Atividade anticâncer de

produtos de origem vegetal

João Ernesto de CarvalhoFaculdade de Ciências FarmacêuticasDivisão de Farmacologia e Toxicologia - CPQBAUnicamp

17º.Workshop de Plantas Medicinais de Mato Grosso do Sul - Dourados

Câncer: Aspectos históricos

• Egípcios: 1600-3000 a.C. Papirus de Edwin Smith (1862): 5 metros

1ª. menção ao câncer de mama (8 mulheres)

Papirus de Ebers(Georg Moritz Ebers – 1873): 10 metros 900 fórmulas e 400 drogas

Descrições: câncer uterino e de mama

Tratamento por cirurgia e cauterização

Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62

Aspectos históricos

• Hipócrates (460-370 a.C.) Carcinos (Grego):

semelhança com caranguejo

• Galeno (129-210 a.C.) Onkos (grego): tumor, inchaço

• Tratamento cirurgia, cauterização, pastas cáusticas, sangrias,

minerais, ervas

• Doença incurável predominante até meados do sec. XX

Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62

Câncer

• Grupo de doenças Acúmulo de mutações:

perda de função (ausência de diferenciação) proliferação incontrolada invasividade metástase capacidade para adquirir resistência

• Incidência 1 em cada 5 indivíduos não fumantes segunda causa de morte INCA 2012: 518.510 casos novos

• Idade expectativa de vida incidência

Tipos de câncer com maior incidência

Prevenção

• Tabaco: 40% das mortes provocadas por câncer

• Infecções e câncer (20%): Papiloma, hepatite B

desenvolvimento de vacinas

• Processos inflamatórios crônicos

• Antiestrogênicos: câncer de mama

• Finasterida: câncer de próstata

• Ácido acetilsalicílico (aspirina):

câncer colorretal

• Exames preventivos

• Mudança de hábitos alimentares

• Informação

Doenças crônicas e câncerAgentes/proceso inductor Tipo de cáncer

Helicobacter pylori (bactéria) gástrico y linfoma de mucosa gástrica

Enfermedad inflamatoria intestinal

colon

Prostatitis próstata

Hepatitis B y C hígado

Reflujo ácido, alcohol, humo esófago

Sílice, humo, asbesto (amianto) pulmón

Humo/Pancreatitis crónica páncreas

Vírus do Papiloma Humano (HPV)

colo uterino

Bacterióides bexiga

Schistosomamansoni (esquistossomose)

colon

Recomendações alimentares

• Dar preferência a alimentos originários de fontes vegetais ingerir cinco ou mais porções de frutas e vegetais por dia ingerir outros alimentos de fontes vegetais tais como pães,

cereais, grãos, arroz, massas ou feijões, diversas vezes ao dia

• Limitar a ingestão de alimentos ricos em gordura, particularmente de origem animal escolher alimentos pobres em gordura limitar o consumo de carnes, principalmente as ricas em

gordura

• Estar fisicamente ativo: adquirir e manter um peso saudável fazer pelo 30 minutos de exercício diariamente manter o peso corpóreo dentro de limites saudáveis

• Diminuir o consumo de bebidas alcoólicas• Abandonar o tabagismo

▫ “National Cancer Institute (USA)” e “American Cancer Society”

Tratamento

• Cirúrgico

• Radioterápico

• Quimioterápico

Aspectos históricos

• Dioscórides (século I)

Tratamento

Açafrão-do-Prado (Colchicum autumnale L.)

