias alternativas de administração.



Em conclusão...

SCB quando combinado com os dados de dissoluçãodo medicamento, mostra que três fatores alteram aextensão e a velocidade de absorção de formasextensão e a velocidade de absorção de formasfarmacêuticas sólidas de liberação imediata:dissolução, solubilidade e permeabilidade.



Atualmente, o SCB tornou-se uma ferramenta importante empregada em

Consequentemente...

ferramenta importante empregada em diferentes segmentos da área farmacêutica

que envolve o setor de medicamentos.

APLICABILIDADES DO SCB


1. Desenvolvimento farmacotécnico de novas formulações:

Classe 1 dissolução Tecnologias de liberação controlada: microesferas

biodisponibilidade adequada

SCB Ajustes tecnológicos

Fármacos

Classe 2 solubilidade Surfactantes, emulsões



1. Desenvolvimento farmacotécnico de novas formulações:

Classe 3 permeabilidadeSistemas de retenção gástrica, alterações

estruturais

biodisponibilidade adequada

SCB Ajustes tecnológicos

Fármacos

Classe 4 solubilidade, permeabilidade

Outras vias de administração



2. Desenvolvimento químico-farmacêutico de novasmoléculas bioativas:

Bonamici, 2009.

Estágios da pesquisa de novas moléculas




Bonamici, 2009.

Principais falhas em desenvolvimento de fármacos (%)




Descoberta de novos fármacos

Absorção e propriedades

farmacocinéticas

Dependem: Solubilidade & Permeabilidadefármacos farmacocinéticas Permeabilidade

Síntese combinatória

Síntese em paralelo

Candidatos à FármacosClasse 1, 2

Seleção robotizada

Chavda, Patel and Anand, Sys. Ver. Pharm 1 (1), 2010.




Planejamento de novos candidatos

à fármacos

Adordagemin silico Ensaios in vitro

Abordagem

Chavda, Patel and Anand, Sys. Ver. Pharm 1 (1), 2010.

Solubilidade+

Lipofilicidade

Validação das predições

Fármacos Classe 1, 2

Promover otimização

biofarmacêutica





Bonamici, 2009.

Seleção de compostos com perfil farmacocinético que justifique posterior investimento



3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:

Bioisenção: Não exigência de estudo de biodisponibilidade relativa

ou bioequivalênciain vivo para o registro de ummedicamento

pela autoridade sanitária, quando umensaioin vitro , adequado,

pode substituir o estudoin vivo.

Originou o conceito

Bioequivalência in vitroEm alguns casos, é possível comprovar a bioequivalência

através da realização de ensaios in vitro. Araújo et al., Rer. Panam. Salud. Publica 28 (6), 2010.




Aplicações das Bioisenções:

- Medicamentos genéricos (Bioequivalência);- Medicamentos similares (Biodisponibilidade relativa, - Medicamentos similares (Biodisponibilidade relativa, adequação a partir de 2003).

http://www.fda.gov ; acessado em 18/08/2011





Isso porque...

Bonamici, 2009.

É capaz de prever absorção in vivo, identificando se a biodisponibilidade de determinado produto farmacêutico é

sensível:

• Alterações do processo produtivo;

• Constituintes da formulação;

• Concentração do fármaco.




Para isso...


Identifica os parâmetros que controlam a absorção (solubilidade e permeabilidade) como um grupo de números

admensionais, que compreende:





� Números Admensionais� An: Número de Absorção;� Dn: Número de Dissolução� Do: Númerodedose.

Lobenbeg & Amidon, 2000.

� Do: Númerodedose.




Os números admensionais são combinações de parâmetros físico-químicos e fisiológicos e representam a

visão mais simplificada e fundamental da absorção intestinal


intestinal

Indicam a influência dos parâmetros de solubilidade e permeabilidade gastrintestinal na absorção de fármacos




Então...

Os números admensionais estabelecem a correlação entre a dissolução e a absorção


entre a dissolução e a absorção

O SCB estabelece os padrões de dissolução que podem ser usados para solicitar a isenção dos

estudos de bioequivalência in vivo, dando ênfase à avaliação in vitro para os produtos.




“Se dois produtos têm o mesmo perfil dedissolução in vivo nas condições do TGI, entãoapresentariam o mesmo perfil de concentração na

Assim... Fundamento da Bioisenção

apresentariam o mesmo perfil de concentração nasuperfície da membrana intestinal ao passar dotempo, o que conduziria às mesmasvelocidades e extensão de absorção.”


