A Base Genética do

Câncer

Disciplina: Genética BásicaProfessor: Michel Barros FariaAlunos: Allan Alves

Amanda GerardelLuyara MunizRamon ScolariRúbia SouzaYago Jeveaux

Câncer é a proliferação descontrolada de célulasanormais do organismo. As células normais docorpo vivem, se dividem e morrem de formacontrolada. As células cancerosas são diferentes,não obedecem a esses controles e se dividem semparar. Além disso, não morrem como as célulasnormais e continuam a se proliferar e a produzirmais células anormais.

Câncer

· Câncer - São células anômalas com capacidade demultiplicação, invasão a distância e de destruição. Ocâncer é sempre maligno.

· Tumor - É o aumento anormal de um tecido, podeser maligno ser for criado por células cancerígenas,mas pode ser benigno se for por células semcaracterísticas de câncer.

· Neoplasia - Semelhante a tumor.

Alguns termos para melhor compreensão:

· Carcinoma - Câncer originado das célulasepiteliais (tipo de células que recobre a pele e amaioria da superfície dos órgãos).

· Sarcoma - Câncer originado de células demúsculos, gordura, osso e cartilagem.

· Mesotelioma - Câncer originado de células domesotélio, tecido que envolve alguns de nossosórgãos como a pleura, pericárdio e peritônio.

· Leucemia - Câncer que se origina de células dosangue na medula óssea.

· Linfoma - Câncer que se origina das células dedefesa do organismo.

Oncogenes: constituem um grupo de genes cujosprodutos têm papéis importantes na regulação deatividades bioquímicas nas células, inclusiveatividades relacionadas com a divisão celular.

Vamos abordar!

Genes supressores tumorais: são elementos cujaa perda ou inativação permite á célula apresentaralgum dos variáveis fenótipos da transformaçãoneoplástica.

Vias genéticas da carcinogênese: são acúmulosde reações químicas que ocorrem em diferentesgenes, se tornando uma via de ligação causando oproliferação de um tumor.

Diagnóstico; Análises Clínicas, Endoscopia,Medicina Nuclear, Núcleo de Diagnósticos porImagem, raio x e ultrasson.

Câncer: Uma doença

genética

Os cânceres são consequência de disfunçõesgenéticas (Dieta, exposição excessiva à luz solarou poluentes químicos);

Surgem quando há mutação dos genes cruciais;

Fonte: www.medsimples.com

Quando as células se desprendem de um tumore invadem os tecidos adjacentes, o tumor émaligno. Quando não invadem, o tumor ébenigno.

Fonte: www.medsimples.com

Tumores malignos podem disseminar-se paraoutros locais do corpo e formar tumoressecundários. Esse processo é denominadoMETÁSTASE.

Fonte: www.dicionariosaude.com

Os tipos mais prevalentes de câncer sãoderivados de populações celulares que sedividem ativamente (células epiteliais do intestino,

pulmão ou próstata);

Formas mais raras de câncer desenvolvem-se apartir de populações de células que geralmentenão se dividem (células musculares ou nervosas

musculares.)

Células cancerosas podem ser cultivadas invitro;

Podem ser obtidas de culturas de célulasnormais tratadas com agentes que induzem oestado canceroso.

As células normais formam monocamada,enquanto as cancerosas crescem umas sobre asoutras, formando massas.

Fonte: www.metalnk.blogspot.com.br

Câncer e Ciclo CelularCrescimento, síntese de DNA e divisão;

Fases do ciclo celular: G1, S, G2 e M;

A transição de cada ciclo requer a integração desinais químicos específicos e respostas precisas aesses sinais, do contrário a célula pode se tornarcancerosa.

As transições entre fases do ciclo são reguladaspor PONTOS DE VERIFICAÇÃO (mecanismo que

impede o avanço ao longo do ciclo até que seja concluído um

processo crucial, como a síntese do DNA ou reparo do DNA lesado).

Proteínas ciclinas e quinases dependentes deciclina (CDK);

Ponto de verificação mais importante do ciclo éo meio de G1, denominado START. A proteínaciclina do tipo D em conjunto com a CDK4determinam, através de sinais externos einternos, o momento para passar para a fase S.

