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FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

TRABALHO FINAL DO 6º ANO MÉDICO COM VISTA À ATRIBUIÇÃO DO

GRAU DE MESTRE NO ÂMBITO DO CICLO DE ESTUDOS DE MESTRADO

INTEGRADO EM MEDICINA

ANA JÚLIA ALMEIDA AREDE

FATORES DE PROGNÓSTICO DO CARCINOMA

DAS CÉLULAS RENAIS

ARTIGO DE REVISÃO

ÁREA CIENTÍFICA DE UROLOGIA

TRABALHO REALIZADO SOB A ORIENTAÇÃO DE:

DR. PEDRO NUNES

DR. PAULO AZINHAIS

MARÇO/2014

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE COIMBRA

Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células

Renais Artigo de Revisão

Autor: Ana Júlia Aredea Co-orientador: Dr. Paulo Azinhaisb

Orientador: Dr. Pedro Nunesc

Março de 2014

a Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Portugal, Aluna

b Centro Hospitalar da Universidade de Coimbra – Assistente Hospitalar de Urologia do Serviço de Urologia e de

Transplantação Renal c Serviço de Urologia do Centro Hospitalar da Universidade de Coimbra – Assistente Hospitalar de Urologia e de

Transplantação Renal

Fatores de Prognóstico do Carcinoma das Células Renais Março de 2014

Ana Júlia Arede 2

RESUMO

Contexto e objetivos: O carcinoma de células renais (CCR) é a lesão sólida mais

frequente do rim, representando 2-3% de todos os carcinoma no mundo e é o tumor do foro

urológico com maior mortalidade.

O estadio tumoral, grau histológico de Fuhrman e a Eastern Cooperative Oncology

Group (ECOG) performance status (PS) são os três fatores de prognóstico mais reconhecidos

para o CCR. Nos últimos anos vários outros fatores anatómicos, histológicos, clínicos e

moleculares, capazes de prever de forma independente a sobrevida, foram propostos e

discutidos arduamente.

Contudo, a maior acuidade na previsão dos índices de sobrevida destes pacientes é

obtida recorrendo a modelos de prognóstico, algoritmos ou nomogramas, que conjugam

várias variáveis, antes ou após o tratamento, para doentes com CCR localizado ou

metastizado. Estes permitem a obtenção de informação mais detalhada do paciente, ajudando

no planeamento das melhores estratégias de tratamento e follow-up, adequar a seleção de

pacientes para ensaios clínicos e auxiliar na interpretação dos seus resultados. A finalidade

desta revisão da literatura foi efetuar uma análise sistemática dos principais avanços no

prognóstico do CCR nas últimas décadas.

Aquisição de evidência: O presente artigo de revisão foi feito com base numa

pesquisa bibliográfica de vários aspetos relacionados com o prognóstico do CCR, de modo a

obter uma visão ampla dos fatores e modelos de prognóstico a que os urologistas e

oncologistas mais frequentemente recorrem, descrevendo os mais importantes avanços

relacionados com esta temática nos últimos anos.

Síntese de evidência: Quatro modelos foram destacados nesta revisão da literatura. O

UCLA-Integrated Staging System (UISS) é talvez o modelo mais usado na prática clínica,


Ana Júlia Arede 3

enquanto o sistema Stage, Size, Grade and Necrosis (SSIGN), com maior acuidade preditiva e

mais recente é apenas válido para o CCR convencional, sendo que ambos são direcionados

sobretudo para o CCR localizado. O modelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

(MSKCC) é o modelo mais utilizado para o CCR metastizado, mas dirigido aos doentes

submetidos a imunoterapia e por isso pouco adequado numa altura em que vigoram as

terapêuticas-alvo. Por isso, desenvolveu-se recentemente um modelo semelhante ao MSKCC,

mas adequado às novas terapêuticas sistémicas, o Database Consortium Model (DCM).

Conclusão: A história natural imprevisível do CCR reforça a necessidade de fatores

de prognóstico mais específicos na previsão individualizada do risco. Com a incorporação de

marcadores moleculares em modelos de prognóstico espera-se uma melhoria significativa na

previsão do comportamento tumoral a nível individual, ajudar na estratificação de pacientes

em categorias de risco mais sofisticadas, e ainda prever de forma individualizada a resposta às

novas terapêuticas-alvo.

Palavras-chave

Carcinoma de células renais, fatores de prognóstico, sistemas de estadiamento, modelos de

prognóstico, algoritmos, nomogramas, marcadores moleculares.


Ana Júlia Arede 4

ABSTRACT

Context and objectives: Renal cell carcinoma (RCC) is the most common solid lesion

in the kidney, representing 2-3% of all cancer cases worldwide and is the most lethal of

urologic malignancies.

Tumor stage, nuclear Fuhrman grade, and Eastern Cooperative Oncology Group

(ECOG) performance status (PS) are the three most recognized prognostic factors on RCC. In

the last years, many other anatomical, histological, clinical, and molecular factors, able to

independently predict survival in RCC, have been proposed and discussed.

However, greater predictive accuracy of survival rates is achieved recurring to

prognostic models, algorithms or nomograms, which combine different features, before or

after treatment, for patients with localized or metastatic RCC. These allow to obtain more

detailed information of the patients, assistance in the planning of the best strategies of

treatment and follow-up, and to adequate recruitment and interpretation of results of clinical

trials. The purpose of this literature review was to perform a systematic analysis of the major

advances in the prognosis of renal cell carcinoma over the last decades.

Evidence acquisition: This review is based on research of the current science

literature about several aspects of the RCC prognosis, in order to achieve wider information

about prognostic factors and models which urologists and oncologists most frequently use,

describing the most important advances about RCC prognostication in the last years.

Evidence synthesis: Four models were highlighted in this literature review. The

UCLA Integrated Staging System (UISS) is probably the most used model in clinical practice,

while the Stage, Size, Grade and Necrosis (SSIGN) score is more recent and it is the most

accurate one, but only useful on clear cell RCC, and both are mainly directed to localized

RCC. The Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) is the most used model on


Ana Júlia Arede 5

metastatic RCC, but it’s only directed to patients undergoing immunotherapy. This model

becomes unsuitable in the new era of targeted treatment. Therefore, it was recently developed

a similar model, but adequate to the new targeted therapy, the Database Consortium Model

(DCM).

Conclusions: The unpredictable natural history of RCC highlights the need for more

specific prognostic factors used to predict individual risk. The incorporation of molecular

markers into staging systems is expected to enhance the prediction of individual tumor

behaviors and help to stratify patients into more sophisticated risk categories, and also to

provide individual response to new targeted therapy.

Keywords

Renal cell carcinoma, prognostic factors, staging systems, prognostic models, algorithms,

nomograms, molecular markers


Ana Júlia Arede 6

LISTA DE ABREVIATURAS E ACRÓNIMOS

AJCC – American Joint Committe on Cancer

AP – Acuidade preditiva

C-index – Índice de Concordância

CA IX – Anidrase Carbónica IX

cCCR – Carcinoma de células renais de células claras

CCR – Carcinoma das células renais

chCCR – Carcinoma de células renais cromófobo

cm – centímetros

DCM – Database Consortium Model

ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group

HIF-ɑ - Fator indutor de hipóxia

HTA – Hipertensão arterial

IFN-ɑ - Interferão alfa

IL-2 – Interleucina 2

LDH – Lactato desidrogenase

mCCR – Carcinoma de células renais metastizado

MSKCC – Memorial Sloan Kettering Cancer Center

mTOR – Proteína alvo da rapamicina em mamíferos

NCCN – National Comprehensive Cancer Network

OMS – Organização Mundial de Saúde

pCCR – Carcinoma de células renais papilar

PCR – Proteína C-reativa

PDGF – Fator de crescimento derivado das plaquetas

PS – Performance status


Ana Júlia Arede 7

RMN – Ressonância Magnética

SSIGN – Stage, Size, Grade and Necrosis

TC – Tomografia Computorizada

TNM – Tumor, node, metastasis

UCLA – University of California, Los Angeles

UISS – University of California Los Angeles Integrated Staging System

VCI – Veia cava inferior

VEGF – Fator de crescimento vascular endotelial

VHL – Von hippel lindau

VS – Velocidade de sedimentação

µm – micrómetro


Ana Júlia Arede 8

ÍNDICE

I. CONTEXTO ................................................................................................................... 9

II. OBJETIVOS .................................................................................................................. 12

III. AQUISIÇÃO DE EVIDÊNCIA .................................................................................... 13

IV. SÍNTESE DE EVIDÊNCIA .......................................................................................... 14

A. Fatores de Prognóstico do Carcinoma de Células Renais ............................................. 14

a. Fatores de Prognóstico Anatómicos .......................................................................... 15

b. Fatores de Prognóstico Histológicos ......................................................................... 21

c. Fatores de Prognóstico Clínicos ................................................................................ 29

d. Fatores de Prognóstico Moleculares .......................................................................... 35

B. Modelos de Prognóstico do CCR .................................................................................. 38

a. Sistema de Estadiamento TNM ................................................................................. 42

b. University of California Los Angeles Integrated Staging System (UISS) ................ 46

c. Modelo Mayo Clinic Stage, Size, Grade and Necrosis (SSIGN) .............................. 51

d. Modelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) .................................. 56

e. Database Consortium model (DCM) ou modelo de Heng ........................................ 60

f. Outros modelos .......................................................................................................... 64

V. DISCUSSÃO ................................................................................................................. 75

VI. CONCLUSÃO .............................................................................................................. 80

VII. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................................... 81

VIII. ANEXOS ....................................................................................................................... 90


Ana Júlia Arede 9

I. CONTEXTO

O Carcinoma de Células Renais (CCR) é um tumor relativamente raro representando

2-3% de todos os carcinomas. Ainda assim, é a lesão sólida mais frequente do rim e

representa o carcinoma do foro urológico com maior mortalidade. Tem um pico de incidência

entre os 60 e os 70 anos e é mais comum no sexo masculino (1,5:1).1–4

Os principais fatores de risco identificados até ao momento estão relacionados com o

estilo de vida, nomeadamente o tabagismo, HTA e obesidade, sendo que apenas o tabagismo

é um fator de risco definitivamente comprovado.1 Tumores hereditários podem também ser

encontrados como parte de algumas entidades, nomeadamente: síndrome de Von Hippel

Lindau, carcinoma de células renais papilar hereditário, síndrome de Birt-Hogg-Dube,

leiomiomatose hereditária, esclerose tuberosa e translocação constitucional do cromossoma

3.5 A profilaxia mais eficaz consiste na evicção do fumo do tabaco e da obesidade.

1

Atualmente, de acordo com a OMS, são reconhecidos três subtipos histológicos do

CCR: células claras ou convencional (cCCR – 80-90%); papilar (pCCR – 10-15%) e

cromófobo (chCCR – 4-5%).1 Na prática clínica utiliza-se frequentemente a classificação de

Heidelberg, que acrescenta outros dois subtipos, CCR dos ductos colectores e CCR não

classificado, ambos com pior prognóstico, embora mais raros.6 O sistema de graduação

histológica mais utilizado é o de Fuhrman, definido pelo padrão histológico mais agressivo

encontrado na anatomia patológica.

Clinicamente existe uma tríade clássica que atualmente se encontra em apenas 6-10%

dos casos, representada por dor no flanco, hematúria macroscópica e massa renal palpável.

Outros sintomas mais inespecíficos podem surgir, nomeadamente sintomas paraneoplásicos

(20-30%), como por exemplo, HTA, perda de peso ou febre. Ainda assim, uma grande parte

dos CCR são assintomáticos e hoje em dia mais de 50-60% dos CCR são diagnosticados de


Ana Júlia Arede 10

forma acidental por achados imagiológicos,1,7,8

sendo que a sintomatologia é muitas vezes

sugestiva de doença avançada.

Neste contexto, perante a suspeita de uma massa abdominal, a abordagem mais correta

será o recurso à imagiologia, e neste caso, a Ecografia renal e a TC assumem um papel

dominante. A biópsia percutânea permite o diagnóstico histológico, determinando a

malignidade, o subtipo histológico e o grau de Fuhrman. É no entanto, dispensada em grande

parte dos doentes.

O CCR é um tumor altamente agressivo, e é o mais letal dos carcinomas do foro

urológico. Aproximadamente 1/3 dos pacientes apresentam-se com metástases na altura do

diagnóstico e 30-40% dos doentes submetidos a nefrectomia para a doença localizada irão

desenvolver recorrência local ou metástases à distância.2,9

O sistema de estadiamento TNM é o mais usado, patenteando o tamanho, a extensão

anatómica, ganglionar e à distância, pelo que tem um importante valor enquanto fator de

prognóstico.

Ao longo das últimas décadas, e com um melhor conhecimento da biologia básica do

CCR, tem sido feito um esforço na tentativa de aperfeiçoar o prognóstico destes doentes com

a introdução de novos, mais eficazes e mais preditivos fatores de prognóstico. Daí que hoje

em dia, estes fatores podem sumarizar-se em: anatómicos, histológicos, clínicos e

moleculares.1

No entanto, quando agrupamos estas variáveis em algoritmos ou nomogramas a sua

relevância prognóstica sobe exponencialmente. E por isso, foram desenvolvidos vários

modelos que combinam diversas variáveis independentes de prognóstico, que permitem: a) a

obtenção de estimativas de sobrevida com maior valor preditivo, b) otimizar o

aconselhamento e tratamento dos pacientes, c) definir estratégias de follow-up, d) selecionar


Ana Júlia Arede 11

pacientes para integrar determinados protocolos internacionais, e) facilitar a interpretação

desses ensaios clínicos. Entretanto, com a recente descoberta de marcadores moleculares,

espera-se num futuro próximo revolucionar o estadiamento do CCR e conseguir o

desenvolvimento de novas terapias baseadas em alvos moleculares.

Dado o crescente desenvolvimento da abordagem prognóstica nos pacientes com

CCR, este artigo pretende fazer uma revisão dos principais fatores e modelos de prognóstico

do CCR, fazendo uma apreciação da sua validade e ainda identificar aqueles com maior

potencial e expectativa futuros.


Ana Júlia Arede 12

II. OBJETIVOS

Este artigo de revisão tem como finalidade a revisão e análise sistemática da

informação existente na literatura científica atualmente disponível acerca dos principais

avanços das últimas décadas no prognóstico do carcinoma das células renais, nomeadamente

no que diz respeito aos fatores de prognóstico isoladamente mas também aos modelos

matemáticos, que têm como objetivo obter uma maior acuidade na previsão do prognóstico.