Estabeleceu-se três níveis de correlação para cada uma das 4 classes biofarmacêuticas




� Correlação in vitro in vivo (CIVIV)

Modelo matemático preditivo que correlacionauma característica in vitro (dissolução) a umavariável resposta in vivo (fração absorvida).variável resposta in vivo (fração absorvida).





� CIVIV: Nível ARepresenta uma relação ponto a ponto entre a dissolução in

vitro e a fração absorvida in vivo.

• Modelos devem predizer os níveis plasmáticos a partir de•dados in vitro, independente do método utilizado;

• É a correlação que mais fornece informações: a Únicacapaz de prever o comportamento de um fármaco in vivo apartir de dados de dissolução in vitro.


Assim...

Sistema de Classificação Biofarmacêutica - SCB

� Subsídio regulatório, que temauxiliado nasubstituição de estudos in vivo, tais como


substituição de estudos in vivo, tais comobiodisponibilidade relativa/bioequivalência, porensaios invitro, já que permitemconclusões indiretassobre a solubilidade e permeabilidade dos fármacos;

Fornece indicações sobre a eficácia e a segurança do medicamento




� CIVIV: Nível BNeste tipo de correlação, similar ao de nível A,utilizam-se todos os dados, porém semconsiderar uma correlação ponto a ponto.considerar uma correlação ponto a ponto.

• Baseia-se no tempo médio de dissolução (TMD) in

vitro comparado ao tempo médio de residência(TMR) ou ao TMD in vivo.

• Não é a única, uma vez que diferentes curvas invivo podem produzir diferentes TMR.





� CIVIV: Nível CAvalia um único ponto entre um parâmetro de

dissolução e um parâmetro farmacocinético.

• Esta correlação não reflete de forma completa• Esta correlação não reflete de forma completacurva plasmática.

• Correlações de Nível B e C são importantes nocampo de desenvolvimento de novas formulações.


Sistema de Classificação Biofarmacêutica - SCB

• Definição de uma base teórica para acorrelação da dissolução in vitro com abiodisponibilidade;



biodisponibilidade;• Define padrões para biodisponibilidade e

bioequivalência.

A aplicação mais proeminente do SCB é a de fornecercritérios para a bioisenção de produtos genéricos.

SCB trouxe uma mudança de paradigma regulatóriodesde sua introdução (1995),FDA-Agosto/2000:



• Guia de isenção de Estudos de Bioequivalência eBiodisponibilidadepara FormasFarmacêuticasSólidas

http://www.fda.gov ; acessado em 18/08/2011

Biodisponibilidadepara FormasFarmacêuticasSólidasde Liberação Imediata (FFSLI).

• Guia criou padrões para ensaios de dissolução eenfatizou a possibilidade de ensaiosin vitro substituíremensaiosin vivo.

• Posteriormente: EMEAe OMS lançaramguias deregulamentando pedidos de bioisenção.




� No Brasila ANVISA (Agencia Nacional de Vigilância Sanitária) cita a

SCB na Resolução específica 901/2003 (RE 901), que contém

em seuanexoo guia paraensaiosde dissoluçãoparaformasem seuanexoo guia paraensaiosde dissoluçãoparaformas

farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata (FFSOLI).


Porém, após revogação RE 901, estudos visando à bioisenção de novos candidatos a medicamentos genéricos em nosso país,

estavam sendo realizados segundo a RE 897, que não utiliza os conceitos do SCB.



3. Estudos de Bioisenção de medicamentos:� No Brasil




� No Brasil

Medicamento, alteração

farmacotécnica

Ensaios de bioequivalência

ao medicamento

Aprovação

APLICABILIDADES DO SCBSistemas de Classificação de Fármacos

Em conclusão...

farmacotécnica medicamento referência

ClínicaAnalítica

Estatística

Voluntários sadiosCusto elevado

Tempo longo de análise e aprovação

Medicamento, alteração

farmacotécnica

Ensaios de dissolução,

solubilidade, permeabilidade

in vitro

Aprovação

APLICABILIDADES DO SCBSistemas de Classificação de Fármacos

Segundo especificações

do SCB

Voluntários sadiosCusto elevado

Tempo longo de análise e aprovação

Redução de ensaios,

tempo, uso de seres humanos.

Mas...

Apesar do SCB ter efeito marcante na área regulatória, permitindo a bioisenção para

fármacos de Classe I, pouco uso preditivo foi realizado para as demais classes de fármacos.


realizado para as demais classes de fármacos.

Entretanto...