As células com disfunção do ponto deverificação START, se prosseguirem para a faseS sem que haja reparo do DNA lesado, seráreplicado células defeituosas podendo causar ocâncer.

Fonte: www.scielo.br

Câncer e Morte Celular Programada

A morte celular programada é denominadaAPOPTOSE e é um controle de célulasdissidentes que poderiam proliferar de maneiradescontrolada no organismo.

As enzimas caspases removem pequenas partesde outras proteínas por clivagem de ligaçõespeptídicas.

Fonte: www.virtual.unifesp.br

Apoptose

ONCOGENES

O que é oncogênese?

São os processos de formação de cânceres;

• Acontecem de forma lenta;

• O processo passa por vários estágios antes dechegar ao tumor, sendo eles :

Estágio de iniciação;

Estágio de promoção;

Estágio de progressão.

Estágio de Iniciação

• Primeiro estágio da oncogênese;

• Células sofrem os efeitos do agente

cancerígeno;

• Ainda não é possível detectar um tumor

clinicamente.

Estágio de Promoção

• Segundo estágio da oncogênese;

• Transformação da célula em célula maligna;

• Necessita de um longo e contínuo contato com oagente cancerígeno promotor;

• EX: Componentes da alimentação e exposiçãoexcessiva e prolongada a hormônios.

Estágio de Progressão

• Ultimo estágio;

• Multiplicação descontrolada e irreversível dacélula alterada;

• Câncer evolui até o surgimento das primeirasmanifestações clínicas da doença.

Oncogenes virais

Vírus indutores de tumor

• O primeiro vírus indutor de tumor foidescoberto em 1910, por Peyton Rous;

• Vírus causador do sarcoma;

• Foi localizado no tecido conjuntivo de galinhas;

• Denominado vírus de sarcoma de Rous;

• Gene responsável pelo sarcoma é o v- rsc.

Oncogenes virais

• São ocasionadas por retrovírus indutores detumor;

Oncogenes virais

• Genoma constituído de RNA em vez de DNA;

• Após a entrada na célula o RNA viral é usado comomolde para a síntese de DNA complementar;

• O RNA viral é inserido em uma ou mais posições noscromossomos das células;

Oncogenes virais

Oncogenes virais

• Inserção em uma ou mais posições doscromossomos das células.

Oncogenes virais

• Segundo estudos existem pelo menos 20diferentes oncogenes virais;

• Elas são denominadas de v-onc;

• Cada tipo de oncogene viral codifica umaproteína que poderia ter um papel na regulaçãode expressão de genes celulares.

Proto- oncogenes

• Semelhança entre proteínas codificadas poroncogenes virais e proteínas codificadas porcélulas saudáveis;

• Essa semelhança se dá o nome de HomólogosCelulares;

• Semelhanças de origem evolutiva.

Proto- oncogenes

Proto- oncogenes

• Exemplo: Células do sarcoma, gene v-rsc.

• Um o gene saudável contém 11 íntrons nohomólogo v-src, enquanto o gene viral nãocontém.

• Evolução de um gene viral v-src a partir de umhomólogo normal que em uma dada fase perdeuseus íntrons.

Proto- oncogenes

• As sequências codificadoras das proteínasoncogênicas diferem-se apenas em 18nucleotídeos das proteínas de uma célulanormal;

• Uma célula oncogênica codifica uma proteína deapenas 526 aminoácidos, enquanto uma célulanormal codifica uma proteína de 533aminoácidos.

Rearranjos Cromossômicos• Tipos de deleções de cromossomos que

ocasionam uma mutação que pode se tornarcancerígena;

• Ocorre geralmente nos braços doscromossomos;

Rearranjos Cromossômicos

• Leucemia Mielogênica Crônica (CML);

• Associada a uma mutação no cromossomoo 22;

• Denominado cromossomo Philadelphia;

• Resultado de uma translocação recíproca entreos cromossomos 9 e 22.