Ana Júlia Arede 13

III. AQUISIÇÃO DE EVIDÊNCIA

O presente artigo de revisão foi baseado numa pesquisa bibliográfica utilizando a base

de dados informática PubMed.

A referida pesquisa bibliográfica foi realizada com base na pesquisa das seguintes

palavras e expressões, com diversas combinações diferentes: renal cell carcinoma; renal cell

carcinoma prognostic factors; renal cell carcinoma prognostic models; renal cell carcinoma

grading systems e os limites aplicados foram: Humanos, English, Portuguese, Spanish,

publicados entre 1997 e 2014. Ao analisar os artigos, foi tido também em linha de conta o

fator de impacto das respetivas revistas num intervalo de 10 anos, assim como o conteúdo do

título e dos respetivos resumos.

Para além da referida base de dados, foram ainda consultados livros relacionados com

a especialidade de urologia, nomeadamente o Campbell-Walsh Urology e revistas de renome

da especialidade de urologia, designadamente a Acta Urológica e a European Association of

Urology.


Ana Júlia Arede 14

IV. SÍNTESE DE EVIDÊNCIA

A. Fatores de Prognóstico do Carcinoma de Células Renais

O prognóstico consiste numa previsão média, baseada na experiência, de como

determinada patologia poderá evoluir, auxiliando a tomada de decisão relativa a cada

paciente.

O CCR sempre foi uma neoplasia desafiadora no que toca à sua história natural pouco

previsível. Além disso, com a maior facilidade de acesso a meios complementares de

diagnóstico e desenvolvimento de novas terapêuticas, aliados a uma melhor compreensão da

biologia e fisiopatologia deste tumor, torna-se necessário investigar quais as alterações que

são verdadeiramente relevantes e a forma como estas podem gerar impacto na sobrevida dos

pacientes com CCR. Daí que tem sido feito um esforço na tentativa de aperfeiçoar o

prognóstico destes doentes com a introdução de novos, mais eficazes e mais preditivos fatores

de prognóstico.

Muitas variáveis de prognóstico têm sido estudadas no CCR, mas tal como noutros

tipos de neoplasias, muitos desses estudos são inconclusivos seja porque a amostra de doentes

é pequena ou porque são mal estruturados. Como resultado, poucos marcadores foram

efetivamente validados para uso na prática clínica, podendo estes sumarizar-se em fatores:

A. Anatómicos;

B. Histológicos;

C. Clínicos;

D. Moleculares. 1


Ana Júlia Arede 15

Neste seguimento, os 3 fatores de prognóstico que são maioritariamente utilizados na

prática clínica atual são o estadio tumoral (segundo o sistema de estadiamento TNM), o grau

histológico de Fuhrman, e a ECOG performance status.10,11

a. Fatores de Prognóstico Anatómicos

Os fatores anatómicos (tabela 1) que são indubitavelmente agrupados no sistema TNM

(anexo 1) incluem: o tamanho tumoral, a extensão tumoral, invasão da glândula suprarrenal, a

invasão venosa, a invasão ganglionar, a presença ou ausência de metástases à distância, entre

outros. Seguidamente é feita uma revisão crítica dos principais fatores de prognóstico

anatómicos.

o Tamanho do tumor primário

O tamanho do tumor primário (T) é um componente chave do sistema TNM e é ainda

um dos fatores de prognóstico mais importantes. Diversos estudos têm demonstrado o

impacto que esta variável tem na sobrevida dos pacientes com CCR.

Ke-Hung Tsui é dos poucos autores que defende o contrário.12

Realizou um estudo em

2000 (utilizando o sistema TNM de 1997), com 643 pacientes e numa análise multivariada

concluiu que o estadio do tumor primário não tinha, de forma independente, impacto na

sobrevida dos doentes.

O sistema TNM tem sofrido mudanças ao longo do tempo, especialmente no que diz

respeito aos valores de cut-off que definem o estadio do tumor confinado ao rim (T1-T2). Em

1997 o valor de cut-off do estadio T1 foi amplificado de 2.5 para 7 centímetros (cm), que

originou alguma controvérsia. Mas ainda que outros estudos sugiram outros valores de cut-off,

praticamente todos defendem a importância do tamanho do tumor primário não só enquanto

fator de prognóstico, mas também enquanto fator de elegibilidade para a realização de

nefrectomia parcial. Vários ensaios clínicos demonstraram a segurança de uma nefrectomia


Ana Júlia Arede 16

parcial em tumores com menos de 4 cm. Em consequência disso, foi também feita em 2002

uma subdivisão do estadio T1, em T1a e T1b com valores de ≤4cm e >4cm, respetivamente.2

Outros estudos sugeriram ainda uma subdivisão do estadio T2 em T2a (<7cm e ≤

10cm) e T2b (>10cm), por se verificar que quando o tumor primário excede os 10 cm tem um

comportamento bastante mais agressivo, com um aumento do risco de progressão da doença.2

A verdade é que uma atualização do sistema TNM em 2009 (anexo 1) já faz esta divisão,

presente ainda nas guidelines de 2013.1 Não obstante, foi demonstrado que a subdivisão do

estadio T2 não altera a acuidade prognóstica.13

Mesmo que um maior tamanho do tumor primário esteja associado a um pior

prognóstico, é preciso ter em mente que ao longo do tempo diferentes cut-offs de definição do

estadio T têm sido usados. Esta noção é particularmente importante quando se comparam

diferentes estudos e ainda quando se pretende analisar um estudo em que os pacientes foram

recrutados durante um grande período de tempo.

o Envolvimento da gordura perirenal/do seio renal

A sobrevida aos 5 anos para o estadio T3 da doença, varia desde os 37% aos 67%, o

que reflete a grande amplitude desta categoria, que inclui várias situações clínicas,

abrangendo a extensão do tumor além da cápsula renal.2 Diferentes localizações do tumor

primário na gordura pélvica, têm sido associadas a diferentes prognósticos. Precisamente, um

dos pontos fracos do sistema TNM14

é a não discriminação do envolvimento da gordura

perirenal e a gordura do seio renal, ambas abrangidas no estadio T3a.

A invasão da gordura do seio renal parece conferir um pior prognóstico relativamente

à invasão da gordura que envolve a superfície externa do rim.15

E por isso, estas

características devem ser avaliadas de forma individual durante os exames histológicos.


Ana Júlia Arede 17

o Invasão da glândula suprarrenal

O atual sistema TNM engloba o envolvimento da glândula suprarrenal no estadio T4.

A versão de 2002 do sistema TNM incluía esta variável no estadio T3a, juntamente com a

invasão da gordura renal. No entanto, a invasão direta da glândula suprarrenal demonstrou

estar associada a um pior prognóstico dentro deste grupo, com resultados equivalentes aos

verificados para o estadio T4,16,17

e por isso a nova versão de 2009 do sistema TNM já

contempla esta variável no respetivo estadio (anexo 1). No entanto, há que ter atenção na

interpretação de dados que não estão atualizados segundo esta nova subclassificação, podendo

prejudicar a eficácia de determinados estudos.

É importante ainda a distinção entre um tumor que invade diretamente a glândula

suprarrenal de um depósito metastático. Os casos que correspondem a metástases devem ser

classificados como M1 e à partida terão um pior prognóstico. Mas, até ao momento, ainda não

foram realizados estudos que avaliem diretamente o valor prognóstico da invasão suprarrenal

por extensão direta versus disseminação hematogénica.

o Envolvimento venoso

O CCR invade o sistema venoso em 4-9% de novos casos,2 sob a forma de trombo

tumoral, sendo o tumor maligno mais frequentemente associado a trombose da VCI. Em

vários estudos, tem-se verificado que a presença de um trombo tumoral tanto na veia renal,

como na VCI, pode ser um fator independente de prognóstico.14

Segundo o sistema TNM, a

invasão da VCI num nível superior ao diafragma tem um prognóstico pior relativamente ao

envolvimento da VCI num nível inferior ao diafragma ou ao envolvimento da veia renal, e por

isso estão classificadas em estadios diferentes no sistema TNM de 2009 (T3c, T3b e T3a,

respetivamente).


Ana Júlia Arede 18

No entanto, o envolvimento vascular é ainda uma temática bastante controversa, uma

vez que algumas das conclusões retiradas ainda merecem ser melhor exploradas,

designadamente: a invasão da veia renal apenas piora o prognóstico para aqueles com tumores

de alto grau, ou a invasão vascular tem maior significado naqueles com doença confinada ao

rim do que nos doentes com doença metastizada.18

Outras das controvérsias existentes no

estadio TNM de 2002 era a diferença no prognóstico entre a invasão da VCI abaixo do

diafragma e a invasão da veia renal, ambas inseridas no grupo T3b. Após se ter demonstrado

que a invasão da veia renal tem melhor prognóstico que a invasão da VCI abaixo do

diafragma,19

estes dois grupos foram separados na nova versão do TNM de 2009, como

referido anteriormente.

A excisão do trombo tumoral é possível através da através da incisão da veia cava e

trombectomia. Nos casos de invasão da veia, de forma crónica, com estabelecimento de

circulação colateral, é possível a ressecção da veia cava inferior. Mas, ainda que este seja um

procedimento relativamente exequível, estes doentes apresentam um alto risco de recorrência

e morte devido a doença metastizada.2

o Envolvimento ganglionar

O risco global de haver envolvimento ganglionar é de aproximadamente 20% e a

sobrevida aos 5 anos dos doentes com metástases ganglionares varia entre os 11 e os 35%.

Doentes com doença metastizada ou envolvimento venoso têm uma incidência mais elevada,

que ronda os 45%.2

Dos vários estudos efetuados, uns defendem que não existem grandes diferenças na

sobrevida em pacientes com N1 ou N2, outros demonstram o contrário, e portanto, a

subclassificação N1-N2 permanece controversa. Outros demonstraram ainda que os pacientes

com extensão extraganglionar têm maior probabilidade de morrer por CCR. Terrone et al.


Ana Júlia Arede 19

realizaram um estudo que demonstrou que a densidade ganglionar, definida pela razão entre

gânglios positivos e gânglios totais examinados, correlaciona-se melhor com o prognóstico do

que a atual classificação do sistema TNM.20

Proceder a uma linfadenectomia num doente com metástases ganglionares (e M0)

poderia ser eventualmente curativa. No entanto, nem os exames de imagem atuais são

completamente eficazes (dos gânglios detetados na imagiologia, só aproximadamente 40%

correspondem de facto a metástases ganglionares), nem a linfadenectomia faz parte dos

componentes da nefrectomia radical (pela imprevisibilidade subjacente à invasão

ganglionar).2

Um estudo realizado por Pantuck et al.,21

avaliou o impacto da linfadenopatia na

sobrevida e a sua relação com a imunoterapia. Este estudo concluiu que pacientes com

gânglios positivos têm menor taxas de resposta à imunoterapia. Mas mais importante,

pacientes com gânglios positivos que foram submetidos a linfadenectomia tiveram melhores

taxas de resposta e maior sobrevida que aqueles que não foram submetidos a este

procedimento.

Ainda assim, tanto a prática como a extensão da linfadenectomia estão longe de ter um

padrão aceite, e portanto é em grande parte baseada na preferência do cirurgião.

o Presença de metástases à distância

Os doentes com metástases à distância enfrentam um pior prognóstico, com uma

sobrevida média de 6-10meses e com taxas de sobrevida aos 2 anos de apenas 10-20%.2

O CCR metastiza mais frequentemente para os pulmões e osso, sendo que metástases

ósseas estão associadas a um pior prognóstico. Mas os dados mais recentes demonstram que é

o número de locais para onde o tumor metastiza que melhor dita o prognóstico, e não


Ana Júlia Arede 20

propriamente a localização.22

Análises multivariadas confirmaram que a doença metastizada

em mais do que um local ou órgão está associada a um pior prognóstico.

Já a excisão cirúrgica de metástases solitárias e a presença de metástases metácronas

(quando comparada a presença de metástases síncronas) também contribuem favoravelmente

para o prognóstico.

Apesar de tudo, a sobrevida dos pacientes com doença avançada tem melhorado, e isto

deve-se sobretudo à introdução da imunoterapia e das novas terapêuticas-alvo. Mas são

esperados resultados ainda mais favoráveis com um melhor conhecimento do timing ideal

para a realização de nefrectomia citorredutora.

Tabela 1 _ Fatores de prognóstico anatómicos para CCR. Tabela adaptada de Lam et al.2

Fator de Prognóstico Valor prognóstico

Tamanho do tumor

Primário

Componente chave do sistema TNM e permanece um dos

mais importantes fatores de prognóstico do estadio T

Envolvimento da gordura

perirenal/seio renal

Ambas relacionadas com pior prognóstico, mas quando

comparadas, a invasão do gordura do seio renal parece

estar associada a menor sobrevida

Invasão da glândula

suprarrenal

Atualmente classificada no estadio T4

Deve-se diferenciar a invasão direta dos depósitos

metastáticos da suprarrenal

Envolvimento venoso Invasão da VCI acima do diafragma (T3c) apresenta um

pior prognóstico comparado com a invasão da VCI abaixo

do diafragma (T3b) ou a invasão da veia renal (T3a)

Mesmo quando ressecado, a presença de trombo tumoral

está associado a alto risco de recorrência


Ana Júlia Arede 21

Envolvimento ganglionar Associado a pior prognóstico

Doença com gânglios positivos não ressecados responde

mal à imunoterapia

A subclassificação N1-N2 permanece controversa

Extensão extraganglionar com pior prognóstico

Prática e a extensão da linfadenectomia sem padrões

definidos.

Presença de metástases à

distância

Associada a pior prognóstico

Prognóstico global depende sobretudo do número de

locais para onde o CCR metastiza

Imunoterapia e terapêuticas-alvo melhoram sobrevida

global

Metástases solitárias com melhor prognóstico que

metástases múltiplas

Metástases metácronas com melhor prognóstico que

metástases síncronas

b. Fatores de Prognóstico Histológicos

A importância da histologia na previsão das características biológicas e do

comportamento clínico do CCR tem sido reconhecida nas últimas décadas. O CCR é uma

doença que historicamente se designou como uma entidade única, mas que é hoje reconhecida

como uma entidade heterogénea, representando um grupo de subtipos histológicos, cada um

com características genéticas e morfológicas únicas e com diferentes evoluções clínicas, mas

com uma origem comum, o epitélio dos túbulos renais.


