aterosclerose
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ATEROSCLEROSE. Miguel Ibraim Abboud Hanna Sobrinho 2011. Declaro NÃO APRESENTAR qualquer conflito de interesse. Relevância epidemiológica. Na primeira metade do século XX, a doença cardiovascular já se estabelecia como a principal causa de morte na maior parte do mundo industrializado. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
ATEROSCLEROSE
Miguel Ibraim Abboud Hanna Sobrinho
2011
Declaro
NÃO APRESENTAR
qualquer conflito de interesse
Relevância epidemiológica
Na primeira metade do século XX, a doença cardiovascular já se estabelecia como a principal causa de morte na maior parte do mundo industrializado
Relevância epidemiológica Nas últimas décadas, o progressivo
entendimento da gênese e da evolução da aterosclerose, aliados a redução da prevalência de alguns fatores de risco e aos aprimoramentos no tratamento, resultou em queda da mortalidade da doença cardiovascular
Circulation February 23, 2010
Circulation February 23, 2010
Homeostase vascular
A estrutura de uma artéria de médio e grande calibres compõe-se de três túnicas;
Íntima Média Adventícia
Túnica íntima Monocamada de células endoteliais
estendidas sobre uma membrana basal
Formam uma interface semipermeável entre o sangue e as demais camadas do vaso - macrocirculação e entre o sangue e os tecidos - microcirculação
Túnica íntima O endotélio atua como um órgão
endócrino
Produz mediadores endógenos capazes de controlar o tônus vascular, influenciar a adesão e agregação plaquetárias e reger a integração com as células inflamatórias
Túnica íntima Agentes de ação antagônica são
expressos de forma balanceada possibilitando a manutenção:
Adequado calibre vascular Preservação do sangue em seu estado
líquido Relação não proliferativa entre
elementos celulares sanguíneos e a superfície endotelial
Túnica média Formada por células musculares
lisas, cujo tônus contrátil é influenciado por mediadores locais como o óxido nítrico - regula o calibre dos vasos
Artérias de grande e médio calibres, apresentam-se organizadas em camadas intercaladas - elastina
Túnica média Artéria adulta normal exibe níveis
baixos de renovação celular
Em um contexto patológico os fatores locais e sistêmicos podem alterar o equilíbrio entre a replicação é a morte destas células
Túnica adventícia
Os fibroblastos, importantes na composição da adventícia, mantém estreita relação de reciprocidade com as células musculares lisas da média resultando em contribuição para o remodelamento vascular
Túnica adventícia Outras células como os macrófagos e
mastócitos contribuem para o papel dessa túnica na função vascular
A geração de angiotensina II e citocinas por essas células na região perivascular potencializa a produção endógena de ânion superóxido capazes de alterar o endotélio
Estrutura da artéria
Braunwald Heart Disease 6ª ed - 2001
Aterogênese Processos patológicos diversos
conhecidos como fatores de risco podem causar disfunção endotelial
Dislipidemia Diabete Hipertensão arterial Tabagismo
Aterogênese
Através de mecanismos comuns, como o estresse oxidativo, estes fatores são capazes de promover alterações nas suas propriedades homeostáticas - disfunção
Aterogênese De uma superfície com predomínio
de antiadesividade plaquetária, antiproliferativa e anticoagulante o endotélio apresenta forças opostas de fenótipo propício para o recrutamento de células inflamatórias circulantes e formação de trombos
Aterogênese Ocorre significativa redução de
vasodilatadores - óxido nítrico, acompanhada de elevação de vasoconstritores
Esse desequilíbrio, responsável por prejuízo da vasodilatação endotélio dependente é a clássica representação funcional da Disfunção endotelial
Aterogênese Ocorre uma maior susceptibilidade
para aterosclerose em áreas de ramificação dos vasos - fluxo turbulento (shear stress)
Existem genes ateroprotetores que são seletivamente aumentados pelo fluxo laminar (óxido nítrico, ânion superóxido e ciclogenase-2)