Rearranjos Cromossômicos

Rearranjos Cromossômicos• Nas translocações existem os denominados

pontos de quebra;

• ONCOGENES----- PROTO- ONCOGENES------FUNDIR OS LEUCÓCITOS----- CÂNCER (no caso de caso de leucemias)

Genes Supressores de Tumor (TSGs)

• Genes normais envolvidos com o controle negativo daproliferação celular que, quando não expressos, promovem ofenótipo maligno.

Exemplos:

• *TGFBR: receptor que inibe o crescimento celular em resposta àcitosina TGF beta (inibe a proliferação de linfócitos, e as funçõesde macrófagos)

• *Rb: regula o ciclo celular.

• *NF1: inibição da transdução de sinal proliferativo pelo RAS.

• *APC: inibe a transdução do sinal proliferativo.

• *p53: inibe crescimento e multiplicação celular se detectar danosdo DNA. Promove reparação dos danos e caso esta não sejapossível, desencadeia a morte celular programada - apoptose.

• *p16: inibe multiplicação celular de modo relacionado com p53.

• – Para que um GST não se expressecompletamente, é necessário que ambas ascópias desses genes sejam multadas,perdidas ou possuam suas regiões promotorasmetila das (efeito recessivo);

• – Sua subexpressão ou falta de expressãopode ser causada principalmente por perda deheterozigose.

TSGs controladores (gatekeepers)

• Controlam o crescimento celular.

• Bloqueiam o desenvolvimento do tumorregulando a transição das células nos pontos dechecagem no ciclo celular ou promovendo amorte celular programada.

TSGs de manutenção (caretakers)

*Estão envolvidos no reparo de DNA e namanutenção da integridade do genoma.

* TSGs de manutenção codificam:- Proteínas responsáveis pela detecção e peloreparo das mutações

- Proteínas envolvidas na disjunção normal doscromossomos durante a mitose

- Componentes da maquinaria da morte celularprogramada.

Eventos da Origem do Câncer:A existência de mutações no TSG, levando ao câncer, foi

proposta originalmente em 1960 para explicar por que certostumores podem ocorrer em ambas as formas, hereditária eesporádica.

Epigenéticas – É uma mutação somática, embora a perda defunção sem mutação, tal como ocorre o silenciamentotranscricional, tenha sido também observada em algumascélulas cancerosas. O silenciamento devido a alteraçãoepigenéticas, como a modificação do DNA, associada àconfiguração de cromatina fechada e perda de acesso do DNAaos fatores de transcrição, é outro mecanismo molecularimportante e alternativo para a perda de função de um TSG.

Retinoblastoma - O retinoblastoma, o protótipo dedoenças causadas por mutação em um TSG, é um rarotumor maligno da retina, em crianças com umaincidência de cerca de 1 em 20.000 nascimentos.

Fonte: Instituto Nacional do Câncer Autor: Desconhecido Número fotógrafo / artista AV: AV-8900-4286 Data de Criação: 1989 Data Introduzido: 1/1/2001 Acesso: Público

Retinoblastoma suas formas:

Retinoblastoma Não Hereditário –*Gene (RB) que codifica a proteína Rb mutou.*As células da retina que não tem o gene RB funcional

proliferam descontroladamente.*O câncer é uma característica recessiva (Rb) ao nível celular :

ambos alelos do gene que codifica a proteína Rb devem serinativa dos, seja pela mesma mutação ou por uma mutaçãodiferente em cada.

Retinoblastoma Binocular Hereditário (HBR) –*Pacientes têm muitos tumores,nas retinas de ambos olhos.*Embora Rb seja um alelo recessivo ao nível celular, a análise

genética padrão descreveria o HBR como transmitido demodo autossômica dominante.

*Mutação na linhagem germinativa inativa uma das cópias 2cópias do gene RB em todas as células da retina em ambosolhos. O único gene RB normal restante adquire mutação Rbem pelo menos 1 das células da retina.

Perda da Heterozigose (LOH)

Perda de um alelo normal de uma região de um cromossomo deum par, permitindo que um alelo defectivo no cromossomohomólogo seja clinicamente manifesto. Uma característica demuitos casos de retinoblastoma, câncer de mama e outrostumores decorrentes de mutação em um gene supressortumoral.