Albert Pierre Dustin (belga): 1938 Colchicina

tratamento de animais com câncer

Plantas do gênero Vinca (Catharanthus)

Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62

Aspectos históricos

• Ibn Sina (Avicena): 980-1037 Irã

Al-Qanun fi al-Tibb – “O Cânone da Medicina”

Base da medicina: Islã, Índia, Ásia, Europa

Tratamento do câncer com arsênico

Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62

Aspectos históricos

• 1796 Thomas Fowler (inglês): trióxido de arsênico: febres, malária, dor de cabeça

• 1865 Heirich Lissauer (alemão):

leucemias e linfomas até 1930

• China: Trióxido de arsênio

leucemia promielocítica aguda (LPA)

• FDA 2000: estudos clínicos randomizados

Primeira linha no tratamento da LPA

Morrison, WB. J. Vet. Intern. Med. 2010; 24:1249-62

Início do século XX

• Paul Ehrlich Síntese de compostos com arsênico

arsfenamina (salvarsan): sífilis Nobel fisiologia/medicina de 1908 Quimioterapia:

o uso de produtos químicos para o tratamento de doenças

• 1900 -1940 desenvolvimento de modelos experimentais modelos transplantáveis:

Sarcoma 37 (S37), Sarcoma 180 (S180), Carcinossarcoma de Walker 256, Tumor ascítico de Ehrlich (carcinoma de mama)

DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68:8643-53

II Guerra Mundial

Gás mostarda

(vesicante)

• Gás mostarda: 1822 Inglaterra

primeira guerra e acidentes na segunda

autópsias: depleção da medula óssea e

linfonodos

Louis Goodman and Alfred Gilman

1942 - animais com tumor linfoide

Gustaf Lindskog (1943)

paciente com linfoma não Hodgkin

primeira possibilidade de cura

Chabner and Roberts Jr. Nature Reviews 2005;5:65-72.

DeVita, Jr and Chu. Cancer Res. 2008;68:8643-53.

Mostardas nitrogenadas: Alquilantes

Chabner et. al.in Goodman and Gilman. As Bases

Farmacológicas da Terapêutica, 12ª. ed. 2012.

Agentes alquilantes

Alquilação do N7 da guanina

Rang & Dale. Farmacologia 7a. Ed. 2011

Agentes alquilantes

• Nitrossoureias: carmustina, lomustina

• Bussulfano

• Dacarbazina, procarbazina

• Compostos de platina: cisplatina e

carboplatina

Agentes alquilantes: usos

Tipo de agente Doença

Mostardas Nitrogenadas Doença de Hodgkin, Leucemias,

Linfomas, Mieloma Múltiplo,

Neuroblastoma, Mama, Ovário,

Pulmão, tumor de Wilms, Colo Uterino,

Testículo, Sarcoma de tecidos moles

Derivado da Metilidrazina Doença de Hodgkin

Nitrosuréias Doença de Hodgkin, Linfoma,

Glioblastoma, Insulinoma Maligno

Alquil Sulfonato Leucemia Mielógena Crônica,

Transplante de Medula óssea

Triazenos Melanoma Maligno, Doença de Hodgkin,

Sarcomas de Tecidos Moles

Complexos de

Coordenação da Platina

Testículo, Ovário, Bexiga, Esôfago,

Cabeça e Pescoço, Cólon, Mama

Antifolatos (Antimetabólitos)

• ácido fólico deficiência: anemia megaloblástica

≈ mostardas nitrogenadas

• 1948-49 Sidney Farber síntese de derivados: metotrexato

Leucemia linfoblástica aguda (LLA) crianças

Coriocarcinoma: primeiro tumor sólido com remissão total

Mecanismo de ação inibição da DHFR → ↓timidilato → nucleotídeos

de purina → replicação do DNA

Rang & Dale. Farmacologia 7a. ed., 2011

Antifolatos

Antimetabólitos

George Hitchings e Gertrude Elion, 1951

(6-tioguanina; 6-mercaptopurina)

“rational drug design”

Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina, 1988

Rang & Dale. Farmacologia 7a. ed. 2011

DeVita, Jr and Chu.