� Em, geral, os compostos de Classe 1 e 2 são altamentemetabolizados;

� Fármacosde Classe3 e 4 sãoexcretadosprimariamentepela via

Wu & Benet (2005)


� Fármacosde Classe3 e 4 sãoexcretadosprimariamentepela viabiliar ou renal;

� Evidenciarama capacidade preditiva da SCB no que tange a outrasa inter-relações:

� Efeito dos transportadores de efluxo sobre a absorção defármaco ou; importância dos efeitos dos alimentos sobre aabsorção, entre outras.

� Propõe análise da rota majoritária de eliminação comoobjetivo de aumentar o número de fármacos das ClassesBiofarmacêuticassujeitosabioisenção,revisandoo SCB.

Wu & Benet (2005)


Biofarmacêuticassujeitosabioisenção,revisandoo SCB.

� Propõe incluir como critério adicional de classificação a altametabolização(queimplicariaemaltapermeabilidade);

Sistema de Classificação Biofarmacêutica de Disponibilidade de Fármacos (ou de BENET)

Recentemente


metabolização(queimplicariaemaltapermeabilidade);

� Método alternativo para definir fármacos de Classe Icandidatos a bioisenção; ou seja, para que umfármacoadministrado oralmente seja metabolizado mais que 90%pelas fases oxidativa e conjugativa, é certo ele tenha sidoabsorvido.

Storpirtis, 2009

Sistema de Classificação Biofarmacêutica de Disponibilidade de Fármacos (ou de BENET)


Bonamici, 2009.

O QUE É IMPORTANTE...

� Princípio de SCB: controle da extensão e da velocidade de absorção

de um fármaco, administrado por via oral, depende basicamente da

solubilidade e da permeabilidade através das membranas

biológicas;

� Propósito de SCB: base teórica para substituir determinados

estudos de bioequivalência in vivo por ensaios de bioequivalência in


estudos de bioequivalência in vivo por ensaios de bioequivalência in

vitro;

� Aplicabilidade de SCB:

� Subsídio regulatório, que tem auxiliado na substituição de

estudos in vivo, tais como biodisponibilidade/bioequivalência,

por ensaios in vitro, já que permitem conclusões indiretas sobre

a solubilidade e permeabilidade dos fármacos.

O QUE É IMPORTANTE...


� Aplicabilidade de SCB:

� Subsídio regulatório, que tem auxiliado na substituição de estudos in

vivo, tais como biodisponibilidade/bioequivalência, por ensaios in vitro,

já que permitem conclusões indiretas sobre a solubilidade e

permeabilidade dos fármacos;

�� Orienta as principais alterações farmacocinéticas/farmacotécnicas

que devem ser realizadas para otimização do perfil de absorção.

• Artigos Científicos

Bibliografia utilizada

�Amidon e cols. A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: the

correlation of in vitro drug dissolution and in vivo bioavailability. pharmaceutical Research.

v.12; n. 3, 1995.

� Jack A. Cook, Barbara M. Davit and James E. Polli, Impact of Biopharmaceutics


Classification System-Based Biowaivers, Mol. Pharmac. 2010, 7, 5, 1539–1544.

� Victoria E. Thiel-Demby, Joan E. Humphreys, Lisa A. St. John Williams,Harma M. Ellens,

Nipa Shah, Andrew D. Ayrton, and Joseph W. Polli, Biopharmaceutics Classification System:

validation and Learnings of an in Vitro Permeability Assay 2008, 6, 1, 11–18.

� Vasiliki Papadopouloua, Georgia Valsamia, Aristides Dokoumetzidis , Panos Macherasa,

Biopharmaceutics classification systems for new molecular entities (BCS-NMEs) and

marketed drugs (BCS-MD): Theoretical basis and practical examples, Int. J. Pharm. 2008, 361,

70–77.

Bibliografia utilizada

� Livros� Lüllmann H., Mohr K., Hein L. Farmacologia: Texto e

Atlas. Ed. Artmed, 2010, 6ª Edição.

� Storpirtis e cols. Ciências Farmacêuticas.Biofarmacotécnica. In: cap 18. O Sistema de ClassificaçãoBiofarmacêutica e as Bioisenções, 2009;


� Teses e Dissertações

� Storpirtis e cols. Ciências Farmacêuticas.Biofarmacotécnica. In: cap 18. O Sistema de ClassificaçãoBiofarmacêutica e as Bioisenções, 2009;

� Bonamici, D. Sistema de Classificação Biofarmacêutica eBioisenções. Universidade de São Paulo. Faculdade deCiências Farmacêuticas, 2009.


OBRIGADO!!!E-MAIL:

[email protected]@pharma.ufrj.br

aula 5 - sistema de classificação [modo de compatibilidade]

Documents