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Asma de Difícil Controle na Criança

Renato T. SteinCentro Infant

Instituto de Pesquisas Biomédicas da PUCRS

Definição de ADC

� Doença COMPLEXA e HETEROGÊNEA

� Terminologia� Asma refratária, grave, de difícil controle, resistente,

problemática…

� Necessidade de medicações em doses elevadas� Sem controle da doença

ATS Workshop Report, Am J Respir Crit Care Med, 2000

Asma de Difícil Controle

� Asma mal controlada (sintomas crônicos, exacerbações episódicas, necessidade de uso contínuo de tratamento com beta-agonistas de ação curta) apesar de doses > 800mg de budesonida ou equivalente por >6 meses

Chung KF et al., ERJ 1999

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Pontos chaves em ADC

1. Detecção precoce

2. Diagnóstico adequado

3. Manejo efetivo

Diagnóstico de ADC em crianças

� Critérios diagnósticos (crianças)

� Em uso de CI ≥ 800 µg (budesonida ou equivalente), com pelo menos 2 outras tentativas com associações (LABA, anti-leucotrieno, teofilina), e com:

� Sintomas persistentes (> 3meses)

� Exacerbações

� Obstrução persistente das vias áereas (� FP)

� Necessidade de uso contínuo de CO

Problematic Severe Asthma in Childhood Initiative Group (PSACI Group). ERJ 2010

Diagnóstico de ADC em crianças

Hedlin et al. PSACI Group. ERJ 2010

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Diagnóstico de ADC em crianças

� Abordagem da ADC por etapas

1. Diagnóstico incorreto (“not asthma”)

2. Presença de co-morbidades (“asthma plus”)

3. Não responsiva a tratamento (“difficult asthma”)

4. “Verdadeira” (“severe, therapy-resistant asthma”)

Lødrup Carlsen et al. (PSACI Group) ERJ 2011

Abordagem em ADCAvaliações

� Pneumologista (pediátrico)

� ORL

� Gastroenterologista

� Psiquiatra/Psicólogo

� Nutricionista

� Fisoterapeuta

� Fonoaudiologista

Exames� ACT/ QoL

� Teste terapêutico com CO

� Rx tórax

� Teste do suor

� Hemograma/imunoglobulinas/anti-HIV

� Função pulmonar/broncoprovocação

� Teste cutâneo ou RAST

� Escarro induzido

� TC de tórax

� FeNO

� LBA

� Visita domiciliar

Adaptado de: Lødrup Carlsen et al. (PSACI Group) ERJ 2011

Função pulmonar em escolares com asma grave

Luisi et al. JBP 2012

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Coorte Noruega, Asma Severa

� Coorte prospectiva nascimento (Environment and Childhood Asthma Study in Oslo); idade 10a (n= 616)

� 154 com asma ativa; realizaram espiro, BHR, teste cutâneo e eNO.

� Asma Severa: pobre controle em tratamento de >800 mcg de Budesonida

Lang A. et al. Allergy 2008

Coorte Noruega, Asma Severa

� Prevalência aos 10 anos de asma ativa severa na população geral era 0.5% (3/616) e entre as crianças com asma ativa era de 4.5% (3/67)

� As 10/154 crianças com asma severa apresentavam HRV mais pronunciada (60% vs. 22%)

� Crianças com dx de asma severa usavam terapias combinadas muito mais frequentemente (90% vs. 32%)

Lang A. et al. Allergy 2008

Desfechos clínicos – OCA Study

Lang A. et al. Allergy 2008

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Epidemiology and Natural History of Asthma:Outcomes and Treatment Regimens (TENOR)

� Estudo prospectivo, observacional, por 3 anos acompanhou pacientes com asma grave ou de difícil tratamento

� Total n= 4756 pacientes

� Idades entre 6-17 anos: 1261 sujeitos

Chipps BE et al. JACI 2007

Critérios de Entrada no Estudo

� Evidência de alto uso do sistema de saúde:� > 2 consultas não planejadas por asma ou

� > 2 exacerbações com uso de corticóide oral

� Alta frequência de medicações (uso atual de 3 medicações para controlar asma ou ou dose alta de corticóide inalado ou uso de >5 mg/dia de prednisona oral por longos períodos)

� Ou as duas opções, nos últimos 12 meses.

Chipps BE et al. JACI 2007

Uso de Medicações

Chipps BE et al. JACI 2007

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Tratamento de Asma e Uso do Sistema de Saúde

� 62%: > 3 medicações de controle contínuas� 53% das crianças e

44% dos adolescentes necessitaram CO regate

� 25% das crianças e 19% dos adol. precisaram atendimento em SE

� Intubação: 10% a 15%

Chipps BE et al. JACI 2007

Tenor Study

Chipps BC et al. JACI 2012

Desencadeantes principais (self-reported) TENOR

Haselkorn T et al. Pediatr Allergy Immunol 2010

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Conclusões principais: TENOR Study

� Alta frequência de co-morbidades, sensibilização alérgica e níveis elevados de IgE;

� Associação entre maior grande diminuição de fluxos expiratórios e altos níveis de IgE� Níveis de IgE levels maiores em meninos; variava

conforme idade nos dois sexos

Haselkorn T et al. Pediatr Allergy Immunol 2010

Impacto de F. Pulmonar em uso de C.O. e Internações hosp.