Cancer Res. 2008;68:8643-53

Tipo de agente Doença

Análogos do ácido

fólico

Leucemia linfocítica aguda (LLA), coriocarcinoma,

mama, cabeça e pescoço, pulmão, bexiga,

sarcoma osteogênico, mesotelioma

Análogos da pirimidina Mama, cólon, esôfago, estômago, pâncreas,

cabeça e pescoço, lesão cutânea pré-maligna,

leucemia mielógena aguda (LMA), LLA, linfoma

não Hodgkin, pulmão, ovário, mielodisplasia

Análogos da purina e

inibidores relacionados

LMA, LLA, linfoma não Hodgkin, leucemia de

células pilosas, leucemia linfocítica crônica, LMA,

leucemia de células T, linfoma

Antimetabólitos - usos

II Guerra MundialProdutos de origem microbiana

antibióticos

Segunda guerra mundial - antibióticos

Triagem de compostos obtidos demicro-organismos

Streptomyces parvulus (Actinobactéria): actinomicina D cromopeptídeo actinosina

Ligação ao DNA: intercalação entre os pares de base guanina-citosina →inibição da transcrição do DNA pela RNA-polimerase

1950-60 tratamento do câncer infantil

rabdomiossarcoma e tumor de Wilms

Antibióticos

• Streptomyces peuceticus • Antraciclinas

▫ daunorrubicina, doxorrubicina

(adriamicina), idarrubicina,

epirrubicina

▫ Mecanismo de ação;

intercalação DNA

inibição da topoisomerase II

geração de radicais livres

(cardiotoxicidade)

▫ Linfomas, carcinoma de mama

metastático, sarcomas

Cataranthus roseus L. (vinca rosea) – Madagascar

• Alcaloides

▫ vimblastina, vincristina,

vindesina

• Mecanismo de ação

▫ Ligação específica com a β-

tubulina bloqueando sua

polimerização com a α-

tubulina em microtúbulos →

↓ fuso mitótico

• Usos

▫ Leucemias, linfomas, câncer

de testículo, mama, pulmão,

neuroblastoma, tumor de

Wilms, rabdomiossarcoma

1963 - Eli Lilly Company

Camptotheca acuminata Decne – China

• Alcaloides▫ Camptotecina →

topotecana, irinotecano

• Mecanismo de ação▫ inibição da

Topoisomerase I

• Usos▫ colorretal, ovário, pulmão

pequenas células

Podophyllum peltatum L. – América e Ásia

• Lignanas▫ Epipodofilotoxina →

etoposida, teniposida

• Mecanismo de ação▫ Estabilização do

complexo

TopoisomeraseII/DNA

• Usos▫ Leucemias, linfomas,

testículo, pulmão, mama,

sarcoma de Kaposi

Taxus baccata L. e Taxus brevifolia Nutt.

• Diterpenos▫ paclitaxel, docetaxel

• Mecanismo de ação▫ Ligação à β-tubulina

inibindo a formação dos

microtúbulos

• Usos▫ mama, ovário, bexiga,

esôfago, pulmão,

próstata, cabeça e

pescoço

síntese de

purinas

síntese de

pirimidinas

ribonucleotídeos

desoxirribonucleotídeos

DNA

RNA

proteínasenzimas, etc. microtúbulos

pentostatina

6-mercaptopurina

6-tioguanina

metotrexato

bleomicinas

etoposida

teniposida

dactinomicina

daunorrubicina

doxorrubicina

mitoxantrona

L-asparaginase

pala

azaribina

hidroxiuréia

5-fluorouracil

citarabina

agentes alquilantes

mitomicina

cisplatina

procarbazina

alcalóides da vinca

colchicina,taxanos

Quimioterápicos de origem natural

Cragg, GM and Newman, DJ. Phytochem. Rev. 8:313-331, 2009

• Agentes anti-infecciosos: 70%

• Agentes anticancerígenos: 63%

Efeitos adversos: citotóxicos

• Efeitos adversos mielotoxicidade: imunodepressão

mucosite (oral e intestinal)

alopecia

espermatogênese e maturação de folículos esterilidade

crescimento em crianças

neurotoxicidade: náuseas, vômitos, convulsões

doença veno-oclusiva hepática

fibrose pulmonar

insuficiência renal

mutações → câncer

teratogênese

Triagem farmacológica in vivo

• Até 1985

leucemias murinas: L1210 e P388

• NCI: 1955 – 1985

600.000 compostos testados

• Resultados obtidos

seleção de compostos para tumores de

crescimento rápido (leucemias e linfomas)

deficiência de drogas para tumores sólidos

seleção tendenciosa doença-orientada (?)