* Em casos familiares, os marcadores mantidos para ocromossomo 13 eram aqueles herdados do genitor afetado, istoé, o com o alelo RB1 anormal. Assim, a LOH representou osegundo evento do alelo restante. A LOH pode ocorrer comodeleção intertisticial, mas existem outros mecanismos, taiscomo a recombinação mitótica ou não-disjunção.

Perda da Heterozigose (LOH)

Perda de um alelo normal de uma região de umcromossomo de um par, permitindo que um alelodefectivo no cromossomo homólogo seja clinicamentemanifesto. Uma característica de muitos casos deretinoblastoma, câncer de mama e outros tumoresdecorrentes de mutação em um gene supressor tumoral.

* Em casos familiares, os marcadores mantidos para ocromossomo 13 eram aqueles herdados do genitorafetado, isto é, o com o alelo RB1 anormal. Assim, a LOHrepresentou o segundo evento do alelo restante. A LOHpode ocorrer como deleção intertisticial, mas existemoutros mecanismos, tais como a recombinação mitóticaou não-disjunção.

Fonte: Livro. Thompson & Thompson/ Genética Médica

p53:

*É o gene que mais comumente sofre mutação no ca depulmão

* Regula o crescimento celular na interface G1 – S do ciclocelular e induz apoptose nas células com dano no DNA

*A proteína P53 na forma mutante tem vida média maislonga do que o tipo selvagem proporcionando assimaltos níveis de p53 nas células malignas.

- Sem p53:

Ciclo celular progride mesmo que DNA danificado nãotenha sido reparado.

Vias Genéticas da carcinogênese

Os cânceres são conseqüência demutações genéticas, onde as célulascrescem e se modificam sem controle.

Apenas 5% dos cânceres acontecem por causa de mutações genéticas hereditárias e 95% acontece por mutações causadas por hábitos de vida e do ambiente.

Como se forma um câncerUm exemplo muito usado é o caso da proteína P53

que ocorre em muitos casos de câncer...

. O Rna Polimerase faz a síntese do RNAm. Osribossomos fazem a tradução das bases.

. A proteina P53 é uma das responsáveis pelaindução da apoptose(morte celular).

. A informação é passada para o núcleo

. A célula velha morre dando origem a uma novacélula.

• Quando há uma mutação no gene o RNApolimerase faz a síntese, os ribossomostraduzem com a mutação mas a proteína nãoconsegue passar a informação para o núcleorealizar a apoptose e as células não morrem.Então as células com mutação se multiplicam einvadem tecidos e órgãos pelo corpo.

Tumor Primário

O tumor primário acontece quando o sistemaimunológico reage mas não consegue sereficiente o bastante para combater as célulascom mutação, pois estas se multiplicam rápido.Acontece, então a formação de uma massatumoral.

. As células com mutação liberam no sanguemarcadores tumorais, ...

...sendo assim a presença de tumores primáriospode ser detectada através de exames comimagens, pois estes identificam os marcadores.

MetástaseA metástase é o deslocamento de células de um

tumor primário para outros órgãos ou tecidos.

Ocorre quando os macrófagos fagocitam as célulastumorais e liberam enzimas MMP1 e MMP2..Quando essas enzimas se juntam com o zincodestroem a matriz extra celular fazendo com queas células tumorais caiam na corrente sanguíneae se alojem em outros locais

ResumindoDouglas Hanaran e Robert Weinberg propuseram

características das vias cancerígenas:• As células cancerosas adquirem autossuficiências no

processos sinalizadores que estimulam a divisão e ocrescimento.

• As células cancerosas são anormalmente insensíveis asinais inibidores do crescimento.

• As células cancerosas podem escapar da morte celularprogramada

• As células cancerosas desenvolvem mecanismos de auto-nutrição

• As células cancerosas adquirem a capacidade de invadire colonizar outros tecidos.

