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Dra. Daniela Felício e Dr. Adriano Cavalcanti

AbstractIn order to have a full realization of the exercise, stocks of triphosphate adenosine (ATP) are required constantly,

being increased significantly according to the intensity and duration of the effort. This ATP ensures enough stock of energy for all physiological processes occurring in the living organism. Despite the use of other energy substrates, including carbohydrates, such preference of the skeletal muscle by fatty acids is very important in prolonged exercises, since lipids stored in the form of triacylglycerols (TAG) are the main fuel available in stock. The catabolism of TAG stored in the adipocyte is called lipolysis, and this process, stimulated by some internal modulator, promotes lipolysis of TAG in adipocytes of the peripheral tissue and induces the release in plasma of fatty acids and glycerol, which will be used for energy metabolism. Throughout this process, both internal and external activators are responsible for inducing lipolysis and oxidation of these lipids in different intensities of the exercise, and nutrition is also and important ally in triggering these steps.

Keywords: exercise, mitochondrial function, lipolysis, nutrition, triglycerides, resveratrol, β-hydroxy-β-methylbutyrate, quercetin, green tea, caffeine.

ResumoPara que haja uma completa realização do exercício físico, estoques de adenosina de trifosfato (ATP) são requeridos

constantemente, sendo aumentados significativamente de acordo com a intensidade e duração do esforço. É este ATP que garante estoque de energia suficiente para todos os processos fisiológicos que ocorrem no organismo vivo. Apesar da utilização de outros substratos energéticos, entre eles o carboidrato, tal preferência da musculatura esquelética por ácidos graxos (AG) é muito importante em exercícios de longa duração, visto que os lipídeos armazenados na forma de triacilgliceróis (TAG) representam o principal combustível disponível em estoque. O catabolismo dos TAG estocados no adipócito é chamado lipólise, e este processo, estimulado por alguns moduladores internos, promove a hidrólise dos TAG nos adipócitos do tecido periférico e induz à liberação no plasma de AG e glicerol, que serão utilizados no metabolismo energético. Durante todo esse processo, ativadores tanto internos quanto externos são responsáveis por induzir a lipólise e a oxidação desses lipídeos em diferentes intensidades do exercício físico, sendo a nutrição também uma aliada importante no desencadeamento dessas etapas.

Palavras-chave: exercício físico, função mitocondrial, lipólise, nutrição, triacilgliceróis, resveratrol, β-hidroxi-β-metilbutirato, quercetina, chá verde, cafeína.

Activators of lipolysis and mitochondrial function in sport

Ativadores da lipólise e função mitocondrial no esporte

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Introdução

Para que haja uma completa realização do exercício físico, estoques de adenosina trifosfato (ATP) – molécula indispensável à vida celular – são requeridos constantemente, sendo aumentados significativamente de acordo com a intensidade e duração do esforço. É este ATP que garante estoque de energia suficiente para todos os processos fisiológicos que ocorrem no organismo vivo. Sistemas encontrados no músculo esquelético são fundamentais para a ressíntese constante do ATP que está sendo utilizado para a contração muscular, sendo eles: fosfocreatina, glicólise e a fosforilação oxidativa. Destes, a fosforilação oxidativa exige a presença de oxigênio, o que a torna o sistema mais complexo, com uma produção mais lenta, entretanto de capacidade ilimitada, permitindo o fornecimento de energia a partir do ATP principalmente em esforços de longa duração. Nestes casos, visto que os estoques de glicogênio muscular são facilmente exauridos e limitados, este é poupado, sendo os ácidos graxos (AG) armazenados na forma de triacilgliceróis (TAG), mais utilizados como substratos energéticos1,2. Encontrados no tecido adiposo, no músculo esquelético e no plasma, os TAG armazenam em torno de 60 vezes mais energia do que o glicogênio, e tal característica permite a manutenção de exercícios físicos de longa duração, retardando a depleção do glicogênio e hipoglicemia3.