Painel de linhagens tumorais NCI - 1985

Pulmão (9) Cólon (7)

Melanoma (8) Próstata (2)

Mama (8) Ovário (6)

Renal (8) Cérebro (6)

Hematopoiético (6)

Objetivos da triagem in vitro (1985)

• Triagem de um número elevado de drogas

• Linhas celulares representando 9 tipos de

tumores malignos humanos

• Descoberta de novas classes químicas de

drogas anticancerígenas

• Mecanismo de ação

• Triagem doença orientada / seletividade (?)

CPQBA: linhagens de câncer humano

• Leucemia (K 562)

• Pulmão (NCI H460)

• Mama (MCF 7)

• Ovário com fenótipo de resistência à múltiplas drogas

(NCI ADR)

• Melanoma (UACC 62)

• Rim (786 0)

• Cólon (HT 29)

• Ovário(OVCAR 03)

• Próstata (PCO 3)

• Glioma (U251)

Teste em cultura de células

Parâmetros GI50, TGI e LC50

10-3

10-2

10-1

100

101

102

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Porc

en

tage

m d

e C

rescim

ento

Concentração (g/mL)

UACC62

MCF7

NCIADR

786O

NCI460

PCO3

OVCAR03

HT29

Doxorrubicina

0 0,025 0,25 2,5 25

GI50

TGI

LC50

In vitro Antiproliferative Activity

Tipo celular Nome

Leucemia K-562

Ovário OVCAR-03

Renal 786-0

Próstata PC0-3

Cólon HT-29

Pulmão NCI-460

Mama MCF-7

O. Resistente NCI-ADR

Melanoma UACC-62

10-3

10-2

10-1

100

101

102

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Porc

en

tage

m d

e C

rescim

ento

Concentração (g/mL)

UACC62

MCF7

NCIADR

786O

NCI460

PCO3

OVCAR03

HT29

Doxorrubicina

0 0,025 0,25 2,5 25

LC50LC50

TGI

LC50

GI50

10-3

10-2

10-1

100

101

102

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Porc

en

tage

m d

e C

rescim

ento

Concentração (g/mL)

UACC62

MCF7

NCIADR

786O

NCI460

PCO3

OVCAR03

HT29

Doxorrubicina

0 0,025 0,25 2,5 25

TGI

LC50

Coleta e identificação da espécie vegetal

Secagem e moagem

Extrato diclorometânico Resíduo vegetal

Extratoetanólico

dichloromethane

ethanol 70%

Testescélulas tumorais

Isolamento e identificaçãoDas substâncias ativas

Active products

10-3

10-2

10-1

100

101

102

103

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Po

rce

nta

ge

m d

e C

rescim

en

to

Concentração (g/mL)

UACC62

MCF7

NCIADR

786O

NCI460

PCO3

OVCAR03

HT29

K562

07/72 dcm

0 0,25 2,5 25 250 10-3

10-2

10-1

100

101

102

103

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Po

rce

nta

ge

m d

e C

rescim

en

to

Concentração (g/mL)

UACC62

MCF7

NCIADR

786O

NCI460

PCO3

OVCAR03

HT29

K562

07/81 dcm

0 0,25 2,5 25 250

10-3

10-2

10-1

100

101

102

103

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Ensaio 060918- cod 53 CH2Cl

2

250252,50,250

UACC.62

MCF.7

NCI.460

K.562

OVCAR

PC0.3

HT.29

786

NCI.ADR

Po

rce

nta

ge

m d

e C

rescim

en

to

Concentração (g/mL)

10-3

10-2

10-1

100

101

102

103

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Ensaio 060828- cod37dicloro

250252,50,250

UACC.62

MCF.7

NCI.460

K.562

OVCAR

PC0.3

HT.29

786

NCI.ADR

Po

rce

nta

ge

m d

e C

rescim

en

to

Concentração (g/mL)

