aterosclerose

Scientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005 203

Fisiopatologia e aspectos inflamatórios da aterosclerose Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EHARTIGO DE REVISÃO

Fisiopatologia e aspectosinflamatórios da aterosclerosePhysiopathology and inflammatoryaspects of atherosclerosis

MARIA G.V. GOTTLIEBGISLAINE BONARDIEMÍLO H. MORIGUCHI

RESUMO

Objetivo: Apresentar e avaliar o que tem sedescoberto recentemente sobre a fisiopatologia, epi-demiologia e aspectos inflamatórios envolvidos naaterosclerose dentro de uma perspectiva multidisci-plinar.

Fonte de dados: Foram realizadas compilaçõesbibliográficas sobre artigos científicos originais e derevisão em revistas indexadas no MEDLINE no pe-ríodo de 1970 ao atual que envolvesse assuntos rela-cionados à aterosclerose.

Síntese de dados: A revisão sugere que a ate-rosclerose é uma doença multifatorial com forte com-ponente genético, ambiental e de resposta inflamató-ria, associada ao envelhecimento. No entanto, ainda asua etiologia não está completamente esclarecida.

Conclusão: O entendimento da biologia básica dainflamação na aterosclerose proporcionaria um me-lhor suporte clínico que poderia alterar o caminho daprática da medicina preventiva e propiciar benefíciospara a saúde pública.

UNITERMOS: ARTERIOSCLEROSE/fisiopatologia; ARTE-RIOSCLEROSE/epidemiologia; INFLAMAÇÃO; ENVELHECI-MENTO.

ABSTRACT

Objective: To present and evaluate that havediscovery recentely about physiopathology, epidemilogy andinflammatory aspects involved in atherosclerosis intomultidisciplinary perpective.

Source of dates: Bibliographical compilations wereaccomplished on original articles and revisions publishedin journals indexed in MEDLINE among 1970 to presentthat involved related subjects to atherosclerosis.

Synthesis of dates: The revision of suggest that theatherosclerosis is a multifactorial disease with stronggenetic component, environmental and inflammatoryresponse ageing-related. However, its etyology still is notcompletely explained.

Conclusion: The understanding of basic biology of theinflammation in atherosclerosis would provide a betterclinical support that could alter the way of preventivemedicine practice and provide benefice to public health.

KEY WORDS: ARTERIOSCLEROSIS/physiopathology;ARTERIOSCLEROSIS/epidemiology; INFLAMMATION; AGING.

* Bióloga. Mestre em Ciências da Saúde.** Médica Geriatra. Doutoranda do Programa de Pós Graduação em Gerontologia Biomédica do Instituto de Geriatria e Gerontologia

da PUCRS.*** Médico MD, PhD. Professor do Instituto de Geriatria e Gerontologia da PUCRS.

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Fisiopatologia e aspectos inflamatórios da aterosclerose Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EH

INTRODUÇÃO

A palavra aterosclerose deriva do grego atero,que significa caldo ou pasta, e esclerose, quecorresponde a endurecimento. A aterosclerose éuma doença multifatorial, lenta e progressiva,resultante de uma série de respostas celulares emoleculares altamente específicas(1). O acúmulode lípides, células inflamatórias e elementos fi-brosos, que se depositam na parede das artérias,são os responsáveis pela formação de placas ouestrias gordurosas, e que geralmente ocasionama obstrução das mesmas(2). Na patogenia dadoença aterosclerótica, um conjunto de fatoresde risco clássicos e emergentes têm sido corre-lacionados (Quadro 1)(1). Contudo, as lipopro-teínas, principalmente as lipoproteínas de baixadensidade (LDL-c) têm ocupado um papel dedestaque na etiologia da doença aterosclerótica,ainda que, muitos indivíduos desenvolvemdoença cardiovascular na ausência de anormali-dades no perfil das lipoproteínas(2). Embora qual-quer artéria possa ser afetada, os principais al-vos da doença são a aorta e as artérias coronáriase cerebrais, tendo como principais conseqüên-cias o infarto do miocárdio, a isquemia cerebrale o aneurisma aórtico. Estudos têm sugerido duasfases interdependentes na evolução da doençaaterosclerótica(3 ,4).