O catabolismo dos TAG estocados no adipócito é chamado lipólise, sendo realizado em três etapas, envolvendo as enzimas: triglicerídeo lipase (TGL), que catalisa a etapa inicial da lipólise e converte TAG em diacilglicerol (DAG); a enzima lipase hormônio sensível (LHS), responsável pela segunda etapa, que hidrolisa o DAG em monoacilglicerol (MAG); e a lipase de monoacilglicerol (MAGL), que catalisa a última etapa e hidrolisa o MAG4. No que se refere aos lipídeos, na literatura5,6 são documentados alguns pontos de regulação do metabolismo, entre os quais: (1) mobilização de AG do tecido adiposo, através do balanço da taxa de lipólise e reesterificação no interior do adipócito; mobilização e transporte do AG do tecido adiposo para a circulação; (2) transporte do AG no plasma; (3) captação do AG pelo músculo esquelético; (4) mobilização de AG do TAG intramuscular; (5) transporte do AG para o interior da mitocôndria, por meio do complexo carnitina-palmitoil transferase (CPT); e (6) beta-oxidação no interior da mitocôndria.

Esses pontos do metabolismo podem ser regulados pela realização da própria atividade física, por meio de alguns hormônios como adrenalina, glucagon, cortisol e hormônio do crescimento. Porém, alguns compostos bioativos e nutrientes parecem exercer influências positivas nessas etapas, intensificando a lipólise e função mitocondrial. Por conta da procura incessante da população pela melhora de desempenho esportivo e benefícios estéticos associados, suplementos alimentares têm sido usados como auxílio para atingir tais objetivos. Neste sentido, o presente artigo teve como finalidade descrever as principais etapas e ativadores envolvidos no processo de lipólise e função mitocondrial. Para isto, foram realizadas buscas nos bancos de dados PubMed, Medline, Scielo e em revistas especializadas. Utilizou-se como critério de busca o formulário básico, com os seguintes descritores: lipólise, função mitocondrial, exercício, nutrição, triacilgliceróis, resveratrol, β-hidroxi-β-metilbutirato, quercetina, chá verde e cafeína. Foi realizada uma análise dos artigos encontrados, e, posteriormente, foram selecionadas revisões e trabalhos experimentais nas línguas portuguesa e inglesa.

Modulação da lipólise e função mitocondrial pelo exercício

Alguns estudos mostram que a atividade lipolítica do tecido adiposo pode aumentar com o exercício7,8, principalmente com o treinamento aeróbio, devido ao aumento significativo no número e na atividade das mitocôndrias bem como a um aumento na oxidação de AG9. O exercício agudo promove ativação do sistema simpático-adrenal, o que acarreta em liberação de catecolaminas no sangue. Estes estímulos lipolíticos durante o exercício (no caso, a adrenalina) atuam em receptores do tipo beta-adrenérgicos, promovendo a hidrólise dos TAG nos adipócitos do tecido adiposo periférico, e induzem à liberação no plasma de AG e glicerol, que serão utilizados no metabolismo energético para a produção de energia4,10. Esta cascata inicia-se com a ativação da enzima adenilil-ciclase, que, ao formar o AMP cíclico (AMPc), ativará a proteína quinase A (PKA). Esta proteína central ativará duas importantes enzimas envolvidas na lipólise: a lipase hormônio-sensível7 (LHS) e a perilipina A11. Além da adrenalina, a mobilização dos AG pode ser estimulada pela ação da noradrenalina, cortisol e hormônio do crescimento (GH)12.

Ogasawara et al.13 observaram que a produção

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intracelular de AMPc aumentou consideravelmente logo após e 3 h depois do exercício físico agudo. Estes mesmos pesquisadores averiguaram que a expressão dos receptores beta-adrenérgicos do tipo 2 na membrana celular está associada aos níveis de AMPc intracelular em adipócitos epididimais, ou seja, o exercício físico agudo pode estimular a atuação desses receptores que promovem a hidrólise dos TAG, modificando respostas metabólicas na cascata lipolítica logo após o exercício físico. Além disto, Talanian et al.14 também observaram outro mecanismo fisiológico relacionado ao exercício agudo, a fosforilação do sítio Ser 660 da enzima LHS, aumentando a lipólise por meio de uma elevação na atividade desta enzima.