In vitro anticancer results

• 200 extracts (100 species)

Extracts from 38 species:

good correlation between effects and concentrations

78% dichloromethanic extracts:

low-medium polarity substances

EBD and active fractions

10-3

10-2

10-1

100

101

102

103

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Ensaio 060821- F1-7 amarela P. umbellata

250252,50,250

UACC.62

MCF.7

NCI.460

K.562

OVCAR

PC0.3

HT.29

786

NCI.ADR

Gro

wth

Pe

rce

nta

ge

Concentration (g/mL)

10-3

10-2

10-1

100

101

102

103

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Ensaio 060821- F35-40 roxo P. umbellata

250252,50,250

UACC.62

MCF.7

NCI.460

K.562

OVCAR

PC0.3

HT.29

786

NCI.ADR

Gro

wth

Pe

rce

nta

ge

Concentration (g/mL)

10-3

10-2

10-1

100

101

102

103

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

Ensaio 060821- F13-16 CF3,2 P. umbellata

250252,50,250

UACC.62

MCF.7

NCI.460

K.562

OVCAR

PC0.3

HT.29

786

NCI.ADR

Gro

wth

Pe

rce

nta

ge

Concentration (g/mL)

10-3

10-2

10-1

100

101

102

103

-100

-75

-50

-25

0

25

50

75

100

250252,50,250

UACC.62

MCF.7

NCI.460

K.562

OVCAR

PC0.3

HT.29

786-0

NCI.ADR

Gro

wth

Pe

rce

nta

ge

Concentration (g/mL)

Modelos experimentais:animais de laboratório

Ehrlich ascitictumor in miceInoculation 0,5 mL 104 cells of Ehrlich

Tumor

Intraperitoneal injection

4th, 11th and 18th day: treatments: negative control: saline; positive control:

doxorrubicin 5 mg/ kg and EBD in doses 100, 200 and 400 mg/ kg

Post-inoculation

Number of deaths and day of death: ANOVA and Kaplan-

Meyer Survival Curve

n=10

Curva de sobrevida

Pletismômetro: tumor de pata

Ehrlich: tumor de pata

0,00

0,02

0,04

0,06

0,08

0,10

0,12

151310740

*

*

* ******

**

**

***

******

*****

*******

*

Volu

me t

um

ora

l (m

L)

Dias

Veiculo

5FU 10 mg/kg

rac-GTN 30 mg/kg

rac-GTN 100 mg/kg

rac-GTN 300 mg/kg

Melanoma B16: metástase pulmonar

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

concentr

ação d

e m

ela

nin

a/m

ass

a p

ulm

ão

veículo

rac-GTN 100mg/kg

*

Croton: extrato bruto

U251

MCF7

NCI/ADR-RES

786-0

NCI-H460

HT29

K-562

Vero

10-3

10-2

10-1

100

101

102

-100

-50

0

50

100

Cre

scim

en

to C

elu

lar

(%)

Concentraçمo (g/mL)

0,25 2,5 25 250

Croton: extrato bruto

4 6 8 10 12 14

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

******

*****

Tempo (dias)

Vo

lum

e d

o tu

mo

r (m

L)

Salina

Doxo 3 mg/kg

Tamox 20 mg/kg

CCEBAtot 5 mg/kg

CCEBAtot 10 mg/kg

CCEBAtot 20 mg/kg

* ******

***

Psidium guajava L. tumor de pata

3 6 9 12 15 18 21

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30

0.35

#

*

*

Saline

Doxorrubicin (5mg/Kg)

P. guajava (10mg/Kg)

P. guajava (30mg/Kg)

P. guajava (50mg/Kg)

Tu

mo

r vo

lum

e (

ml)

Treatment (days)

#

*

*

*

*

control

Doxo

P. guajava

50 mg/kg

peso relativo do útero

0.000

0.001

0.002

0.003

0.004

0.005

0.006

0.007

0.008

0.009

0.010

0.011

0.012

*

PG 30 PG 50PG 10Doxo

Ute

rus w

eig

ht (%

)