TRATAMENTO:

O tratamento do câncer pode ser feito de váriasformas, dependendo das condições do paciente edo tipo de câncer e fase de evolução em que estese encontra. Os tratamentos do câncer sãodivididos em tratamentos curativos (cirurgia,quimioterapia, radioterapia e bioterapia) e emtratamentos paliativos (para melhorar ascondições de vida do paciente, em conjunto ounão com tratamentos curativos).

Tratamento Paliativo:• O tratamento paliativo é

uma opção de melhoriana qualidade de vida dopaciente, não apenas amelhora das condiçõesfísicas mas também asquestões emocionais,espirituais e psico-sociais, o que envolvevários profissionais naárea da saúde. Ele podeser feito juntamente como tratamento curativo.

Fonte : zu.spaceblog.com.br

Foto filme “ O Amor é Contagioso”

Tratamentos curativos:• Em relação aos tratamentos

curativos, podemos fazer aremoção cirúrgica dostumores ou, no caso dasoutras formas de tratamento,usar como alvocaracterísticas existentes nascélulas tumorais que nãoexistem (ou existem emmenor quantidade) nascélulas normais.Radioterapia e cirurgia sãoconsiderados tratamentoslocais, enquantoquimioterapia e bioterapia(imunoterapia e terapiagenética) são tratamentossistêmicos.

• TRATAMENTO CIRÚRGICO

• RADIOTERAPIA

•QUIMIOTERAPIA

Tratamento Cirúrgico• Atualmente, a cirurgia é considerada a forma mais

efetiva de tratamento do câncer. O problema é quealguns tipos de câncer ou metástases impedem aremoção cirúrgica, por estarem em regiões nãoacessíveis ou que tragam muito risco de vida aopaciente. No caso de metástases, mesmo nãopodendo eliminar o câncer totalmente, a cirurgiapode ser usada para diminuir o crescimento localdo tumor e preservar as funções dos órgãosenvolvidos, o que aumenta as chances de sucessocom outros tratamentos e a qualidade de vida geraldo paciente. No tratamento cirúrgico do câncer,também é de costume em muitos casos retirarlinfonodos próximos, para evitar o risco demetástases.

CÂNCER DE MAMA

•Na cirurgia conservadora, é removido o cancro, Muitas vezes o cirurgião remove, também, os gânglios linfáticos axilares, para ver se as células cancerígenas entraram já no sistema linfático. O procedimento para remover estes gânglios chama-se dissecção ou esvaziamento dos gânglios linfáticos axilares.Depois de uma cirurgia conservadora, a maioria das mulheres faz radioterapia, na mama operada, para destruir qualquer célula cancerígena que possa, ainda, ter ficado, depois da cirurgia.

• Nesta cirurgia, é removida toda a mama. Na maioria dos casos, o cirurgião remove, também, os gânglios linfáticos axilares. Depois da cirurgia, pode fazer radioterapia . www.curasdocancer.com

Radioterapia• É um método capaz de destruir

células tumorais, empregandofeixe de radiações ionizantes.Uma dose pré-calculada deradiação é aplicada, em umdeterminado tempo, a umvolume de tecido que engloba otumor, buscando erradicartodas as células tumorais, com omenor dano possível às célulasnormais circunvizinhas, à custadas quais se fará a regeneraçãoda área irradiada.A resposta dos tecidos às

radiações depende de diversosfatores, tais como asensibilidade do tumor àradiação, sua localização eoxigenação, assim como aqualidade e a quantidade daradiação e o tempo total em queela é administrada.

www.histoemedicina.blogspot.com

Quimioterapia• Na quimioterapia, são administrados

medicamentos por via sistêmica(intravenosa), que trazem um benefício notratamento do câncer. Isso acontece porconta do uso de fármacos que se ligam commaior afinidade à moléculas dos tumores,afetando mais as células tumorais do que ascélulas normais. Também podem ser usadassubstâncias produzidas pelo nosso própriocorpo (endógenas), tais como hormônios, notratamento do câncer. A maioria dostumores de mama, por exemplo, diminuemcom o uso de doses dos hormôniosestrógeno e progesterona.Alguns tipos de câncer podem ser curados

apenas com a quimioterapia, tais comoalguns linfomas e leucemias, seminoma,câncer de ovário, neuroblastoma,teratocarcinoma e outros. Além disso, aquimioterapia também pode curar cânceresem associação com cirurgia e/ouradioterapia.