Um estudo mostrou que, em humanos, o exercício resistido aumentou mais de 16 vezes a atividade da enzima TGL em homens obesos e magros, o que leva a um aumento do gasto energético, fato este que pode ser justificado por um aumento progressivo dos níveis de catecolaminas plasmáticas, intensificando a lipólise nos primeiros 5 a 10 minutos do exercício15.

Em exercícios de baixa intensidade (25% do consumo máximo de oxigênio - VO2max), os ácidos graxos não esterificados suprem a maior parte da necessidade energética; porém, com o aumento da intensidade do esforço, em 65% do VO2max, a contribuição desses ácidos graxos plasmáticos como substrato para o músculo esquelético diminui, tornando outras fontes de ácidos graxos importantes16. Além disso, acredita-se que em indivíduos altamente treinados o TAG intramuscular proporcione uma grande parte do total de AG oxidados, diferentemente dos indivíduos não treinados, cujos AG provêm do tecido adiposo periférico, que requer uma ação mais proeminente das catecolaminas17,18. Um estudo realizado por Romijn, Coyle e Sidossis19 analisou a mobilização e utilização de carboidratos e lipídeos em homens treinados submetidos a diferentes intensidades de exercício (25%, 65% e 85% do VO2max). No que se refere à lipólise do TAG intramuscular (TGIM), observou-se que a mesma era proporcional ao aumento da intensidade do exercício. Resultados semelhantes foram encontrados por Romijn et al.20 .

O transporte do AG para a mitocôndria é realizado por meio do complexo carnitina-

palmitoil transferase, para posterior oxidação. Entretanto, ainda no citosol os AG recebem uma coenzima A (CoA) e tornam-se acil-CoA, atravessando a membrana, processo dependente da carnitina pelo complexo carnitina-palmitoil transferase (CPT), composto pelas enzimas carnitina-acil transferase I (CAT I), localizada na membrana externa, carnitina-acil transferase II (CAT II), localizada na membrana interna, e carnitina-acilcarnitina translocase21,22.

Após a entrada do acil-CoA na mitocôndria, ocorre o processo de beta-oxidação, que consiste na remoção sucessiva de pares de carbonos e formação de um certo número de moléculas de acetil-CoA proporcional ao número de carbonos do ácido graxo original. O resultado é a liberação de íons H+ que posteriormente serão utilizados na cadeia respiratória de elétrons, e o acetil-CoA resultante entra no ciclo de Krebs, onde é metabolizado2,3,23,24.

Os receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs) possuem papel central no armazenamento e catabolismo dos AG, podendo estar relacionados a alterações na expressão gênica das enzimas regulatórias. Minnich et al.24 aplicaram um agonista de PPARs, o que fez aumentar a expressão gênica de CPT 1 na musculatura e fígado, na beta-oxidação mitocondrial e uma redução da concentração plasmática de TAG, concluindo que estes efeitos, por sua vez, podem ser mediados pelo PPAR alfa. Em adição a esses resultados, alguns estudos recentes também mostram uma relação do PPAR beta no metabolismo dos AG no músculo esquelético, verificando que mesmo após a ausência de PPAR alfa houve aumento de expressão gênica de algumas enzimas envolvidas em todo este processo25,26.

Ainda neste contexto, outra família de enzimas de importância nesse processo são as sirtuínas (SIR), pertencentes a uma classe de enzimas NAD+ dependentes, sendo que sete tipos são encontrados em humanos (SIR1-SIR7). Algumas evidências mostram que a atividade física pode aumentar estas enzimas, principalmente a SIR1, que se refere ao tipo mais estudado devido a seu importante papel desde a regulação do ciclo celular até a homeostase energética e biogênese mitocondrial27.