– a fase “aterosclerótica”, predomina aformação anatômica da lesão ateroscleró-tica sob a influência dos “fatores de riscoaterogênicos” clássicos e que leva décadaspara evoluir. Devido à sua história lenta egradual, sua evolução geralmente não trazconsigo manifestações clínicas dramáticas;

– a fase trombótica, a influência dos “fatoresde risco trombogênicos” determina a for-

mação aguda de trombo sobre a placaaterosclerótica, fenômeno este diretamen-te ligado aos eventos agudos coronarianos,como infarto do miocárdio, angina instávele morte súbita.

Manifestações agudas, como angina instável(AI) e o infarto agudo do miocárdio (IAM), sãogeralmente desencadeadas por desestabilizaçãoda placa aterosclerótica, com redução significati-va e abrupta da luz do vaso devida à formaçãolocal do trombo. Sobretudo, constitui uma dasprincipais colaboradoras para o desenvolvimen-to de doenças cardiovasculares(5 ).

A doença aterosclerótica é a principalrepresentante dos processos patológicos car-diovasculares ligados ao envelhecimento(6),uma vez que se manifesta em indivíduos adul-tos, cuja incidência aumenta exponencialmentea partir dos 45 anos de idade. No entanto, algunsestudos detectaram a prevalência de placasateroscleróticas superior a 40% nas autópsiasde adultos jovens, sugerindo que o processoaterosclerótico ocorra precocemente(7). Alémdisso, Napoli et al.(8) postulam que a aterosclerosepode iniciar na fase fetal, intra-uterina (poden-do ser potencializada por hipercolesterolemiamaterna), progredir lentamente na adolescênciae apresentar manifestações clínicas na idadeadulta.

Nas sociedades ocidentais, a aterosclerose écausa primária de 50% de todas as mortes rela-cionadas com infarto do miocárdio e acidentevascular cerebral (AVC)(9). Contudo, países comoa Groenlândia, Islândia e Japão têm baixa pre-valência de aterosclerose, principalmente entreos esquimós, sugerindo uma forte relação com oestilo de vida, dieta e composição genética dosindivíduos(10,11).

Marcadores Inflamatórios

Marcadores Hemostáticos/ Trombóticos

Fatores Plaquetários Fatores Lipídicos Outros Fatores

Proteína C-reativa Fibrinogênio Agregação Plaquetária Lp(a) Homocisteína Interleucinas Fator von Willebrand Atividade Plaquetária APO A e B Lípase A2 Moléculas de Adesão Pró-trombina

fragmento1+2 Tamanho e volume de Plaquetas

LDL-ox Microalbuminúria ECA

CD40 Fatores V, VII e VIII Polimorfismo APOE Amilóide A sérica Dímero D

Fibrinopeptídeo A PAI-1 Ativador Plasminogênio Tecidual

Agentes Infecciosos

QUADRO 1 – Marcadores e fatores envolvidos na aterogênese, segundo Hackman GD and Anand SS, 2003(1).



O conhecimento da fisiopatologia destadoença tem evoluído desde o século passado,quando, em 1970, a idéia da existência de rela-ção direta entre lípides e aterosclerose domina-va o pensamento médico devido a estudos expe-rimentais e clínicos demonstrando forte relaçãoentre hiperlipidemia e formação de ateroma(12).Entretanto, atualmente as evidências científicasdemonstram que os mecanismos envolvidos nagênese da doença aterosclerótica são extrema-mente complexos e envolvem a interação de com-ponentes genéticos, ambientais e resposta infla-matória(1,2,13,14).

RESPOSTA INFLAMATÓRIA,INJÚRIA ENDOTELIAL E MECANISMOSDE FORMAÇÃO DA PLACAATEROSCLERÓTICA

Uma vez que a aterosclerose é postuladacomo uma doença progressiva caracterizada peloacúmulo de lípides, elementos fibrosos e infla-matórios, especificamente de resposta à injúriaendotelial vascular, tal situação pode resultar dainteração de várias forças, incluindo anormali-dades metabólicas e nutricionais, tais comohiperlipidemias, forças mecânicas associadascomo a hipertensão arterial, toxinas exógenascomo aquelas encontradas no tabaco, proteínas

anormalmente glicosiladas associadas com osdiabetes mellitus, lípides ou proteínas modificadasoxidativamente e, possivelmente, infecções viraise bacterianas (Figura 1)(1,13,14,15).