Aterogênese A aterosclerose resulta da presença
de fatores nocivos que incidem universalmente sobre o endotélio e da ausência de fatores ateroprotetores
É uma doença SISTÊMICA, podendo ser FOCAL ou DIFUSA
Aterogênese A influência aterogênica desses
fatores de risco, isoladamente ou em conjunto, é variável entre os indivíduos, reforçando a importância de outras condições patológicas, ou dos aspectos imutáveis como idade, gênero e predisposição genética
Aterogênese Mecanismos
Hemodinâmico (hipertensão arterial) Bio-humoral (dislipidemia) Acúmulo de produtos finais da
glicação não enzimática (Diabetes) Irritantes químicos (Tabagismo) Aminas vasoativas (Estresse) Infecção Genéticos
Recrutamento Ocorre inicialmente acúmulo de
partículas lipídicas na íntima arterial
São modificadas pela oxidação e são englobadas pelos macrófagos
A produção de LDL oxidada tem relação direta com a concentração sérica do LDL, com a permeabilidade do endotélio e a produção de proteoglicanos da parede
Recrutamento Versican Versican é um proteoglicano
identificado no tecido vascular ou sintetizado por células vasculares
Em quantidade moderada e associado ao ácido hialurônico proporciona uma matriz viscoelástica capaz de absorver o impacto de forças mecânicas
Recrutamento Em quantidades elevadas é
modificado por fatores de fatores de crescimento e citocinascrescimento e citocinas e torna-se retentor de lipoproteínas
Ligadas ao Versican as lipoproteínas são mais suscetíveis a oxidação e á hidrólise enzimática - aumenta a aterogênese
Circulation October 16, 2007
Recrutamento
Em paralelo ocorre o recrutamento de leucócitos circulantes para a túnica íntima através da expressão de moléculas de adesão em sua superfície
Recrutamento As partículas modificadas de LDL
estimulam a produção de citocinas, as quais estimulam a expressão de genes codificadores de moléculas de adesão E-selectina e duas moléculas de adesão da
família das imunoglobulinas - molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) e a molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1)
Recrutamento O recrutamento de leucócitos envolve
etapas: Rolamento da célula leucocitária
mediado por selectinas Adesão dependente da interação com
VCAM-1 e ICAM-1, além de integrinas na superfície do leucócito
Migração através de fatores quimiotáticos (MCP-1)
Recrutamento Os linfócitos são recrutados por outro
grupo de quimiocinas Proteína 10 induzida por interferon 10
(IP-10) Quimiocina alfa de célula T induzida
por interferon (I-TAC) Monocina induzida por interferon y
(MIG)
Recrutamento Outros receptores estão implicados
no recrutamento de monócitos, que se apresentam de forma distinta na sua superfície
Esta subpopulação de monócitos caracterizados pela expressão desses receptores parecem predestinados a infiltrar tecidos inflamados, como a placa aterosclerótica em formação
Circulation March 25, 2008
Estria gordurosa Na parede do vaso os monócitos
podem se diferenciar em macrófagos
Os macrófagos são capazes de incorporar as lipoproteínas modificadas que se acumularam na íntima
Estria gordurosa Os receptores “toll-like” (TLRs)
presentes nos macrófagos reconhecem antígenos provenientes de microrganismos com padrão molecular semelhante
São capazes de iniciar respostas inflamatórias e induzir programas de ativação celular a partir dos antígenos reconhecidos
Estria gordurosa Nesse cenário vias de sinalização
intracelular - fator nuclear - culminam com a secreção de diversas citocinas pró inflamatórias e metaloproteinases
A incorporação de partículas lipídicas pelo macrófago o torna vacuolado sendo denominada de célula espumosa (foam cell)
Estria gordurosa
Quando repleto de células espumosas, o espaço subendotelial é considerado um foco aterogênico embrionário - estria gordurosa (fatty streak)
Estria gordurosa A estria gordurosa apresenta curso