Mesmo que as catecolaminas estejam entre as principais responsáveis pela regulação do

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metabolismo lipídico, alguns estudos associam o aumento da mobilização de ácidos graxos livres do tecido adiposo (lipólise) ao GH28-31. Em indivíduos deficientes na produção de GH nota-se um acúmulo de gordura corporal. A a reposição do GH pode favorecer a lipólise, podendo levar à redução desta gordura, bem como do volume dos adipócitos, porém mais estudos são necessários32. Alguns estudos mostram que esta relação existe não somente para a lipólise, mas também para a concentração de hormônios tireoidianos e para a ativação mitocondrial das proteínas desacopladoras (UCP’s), fatores diretamente envolvidos na oxidação dos ácidos graxos32,33. No que se refere ao exercício aeróbico e resistido, muitas são as variáveis que interferem na liberação de GH, entre eles: estado de treinamento, gênero, idade, intensidade do exercício, duração, exercícios intermitentes, período do dia e concentração de ácido lático30,34-36.

Nutrientes e compostos bioativos na ativação da lipólise e função mitocondrial

A fim de intensificar a lipólise e oxidação dos ácidos graxos, estratégias nutricionais podem ser utilizadas para melhorar o desempenho no exercício físico.

Em 1992, Hangerman propôs que uma inserção de lipídeos na alimentação poderia ser benéfica para indivíduos treinados por causar um aumento no estoque de TAG intramusculares23. Uma alimentação rica em lipídeos poderia levar a um aumento da lipase lipoproteica, que catalisa a degradação do TAG circulante, aumentando a disponibilidade de AG para os músculos ativos37. Na literatura também é relatado um aumento do metabolismo lipídico durante o exercício de intensidade de 60-80% do VO2max após o consumo de dietas ricas em lipídeos por apenas alguns dias38. Porém Curi et al.3 sugerem que este efeito pode ser obtido pela redução de carboidratos devido à mudança do perfil da alimentação.

Em um estudo realizado na década de 80 por Ivy et al.39, 10 indivíduos submetidos ao exercício de resistência de uma hora a 70% do VO2max foram randomizados para receber triacilgliceróis de cadeia média (TCM) + carboidrato (grupo MCT), triacilgliceróis de cadeia longa (TCL) + carboidrato (grupo LCT), somente carboidratos (grupo CHO). Os resultados evidenciaram que

a porcentagem de energia obtida por meio do metabolismo de lipídeos foi semelhante entre os 3 grupos (37,2% para 39,1%). Todavia, durante o ensaio no estado de jejum (controle), a porcentagem de lipídeos metabolizados foi de 49,1%, diferindo significantemente em relação aos demais grupos (p<0,05). Estes achados podem supor que a suplementação com TCM e TCL provavelmente não aumentou a proporção da metabolização de lipídeos, pois os carboidratos poderiam ter inibido o metabolismo lipídico2,40.

Outro possível estimulador desse processo é a carnitina, que, como dito anteriormente, possui importante papel no processo de oxidação dos AG ao atuar no seu transporte para o interior da mitocôndria. A produção de carnitina pelo organismo (no fígado, rins e cérebro) perfaz em torno de 10-25% das nossas necessidades, sendo que o restante pode ser obtido através dos alimentos de origem animal, principalmente a carne vermelha. Neste sentido, Decombaz et al.41 avaliaram o efeito da suplementação de L-carnitina durante 7 dias em exercícios com VO2max de 57% após depleção prévia de glicogênio, verificando que não houve mudanças significativas se comparado ao grupo controle. Em contrapartida, Yan et al.21 verificaram que um aumento da força contrátil dos músculos esqueléticos leva a um aumento da expressão do RNAm da CAT II, o que indiretamente estaria influenciando a função mitocondrial e oxidação lipídica. Alguns estudos observaram que a suplementação de L-carnitina aumentou os níveis da mesma no plasma, porém a captação no músculo esquelético não foi influenciada por tais concentrações, talvez por uma diferença importante nos níveis de carnitina muscular, maiores do que os níveis plasmáticos, fazendo com que a captação seja contra o gradiente de concentração42,43. Morand et al.44 observaram que a suplementação oral de L-carnitina em camundongos apenas aumentou os níveis plasmáticos e urinários de carnitina, sem afetar as concentrações no músculo esquelético. Estudos atuais, entretanto, têm mostrado que a suplementação de L-carnitina com outros fins clínicos pode ter efeitos em algumas desordens, como doenças renais, câncer, reparação hepática, doenças cardiovasculares, entre outras45-47.