Ana Júlia Arede 22

Além das conhecidas variáveis de prognóstico anatómicas, numerosos fatores

histológicos (tabela 5) têm demonstrado impacto no prognóstico dos doentes com CCR, e por

isso, seguidamente é elaborada uma revisão crítica dos principais fatores de prognóstico

histológicos reconhecidos: grau de Fuhrman, subtipo histológico, características

sarcomatóides, necrose tumoral, invasão do sistema coletor e invasão microvascular.

o Grau de Fuhrman

O grau de Fuhrman, também designado de grau histológico ou grau histológico de

Fuhrman, é atualmente um dos fatores de prognóstico mais utilizados na prática clínica, sendo

considerado um fator independente de prognóstico.1,12

Após várias propostas terem sido feitas para se formar um sistema de classificação

com base no grau histológico, Fuhrman et al. criaram em 1982 um novo sistema, que foi

usado de forma praticamente universal nos anos subsequentes. Este sistema de classificação

baseia-se nas características histopatológicas do núcleo, designadamente o tamanho, a

irregularidade e ainda a proeminência do nucléolo. São reconhecidas 4 categorias diferentes,

cujas características se podem visualizar na figura 1, estando descritas na tabela 2.


Ana Júlia Arede 23

Figura 1 _ Graus de Fuhrman I-IV à microscopia. Figura de Novara et al.23


Ana Júlia Arede 24

Tabela 2 _ Graus de Fuhrman

Grau Histológico segundo Fuhrman et al.

Grau I Núcleo arredondado e uniforme, com cerca de 10µm de diâmetro e

nucléolo ausente/pequeno.

Grau II Núcleo levemente irregular, com diâmetro de 15µm e nucléolo visível,

mas pequeno.

Grau III Núcleo moderadamente irregular, com diâmetro de 20µm e nucléolo

grande.

Grau IV Núcleo acentuadamente irregular/pleomórfico e formas multilobulares,

com cromatina agrupada e diâmetro maior que 20µm.

Das 4 categorias, o tipo I é o melhor diferenciado e associado a uma maior sobrevida e

o tipo IV o mais anaplásico estando associado a um pior prognóstico.

Apesar do vasto uso do grau de Fuhrman, a sua reprodutibilidade e sua variabilidade

de interpretação têm sido questionadas, sobretudo pela heterogeneidade do CCR e pela

subjetividade inerente aos patologistas.

No ano de 2000, Tsui et al. foram o primeiro grupo a demonstrar que o grau

histológico é um indicador independente de prognóstico, mesmo em pacientes com o mesmo

estadio patológico.12

Foram também relevantes as posteriores análises multivariadas que

demonstraram o significante impacto que o grau histológico tem na sobrevida dos doentes. No

entanto, existem ainda algumas dúvidas acerca da importância na divisão em 4 graus,

havendo quem defenda que agrupá-los em apenas duas ou três categorias poderia melhorar a

reprodutibilidade e a eficácia da previsão da sobrevida.24,25

Além disso, e apesar do seu

impacto bem definido no prognóstico dos doentes com CCR de células claras, o mesmo não


Ana Júlia Arede 25

ocorre para os outros subtipos histológicos, necessitando de mais estudos para definir a sua

importância nos subtipos papilar e cromófobo.

O grau de Fuhrman mantém-se um dos fatores de prognóstico mais poderosos nos

doentes com CCR. Contudo, é ainda necessário uma melhor padronização dos critérios

nucleares para melhorar a reprodutibilidade inter- e intra-observador de modo a que haja um

melhor consenso entre uropatologistas.

o Subtipo histológico

Extensos estudos genéticos e patológicos têm resultado no reconhecimento das

variantes histológicas do CCR, que são discriminadas com base nas suas anormalidades

genéticas, histológicas (origem e padrão de crescimento celular) e as suas histórias naturais.

De acordo com a OMS, existem 3 subtipos histológicos major:

1. O CCR de células claras ou convencional (cCCR) é o mais comum, contando com

80-90% dos casos. É também o que está associado a pior prognóstico. (Fig.2)

Figura 2_A, CCR de células claras à macroscopia, onde é visível uma coloração típica

amarelo-dourado. B, CCR de células claras à microscopia, demonstrando uma rede vascular

delicada em ninhos homogéneos de células com citoplasma claro. Figura retirada de

Campbell-Walsh Urology8


Ana Júlia Arede 26

2. O CCR papilar (pCCR) conta com 10-15% dos casos, tem taxas de sobrevida

superiores ao cCCR e é subdividido em dois tipos com base na aparência

morfológica:

2.1. Tipo 1: são tumores de baixo grau, com citoplasma cromofílico, associados a

um prognóstico favorável; (Fig. 3A)

2.2. Tipo 2: são sobretudo tumores de alto grau, com citoplasma eosinofílico e

com maior probabilidade de desenvolver metástases que o tipo 1. (Fig. 3B)

Figura 3_ CCR papilar à microscopia. A, CCR papilar tipo 1 demonstrando células

basofílicas com citoplasma escasso. B, CCR papilar tipo 2 com células eosinofílicas e

citoplasma granular abundante. Figura retirada de Campbell-Walsh Urology8


Ana Júlia Arede 27

3. O CCR cromófobo (chCCR) é responsável por 4-5% dos casos e é o subtipo com

melhor prognóstico, apresentando maiores taxas de sobrevida.

Figura 4_ A, CCR cromófobo à macroscopia, tipicamente um tumor bem delimitado e de

aspeto homogéneo. B, CCR cromófobo à microscopia com células da variante clássica (tipo

“vegetal”) e células eosinofílicas. Aspetos característicos incluem citoplasma com bordos

bem definidos, halos perinucleares e núcleos em “passas de uva”. Figura retirada de

Campbell-Walsh Urology8

Apesar de um melhor prognóstico, tanto o pCCR como o chCCR apresentam uma

fraca resposta à terapêutica sistêmica (IL-2), quando comparados com o cCCR.

Os subtipos histológicos podem ainda ser classificados de acordo com as

recomendações da International Union Against Cancer (UICC) e do American Join Comiitte

on Cancer (AJCC). No fundo essa classificação baseia-se na classificação de Heidelberg, que

categoriza o CCR em 5 tipos. Além dos referidos anteriormente, fazem parte ainda desta

classificação o CCR dos ductos coletores e o CCR não classificado, ambos com um

prognóstico pior face ao cCCR.6


Ana Júlia Arede 28

Em análises univariadas, existe tendência para um melhor prognóstico nos chCCR

versus pCCR versus cCCR. Contudo, e ao contrário do que acontece no grau de Fuhrman,

esta tendência não permanece quando se ajusta para o estadio patológico e grau histológico de

cada doente,10,26

sendo que de todos os estudos realizados não existe evidência

suficientemente forte para que este seja considerado um parâmetro independente de

prognóstico.

o Componente sarcomatóide

A existência de alterações sarcomatóides no CCR representa uma forma relativamente

rara de tumores de alto grau, caraterizada por um padrão de crescimento com células

fusiformes, evidente em menos de 5% dos casos de CCR. Este componente pode ser

encontrado em qualquer variante histológica e tem sido consistentemente associada a um pior

prognóstico sendo que o número de casos reduzidos tem sido uma limitação na demonstração

do seu valor enquanto fator independente de prognóstico. Apesar disso, a existência de um

componente sarcomatóide parece ter importância na previsão do fracasso à imunoterapia

sistémica.10

o Necrose tumoral

A necrose histológica é definida como a presença de qualquer grau de necrose

microscópica. Alterações degenerativas tais como hialinização, hemorragia ou fibrose não são

consideradas necrose. A presença e a extensão da necrose histológica tumoral parecem estar

associadas à presença de marcadores de doença avançada,2 sendo considerada um marcador

independente de mau prognóstico particularmente na doença localizada.25,27,28


Ana Júlia Arede 29

o Invasão do sistema coletor

Dos vários estudos realizados na tentativa de saber o impacto no prognóstico da

invasão do sistema coletor, as principais conclusões a que se chegam é que além de estar

associado à presença de outras variáveis de mau prognóstico, é por si só um fator de mau

prognóstico nos carcinomas de baixo estadio (T1 e T2).2,29,30

o Invasão microvascular

Certos estudos demonstraram que a sobrevida livre de recorrência após nefrectomia é

menor na presença de invasão microvascular.31

O pior prognóstico associado à invasão

microvascular pode estar relacionado com o acesso direto das células tumorais aos vasos

sanguíneos com disseminação e metastização à distância.

c. Fatores de Prognóstico Clínicos

Na maioria dos casos, só se recorre aos fatores de prognóstico histológicos quando é

realizada nefrectomia, embora em alguns centros se realize biópsia em todos os doentes. No

entanto existe uma vasta gama de fatores de prognóstico clínicos (tabela 5) que podem ser

usados na maioria dos pacientes. Por este motivo, foram desenvolvidas escalas de prognóstico

baseadas nos sintomas no momento de diagnóstico que determinam o PS (performance status)

dos doentes, como a escala de Karnofsky ou a ECOG (Eastern Cooperative Oncology

Group). Além do PS, outros sintomas e sinais são considerados importantes para o

prognóstico, sobretudo na doença metastizada, nomeadamente: modo de apresentação,

presença de caquexia, parâmetros hematológicos e parâmetros inflamatórios.

o PS (Performance status)

O PS é atualmente reconhecido como um dos principais fatores independentes de

prognóstico.12


Ana Júlia Arede 30

As escalas utilizadas para aferir o PS dos doentes – ECOG-PS e Escala de Karnofsky

– representam a tradução do impacto global de múltiplos sinais e sintomas, sejam eles

objetivos ou subjetivos, da patologia subjacente.

Atualmente, a escala mais frequentemente utilizada no CCR é a ECOG-PS (tabela 3),

que define o PS enquanto a capacidade para realizar as atividades da vida diária (tais como,

trabalho doméstico e cuidados pessoais). Esta escala é representada por um sistema de

pontuação de 0-4, estratificando os pacientes com base no seu status funcional, em

ambulatório. A ECOG-PS tem demonstrado ser um excelente preditor da sobrevida tanto na

doença localizada como na metastizada, sendo considerada em muitos estudos um dos mais

valiosos fatores independentes de prognóstico.12

Além disso, e muito importante, é o facto dos

pacientes com menor grau terem maior probabilidade de responder à terapêutica sistémica.32

Tabela 3 _ Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status

Escala ECOG Performance Status

Grau ECOG

0 Totalmente ativo, capaz de realizar todas as atividades sem restrição

1 Com sintomas mas em ambulatório

Apenas limitado à atividade extrema, mas apto a realizar qualquer trabalho de

caráter leve (por exemplo, trabalhar num escritório)

2 Em ambulatório e apto a realizar cuidados pessoais, porém incapaz de realizar

atividades laborais

Capaz de deambular> 50% do horário vígil

3 Capacidade limitada nos cuidados pessoais permanecendo> 50% do horário

vígil sentado ou deitado

4 Completamente dependente


Ana Júlia Arede 31

Impossível a realização de cuidados pessoais e totalmente confinado ao leito

A escala de Karnofsky (tabela 4) é uma escala semelhante, embora não tanto utilizada

no CCR, que difere da ECOG-PS sobretudo no esquema de pontuação na medida em que

doentes com maior grau têm, neste caso, um melhor status funcional.

Tabela 4 _ Escala de Karnofsky

Escala de Karnofsky

Grau PS

100 Normal, sem queixas e sem evidência de doença

90 Atividade normal, com poucos sintomas de doença

80 Atividade normal com esforço, mas poucos sintomas

70 Não requer assistência para cuidados pessoais, mas é incapaz de realizar

atividades normais

60 Requer assistência ocasional, mas consegue realizar a maioria dos seus

cuidados pessoais

50 Requer assistência considerável e frequentes cuidados médicos

40 Incapacitado, requer cuidados especiais e assistência

30 Severamente incapacitado, indicada hospitalização embora a morte não seja

iminente

20 Muito doente, necessária hospitalização e necessário tratamento ativo de

suporte

10 Moribundo, processo de morte a progredir rapidamente


Ana Júlia Arede 32

Por estes motivos, estas escalas são bastante utilizadas enquanto critério de

elegibilidade para esquemas de terapêutica sistémica (pacientes em estadio M1), sendo que

aqueles com menor performance status são os que mais rapidamente são excluídos e

direcionados para cuidados paliativos de suporte e bem-estar. Estas escalas são ainda úteis na

introdução de doentes em ensaios clínicos.

o Modo de apresentação

A apresentação clássica do CCR, representada pela tríade: dor no flanco, hematúria

macroscópica e massa abdominal palpável, é hoje em dia um achado raro, e isso deve-se

sobretudo ao uso difuso das técnicas de imagiologia, nomeadamente a ecografia, TC e RMN,

que permitem a identificação de pequenas massas, mesmo antes do paciente apresentar

qualquer sintoma. E por isso, atualmente mais de 50-60% destes doentes têm o seu

diagnóstico de forma incidental.1,7,8

É então razoável, pensarmos num melhor prognóstico

relativamente a estes doentes.

Existem vários sintomas que podem ser motivados pela presença do tumor, e destes

fazem parte:

Sintomas localizados, nomeadamente os sintomas da tríade clássica e

varicocelo;

Sintomas sistémicos, tais como perda de peso e edemas dos membros

inferiores;

Sintomas paraneoplásicos, tais como anemia, disfunção hepática e

hipercalcémia.