Groups

Saline

Doxorrubicin (5mg/kg)

P. guajava (10mg/kg)

P. guajava (30mg/kg)

P. guajava (50mg/kg)

Salina

*

*

*

Biologia do câncer

Biologia do Câncer

• Ciclo celular

• Citocinas

• Fatores de transcrição

• Fatores de crescimento

• Ambiente tumoral

• Angiogênese

• Genética do câncer

• Células tronco

• Inflamação e câncer

• Imunologia

• Hormônios e câncer

• Carcinogênese

• Metástase Hanahan D & Weinberg RA. (2011). Cell, 144: 646-74.

Hormônios e câncer Próstata e Mama

Hormônios e agentes relacionados

• 1939 - Charles Huggins: terapia hormonal

câncer de próstata com estrógenos

1966 - Nobel de Fisiologia/Medicina

• Terapia de Privação Androgênica (TPA)

castração cirúrgica: orquiectomia bilateral

castração química

resultados paliativos

↓dor óssea, ↓fraturas patológicas, ↓compressão

da medula espinhal, ↓obstrução da uretra,

↑sobrevida

Supressão androgênica

• Efeitos adversos diminuição ou ausência da libido

impotência

ondas de calor

ginecomastia

osteoporose e perda de massa muscular

ganho de peso

diminuição da sensibilidade à insulina

anemia

fadiga

aumento do colesterol

depressão

Hormonioterapia no câncer de mama

• Antiestrogênios

Moduladores seletivos dos RE

efeitos estrogênicos e antiestrogênicos

Tamoxifeno

↓mortalidade nos países ocidentais

(terapia adjuvante)

uso preventivo em pacientes de elevado risco

(BRCA1,BRCA2)

menor incidência de osteoporose

(atividade estrogênica)

Tamoxifeno

• Efeitos adversos

ondas de calor

náusea e vômitos

atrofia, sangramento e corrimento vaginais

alopecia

prurido e dermatite

↓ acuidade visual (depósito na retina).

↑risco de câncer endometrial e hepático

↑risco de tromboembolismo

Glicocorticoides

• Atividade antiproliferativa e apoptótica

linfócitos → leucemias e linfomas

leucemia linfoblástica aguda ou

indiferenciada da infância

neoplasias linfoides: linfomas, mieloma

múltiplo, leucemia linfocítica crônica (LLC)

Glicocorticoides: efeitos adversos

Rang & Dale. Farmacologia 7a. ed. 2011

Terapêutica Imunológica

Anticorpos monoclonais

• Fatores extracelulares

• Fatores de membrana

Impacto terapêutico variável

Custos elevados

Rang & Dale. Farmacologia 7a. Ed. 2011

De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011

Anticorpos monoclonais

• Rituximabe: antígeno CD20 linfoma de céls. B, Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)

• Alentuzumabe: Antígeno CD52 LLC de céls B, linfoma de células T.

• Gentuzumabe: Antígeno CD33 Leucemia Mielocítica Aguda (LMA)

• Trastuzumabe: Antígeno HER2/neu (ErbB2) Câncer de Mama

• Cetuximabe: Antígenos EGFR (ErbB1) colorretal, pulmão não pequenas células, pâncreas, mama

• Bevacizumabe: Antígeno VEGF colorretal

Ativadores de linfócitos T

Interleucina 2, interferon alfa

Célula

tumoral

Célula T

De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011

câncer renal mestático e melanoma metastático

Terapêutica Imunológica

Triagem de elevado rendimento:

• Brian Druker et al, 2006: imatinibe

• Inibição da proteína com atividade tirosina

quinase BCR-ABL

• Leucemia mieloide crônica

• Tumor estromal gastrintestinal (GIST)