O β-hidroxi-β-metilbutirato (HMB) é um metabólito do aminoácido leucina e tem sido alvo de utilização como suplemento nutricional devido a uma possível relação com uma melhora

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na composição corporal, como aumento da massa magra e diminuição do percentual de gordura. Bruckbauer et al.48 estudaram o efeito da encubação de HMB e resveratrol em células adiposas de ratos e mostraram que o HMB sozinho exerceu um efeito significativo sobre a oxidação dos AG (29%). Além disso, estes mesmos pesquisadores observaram que a combinação do HMB com resveratrol aumentou esse efeito em 91%, o que sugeriu que tais substâncias, juntas, atuam sinergicamente no processo de oxidação de gorduras. No que se refere à atividade física, estudantes submetidos a treinamento aeróbico intervalado com suplementação de 3g de HMB por dia não tiveram alteração da composição corporal, porém houve melhora do condicionamento aeróbico se comparado ao grupo controle49. Diante da divergência entre os resultados obtidos, e ao analisar alguns estudos na literatura sem resultados conclusivos, além da utilização de procedimentos de pesquisa e tipos de população discrepantes, cabe cautela ao interpretar os dados50.

Alguns flavonoides também parecem exercer efeitos favoráveis, como é o caso da quercetina. Esta, por sua vez, é distribuída nos alimentos vegetais (maçã, uva, cebola, tomates, chás), além de algumas plantas medicinais como Hypericum perforatum e Gingko biloba51,52. Askari et al.53

avaliaram estudantes do sexo masculino com histórico de atividade física de, no mínimo, três anos e concluíram que uma suplementação de vitamina C concomitante à de quercetina acabou levando a melhora de alguns marcadores, como massa magra corporal, taxa metabólica basal e metabolismo energético.

Nos últimos anos tem-se estudado a relação da suplementação de quercetina em humanos com uma melhora no desempenho aeróbio. Esta hipótese vem da atuação dos polifenóis (catequinas, resveratrol, quercetina, curcumina) na ativação das sirtuínas (SIRT1), responsáveis pela modulação de fatores biológicos e processos fisiológicos como a função muscular esquelética e biogênese mitocondrial54,55. Davis et al.56 observaram que a suplementação de 1000mg de quercetina durante sete dias em indivíduos não treinados submetidos a um teste de ciclismo aumentou 3,9% do VO2max e melhorou 13,2% a fadiga. Os autores sugeriram que estes resultados poderiam estar relacionados ao efeito da quercetina sobre a biogênese mitocondrial e que isto poderia levar a um aumento da

resistência por meio da mudança em direção à oxidação de gordura durante o exercício, porém não investigaram quaisquer biomarcadores da biogênese mitocondrial.