A presença de sintomas à apresentação tem sugerido ter de facto algum impacto no

prognóstico. Assim, alguns grandes estudos foram realizados nesse sentido, sendo agora claro

que o aumento na deteção incidental do CCR levou a uma alteração do prognóstico, tendo


Ana Júlia Arede 33

agora uma maior tendência para baixos estadios, nomeadamente tumores confinados ao rim,

demonstrando a propósito, a correlação existente entre apresentação sintomática, doença

agressiva e pior prognóstico.33,34

À parte disso, um dos estudos demonstrou que a diferença

observada na sobrevida, quando ajustado a outras variáveis (nomeadamente o estadio), não se

verificava,34

enquanto o outro evidenciou que o modo de apresentação é de facto um fator

independente de prognóstico,33

isto é, mantém as diferenças observadas na sobrevida mesmo

quando ajustado a outras variáveis. Daí que mais estudos são necessários para se poder

concluir acerca do seu valor enquanto variável independente de prognóstico.

o Caquexia

A caquexia, pode ser definida como a presença de hipoalbuminémia, perda de peso,

anorexia e mal-estar geral, e está relacionada com pior sobrevida tanto em pacientes com

doença localizada como em pacientes com doença metastizada.35

o Parâmetros hematológicos

Valores diminuídos de hemoglobina sanguínea mostraram ter impacto no prognóstico,

com valores abaixo do nível normal a diminuir a probabilidade de sobrevida.14

Relativamente à contagem de plaquetas há evidências que pode afetar o prognóstico,

particularmente a trombocitose, tendo um impacto negativo na sobrevida tanto nos doentes

com doença localizada como no mCCR.14,36

Esta situação pode ser explicada porque os

constituintes sanguíneos produzem VEGF (fator de crescimento vascular endotelial) e PDGF

(fator de crescimento derivado de plaquetas), que podem, por sua vez, promover o

crescimento tumoral.


Ana Júlia Arede 34

o Parâmetros inflamatórios

É reconhecido atualmente que juntamente com a progressão da doença está inerente

uma interação complexa entre o tumor e resposta inflamatória. Os marcadores inflamatórios,

apesar de inespecíficos, estão frequentemente elevados no CCR, e dos vários parâmetros de

fase aguda (VS, PCR, haptoglobina, ferritina, α1-antitripsina e orosomucóide) todos

demonstraram ter um certo valor prognóstico em análises univariadas. No entanto, apenas a

PCR e a VS (mais consistentemente) demonstraram ter relevância prognóstica em análises

multivariadas, ou seja, enquanto fatores independentes de mau prognóstico.2,14

No entanto, os

valores de cut-off não estão bem definidos, o que pode ser uma limitação na utilização na

prática clínica.

Tabela 5 _ Fatores de prognóstico histológicos e clínicos do CCR. Tabela adaptada de Lam et

al.2

Fatores de Prognóstico Valor Prognóstico

Grau de Fuhrman Quatro categorias, baseadas no tamanho e contorno do

núcleo e na proeminência do nucléolo

Tumores de alto grau com pior prognóstico

Subtipo Histológico Subtipo cromófobo associado a um prognóstico mais

favorável

pCCR tipo 2 relacionado com um pior prognóstico quando

comparado ao pCCR tipo 1

Quando ajustado ao estadio do tumor e grau histológico não

tem grande impacto na sobrevida

Subtipo convencional é o que responde melhor à

imunoterapia

Característica Representa uma forma de alto grau do CCR caraterizada por


Ana Júlia Arede 35

Sarcomatóide um padrão de crescimento em células fusiformes

Associada a um pior prognóstico

Necrose tumoral Presença e extensão de necrose histológica relacionadas com

pior prognóstico

Invasão do sistema

colector

Associado a um pior prognóstico em tumores de baixo

estadio (T1-T2)

Invasão microvascular Associada a maior risco de progressão da doença, recorrência

e morte

Performance Status Menor PS associado a um pior prognóstico

Sintomas paraneoplásicos Sintomas relacionados com caquexia incluindo

hipoalbuminémia, perda ponderal, anorexia e mal-estar geral

representam pior prognóstico

Trombocitose Fator independente de mau prognóstico

Resposta inflamatória Elevação da VS e PCR relacionadas com pior prognóstico

d. Fatores de Prognóstico Moleculares

Com o uso mais frequente da imagiologia, como a ecografia, a TC e a RMN, métodos

que estão continuamente a melhorar, a proporção de CCR descobertos de forma acidental tem

subido de forma exponencial, pelo que os sinais e sintomas podem não estar presente na altura

do diagnóstico. Assim o melhor conhecimento dos mecanismos moleculares pode:

Ajudar a estratificar doentes assintomáticos;

Ajudar a esclarecer a heterogeneidade biológica subjacente à variedade clínica;

Levar a um prognóstico mais individualizado;


Ana Júlia Arede 36

Identificação de biomarcadores com uma boa acuidade para prever a resposta à

terapêutica sistémica atual, que apesar de eficaz, é também tóxica.

Mas, é no desenvolvimento de terapêuticas-alvo (direcionadas especificamente para os

componentes moleculares alterados) que está inerente um dos seus principais interesses.

Nas últimas duas décadas, a descoberta de alguns dos mecanismos moleculares

relacionados com o cancro, tem aumentado o nosso conhecimento acerca das vias moleculares

alteradas nas células neoplásicas. Alguns biomarcadores estão associados a características

clinicas e/ou patológicas, enquanto outros já demonstraram o seu importante efeito nos

índices de sobrevida e no prognóstico global, tendo potencial para acrescentar um importante

valor aos modelos de prognóstico.

Os marcadores moleculares podem ser encontrados ora no próprio tecido tumoral, ora

no sangue, urina ou gânglios linfáticos. Até à data os principais marcadores moleculares que

demonstraram potencial para melhor a acuidade do prognóstico estão sumarizados na tabela 6.

Tabela 6 _ Fatores de prognóstico moleculares do CCR

Biomarcador Características

Gene Von Hippel-Lindau

(VHL)

Gene supressor tumoral

Inativo em 60-80% dos CCR esporádicos37

e em

praticamente todos os casos de Sindrome de Von Hippel-

Lindau

Associado ao cCCR

Fator indutor de Hipóxia

(HIF-α)

Aumentado nos casos de CCR, sobretudo de cCCR

O HIF-α está muitas vezes aumentado na mutação do

gene VHL


Ana Júlia Arede 37

Importante papel na angiogénese

Quando aumentado, melhor resposta à terapêutica

sistémica (sunitinib)

Papel no prognóstico ainda incerto

Fator de crescimento

vascular endotelial (VEGF)

Importante papel na angiogénese

Regulado pelo HIF-α

Níveis elevados associados a uma menor sobrevida

Anidrase carbónica IX (CA

IX)

Ausente em tecidos normais, e presente em mais de 90%

dos cCCR.2,37

Papel na regulação do pH intracelular e extracelular

durante a hipoxia.

Curiosamente, níveis aumentados estão associados a uma

maior sobrevida tanto para o CCR localizado como para

o mCCR

Proteína alvo da rapamicina

em mamíferos (mTOR)

Envolvida na regulação do crescimento celular

Papel no prognóstico ainda incerto

Inibidores da mTOR têm sido agentes de escolha no

tratamento do mCCR

Survivina Inibidor da apoptose

Expressa em todos os subtipos histológicos do CCR

Níveis aumentados associados a um fraco prognóstico

B7-H1 Molécula implicada na estimulação das células T, que

inibe a imunidade antitumoral

Níveis elevados associada a maior risco de morte por

CCR


Ana Júlia Arede 38

Estes biomarcadores têm sido avaliados enquanto potenciais preditores do prognóstico,

mas ainda sem grande utilidade na prática clínica, principalmente porque são altamente

dependentes de procedimentos laboratoriais sofisticados, não acessíveis a qualquer clínico.

Além disso, precisam de estudos mais aprofundados porque ainda são considerados pouco

sensíveis.32

B. Modelos de Prognóstico do CCR

Um sistema de estadiamento para tumores malignos, tal como o CCR, utiliza várias

características tumorais para estratificar os doentes em categorias clinicamente significantes.

Tradicionalmente, o sistema mais utilizado para prever os resultados dos pacientes com CCR

sempre foi o sistema TNM.

A limitação do sistema TNM em determinar o prognóstico, a despeito da privação de

importantes dados anatomopatológicos e aquando da presença de sinais e sintomas, levou à

investigação de novas variáveis de prognóstico. Estas, individualmente podem não ter melhor

precisão prognóstica que o sistema TNM. No entanto, vários modelos matemáticos têm sido

propostos nas últimas décadas no sentido de desenvolver melhores ferramentas de

prognóstico, integrando várias variáveis clínicas e patológicas disponíveis e incluindo

pacientes com doença localizada e/ou metastizada, e deste modo disponibilizar o máximo e a

melhor informação possível acerca do prognóstico.

Assim, um modelo de prognóstico ideal deve ter a capacidade de:

Traduzir de forma eficaz as características mais importantes do tumor;

Ajudar o clínico na seleção apropriada das opções terapêuticas;

Estratificar o risco de progressão da doença ou morte do doente;

Permitir a avaliação dos resultados do tratamento;


Ana Júlia Arede 39

Definir estratégias de follow-up;

Simplificar a comparação de dados de diferentes centros;

Determinar os critérios de seleção para entrada em ensaios clínicos (sobretudo ensaios

em fase III);

Ajudar na interpretação de ensaios clínicos.

Apesar da sua vasta utilidade, é necessário ter em conta que cada sistema novo, se

clinicamente relevante, deve basear-se em fatores de prognóstico prontamente disponíveis e

estatisticamente significantes, deve ser reprodutível, ter valor igual ou superior aos sistemas já

disponíveis, deve ser validado por outros estudos e ser passível de ser controlado quanto à sua

qualidade.

Assim, uma das principais vantagens destes modelos é que estes podem estimar com

maior acuidade a sobrevida dos doentes com CCR que, por exemplo, o sistema de

estadiamento TNM. Por isso, cada um deve ser submetido a uma validação interna, utilizando

a amostra do estudo que originou o modelo. Esta validação determina a sua acuidade preditiva

(AP), habitualmente através do Índice de Concordância (C-index) e pode ser expressa em

valores percentuais, onde 100% traduz uma precisão ideal e 50% uma escolha ao acaso. A

figura 7 sumariza a AP de uma das principais variáveis de prognóstico, o grau de Fuhrman, e

dos principais sistemas de prognóstico, onde se pode verificar que todos têm maior acuidade

que o tradicional sistema TNM. Contudo, também se verifica que todos eles têm um C-index

inferior a 100%, sugerindo que um esforço deve ser conduzido no sentido de melhorar a

eficácia destes sistemas e de novos que possam ser estruturados futuramente.

No entanto, um modelo de prognóstico não deve ser introduzido na prática clínica até

ser demonstrada a sua validade na população em geral. A validação externa consiste na

avaliação da performance de um modelo numa amostra independente daquela usada para


Ana Júlia Arede 40

desenvolver o mesmo modelo. Isso implica a demonstração de uma boa AP, que vá de

encontro ou que seja superior à determinada pela validação interna.

De referir ainda que no processo de validação externa, existe ainda um passo

complementar de aferição do poder de discriminação que é designado de calibragem do

modelo, ou seja, de que forma as probabilidades previstas vão de encontro aos atuais

resultados.

Infelizmente, um processo de validação adequando é difícil de implementar, e

consequentemente, muitos modelos são produzidos, mas poucos são efetivamente validados.

Figura 5 _ Acuidade Preditiva relativa ao grau de Fuhrman, Estadio TNM 2002 e principais

modelos de prognóstico

Os modelos matemáticos disponíveis podem ser distinguidos com base:

Na sua estrutura (nomogramas/algoritmos);

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

AP mínima Grau de Furhman

Estadio TNM 2002

UISS Sorbellini SSIGN DCM AP máxima


Ana Júlia Arede 41

No endpoint (Sobrevida global, sobrevida livre de recorrência, sobrevida cancro-

específica);

Na população alvo (mCCR/doença não metastizada ou pré/pós-tratamento);

Nas variáveis integradas (anatómicas, histológicas, clínicas e moleculares).

Estes aspetos vão justificar as suas diferentes aplicações clínicas.

De acordo com a sua estrutura, os modelos utilizados no CCR podem ser classificados

como algoritmos (ou sistemas integrados) e nomogramas.

Os algoritmos permitem a estratificação de pacientes em diferentes categorias, com

base nas características do modelo que o doente apresenta, e por isso, são importantes

ferramentas não apenas no planeamento do follow-up pós-operatório, mas também para a

design e interpretação de ensaios clínicos. (Fig. 6)

Pelo contrário, os nomogramas são uma representação gráfica de uma análise

multivariada, que calcula em valor percentual a probabilidade de sobrevida de cada paciente

de forma individual. Umas das suas propriedades mais apeladoras é a facilidade em conjugar

várias variáveis simultaneamente. Além disso, os cálculos necessários são simples de realizar

existindo um software disponível e gratuito para os assistentes ou ainda em sites da Internet

(www.nomograms.org). Permitem assim providenciar informação específica a determinado

doente, sem a necessidade de estratificação em grupos de prognóstico. Por esta razão, a sua

aplicação serve sobretudo para aconselhamento pós-operatório ou para planeamento do

follow-up e portanto são muito úteis na prática clínica (Fig. 7).

Ainda que os modelos matemáticos providenciem uma maior AP que as variáveis

individuais, o seu uso na prática clínica e nos ensaios clínicos ainda não é universal. Ainda

assim, um estudo realizado por Cindolo et al. concluiu que os modelos cuja população alvo

http://www.nomograms.org/


Ana Júlia Arede 42

são aqueles submetidos a nefrectomia têm substancialmente melhor poder de discriminação

que aqueles dirigidos para a população que ainda não foi submetida a cirurgia; concluiu ainda

que ambos os modelos de Kattan et al. e UISS são funcionais numa perspetiva clínica.38

Para pacientes candidatos a cirurgia existem vários modelos (UISS, SSIGN, MSKCC,

nomograma de Kattan, entre outros) que preveem o prognóstico com base nas características

pós-nefrectomia, enquanto outros fazem uso de características pré-operatórias (Modelo de

Cindolo et al. e o modelo deYaycioglu et al.).

Ainda acerca da população alvo, lembrar que existem modelos direcionados para

pacientes com doença localizada, como é o caso do sistema de Leibovich, outros para doença

metastizada, nomeadamente o MSKCC e o modelo de Heng, e ainda aqueles que podem ser

utilizados em qualquer estadio da doença, como por exemplo o SSIGN e o UISS (apesar de

melhor AP para a doença localizada).

De seguida, é elaborada uma revisão dos modelos de prognóstico com maior interesse

na atualidade, incluindo o sistema de estadiamento TNM.

a. Sistema de Estadiamento TNM

Os sistemas de estadiamento utilizados nos carcinomas são essenciais não apenas para

planear o tratamento, mas também para prever o prognóstico, avaliar resultados de tratamento

e permitir uma linguagem universal entre centros médicos nacionais e internacionais.