imprevisível Permanece quiescente Progredir
Macrófagos - peças chave Responsáveis pela fase da resposta
imunológica - inata ou antígeno independente
Progressão do ateroma
Imunidade adaptativa Ocorre acúmulo de linfócitos T - papel
regulatório Moléculas de adesão (VCAM-1 e
ICAM-1) - participam da migração de linfócitos T para a íntima
Progressão do ateroma
Os linfócitos T, estimulados pelos macrófagos iniciam uma resposta imunológica (reação mais lenta e mais precisa) - resposta adaptativa ou antígeno dependente
Progressão do ateroma
O antígeno ligado ao complexo principal de histocompatibilidade é reconhecido pelo receptor do linfócito T e associado a fatores co-estimulatórios (CD40 )
Ativam os linfócitos T Proliferação celular Secreção de citocinas
Caracterização da placa
A placa é constituída por aproximadamente 40% de macrófagos e 20% de linfócitos T
Os linfócitos T são classificados de acordo com suas funções
CD8+ citotóxico CD4+ “helper”
Caracterização da placa A maioria dos linfócitos T
encontrados na aterosclerose são CD4+
Baseados na secreção de citocinas diferenciam-se em dois perfis citotóxico ou “helper” são classificados em Tc1 ou Tc2 e Th1 ou Th2 respectivamente
Caracterização da placa As células Tc1 e Th1 tem a expressão
IL-2 e Interferon N Desempenham papel no “clearance”
de patógenos intracelulares
Enquanto que as células Tc2 e Th2 tem a expressão IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13
Caracterização da placa Os linfócitos Th1 promovem doença
aterosclerótica
Os linfócitos Th2 via secreção de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 tem efeito contrário a aterosclerose
Caracterização da placa Células T regulatórias (Treg) (Treg) são
CD4+ e DD25+ e auxiliam no controle da auto imunidade
Desempenham papel contrário a formação de aterosclerose
Caracterização da placa As células T “Natural Killer” (NKT) “Natural Killer” (NKT)
são linfócitos T inatos e apresentam fenótipo CD3-, CD4- e CD8-
Os linfócitos NKT Regulam a diferenciação de
macrófagos Contribuem na formação de células
gordurosas
Caracterização da placa O equilíbrio entre os subtipos Th1 e
Th2 pode variar ao longo do tempo
Essa variação do perfil das citocinas pode influenciar a progressão da placa e contribuir para a heterogeneidade histológica do ateroma
Current Opinion in Cardiology 2007, 22; 545-551
INJÚRIA
Resposta local Resposta sistêmica
Eventos celulares e moleculares
Reparar o Endotélio Lesado
Circulation November 22, 2005
Aterogênese
Aumento da injúria Desequilíbrio
Reparação / Inflamação
Remodelamento
Glagov S et al N Engl J Med 1987; 316: 1371-5 Cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Placa vulnerável
É a placa que se rompe Tamanho do núcleo necrótico Inflamação Espessura da capa fibrosa
Placa vulnerável
Cedido pelo Professor Murilo Bittencourt
Libby, P., Circulation 1995;91:2844-2850
Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010
Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010
Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010
Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010
Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2009
Curr Probl Cardiol, November 2010
European Heart Journal (2010) 3, 2456–2469
European Heart Journal (2010) 3, 2456-2569
Referências Livro texto
1. Tratado de Cardiologia SOCESP - 2ª edição - 2009 (conteúdo teórico)
2. Braunwald Heart Disease 6ª ed – 2001 (Gravura da parede arterial)
Artigos consultados 1. Circulation February 23, 2010 2. Circulation October 16, 2007 3. Circulation March 25, 2008 4. Current Opinion in Cardiology 2007, 22; 545-551 5. Circulation November 22, 2005
Referências Artigos consultados
6. Arterioscler Thromb Vasc Biol July 2010 7. Arterioscler Thromb Vasc Biol July 20098. 8.Curr Probl Cardiol, November 2010 9. European Heart Journal (2010) 3, 2456–2469 10. Glagov S et al N Engl J Med 1987; 316: 1371-5 (imagem) 11. Libby, P., Circulation 1995;91:2844-2850