Terapêutica Alvo Específica

De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2011

IMATINIBE

Inibidores de tirosina quinase

• Inibidores do fator de crescimento da epiderme (EGFR) EGFR: ErbB1 ou HER1

Gefitinibe: câncer de pulmão de células não pequenas

Erlotinibe: câncer de pulmão de células não pequenas

câncer de pâncreas

• Efeitos adversos diarreia, exantema acneiforme, anorexia,

fadiga, náuseas, vômitos, retenção de líquidos, derrame pleural, hepatoxicidade

Inibidores da angiogênese

• Judah Folkman, 1971

angiogênese e desenvolvimento tumoral

fatores angiogênicos

VEGF, FGF, TGF-β, PDGF

• Bevacizumabe: anticorpo contra o VEGF-A

associação com quimioterapia citotóxica:

pulmão, colorretal, mama, renal: ↑eficácia

efeitos adversos: lesão vascular e hemorragia

Inibidores da angiogênese

• Sunitinibe e sorafenibe

inibição proteína tirosina quinase VEGF

câncer de células renais metastático

carcinoma hepatocelular

Efeitos adversos

sangramento, hipertensão, proteinúria, fadiga,

hipotireoidismo, mielossupressão

Talidomida

• 1950: enjoo matinal → teratogênese

• 1998: eritema nodoso da hanseníase

• Efeitos antiangiogênicos e imunomoduladores:

▫ tratamento mieloma múltiplo

• Efeitos adversos:

▫ sedação, constipação, neuropatia sensorial periférica (parestesias dolorosas, câimbras, fraqueza, comprometimento piramidal, síndrome túnel do carpo)

Chabner et. al.in Goodman and Gilman. As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 12ª. ed. 2012.

Estratégias

• Tratamento▫ Cirúrgico

▫ Radioterápico

▫ Quimioterápico

Agentes alquilantes

Antimetabólitos

Antibióticos citotóxicos

Produtos naturais

Hormonioterapia

Imunoterapia

Anti-inflamatórios

Antiangiogênicos

• Terapia combinada▫ adjuvante

▫ neoadjuvante

▫ curativa

▫ paliativa

• Diagnóstico precoce

• Prevenção

Siegel et al. Cancer Statistics, 2013. CA CANCER J CLIN, 2013;63:11-30

Mortalidade por Câncer nos EUA: Homens

Siegel et al. Cancer Statistics, 2013. CA CANCER J CLIN, 2013;63:11-30

Mortalidade por Câncer nos EUA: Mulheres

Mortalidade por câncer:

Brasil – Homens

Mortalidade por câncer:

Brasil – Mulheres

“Crescimento maligno e crescimento

normal são tão entrelaçados

geneticamente que separá-los pode ser

o desafio científico mais importante que

nossa espécie tem diante de si”

Mukherjee, Siddhartha. O imperador de todos os males: uma biografia

do câncer. SP: Companhia das Letras

• Adriana Della Torre• Ana Lúcia T. G. Ruiz• Ana Paula Oliveira• Ana Possenti• Débora B. Vendramini Costa• Fabiana R. Nonato• Gabriela Marchetti• Giovanna B. Longato• Giovanna Fiorito• Humberto M. Spindola• Jéssica Giroto• Karin Maia Monteiro• Larissa Shiozawa• Lucas Lopes• Lucas Terra Villar• Mariana Cecchetto• Michelle Pedroza Jorge• Paula A. Monteiro• Paula P. de Paiva• Rafael Rosolen T. Zafred• Sirlene Valério Tinti• Thais Petrochelli Banzato• Vanessa Helena S. Souza

Rede Ibero-americana de Investigação em Câncer

RIBECANCER - CYTED

• III Workshop Internacional – Unicamp

“Descoberta e Desenvolvimento de Fármacos Anticâncer -Do Produto Natural até a Clínica”

15 a 18 de junho de 2015 Modelagem Molecular Pesquisa Biomédica Professores:

Universidade de Salamanca UnicampInscrições: www.fcf.unicamp.br

Ícone: CYTED

Obrigado por sua atenção !

carvalho@fcf.unicamp.br