Atualmente, o sistema TNM (anexo 1), que é definido pela extensão local do tumor primário

(T), envolvimento dos gânglios regionais (N) e a presença de metástases à distância (M), é

globalmente aceite para o estadiamento de diversos tumores sólidos, incluindo o CCR.


Ana Júlia Arede 43

Mas foi em 1958 que Flocks and Kadesky propuseram pela primeira vez uma

classificação do CCR de acordo com a extensão anatómica do tumor e o resultado foi o

seguinte:

Estadio I: tumor limitado à capsula renal;

Estadio II: Invasão do pedículo renal e/ou gordura renal;

Estadio III: Envolvimento dos gânglios regionais;

Estadio IV: Metástases à distância;

Em 1969 Robson et al. propuseram um novo sistema de estadiamento que incluía:

Estadio I: tumores localizados;

Estadio II: Invasão da gordura perirenal;

Estadio IIIA: Invasão da VCI ou veia renal;

Estadio IIIB: Invasão dos gânglios regionais;

Estadio IVA: Extensão além da fáscia de Gerota;

Estadio IVB: Metástases à distância.

Este sistema foi bastante usado até ao início dos anos 90, altura em que foi

progressivamente substituído pelo sistema TNM proposto pela UICC e pelo AJCC.

O sistema TNM acabou por sofrer várias alterações nas últimas décadas, sendo a sexta

alteração no ano de 2002 quando se subdividiu o estadio T1 em 2 grupos (T1a≤4cm e

T1b>4cm mas ≤7cm). Esta atualização teve como principal objetivo facilitar a identificação

de doentes apropriados para realizar nefrectomia parcial eletiva. A mais recente alteração,

proposta pela associação europeia de urologia,1 foi em 2009, com as seguintes alterações:


Ana Júlia Arede 44

Subdivisão do estadio T2 em T2a (<7cm e ≤10cm) e T2 b (>10cm) por se verificar

que quando o tumor primário excede os 10 cm tem um comportamento mais

agressivo.

Tumores com extensão à Veia Renal foram reclassificados como T3a;

Tumores com envolvimento da glândula suprarrenal ipsilateral foram reclassificados

como T4 se a invasão for contígua, ou como M1 se não for contígua;

Evidências recentes têm demonstrado a fraca utilidade da discriminação de N1 e N2

relativamente à invasão ganglionar, pelo que esta subdivisão já não se encontra nas guidelines

propostas pela NCCN (National Comprehensive Cancer Network) em 2014.39

Essa alteração

ainda não consta nas guidelines europeias de 2013.

A tabela 7 sumariza as principais alterações sofridas ao longo dos anos pelo sistema

TNM.


Ana Júlia Arede 45

Tabela 7 _ Alterações sofridas pelo sistema TNM nos últimos anos

Classificação do tumor

TNM 1987 TNM 1997 TNM 2002 TNM 2009

T1 Tumor ≤2,5 cm* Tumor ≤7cm*

T1a Tumor ≤4cm * Tumor ≤4cm * T1b Tumor >4cm

mas ≤7cm * Tumor >4cm mas ≤7cm *

T2 Tumor >2,5cm * Tumor >7cm * Tumor >7cm *

T2a Tumor >7cm mas ≤10cm*

T2b Tumor >10cm

T3 Extensão do tumor às veias principais ou invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos, mas não além da fáscia de Gerota

Extensão do tumor às veias principais ou invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos, mas não além da fáscia de Gerota

Extensão do tumor às veias principais ou invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos, mas não além da fáscia de Gerota

Extensão do tumor às veias principais ou tecidos perinéfricos mas não à suprarrenal e não para além da Fáscia de Gerota

T3a Invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos

Invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos

Invasão direta da glândula suprarrenal ou dos tecidos perinéfricos

Extensão do tumor à veia renal ou aos seus ramos segmentares ou invasão direta dos tecidos perirenais

T3b Envolvimento da Veia Renal

Envolvimento da Veia Renal ou da VCI abaixo do diafragma

Envolvimento da Veia Renal ou da VCI abaixo do diafragma

Envolvimento da VCI abaixo do diafragma

T3c Envolvimento da VCI abaixo do diafragma

Envolvimento da VCI acima do diafragma



T4 Extensão além da Fáscia de Gerota

Extensão além da Fáscia de Gerota

Extensão além da Fáscia de Gerota, incluindo extensão contígua para a glândula suprarrenal ipsilateral

T4a Extensão além da Fáscia de Gerota

T4b Envolvimento da VCI acima do diafragma

* No seu maior diâmetro, limitado ao rim.


Ana Júlia Arede 46

O sistema TNM de 2002 para o CCR foi validado por várias instituições, enquanto

excelente ferramenta de estratificação de pacientes de acordo com a sobrevida cancro-

específica e demonstrando ter uma excelente acuidade preditiva.40

Ao invés, a versão de 2009

ainda não foi muito explorada, e um dos poucos estudos que existe defende que, apesar de

esta versão continuar a ter um bom poder estatístico na previsão da sobrevida, não demonstra

uma acuidade preditiva superior ao sistema TNM de 2002.13

Ainda assim, é de considerar que qualquer sistema de estadiamento deve ser

modificado ao longo do tempo de modo a melhorar a precisão prognóstica e a manter-se

adequado às necessidades da prática clínica.

b. University of California Los Angeles Integrated Staging System (UISS)

O sistema UISS é um algoritmo de prognóstico que foi estruturado pela primeira vez

em 2001, por Zisman et al.,32

através de uma análise retrospetiva de 661 pacientes, tratados na

UCLA (University of California at Los Angeles) entre 1989 e 1999. Todos os pacientes foram

submetidos a nefrectomia (radical ou parcial) e a maioria dos pacientes com doença

metastizada foram tratados também com IL-2 recombinante. A formação deste sistema

combinou três das mais importantes variáveis de prognóstico, todas qualificadas como fatores

independentes de prognóstico e todas usadas previamente na prática clínica:

Estadio do tumor, determinado de acordo com o sistema TNM de 1997 (I-IV);

Grau histológico de Fuhrman (1-4);

Performance Status, através da ECOG PS (0 ou ≥1).

Ao requerer apenas três variáveis de prognóstico formulou-se um modelo preciso mas

ao mesmo tempo simples e menos dados-dependente.


Ana Júlia Arede 47

Numa primeira análise estatística foram determinados 5 grupos (I-V) (tabela 8),32

cada

um com um risco de morte superior ao grupo anterior. Mas, após nova análise em 2002,

realizada também por Zisman et al.41

essas categorias foram simplificadas, através de uma

subdivisão em doença localizada (NOMO) e metastizada, sendo que a última incluía também

invasão ganglionar (N1/N2/M1), e na formação de 3 grupos de risco para cada subdivisão:

risco baixo (LR), risco intermédio (IR) e risco alto (HR).

Tabela 8 _ UISS original e grupos de risco correspondentes. Tabela de Zisman et al. 41


Ana Júlia Arede 48

Figura 6 _ "Decision box A e B" elaboradas por Zisman et al.41

Com base na figura 6 proposta por Zisman et al. em 2002, três passos devem ser

complementados para prever os resultados de um paciente com CCR. Em primeiro lugar,

aferir o estadio patológico do doente ao diagnóstico para escolher a caixa apropriada, a que os

autores denominam de “Decision box” (NOMO – A ou N1/N2/M1 – B). De seguida, a partir

da coluna correspondente ao estadio do doente, deve-se prosseguir inferiormente conforme o

grau de Fuhrman e a pontuação da ECOG-PS do mesmo. Em último lugar, e uma vez

determinado o grupo de risco apropriado, a sobrevida global pode ser finalmente prevista

através da conjugação com os dados da tabela 9.


Ana Júlia Arede 49

Tabela 9 _ Sobrevida global aos 1-5 Anos para os grupos de risco baixo, intermédio e alto,

segundo Zisman et al.41

O endpoint primário deste estudo é assim determinar o tempo de sobrevida global, que

é definida como o período de tempo desde o início do tratamento (nefrectomia) até à data da

última consulta de seguimento, ou, caso o doente já tenha falecido, até à data da sua morte.

Relativamente à população alvo, este modelo é direcionado para pacientes pós-

nefrectomizados, com ou sem doença metastizada. A população alvo inclui ainda pacientes

cuja doença recorreu após tratamento ou aqueles submetidos a várias combinações

terapêuticas.41

De referir que é válido para qualquer subtipo histológico.

O sistema de prognóstico UISS é atualmente bastante usado em urologia, sobretudo

como método de elegibilidade para entrada em ensaios clínicos, sendo de longe o modelo

mais testado. Os autores deste sistema não providenciaram a acuidade preditiva aquando da

validação interna. Contudo, este já foi externamente validado em dois grandes estudos

internacionais multicêntricos, um com 4202 pacientes,42

e outro englobou 1060 pacientes

apenas com doença localizada,43

tendo demonstrado em ambos uma excelente acuidade,

sobretudo para a doença localizada. No estudo que englobou 4202 pacientes, a AP variou

entre 76% e 86% para a doença localizada e entre 58% e 77% para a doença metastizada.

Além disso, em comparação com outros 3 sistemas para carcinoma não metastizado, ficou

bastante bem avaliado, mas menos bem cotado que o nomograma de Kattan.38

Noutro estudo,


Ana Júlia Arede 50

Cindolo et al. defendem que este sistema deve ser recalibrado, por subestimar

sistematicamente a sobrevida global, sobretudo nas categorias extremas (baixo e alto risco).44

Este modelo de prognóstico surgiu após a criação dos sistemas de Elson et al., e

Motzer et al., ambos para o CCR metastizado. Zisman et al. foram os primeiros a desenvolver

um único sistema, que além da sua simplicidade e precisão, é útil tanto na doença localizada,

como na metastizada.

Contudo, apresenta limitações e estas concernem tanto aos fatores de prognóstico

utilizados como ao próprio sistema. Relativamente aos fatores de prognóstico, existem ainda

algumas controvérsias no que diz respeito ao grau de Fuhrman tanto pela hipotética falha de

reprodutibilidade interobservador como na diferente influência que este pode ter no

prognóstico dos vários subtipos histológicos. No entanto, no estudo de Zisman el al.32

não se

observaram discrepâncias na previsão da sobrevida, possivelmente pela integração do mesmo

com o estadio da doença e com o PS. É evidente também que o facto do sistema TNM já ter

sido atualizado duas vezes após a validação do modelo, torna o mesmo desatualizado, menos

prático e preciso.

As limitações do próprio sistema prendem-se sobretudo com características não

incluídas no sistema, nomeadamente a presença de sintomas ao diagnóstico e a presença de

componente sarcomatóides na histologia do tumor, ambas com forte evidência de mau

prognóstico. Essa questão deve-se sobretudo ao facto de este modelo ser válido para qualquer

subtipo histológico que obriga à utilização apenas de variáveis que tenham significativa

importância no prognóstico, independentemente do subtipo histológico. Por outro lado, a

população alvo deste modelo apenas engloba doentes eleitos para cirurgia, e por isso deixa de

parte aqueles que não são candidatos à mesma. Apesar disso, a tendência futura é que cada

vez mais pacientes tenham a possibilidade de ser submetidos à nefrectomia. Ainda por ser um


Ana Júlia Arede 51

modelo pós-cirúrgico não tem utilidade enquanto ferramenta de aconselhamento pré-

operatório.

Apesar da vantagem que este modelo parece conferir ao ser válido para doença

localizada e também metastizada, a capacidade do mesmo em estratificar os doentes com

mCCR pode ser menor provavelmente pelas diferentes estratégias de tratamento utilizadas nas

diversas instituições.

O objetivo deste algoritmo de estadiamento é então integrar informação histológica e

clínica (Grau de Fuhrman e ECOG PS) com informação acerca da extensão anatómica

(Estadio TNM) de modo a estratificar a sua população alvo (pós-nefrectomizados, com

doença localizada ou metastizada) em diferentes categorias de prognóstico, cada uma com

uma probabilidade de sobrevida global associada.

No futuro, qualquer refinamento no sistema TNM ou alterações na definição dos graus

de Fuhrman devem levar a uma atualização do modelo UISS.

c. Modelo Mayo Clinic Stage, Size, Grade and Necrosis (SSIGN)

O algoritmo SSIGN foi desenvolvido pela primeira vez em 2002 por Frank et al.25

após uma análise retrospetiva de 1801 pacientes com história de CCR de células claras,

esporádico e unilateral, que foram submetidos a nefrectomia radical. Com base numa análise

minuciosa de várias características clinicas, cirúrgicas e patológicas, foram identificadas

aquelas com importante impacto na sobrevida cancro-específica e que por isso fazem parte do

modelo atual:

Estadio do tumor, de acordo com a versão de 1997 do sistema TNM (T, N e M);

Grau de Fuhrman (1-4);

Necrose tumoral microscópica (Presente/ausente);


Ana Júlia Arede 52

Tamanho do tumor (</≥ 5cm).

A utilização dos métodos estatísticos permitiu a atribuição de uma determinada

pontuação a cada variável (tabela 10) e com base na soma dos pontos totais foi estimada a

sobrevida cancro-específica para estes pacientes com cCCR submetidos a nefrectomia radical.

Assim, o endpoint primário trata-se da determinação da sobrevida cancro-específica,

definida como o período de tempo entre a cirurgia e a morte do doente que tem de ser

atribuída ao cancro pelos médicos responsáveis. Por não se ter verificado diferenças

significativas nos resultados dos pacientes com pontuação 0 e 1, estes dois grupos foram

combinados, assim como os pacientes com um score de 10 ou mais. (Tabela 11)


Ana Júlia Arede 53

Tabela 10 _ Algoritmo SSIGN, o score total de cada paciente é usado para determinar a

sobrevida recorrendo à tabela 11. Tabela de Frank et al.25

Tabela 11 _ Estimativa da sobrevida cancro-específica pós-nefrectomia radical para o CCR

de células claras através do score SSIGN. Tabela de Frank et al.25


Ana Júlia Arede 54

A tabela 11 evidencia a diminuição da sobrevida à medida que a pontuação aumenta,

com pontuações de 0-1 e >10 associadas a uma sobrevida aos 5 anos de 99% e 7%,

respetivamente.