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NON-CONTROLLED ASTHMA: CHILDREN < 5Y

GINA Guidelines:Asthma Management in Children > 5y and Adults

Tratamento de ADC

� Terapia de manutenção (Etapa 4 e 5; GINA 2009)

� CI (dose alta: fluticasona ≥ 500µg) + LABA

� Anti-leucotrienos

� Anti-IgE

� Corticóide oral

� Teofilina

� Outros

Bush et al. PSACI Group. ERJ 2010

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Tratamento de ADC

� Teste terapêutico de resposta a CO

� Prednisolona: 1 mg/kg; Triancinolona IM

� Duração: 14 dias

� Monitorização de efeitos colaterais

Bush et al. PSACI Group. ERJ 2010

Tratamento de ADC

Mc Donald et al. Respirology 2011

Tratamento de ADC

� Omalizumabe (Xolair®)� Anticorpo monoclonal anti-IgE

� Idade: > 6 anos

� Aplicação subcutânea, 1-2x/mês

� Dose: calculado pelo peso e nível de IgE sérica

� Efeitos adversos: reação local, anafilaxia (<0,1%)

� Benefício:� Melhora da qualidade de vida

� � das exacerbações

� � dos sintomas e do uso de CI

Fried et al. Curr Opin Pediatr 2010

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Tratamento de ADC

Busse et al. NEJM 2011

• Ensaio clínico (EUA)

• N=419• Id: 6-20 anos• Xolair x placebo

• � sintomas• � exacerbações• � uso de CI

� Omalizumabe (Xolair®) em asma infantil (inner city children)

Protocolo para indicação de Omalizumabe

Protocolo HSL/PUCRS

Dose elevada de CI + LABA (>3 meses)

• Sintomas noturnos• Limitação das atividades• Sintomas diurnos• Uso de medicação de resgate• Exacerbações

Uso de CO contínuo

Asma atópica – SPT + IgE sérica (30-1500 UI/mL)

Iniciar Xolair

Tratamento de ADC

� Tratamentos alternativos

� Teofilina

� Macrolídeos

� Imunoterapia

� Ciclosporina, metotrexate, sais de ouro

� Outros: imunoglobulina, etc.

Bush et al. PSACI Group. ERJ 2010

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AIRLA - Control of Asthma

AIRLA – Controle de Asma

� Pacientes com sintomas diários: 56%

� Acordam à noite por sintomas: 51%

� Dias perdidos de escola: 58%

� Dias perdidos em trabalho: 31%

� Uso de ICS: 6%

� Uso de drogas de alívio sintomático: 60%

Neffen H et al. Rev Panamer Salud Pub 2005

Estudo BRIGHT

� Amostra de escolares: n=1,975

� Crianças com asma: n=334

� Crianças recrutadas na fase II: n=129

Prevalência: 17%

Stein RT, Pitrez PM, Jones MH, Mattiello R et al. 2013 (preliminary data)

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Características da população de asmáticos

n=129 (%)

Age, years 10.65±1.12

Gender, male 64/129 (49.6)

Caucasians 82/129 (63.6)

Maternal hx of asthma 43/129 (33.3)

Passive smoking 51/122 (42)

Obese/overweight 45/119 (38)

Atopy 86/109 (79)

FEV1, z score 0.006±0.99

Uncontrolled disease – ACT 68/113 (61)

Uncontrolled disease – GINA 102/115 (89)

Written medical prescription 23/122 (19)

ER visit, last 12m 72/122 (59)

Dx of allergic rhinitis 79/123 (65)

Preventive treatment 30/115 (26)

Characteristics of the subjects studied

n=129 (%)

Age, years 10.65±1.12

Gender, male 64/129 (49.6)

Caucasians 82/129 (63.6)

Maternal hx of asthma 43/129 (33.3)

Passive smoking 51/122 (42)

Obese/overweight 45/119 (38)

Atopy 86/109 (79)

FEV1, z score 0.006±0.99

Uncontrolled disease – ACT 68/113 (61)

Uncontrolled disease – GINA 102/115 (89)

Written medical prescription 23/122 (19)

ER visit, last 12m 72/122 (59)

Dx of allergic rhinitis 79/123 (65)

Preventive treatment 30/115 (26)

BRIGHT Severidade de Asma

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Induced sputum

n=129 (%)

Success rate 62/129 (48)

Cellular patternEosinophilic 19/62 (31)

Neutrophilic 23/62 (37)

Mixed 17/62 (28)

Paucigranulocytic 3/62 (5)

Lower airway inflammation: 95% of patients !!!

Adesão ao Tratamento

� Níveis de aderência/persistência variam de 5-50%1

� Padrão de uso de medicações é esporádico2

� Para melhora significativa em desfechos importantes é preciso uma aderência de 50%3

� Falta de adesão é responsável por 60% das hospitalizações4

1Luskin AT Bukstein DA Ann Allergy 1999, 2001 Suissa S, Thorax 2002 , 2Bender B JACI2003, 3Luskin AT, Bukstein DA JACI 2001, 4Williams LK JACI 2004;114:1288-1293

Criação de Centros de Referência em ADC

� Equipe multidisciplinar

� Área física� Consultórios

� Laboratório de Função Pulmonar

� Áreas de apoio� Imagem

� Laboratório de citologia

� Outros

Mc Donald et al. Respirology 2011

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Pneumo Ped - PUCRS� Marcus H. Jones, MD

� Paulo M. Pitrez, MD

� Leonardo Pinto, MD

� Cristina Bonorino, PhD

� Ana Paula Duarte, PhD

� Barbara Porto, PhD

� Rita Mattiello, PhD

� Edgard Sarria, MD

� Ana Duarte, PhD

� Barbara Porto, PhD

� Residentes, alunos de pós-graduação