Fonte:zu.spaceblog.com.br

Depois das náuseas e vômitos, a queda de cabelo é um dos principais efeitos colaterais da quimioterapia. Isso ocorre porque ela atua tanto nas células cancerígenas quanto nas saudáveis, e atinge principalmente as células que se multiplicam com mais rapidez, como os folículos pilosos, responsáveis pela produção dos cabelos.

Foto filme “ O Amor é Contagioso”

Fonte : zu.spaceblog.com.br

PREVENÇÃO:O diagnóstico do câncer através de uma rotina de

Medicina Preventiva é muito importante para fazer adetecção precoce do câncer, o que facilita muito o seutratamento, pois a diferença entre a detecção docâncer em estágios inicias e avançados é enorme.

• Alguns métodos podem ser feitos através de examescomo, mamografia (mama), papanicolau (colo doútero) no caso das mulheres, o exame de próstata nocaso dos homens.

• A também um exame chamado screening, que buscaem pacientes com alto risco de desenvolver o câncerou aqueles com históricos de câncer em familiarespróximos.

Alimentação• Excesso de ingestão de alimentos como gorduras saturadas, alimentos industrializados, alimentos com farinhas e açúcares altamente refinados e com alto índice glicêmico, são componentes indutores de alteração celular , o que podem levar ao câncer

• Já a ingestão de alimentos como frutas e legumes ajudam combatendo o desenvolvimentos do câncer, por meio de moléculas anticancerígenas presentes neles

www.vivasemcancer.com.br

Radiação• Evitar a exposição excessiva ao sol e proteger a pele dos efeitos da

radiação UV são as melhores estratégias para prevenir o melanoma e outros tipos de tumores cutâneos.

• Usar chapéus, camisetas e protetores solares.• Evitar a exposição solar e permanecer na sombra entre 10 e 16h

(horário de verão).• Na praia ou na piscina, usar barracas feitas de algodão ou lona, que

absorvem 50% da radiação ultravioleta. As barracas de nylon formam uma barreira pouco confiável: 95% dos raios UV ultrapassam o material.

• Usar filtros solares diariamente, e não somente em horários de lazer ou diversão. Utilizar um produto que proteja contra radiação UVA e UVB e tenha um fator de proteção solar (FPS) 30, no mínimo. Reaplicar o produto a cada duas horas ou menos, nas atividades de lazer ao ar livre. Ao utilizar o produto no dia-a-dia, aplicar uma boa quantidade pela manhã e reaplicar antes de sair para o almoço.

• Observar regularmente a própria pele, à procura de pintas ou manchas suspeitas.

• Consultar um dermatologista uma vez ao ano, no mínimo, para um exame completo.

• Manter bebês e crianças protegidos do sol. Filtros solares podem ser usados a partir dos seis meses.

CigarroProvoca o câncer de pulmão que é oterceiro tipo mais incidente no mundo,atrás do de mama e de próstata. Porém, éo que mais provoca mortes por câncer,cerca de 1,5 milhão de óbitos a cada ano,de acordo com dados mais recentes daOrganização Mundial da Saúde. Emrelação ao Brasil, números do InstitutoNacional do Câncer (INCA) mostram queentre os homens o câncer de pulmão é osegundo mais comum e a principal causade morte por câncer. Já entre as mulheresesse tipo de tumor aparece como o quintomais frequente e o segundo tipo de tumorque mais mata, ficando atrás apenas docâncer de mama. Além de provocar ocâncer de boca

www.ministeriodasaude.org.br

Viva bem sem álcool, cigarro.

Corra mais, seja feliz, faça exercícios, proteja-se,

alimente-se bem... Procure boas informações, esse sim são bons aliados para viver sem o

câncer.

Fonte das imagens: www.vivabemsemcancer.bogspot.com

Obrigado!