Estudos epidemiológicos têm revelado diver-sos fatores de risco genético-ambientais impor-tantes associados à aterosclerose. Entretanto, acomplexidade de patologias com etiologia pou-co conhecida ou que envolvam interações demecanismos celulares e moleculares tem dificul-tado o entendimento a respeito das causas dodesenvolvimento da placa. Atualmente, está es-tabelecido que a aterosclerose não é uma simplese inevitável conseqüência degenerativa do enve-lhecimento, mas uma condição inflamatória quepode ser convertida em um evento clínico e agu-do ocasionado pela ruptura da placa e formaçãode trombos(9).

A resposta inflamatória na aterogênese é me-diada através de mudanças funcionais em célu-las endotelias (CEs), linfócitos T, macrófagos de-rivados de monócitos e células dos músculoliso(2,16). A ativação destas células desencadeia aelaboração e interação de um extenso espectro decitoquinas, moléculas de adesão, fatores de cres-cimento, acúmulo de lípides e proliferação decélulas do músculo liso(17). Adicionalmente, a res-posta inflamatória pode ser induzida peloestresse oxidativo, principalmente à oxidação daLDL-c(14,2,18).

Figura 1 – Eventos iniciais na formação de lesão aterosclerótica.

Endócrino(Diabetes Mellitus) Hiperlipidemia Tóxico

(Nicotina)Mecânico

(Hipertensão)Genético

(Homocisteína)

Comprometimento funcional do endotélio

Aumento do influxo de LDL ou outros lípides

Início da inflamação/influxo de monócitos

Cicatrização inadequadaProliferação de Células do Músculo Liso

Deposição de MatrizFormação de AteromaFormação de Trombo

* Acredita-se que estes passos possam ocorrer em ordem inversa

OCLUSÃO TERMINAL

Combinação destes Fatores

*

*

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Estas interações resultam em expressão e se-leção de vários mediadores potenciais da forma-ção de lesão vascular, tais como fatores de cres-cimento de endotélio vascular (VEGF), o fator decrescimento de fibroblastos (FGF), a interleucina-1 (IL-1) e os fatores de transformação -α e -β(TGF-α, TGF-β). A IL-1, e os TGF-α e TGF-β po-dem inibir a proliferação endotelial e induzir aexpressão genética secundária pelo endotélio defatores de crescimento, como o fator de cresci-mento derivado de plaquetas (FCDP) e outrosmediadores potenciais da formação de lesãovascular(14,2). O TGF-β também induz a síntese detecido conjuntivo pelo endotélio. Além disso,as células endoteliais produzem fatores esti-mulantes de colônias de macrófagos (M-CSF),fatores estimulantes de colônias de macró-fagos-granulócitos (GM-CSF) e LDL-ox, que sãomitogênicos e fatores ativadores dos macrófagosadjacentes(15,2). As células endoteliais tambémfornecem fatores quimiotáxicos potentes queafetam a quimiotaxia dos leucócitos, incluindoa LDL-ox e a proteína-1 quimiotáxica dosmonócitos (MCP-1), além de modular o tônusvasomotor através da formação de óxido nítrico(ON), prostaciclina (PGI2) e endotelinas(19).

MOLÉCULAS DE ADESÃO DELEUCÓCITOS E CITOQUINAS

As moléculas de adesão têm emergido comoparticulares candidatas para adesão precoce deleucócitos no endotélio arterial em sítios deateromas iniciais. Entre as principais moléculasde adesão, destacam-se a moléculas de adesãovascular (VCAM-1), a molécula de adesãointercelular (ICAM-1), a E-seletina, também de-nominada de molécula de adesão de fase aguda,molécula de adesão entre endotélio e leucócitos,entre outras(2). Acredita-se que a secreção de mo-léculas de adesão é regulada por citoquinas sin-tetizadas em pequenas concentrações peloendotélio arterial(20). Destas salientam-se IL-1,IL-4, o TFN-α e a gama interferon (IFN-γ)(20). Navigência de disfunção endotelial, a concentraçãodestas citoquinas eleva-se, estimulando a produ-ção de moléculas de adesão, assim favorecendoo recrutamento e adesão de monócitos à superfí-cie endotelial. Luscinkas et al.(21) estudaram a se-qüência de eventos desencadeados pela interaçãode monócitos e células endoteliais ativadas pelaIL-4. Foram observadas quatro fases distintas:1) a fase de rolamento, onde se estabelece o con-