As catequinas, encontradas no chá verde e no cacau, são flavonoides cujo principal composto bioativo presente é a epigalocatequina galato (EGCG). Efeitos relacionados com um mecanismo de antiobesidade vêm sendo estudados e associados a diversos mecanismos bioquímicos e fisiológicos, entre eles a estimulação do metabolismo lipídico consequente à ingestão de catequinas e à prática regular de exercícios físicos57. Corroborando estes resultados, Murase et al.58 verificaram que o chá verde pode induzir uma utilização mais eficaz dos lipídeos por meio do aumento do consumo de oxigênio, além da ativação da beta-oxidação muscular e lipídica, permitindo, assim, um aumento da capacidade de resistência em ratos submetidos ao teste de natação após 7 semanas de tratamento. Além disso, outro estudo em camundongos mostra que o tratamento com EGCG aumenta a expressão de genes envolvidos na oxidação lipídica a nível mitocondrial. No que se refere a estudos em humanos, Dulloo et al.59 observaram um aumento do gasto energético com a utilização do extrato de chá verde, rico em catequinas e cafeína. Em homens destreinados submetidos a um teste de ciclismo por 30 min a 60% do VO2max60, o consumo agudo de chá verde mostrou melhorar a oxidação lipídica e a sensibilidade da insulina durante exercício moderado.

Considerado um composto bioativo com importantes funções biológicas, o resveratrol é encontrado principalmente nas cascas, sementes e derivados das uvas, bem como nas demais frutas vermelhas, chamadas berries. Segundo Lagouge et al.61, este polifenol tem importantes propriedades antioxidante, antiapoptótica e anti-inflamatória, estando relacionado também à ativação de um membro da família das sirtuínas (SIRT1). O aumento da atividade da SIRT1 tem relação com redução dos níveis de glicose sanguínea, melhora da sensibilidade à insulina, aumento do número e função mitocondrial, redução da adiposidade e, consequentemente, intensificação da perda de peso62. O tratamento de camundongos por 12 semanas com resveratrol mostrou ser este um indutor potencial da oxidação lipídica por meio da transcrição de RNAm de genes envolvidos com a biogênese mitocondrial e o metabolismo energético. Além

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disso, o resveratrol parece induzir a biogênese mitocondrial e melhorar a oxidação de AG em alguns tecidos, devido ao seu efeito nas SIRT1 e na proteína quinase ativada por AMP (AMPK)63.

Outra substância em destaque por um efeito interessante na atividade física é a cafeína. Alguns estudos mostram relação com melhor desempenho por meio de uma melhora da fadiga neuromuscular, além de atuar na oxidação lipídica64-66. No que se refere ao possível efeito na oxidação lipídica, acredita-se que esta resposta apareça no exercício de menor intensidade, visto que em intensidades maiores tal efeito parece ser bloqueado. Spriet et al.67 verificaram que o consumo de altas doses de cafeína antes do exercício físico reduziu a glicogenólise muscular nos primeiros 15 minutos do esforço por um aumento dos níveis de ácidos graxos livres. Ivy et al.68 notaram um aumento de 30% dos ácidos graxos livres, em relação ao placebo, em indivíduos que receberam cafeína antes e durante um treino de bicicleta e sugeriram que este efeito tenha sido devido à inibição da enzima fosfodiesterase, aumentando os níveis de AMPc, importante molécula na lipólise. Porém, nem todos os estudos são conclusivos em relação a esse possível efeito. Um estudo realizado por Mougios et al.69 verificou que o consumo de café isolado, sem atividade física, mostrou-se não ser tão efetivo quanto o exercício físico sozinho no que se refere à ação lipolítica. Entretanto, quando associados, esse efeito foi intensificado, mostrando uma melhora do perfil lipolítico nesses indivíduos.

Considerações finais

Diante deste contexto, fica claro que a atividade física, concomitante ao uso de alguns compostos, se torna uma estratégia de grande importância para intensificar a lipólise e beta-oxidação mitocondrial. Cabe ressaltar, apenas, que estas informações devem ser empregadas com cautela, a fim de que uma utilização sinérgica desses compostos e da atividade física, em intensidade adequada ao objetivo proposto, seja a mais equilibrada possível para o alcance de resultados satisfatórios. Ou seja, uma boa alimentação, munida de compostos antioxidantes bem como ativadores do metabolismo energético, é fundamental sempre, independente dos objetivos propostos inicialmente.

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ativadores da lipólise e função mitocondrial no esporte · muscular, sendo eles: fosfocreatina,...

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