Durante a validação interna, atribuiu-se uma AP de 84%. Este algoritmo já foi alvo de

validação externa, primeiro em 2006 por Ficarra et al. numa população europeia27

e mais

tarde em 2008 por Fujii et al. numa população asiática,28

que confirmaram o alto grau de

acuidade prognóstica nas diferentes populações e ainda a validade do mesmo para doentes

submetidos a nefrectomia parcial (não incluída no modelo original). De relembrar ainda que é

um dos modelos mais utilizados atualmente na prática clínica, juntamente com o sistema

UISS, tendo já sido ambos alvo de estudos comparativos. Apesar do diferente endpoint,

Ficarra et al. compararam a capacidade destes modelos de predizer a sobrevida cancro-

específica em pacientes com CCR de células claras, concluindo que o sistema SSIGN

apresenta maior acuidade prognóstica que o UISS, devendo por isso mesmo, ser o modelo

escolhido como ferramenta de seleção em ensaios clínicos futuros que incluam pacientes com

CCR de células claras.

Vários estudos reportaram que o estadio e o tamanho do tumor primário assim como o

grau de Fuhrman são importantes fatores independentes de prognóstico. No entanto, o uso da

necrose tumoral neste modelo permanece controverso pela sua hipotética falta de validade

enquanto fator de prognóstico.27

E por isso, será importante uma padronização da definição

desta caraterística e delinear métodos idênticos de estudo das amostras de modo a que haja

uma uniformidade na categorização da necrose tumoral em estudos futuros.

Um outro inconveniente deste modelo é a sua utilidade limitada aos pacientes com

CCR convencional. No entanto, há que ter em conta que os efeitos que algumas variáveis de

interesse têm no prognóstico, nomeadamente a necrose histológica, variam entre cada subtipo.


Ana Júlia Arede 55

Assim, o que pode representar uma pequena desvantagem, constitui ao mesmo tempo uma

importante vantagem, na medida em que este modelo tem em conta apenas as variáveis que

influenciam o prognóstico de um subtipo específico (neste caso o mais frequente) tornando-o

mais preciso e prático. Além disso, a criação de um único algoritmo de prognóstico para todos

os subtipos histológicos e com a mesma precisão iria requerer cálculos complexos para cada

subtipo e provavelmente a introdução de outras variáveis com valor prognóstico importante, o

que resultaria num algoritmo bastante complexo e pouco prático.

Uma última limitação referente a este sistema é comum ao sistema UISS, pelo facto de

apenas ser válido após tratamento cirúrgico, e por isso sem interesse no aconselhamento pré-

operatório.

Ainda que a ECOG PS tenha bastante importância na sobrevida dos pacientes com

CCR, esta está relacionada sobretudo com a morte por qualquer causa nestes doentes e não

tanto com a morte causada pelo próprio tumor,25

isto é, tem importante valor na sobrevida

global dos pacientes (e por isso está incluída no sistema UISS), mas menor valor na sobrevida

cancro-específica (e por isso não ficou incluída neste modelo SSIGN).

Assim, o resultado é um algoritmo fidedigno e fácil de usar, baseado em variáveis

facilmente disponíveis na prática clínica, capaz de predizer a sobrevida cancro-específica em

pacientes com CCR de células claras, em qualquer estadio e submetidos a nefrectomia

(radical ou parcial), tendo portanto grande utilidade na definição de estratégias de follow-up

com base no risco de cada doente, e com grandes perspetivas de vir a substituir o UISS em

ensaios futuros para cCCR, sobretudo na doença localizada.

Para finalizar, apenas lembrar que o período de maior risco de desenvolvimento de

metástases após cirurgia é nos cinco anos seguintes, sendo que a maioria se torna

clinicamente evidente nos primeiros três anos. À partida parece intuitivo que pacientes que


Ana Júlia Arede 56

permanecem mais tempo livres de doença após a cirurgia, tenham menor probabilidade de

morrer por CCR. Nesse sentido, foi formulado recentemente uma nova versão deste modelo,

desta vez direcionado para pacientes em seguimento sem evidência de doença, objetivando

também a determinação da sobrevida cancro-específica, mas tendo em conta o período de

tempo livre de doença desde a cirurgia até ao follow-up. Enquanto o SSIGN original é uma

excelente ferramenta para aconselhamento de doentes imediatamente após a cirurgia, o

algoritmo D-SSIGN é uma versão dinâmica do modelo original que permite um ajustamento

contínuo do follow-up com base numa avaliação de risco mais precisa.45

Apesar disso, ainda

não foi validado.

d. Modelo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)

É provavelmente o modelo mais usado no CCR metastizado (mCCR), formulado pela

primeira vez em 1999 por Motzer et al.,4 após uma análise retrospetiva de 670 pacientes que

entraram em diversos ensaios clínicos no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center

(MSKCC) entre 1975 e 1996. Estes pacientes foram tratados com uma variedade de agentes,

incluindo imunoterapia (IFN-ɑ , IL-2 ou ambos) e quimioterapia, e a maioria (65%) foi

submetido a nefrectomia prévia. Os resultados foram examinados através de uma análise

multivariada, e este modelo foi então desenvolvido, com o objetivo de definir as caraterísticas

clínicas que poderiam ser preditivas da sobrevida global de pacientes com mCCR.

O endpoint foi por isso a determinação da sobrevida global, já definida anteriormente,

como o período de tempo desde o início do tratamento até à data da última consulta de

seguimento, ou, caso o doente já tenha falecido, até à data da sua morte.

Este estudo resultou na formulação de um modelo baseado em quatro características

clínicas pré-tratamento e uma característica relacionada com o tratamento efetuado que seriam


Ana Júlia Arede 57

potenciais preditores da sobrevida nos pacientes com doença avançada. Os fatores de risco

associados a uma menor sobrevida nestes pacientes foram então os seguintes:

Baixo PS, segundo a Escala de Karnofsky (<80%);

LDH elevada (> 1,5 vezes superior ao valor de referência);

Anemia (hemoglobina sérica < que os valores de referência);

Hipercalcemia (cálcio sérico corrigido > que valor de referência);

Ausência de nefrectomia prévia.

Estes fatores de risco foram usados para categorizar os pacientes em três grupos de

risco diferentes, nos quais se verificou uma diferença de 6 meses ou mais na sobrevida média:

Baixo risco (ausência de fatores de risco);

Risco intermédio (1-2 fatores de risco);

Alto risco (>2 fatores de risco).

A sobrevida média aos 3 anos foi determinada para cada grupo de risco, tendo

resultado em taxas de 31%, 7% e 0% para os grupos de baixo-, intermédio- e alto risco,

respetivamente.

Desde a criação deste modelo, dois ensaios aleatorizados em fase III atribuíram

benefício na sobrevida para pacientes submetidos a nefrectomia citorredutora antes da terapia

sistémica com IFN-ɑ . Por isso, as indicações para nefrectomia foram entretanto modificadas,

sendo atualmente diferentes das indicações utilizadas na altura da formulação deste modelo,

algo que pode ter influência nos resultados propostos por Motzer em 1999. Atualmente a

maioria dos doentes com tumores primários ressecáveis são propostos para nefrectomia antes

da terapia sistémica.


Ana Júlia Arede 58

Como nem todos os doentes são submetidos a nefrectomia, Motzer et al. propuseram

em 2001 uma reformulação deste algoritmo de prognóstico, desta vez para pacientes com

CCR metastizado após tratamento com IFN-ɑ como primeira linha, não tratados

cirurgicamente.46

A análise retrospetiva de 463 pacientes recrutados de 6 ensaios anteriores

reforçou o impacto negativo no prognóstico de um baixo PS (utilizando a escala de

Karnovsky), de altos valores de LDH, de baixos valores de hemoglobina sérica e do aumento

do cálcio sérico corrigido. Relativamente ao modelo anterior, a “ausência de nefrectomia

prévia” foi substituída por um outro fator de risco:

“Período inferior a 1 ano desde o diagnóstico de CCR ao início do tratamento com

IFN-ɑ ”.

Esta reformulação teve o intuito de tornar este modelo aplicável a determinados

ensaios clínicos em fase II e III, para interpretar a eficácia das terapêuticas sistémicas,

nomeadamente imunoterapia, atualmente em estudo direcionadas sobretudo para aqueles

pacientes com tumor primário irressecável. Cada paciente foi associado a um grupo de risco, e

tal como no modelo original foram categorizados os seguintes grupos:

Baixo risco (ausência de fatores de risco);


Alto risco (>2 fatores de risco).

A sobrevida média foi de 30 meses no primeiro grupo, 14 meses no grupo de risco

intermédio e de 5 meses no grupo de alto risco. A AP não foi fornecida pelos autores.

Este modelo reformulado foi validado em 2005 por Mekhail et al. numa amostra de

353 pacientes com CCR metastizado.47

Neste estudo a sobrevida média global foi de 28, 14 e

4 meses para os grupos de baixo-, intermédio-, e alto risco, respetivamente, o que vai de


Ana Júlia Arede 59

encontro ao modelo proposto. Mekhail et al. sugeriram ainda a adição de outras duas

variáveis, radioterapia prévia e número de locais metastizados, com o objetivo de obter uma

melhor definição dos grupos de risco, sobretudo os de intermédio e alto risco, uma vez que

estas variáveis foram identificadas neste estudo como fatores independentes de prognóstico.47

Cerca de 1/3 dos pacientes com CCR apresenta metástases ao diagnóstico. A par da

inexistência de uma terapêutica sistémica eficaz e da história natural altamente imprevisível

do CCR, o fraco prognóstico destes doentes com doença metastizada reforça a necessidade de

melhor definir os fatores do doente e da própria doença que poderão influenciar o desfecho

dos mesmos. A criação deste modelo de prognóstico para os doentes com mCCR fornece uma

importante ferramenta que pode ser usada para otimizar as estratégias de primeira e segunda

linha de tratamento conforme o grupo de risco do doente, e ainda auxiliar na interpretação de

ensaios clínicos ao permitir determinar de que forma a terapia tem impacto na história natural

do mCCR.

Uma das falhas na formulação deste algoritmo é que a especificação da histologia do

tumor nos diferentes subtipos histológicos não fez parte da análise, devido sobretudo à baixa

contagem de pacientes com CCR não convencional. Por isso, a sensibilidade relativa dos

subtipos histológicos ao IFN-ɑ permanece por determinar.

Por outro lado, embora seja o modelo mais utilizado na atualidade para o mCCR, é

importante referir que as novas terapêuticas-alvo vieram revolucionar o tratamento deste

carcinoma e têm substituído em larga escala a imunoterapia enquanto primeira linha de

tratamento do mCCR. Com esta importante evolução, o modelo de Motzer et al., que é

aplicável aos pacientes submetidos a imunoterapia, pode ser desvalorizado relativamente a

outros mais recentes e adequados, como o modelo de Heng.


Ana Júlia Arede 60

Ainda assim foi durante muito tempo o único modelo utilizado na prática clínica que

possibilitava a estratificação dos pacientes com doença metastizada que não foram

submetidos a nefrectomia radical.

Reforçar ainda que a percentagem de pacientes que atinge uma sobrevida a longo

prazo é baixa, enfatizando a necessidade de um reforço na investigação clínica para

identificação de terapêuticas sistémicas eficazes.

e. Database Consortium model (DCM) ou modelo de Heng

O modelo anterior (MSKCC) é o modelo atualmente mais utilizado no mCCR, como

já referido. Mas é importante acrescentar que os perfis de risco prognóstico traçados por

Motzer et al. derivam da era da imunoterapia e são agora limitados à população de pacientes

elegíveis para ensaios clínicos que utilizam esse tipo de terapêutica.

Numa era em que as terapias-alvo assumem cada vez maior relevância, há uma forte

necessidade de modelos de prognóstico adequados, e de uma atualização das taxas de

sobrevida para que haja uma maior eficácia no design de ensaios clínicos, no aconselhamento

de pacientes e no tratamento individualizado de acordo com o risco.

A base de dados do consórcio internacional de CCR metastizado formulou o primeiro

modelo de prognóstico que prevê a sobrevida global desde o desenvolvimento das

terapêuticas-alvo para os pacientes com mCCR. Heng et al., analisaram as características e os

resultados de 645 pacientes tratados com terapêutica anti-VEGF em 7 centros norte-

americanos entre 2004 e 2008.48

Um dos objetivos era confirmar se os mesmos fatores de

risco previamente descritos por Motzer et al. no modelo MSKCC se aplicavam aos pacientes

tratados com as recentes terapêuticas-alvo, nomeadamente o anti-VEGF. Para isso procedeu-

se a uma análise multivariada das características dos pacientes e da determinação da sobrevida


Ana Júlia Arede 61

global. Uma nota ainda para o facto de que neste modelo, e ao contrário do modelo MSKCC,

foram incluídos pacientes com e sem nefrectomia prévia.

O modelo final proveniente deste estudo é composto por duas variáveis clínicas e

quatro valores laboratoriais que estão habitualmente disponíveis na prática clínica e que

demonstraram ter um impacto negativo e independente no prognóstico destes pacientes,

designadamente:

Baixo PS, segundo a Escala de Karnofsky (<80%);

Anemia (hemoglobina sérica < que os valores de referência);

Hipercalcemia (cálcio sérico corrigido > que valor de referência);

Neutrofilia (contagem de neutrófilos > que valor de referência);

Trombocitose (contagem plaquetária > ao valor de referência).

Período inferior a 1 ano desde o diagnóstico até ao tratamento;

Os primeiros 4 fatores de risco foram citados previamente no modelo MSKCC e

podem, eventualmente, ser um reflexo do aumento da carga tumoral, da agressividade

biológica do tumor e/ou de processos paraneoplásicos. A neutrofilia e a trombocitose poderão

ser marcadores de inflamação relacionadas com o aumento da produção de citocinas em

resultado também de um aumento da carga tumoral ou da biologia agressiva do tumor.

De acordo com o número de fatores de risco presentes, os pacientes foram

estratificados nos seguintes grupos de risco:

Risco baixo ou favorável (ausência de fatores de risco);


Risco alto (>2 fatores de risco).


Ana Júlia Arede 62

A sobrevida global foi superior à do modelo MSKCC relativamente a cada grupo de

risco, o que é compatível com uma melhoria na eficácia do tratamento sistémico no que

respeita à introdução de terapêutica-alvo em detrimento da imunoterapia. A sobrevida global

média para o primeiro grupo (risco favorável) não foi determinada, mas para o grupo de risco

intermédio foi de 27 meses e para o grupo de alto risco foi de 8,8 meses. A AP atribuída a este

modelo na sua validação interna foi de 73%.