tato inicial entre monócitos e a superfície en-dotelial em condições hemodinâmicas normais,sendo mediada pela L-seletina; a interação é coma porção glicídica das glicoproteínas presentes namembrana dos leucócitos; 2) a fase de parada écaracterizada pela ativação de monócitos que seconectam as moléculas de adesão. Esta fase é de-pendente de integrinas presentes nos monócitoscomo α4β1 e da VCAM-1. Os monócitos aderi-dos podem se espalhar na superfície apical doendotélio, originando a terceira fase, denomina-da de espalhamento. Tal processo é dependentede integrinas β2 sinetizadas pelos monócitos e deICAM-1 e/ou ICAM-2 presentes nas célulasendoteliais. Os monócitos já espalhados migramàs junções intercelulares e ganham o espaçosubendotelial por diapedese; esta fase final é co-nhecida como fase diapedese. As moléculas deadesão podem promover lesão endotelial por di-minuição da distância entre monócitos e célulasendoteliais e facilitação do ataque de espéciesativa de oxigênio (EAOs), originadas de monó-citos ativados, constituindo um fator adicionalfavorecedor à aterogênese.

A molécula de adesão vascular-1 (VCAM-1)liga-se às classes de leucócitos encontradas emateromas nascentes: monócitos e linfócitos T. Ascélulas endoteliais expressam VCAM-1 em res-posta à entrada de colesterol em áreas propensasà formação da lesão(22). Adicionalmente, obser-vou-se, em modelos experimentais aterogênicoscom formação de lesão, um aumento das VCAM-1 anterior ao começo do recrutamento deleucócitos(23). Contudo, experimentos com va-riantes de VCAM-1, introduzidos em camun-dongos suscetíveis a aterogênese, por meio dainativação do gene da apolipoproteína E (APOE),mostraram reduzir a formação da lesão(24). O me-canismo de indução das VCAM-1, depois de umadieta aterogênica, provavelmente, depende da in-flamação, provocada por lipoproteínas modifica-das acumuladas na íntima arterial em respostaa hiperlipidemia(24). Logo, constituintes de lipo-proteínas modificadas, entre elas, fosfolipídeosoxidados e cadeias curtas de aldeídos resultamda oxidação lipoprotéica, que podem induzir aativação transcricional do gene VCAM-1 media-do em parte pelo fator nuclear-kB (NF-kB)(25).

CONCLUSÃO

Múltiplas interações entre plaquetas, linfóci-tos T, macrófagos, células do músculo liso, mo-



léculas de adesão e componentes genéticos têmsido documentadas e provavelmente promovamo ambiente de inflamação e crescimento neces-sários para provocar injúria endotelial(2). Este pro-cesso é propagado pelo aumento de transportepor transcitose da LDL para a camada íntima,verificando-se o acúmulo dessas lipoproteínas,tanto na forma nativa quanto na oxidada, ini-ciando a formação da placa de ateroma(20). Con-seqüentemente, sob a persistência da interaçãodestes fatores, a inflamação crônica persiste, le-vando a uma cicatrização inadequada da lesão.Finalmente, pode ocorrer a formação de trombocom a oclusão do lúmem vascular provocandoisquemia cardíaca e acidente vascular cerebral(15).

Como mencionado acima, muitos indivíduosdesenvolvem doença cardiovascular na ausênciade anormalidades no perfil de lipoproteínas. Porisso, a viabilidade de efetivar terapias para a pre-venção de doenças cardiovasculares e seus des-fechos negativos, traduz-se em uma necessidadeimperativa de identificar indivíduos de baixo,médio e alto risco, dentro de uma determinadapopulação para a aplicação de intervenções efi-cazes, antes dos problemas manifestarem-se.

Esta nova idéia a respeito do entendimentoda patogênese da aterosclerose levanta questio-namentos e abre oportunidades na prevenção eterapia desta doença. Portanto, o entendimentoda biologia básica da inflamação na ateroscleroseproporcionaria um melhor suporte clínico quepoderia alterar o caminho da prática da medici-na preventiva e propiciar benefícios para a saú-de pública.

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Endereço para correspondência:MARIA G.V. GOTTLIEBInstituto de Geriatria e Gerontologia da PUCRSAv. Ipiranga, 6690, 3° and. – PartenonCEP 90610-000, Porto Alegre, RS, BrasilFone: (51) 3336-8153E-mail: [email protected]

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