O modelo de Heng foi validado externamente em 2013, num estudo elaborado pela

mesma equipa que envolveu 1028 pacientes de 13 centros internacionais que foram registados

na base de dados do consórcio internacional (mas que não foram incluídos no

desenvolvimento do modelo inicial).49

Neste estudo foi demonstrado o valor independente no

prognóstico das 6 variáveis utilizadas no modelo. Foi ainda efetuada uma comparação entre

os 5 melhores modelos de prognóstico disponíveis para o mCCR (modelo MSKCC, modelo

Cleveland Clinical Foundation, French Model e modelo International Kidney Cancer

Working Group). Com esta análise verificou-se que o modelo de Heng e o MSKCC são

altamente concordantes, com 83% dos pacientes classificados no mesmo grupo de risco. Os

C-index foram semelhantes para todos os modelos, exceto para o French Model que mostrou

ser ligeiramente menor que nos outros. Um dado importante ainda desta comparação foi a

demonstração que o modelo de Heng foi o que melhor estabeleceu a relação entre o número

de mortes previstas aos 2 anos e o número de mortes registadas.

Um estudo recente de 2013 examinou um grupo de 106 pacientes Coreanos com

mCCR e tratados com Sunitinib, com o objetivo de determinar a validade dos modelos de

Heng e MSKCC na população asiática.50

Ambos foram considerados válidos para a

determinação da sobrevida global nestes pacientes, sendo que o modelo de Heng demonstrou

ter uma capacidade discriminativa ligeiramente maior. Uma outra conclusão importante deste

estudo é o facto de que ambos os modelos estão associados com as características da doença


Ana Júlia Arede 63

mais do que com formas específicas da terapêutica, uma vez que os resultados foram

semelhantes ao modelo original e apenas foi usado um agente terapêutico.

Limitações do modelo de Heng concernem à dificuldade na comparação dos dados,

em parte porque foram usados diferentes fármacos anti-VEGF (sunitinib, sorafenib e

bevacizumab) e em parte porque foram incluídos pacientes com outras terapêuticas de

primeira linha (por exemplo, imunoterapia) resultando numa população algo heterogénea.

Apesar disto, Heng et al. verificaram que não houve diferença aparente na sobrevida global

tanto dos pacientes tratados com diferentes anti-VEGF como nos pacientes tratados

primariamente com outras terapêuticas, nomeadamente a imunoterapia, o que de certa forma

beneficia este modelo, por possuir uma aplicação mais generalizada.48

Tal como no MSKCC, não houve discriminação dos subtipos histológicos para a

formulação do modelo, e por isso, a sensibilidade relativa dos subtipos histológicos às

terapêuticas-alvo ainda não foi definida.

Este algoritmo de prognóstico, cujo endpoint primário se trata da sobrevida global,

valida os componentes do modelo MSKCC, com a adição de outras duas variáveis, a

contagem de plaquetas e a contagem de neutrófilos, e pode ser incorporado na abordagem de

pacientes e em ensaios clínicos que utilizam terapêuticas-alvo anti-VEGF.

No futuro espera-se a incorporação de biomarcadores específicos que constituirá um

passo importante na melhoria da acurácia deste modelo.


Ana Júlia Arede 64

f. Outros modelos

1. Modelo de Elson et al.

Em 1988, Elson et al. publicaram uma análise de 670 pacientes com CCR metastizado

ou recorrente que foram tratados com quimioterapia.2 As características que foram associadas

à sobrevida após a análise multivariada foram:

PS, segundo a ECOG (0-1 versus 2-3);

Tempo decorrido desde o diagnóstico inicial (>1 ano versus ≤1 ano);

Número de locais metastizados;

Quimioterapia citotóxica prévia;

Perda de peso recente.

Com base nestes fatores de prognóstico, os doentes foram estratificados em 5 grupos

de risco. A sobrevida média expectável variou entre 2.1 e 12.8 meses.

Apesar de pioneiro na abordagem do prognóstico utilizando várias variáveis, este

estudo foi realizado previamente à introdução da imunoterapia e terapêuticas-alvo sendo

questionada a sua validade na atualidade.

2. Sistema de Leibovich et al.

Na medida em que há ensaios clínicos que utilizam a progressão da doença como endpoint

primário, e sendo a maioria dos modelos de prognóstico apenas dedicados à obtenção de uma

estimativa da sobrevida global e da sobrevida cancro-específica, Leibovich et al. resolveram

formular um modelo que prevê a progressão da doença.9 O objetivo foi desenvolver um

algoritmo de prognóstico capaz de fornecer a probabilidade de progressão para doença


Ana Júlia Arede 65

metastizada em doentes com CCR de células claras localizado, submetidos a nefrectomia

radical. A sobrevida livre de recorrência é definida como o período de tempo desde a cirurgia

até recorrência/progressão por cancro ou morte atribuída ao cancro.

Para isso foram identificadas as variáveis clínicas e patológicas que podem influenciar

essa progressão e que estão habitualmente disponíveis na prática clínica. Tal ferramenta pode

ainda ser útil na determinação da frequência, intensidade e tipo de seguimento clínico para os

pacientes submetidos a cirurgia.

Conforme a análise multivariada realizada neste estudo as características associadas à

progressão da doença foram:

Extensão local do tumor de acordo com a versão de 2002 do sistema de estadiamento

TNM (0-4 pontos);

Status ganglionar (0-2 pontos);

Tamanho tumoral, em centímetros (0-1 ponto);

Grau histológico de Fuhrman (0-3 pontos);

Necrose tumoral histológica (0-1 ponto).

Com base nos resultados desta análise, os autores estratificaram os pacientes em 3

grupos de risco de acordo com a pontuação obtida (0-11). Aqueles com 0-2 pontos, foram

classificados como grupo de baixo risco, enquanto os que tiveram 3-5 pontos ou mais de 5

pontos foram classificados como grupos de intermédio e alto risco, respetivamente. A tabela

12 mostra as estimativas da sobrevida livre de recorrência obtidas com a realização deste

estudo.


Ana Júlia Arede 66

Tabela 12 _ Estimativa da sobrevida livre de progressão de acordo com o grupo de risco para

pacientes com CCR de células claras. Tabela de Leibovich et al.9

Em 2009, foi efetuado um estudo para comparar a capacidade deste modelo com a do

modelo UISS de prever a sobrevida de pacientes com cCCR não metastizado. Como

resultado, concluiu-se que o sistema de Leibovich é superior ao UISS na estimativa dos

índices de sobrevida nos referidos pacientes.51

Acrescentar ainda que este sistema já foi

externamente validado em 2011 num estudo europeu,52

que confirmou a sua eficácia na

previsão da sobrevida livre de recorrência e encontra-se atualmente a ser utilizado num ensaio

clínico onde estão a recrutar pacientes classificados como de intermédio e alto risco, para

comparar a eficácia de sorafenib versus placebo.

3. Modelo de Yaycioglu et al.

Em 2001 Yaycioglu et al. propuseram um modelo matemático capaz de calcular o

risco de recorrência após a nefrectomia radical em pacientes com doença localizada,

recorrendo apenas a características clínicas:


Ana Júlia Arede 67

Modo de apresentação;

Tamanho tumoral.

Neste modelo, é calculado o risco de recorrência com base na seguinte fórmula:

Neste sentido, trata-se de um modelo pré-operatório uma vez que as variáveis

utilizadas são apenas clínicas, e os pacientes podem ser subdivididos em dois grupos de risco,

de acordo com a pontuação obtida:

Baixo risco (se pontuação ≤3);

Alto risco (se pontuação >3).

Segundo os resultados do estudo efetuado, os pacientes no grupo de baixo risco de

recorrência apresentaram uma sobrevida cancro-especifica aos 5 anos de 92%, uma taxa

significativamente maior do que os pacientes inseridos no grupo de alto risco de recorrência

que apresentaram uma sobrevida cancro-específica aos 5 anos de apenas 57%.53

4. Modelo de Cindolo et al.

À semelhança do modelo anterior, Cindolo et al. propuseram em 2003 um modelo

com o objetivo de prever a sobrevida livre de recorrência de pacientes submetidos a

nefrectomia radical.54

Neste caso, a fórmula resultante foi a seguinte:


Ana Júlia Arede 68

De forma diferente do modelo anterior, o cut-off usado para estratificar os paciente em

grupos com diferentes prognóstico foi de 1.2. Neste caso, pacientes com uma pontuação ≤1.2

apresentaram uma sobrevida cancro-específica aos 5 anos de 93%, significativamente melhor

que aqueles com pontuação> 1.3, cuja sobrevida cancro-específica foi de 68%.

Estes dois últimos modelos são os únicos que utilizam apenas variáveis pré-

operatórias (modo de apresentação e tamanho da massa renal) mas, ainda que muito fáceis de

usar na prática clínica, foram classificados com baixa AP num estudo de validação externa

multicêntrico.38

A principal limitação de tais modelos é que estes omitem diferenças

individuais importantes no prognóstico e daí a categorização em poucos grupos de risco, com

a consequente aglomeração de pacientes com prognósticos diferentes no mesmo grupo.

5. Nomogramas de Kattan e de Sorbellini (MSKCC)

O grupo Memorial Sloan-Kettering Cancer Center formulou em 2001 o nomograma

de Kattan com utilidade prognóstica no pós-operatório, com o objetivo de prever a

probabilidade de recorrência aos 5 anos nos pacientes submetidos a nefrectomia radical.55

Relembrar que os nomogramas são desenhos gráficos que providenciam os resultados em

forma de probabilidade de acordo com a medição das características individuais, fornecendo

informação que permite um aconselhamento dos pacientes de forma individualizada e

bastante prática. Este nomograma, ilustrado na figura 7, tem em conta os seguintes fatores de

prognóstico:

Modo de apresentação (assintomático; presença de sintomas locais/sistémicos);

Histologia (células claras, papilar ou cromófobo);

Tamanho tumoral (até 20 centímetros);


Ana Júlia Arede 69

Extensão local do tumor primário de acordo com a versão de 1997 do sistema de

estadiamento TNM (pT1; pT2; pT3a; pT3b-c).

Figura 7 _ Nomograma de Kattan et al.55

A AP proveniente da validação interna deste nomograma foi de 74%, sendo que

posteriormente foi superior no estudo realizado por Cindolo et al.38

Nesse estudo realizado

com pacientes europeus, onde foram comparados quatro modelos, a AP foi de 81%,

demonstrando ser superior aos outros três, incluindo o modelo clássico UISS, sobretudo no

grupo de risco intermédio. No entanto, a validação externa mais recente demonstrou fraca

acurácia prognóstica com uma AP de apenas 61%.56


Ana Júlia Arede 70

Devido às diferenças na agressividade tumoral dos diferentes subtipos histológicos e

ao diferente impacto que determinadas variáveis têm nos mesmos, nem todos os fatores

prognósticos relevantes puderam ser incorporados neste nomograma. Como principal

exemplo temos o grau histológico de Fuhrman que tem bastante impacto no prognóstico dos

pacientes com CCR convencional, mas sem valor definido nos outros subtipos, pelo que esta

variável teve de ser omissa, tornando mais fraca a capacidade preditiva deste nomograma.

Nesse seguimento, no ano de 2005 o mesmo grupo, que desta vez foi conduzido por

Sorbellini,31

produziram um novo nomograma baseado no anterior mas dirigido apenas para o

subtipo histológico mais agressivo, o CCR de células claras. Esta variável (subtipo

histológico) foi obviamente excluída deste modelo. Neste caso, como é um modelo dirigido

apenas ao CCR de células claras, foram introduzidas outras variáveis com valor prognóstico

já definido neste subtipo histológico, designadamente o grau histológico de Fuhrman, a

necrose tumoral e a invasão microvascular. Assim, este nomograma tem o objetivo de

fornecer uma estimativa da sobrevida livre de recorrência aos 5 anos (tal como o nomograma

de Kattan), tendo em conta as seguintes variáveis (Fig. 8):


Extensão local do tumor primário, de acordo com a versão de 2002 do sistema de

estadiamento TNM (pT1a; pT3a; pT1b; pT2; pT3b);

Grau histológico de Fuhrman (G1-2; G3; G4);

Necrose tumoral (ausente; presente);

Invasão vascular (ausente; presente);


Ana Júlia Arede 71

Modo de apresentação (assintomático; presença de sintomas locais/sistémicos).

Figura 8 _ Nomograma de Sorbellini. Figurada retirada de Lam et al.2

Este nomograma demonstrou uma AP de 82%, consideravelmente superior ao

nomograma de Kattan e a validação externa foi efetuada no mesmo estudo que confirmou a

sua AP.31

Contudo, é de notar que a presença de necrose tumoral histológica neste modelo é

considerada um fator favorável ao prognóstico o que não vai de encontro aos estudos


Ana Júlia Arede 72

anteriores, que consideram a presença de necrose histológica um indicador de biologia

agressiva do CCR.2,25,27,28

Estes nomogramas têm utilidade sobretudo na prática clínica, no que toca a

aconselhamento pós-operatório e no planeamento do follow-up através da previsão da

probabilidade de determinado paciente não voltar a sofrer de CCR nos 5 anos seguintes.

6. Nomograma de Karakiewic’z

É um dos nomogramas mencionados nas diretrizes de 2013 para o CCR localizado.1

No entanto foi gerado para fornecer uma estimativa da sobrevida cancro-específica aos 1-, 2-,

5- e 10 anos de pacientes submetidos e tratamento cirúrgico em qualquer estadio da doença.57

Este nomograma tem formulação recente, em 2007, e utilizou uma grande amostra de

pacientes. Na análise multivariada os seguintes preditores independentes da sobrevida foram

identificados e incluídos no nomograma:

Estadio do tumor primário, de acordo com a versão de 2002 do sistema de

estadiamento TNM;


Grau histológico de Fuhrman (G1, G2, G3 e G4);

Modo de apresentação (assintomático; sintomas locais/sistémicos).


Ana Júlia Arede 73

Este nomograma (Fig. 9) é a prova que estas ferramentas prognósticas permitem a

introdução de várias variáveis, e mesmo assim mantém a sua utilidade prática e uma AP

elevada. Este nomograma revelou uma AP de 86%, bastante superior ao modelo mais

utilizado atualmente na prática clínica, o UISS. No estudo inicial foi ainda elaborada a

validação externa do modelo, através de um coorte de pacientes adicional, que comprovou a

AP do modelo.

Figura 9 _ Nomograma de Karakiewicz et al.57

Num estudo efetuado em 2011, onde foram comparados 4 dos modelos de prognóstico

mais utilizados no CCR localizado (nomograma de Karakiewicz, nomograma de Kattan,

nomograma de Sorbellini e modelo de Leibovich), o nomograma de Karakiewcicz

demonstrou maior AP.58

Ainda que tenha sido formulado para prever a sobrevida cancro-

específica, este conseguiu ser superior aos outros modelos na previsão dos resultados dos


Ana Júlia Arede 74

diferentes índices de sobrevida para o CCR localizado, ou seja, tanto no seu endpoint original,

como no endpoint dos outros modelos (sobrevida livre de recorrência dos nomogramas de

Kattan e Sorbellini e sobrevida global do modelo de Leibovich). A introdução rotineira deste

modelo em ensaios clínicos e investigação de biomarcadores deve ser considerada.

7. Modelos de Kim et al.

Em 2004, Kim et al. da UCLA estudaram a possibilidade de formular um modelo de

prognóstico recorrendo a biomarcadores. Nesse estudo, os autores incluíram dados clínicos,

patológicos e moleculares de pacientes com cCCR em qualquer estadio. Dois nomogramas

foram construídos com o objetivo de prever a sobrevida global: o primeiro contém mais

marcadores moleculares (CA IX, p53, vimentina, gelsolina e presença/ausência de

metástases), enquanto o segundo contém marcadores moleculares juntamente com variáveis

clínicas (CA IX, p53, vimentina, presença ou ausência de metástases, estadio T conforme o

sistema TNM e PS de acordo com a ECOG).59

De acordo com este estudo, a AP foi de 75% para o primeiro modelo. Já o segundo

modelo, conseguiu superar o sistema de estadiamento TNM e o modelo de UISS na previsão

do prognóstico, com uma AP de 79%.

Apesar de ser o primeiro modelo a incluir marcadores moleculares nos modelos de

prognóstico, a limitada disponibilidade destes biomarcadores na prática clínica é a principal

desvantagem dos nomogramas de Kim et al..


Ana Júlia Arede 75

V. DISCUSSÃO

A última década testemunhou uma transição gradual de uso isolado de fatores de

prognóstico, para o crescente uso de sofisticados modelos de prognóstico que incluem várias

variáveis e, que agora, têm a possibilidade de incorporar também marcadores moleculares e

genéticos.

Tem sido feito um esforço na tentativa de encontrar os fatores de prognóstico mais

preditivos e com maior acuidade. Até ao momento, foram identificados vários fatores com

mais ou menos impacto nos pacientes com CCR, sendo atualmente divididos em 4 categorias:

anatómicas, histológicas, clínicas e moleculares. Deste conjunto, três sobressaem pelo seu

impacto no prognóstico, designadamente o estadio tumoral (conforme o sistema TNM), o

grau histológico de Fuhrman e o performance status (mais comumente medido pela ECOG).

Contudo, a maior acuidade na predição dos índices de sobrevida destes pacientes é

obtida recorrendo a modelos de prognóstico, que integram várias variáveis. Estes são cruciais

para a identificação de pacientes de alto risco que podem sair potencialmente beneficiados ao

serem inseridos em ensaios clínicos. A robustez destes modelos tem sido confirmada

sobretudo para o CCR localizado.

Os algoritmos permitem a estratificação de pacientes em diferentes categorias, com

base em características do modelo que o doente apresenta, e por isso, são importantes

ferramentas não apenas no planeamento do follow-up pós-operatório, mas também para o

design e interpretação de ensaios clínicos. Até à data o algoritmo com maior AP é o SSIGN,

proposto pelo Mayo Clinic Group.

Por outro lado, os nomogramas são uma representação gráfica de uma análise

multivariada, que calcula em valores percentuais a probabilidade de sobrevida (por exemplo,


Ana Júlia Arede 76

da sobrevida global) de cada paciente de forma individual. Permitem assim providenciar

informação específica a determinado doente, sem a necessidade de estratificação em grupos

de prognóstico. Por esta razão, a sua aplicação serve sobretudo para aconselhamento pós-

operatório ou para planeamento do follow-up e portanto são muito úteis na prática clínica. O

nomograma de Karakiewicz parece ser o nomograma com maior AP.

Nesta revisão da literatura deu-se ênfase a quatro modelos de prognóstico: UISS,

SSIGN, MSKCC e DCM pois todos eles possuem características especiais.

O modelo UISS é talvez o modelo mais usado na prática clínica. Útil tanto para a

doença localizada como para a metastizada e válido para qualquer subtipo histológico,

requerendo apenas três variáveis de prognóstico acessíveis a qualquer clínico. Apesar disso,

tem sido utilizado sobretudo para pacientes com doença localizada e como método para

elegibilidade para entrada em ensaios clínicos. Fornece uma estimativa da sobrevida global

pós-nefrectomia.

O modelo SSIGN é singular pelo seu alto grau de acuidade prognóstica, tendo

demonstrado um C-index de 84% na sua validação interna e dois estudos posteriores

corroboraram esta percentagem. É um modelo válido apenas para cCCR, que prevê a

sobrevida cancro-específica em qualquer estadio, pós-nefrectomia. Para doentes com CCR

convencional deve ser este o escolhido em detrimento do UISS pois tem maior AP, mesmo

para previsão da sobrevida global.

O modelo MSKCC formulado em 2001 é provavelmente o modelo mais utilizado para

pacientes com CCR metastizado. Este é direcionado a doentes que recebem imunoterapia

como terapêutica de primeira linha, sendo por isso muito útil na interpretação de ensaios

clínicos que testam novos agentes terapêuticos sistémicos, e melhorar futuramente o

aconselhamento de pacientes não candidatos a cirurgia. Embora muito utilizado, é hoje em dia


Ana Júlia Arede 77

questionada a sua utilidade uma vez que a imunoterapia tende a ser substituída pelas novas

terapêuticas-alvo, existindo outros modelos já estruturados para essas terapêuticas.

O modelo DCM, mais comumente conhecido como modelo de Heng, formulou o

primeiro modelo de prognóstico que prevê a sobrevida global desde o desenvolvimento das

terapêuticas-alvo para os pacientes com mCCR. É um modelo com uma estrutura bastante

semelhante ao MSKCC mas mais útil na atualidade. Outra vantagem ainda é ter uma

população-alvo bastante generalizada por ser válido tanto para pacientes tratados com

diferentes agentes anti-VEGF, como para pacientes tratados primariamente com outras

terapêuticas.

Nestes dois últimos modelos, direcionados para o mCCR, a sua validade para outros

subtipos histológicos que não o cCCR é questionável, uma vez que a frequência de doentes

com esses subtipos e mCCR é baixa, limitando a validação dos estudos para o efeito.

Fez-se ainda uma breve revisão dos modelos mais mediáticos da literatura,

nomeadamente modelos usados pré-operatoriamente que apenas utilizam variáveis clínicas, e

portanto bastante práticos mas com relativa baixa acuidade prognóstica (modelo de Cindolo et

al. e modelo de Yaycioglu); um modelo que prevê a sobrevida livre de recorrência (modelo de

Leibovich) após nefrectomia radical em doentes com cCCR localizado; os nomogramas de

Kattan e de Karakiewicz’s, úteis na previsão da sobrevida global e cancro-específica para

CCR localizado de qualquer subtipo histológico, ambos com grandes perspetivas de utilidade

clínica; e o nomograma de Sorbellini que apresenta grande capacidade de prever a sobrevida

global mas direcionado apenas para o CCR convencional. Reforçar ainda, os nomogramas de

Kim et al., pioneiros na integração de variáveis moleculares mas ainda pouco úteis

clinicamente, sobretudo pela limitada disponibilidade destes biomarcadores.


Ana Júlia Arede 78

Uma das principais limitações dos modelos de prognóstico é a sua precisão no que

toca a estimativa da sobrevida a curto prazo. As principais barreiras encontradas relativamente

à sua utilidade na prática clínica foram as seguintes:

Complexidade dos modelos;

Fraca generalização, em consequência da seleção de pacientes para o estudo inicial;

Baixa AP.

A discordância encontrada entre as previsões do modelo e a realidade devem-se em

parte à imprevisibilidade intrínseca a cada paciente, mas também aos problemas relacionados

com o design dos estudos (tal como a seleção da amostra inicial de pacientes) e à validade dos

fatores de prognóstico incluídos no modelo.

Outra limitação diz respeito à formulação dos modelos com base em estudos

retrospetivos. A colheita de dados num longo período de tempo pode ser um potencial viés

devido a um estadiamento desatualizado ou a uma inadequada classificação desses mesmos

dados, sobretudo os mais antigos. Essa colheita de dados não obedece necessariamente a um

protocolo e dados em falta não podem, na maioria dos casos, ser recuperados.

Uma das possibilidades para melhorar a acuidade destes modelos é recorrer a dados de

populações mais específicas, de modo a diminuir a heterogeneidade dos pacientes e, desse

modo, diminuir a variabilidade dos resultados. Outra possibilidade é testar novos fatores de

prognóstico, de modo a encontrar aqueles que poderão providenciar melhor relevância

prognóstica.

Apesar de ser reconhecido por muitos que os nomogramas podem superar os

algoritmos de diagnóstico, estes ainda não começaram a ser amplamente integrados nos

ensaios clínicos do CCR nem tão pouco são usados com frequência na prática clínica, talvez

porque a sua acuidade não supere a sua complexidade. Contrariamente aos nomogramas, os


Ana Júlia Arede 79

algoritmos são atualmente bastante recrutados para estratificação de risco e seleção de

pacientes para determinados ensaios clínicos. Tendo em conta o vasto número de ensaios

clínicos que se prevê estruturar nos próximos anos para avaliar a eficácia das novas

terapêuticas-alvo, a problemática acerca dos fatores de prognóstico ganha especial

importância. A estratificação de pacientes de acordo com as suas características clínicas e

patológicas é fundamental para avaliar eficazmente os resultados desses ensaios. Na prática

clínica a difusão destes modelos não está tão bem implementada mas o facto de estes

pacientes terem uma noção da sua expectativa de vida é de extrema importância, tanto para

estes como para a família ou os oncologistas, particularmente na doença avançada. Um

prognóstico mais preciso é essencial para os oncologistas na formulação das suas

recomendações. Para os pacientes e para a família, esta noção pode ter um profundo impacto

em decisões importantes, tais como a opção por terapêuticas específicas, cuidados paliativos

ou evicção de terapias agressivas.


Ana Júlia Arede 80

VI. CONCLUSÃO

Ainda que, até à data, o uso dos sistemas de prognóstico na prática clínica não se tenha

generalizado, tais sistemas são extremamente relevantes no campo da investigação,

permitindo uma maior acuidade na seleção de pacientes a ser recrutados para ensaios clínicos

aleatorizados, com o objetivo de testar novas estratégias de tratamento, sobretudo no âmbito

da terapia sistémica adjuvante ao tratamento cirúrgico.

Uma melhor compreensão da oncogénese e da biologia básica do CCR tem ajudado a

identificar vias moleculares importantes e proteínas subjacentes ao desenvolvimento e

crescimento do tumor. Isto tem facilitado a descoberta de fatores de prognóstico que ajudam

na estratificação do risco dos pacientes, que são biomarcadores preditivos da resposta a

determinados tratamentos e ainda na aprovação de novas terapêuticas direcionadas para estas

alterações moleculares. À medida que a tecnologia molecular evolui e se torna mais

padronizada, com uma melhor relação custo-efeito e com uma maior disponibilidade na rotina

clínica, novos alvos específicos do CCR podem ser identificados e poder-se-á expandir o

conhecimento face às características moleculares específicas do CCR.

Tendo em conta a heterogeneidade inerente a este carcinoma, se for possível a

previsão do comportamento tumoral com base nas características moleculares presentes em

cada indivíduo, será possível uma abordagem muito mais eficaz, recorrendo a terapêuticas-

alvo personalizadas e com efeitos tóxicos mínimos, estando a um passo muito menor do

objetivo principal, que é a cura da doença.

Num futuro próximo espera-se a formulação de novos modelos suficientemente

sofisticados, de modo a providenciar informação prognóstica eficaz e precisa, mas também

suficientemente simples para permitir a aplicabilidade na prática clínica.


Ana Júlia Arede 81

VII. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Ana Júlia Arede 90

VIII. ANEXOS

ANEXO 1 – Estadios TNM 2009, de acordo com as guidelines europeias, European

Association of Uroloy

T – Tumor primário

Tx Tumor primário não pode ser avaliado

T0 Sem evidência de tumor primário

T1 Tumor ≤7 cm de diâmetro máximo, limitado ao rim

T1a – Tumor ≤4 cm de diâmetro ma

T1b – Tumor >4 cm e ≤ 7 cm de diâmetro máximo

T2 Tumor >7 cm de diâmetro máximo, limitado ao rim

T2a – Tumor >7 cm mas ≤10 cm de diâmetro máximo

T2b – Tumor >10 cm limitado ao rim

T3 Tumor estende-se a veias major ou tecidos perirenais mas não à suprarrenal

ipsilateral e não para além da fáscia de Gerota

T3a – Tumor estende-se à veia renal ou aos seios ramos segmentares ou o tumor

invade a gordura perirenal e/ou do seio renal mas não para além da fáscia de Gerota

T3b – Tumor estende-se à VCI abaixo do diafragma

T3c – Tumor estende-se à VCI acima do diafragma ou invade à sua parede

T4 Tumor estende-se para além da fáscia de Gerota (incluindo extensão contígua para

a suprarrenal ipsilateral)

N – Nódulos linfáticos regionais

Nx Os nódulos linfáticos não podem ser avaliados

N0 Sem metástases nos nódulos linfáticos regionais

N1 Metástases num único nódulo linfático regional

N2 Metástases em mais do que um nódulo linfático regional

M – Metástases à distância

M0 Sem metástases à distância

M1 Metástases à distância

Estadio TNM T N M

Estadio I T1 N0 M0

Estadio II T2 N0 M0

Estadio III T3 N0 M0

T1, T2, T3 N1 M0

Estadio IV T4 Qualquer N M0


Ana Júlia Arede 91

Qualquer T N2 M0

Qualquer T Qualquer N M1

artigo de revisÃo Área cientÍfica de urologia … de prognostico do... · Área cientÍfica de...

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