apostila - curso infecção em paciente grave[1]

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PresidenteJosé Maria da Costa Orlando (SP)Vice-Presidente Waldemar Henrique Fernal (MG)1º SecretárioMarcelo Moock (SP)2º Secretário Luiz Alexandre Alegretti Borges (RS)1º Tesoureiro Rosa Goldstein Alheira Rocha (SP)2º Tesoureiro Afonso José Celente Soares (RJ)

PresidentePlínio Trabasso (SP)Vice-PresidenteSilma Pinheiro (MG)1º SecretárioMarta Francisca Fátima Fragoso (PR)1º TesoureiroCarlos Emílio Levy (SP)2º SecretárioMaria Clara Padoveze (SP)2º TesoureiroMarcia Vasques (RJ)

PresidenteJoão da Silva de Mendonça (SP)Vice-PresidenteDenise Vantil Marangoni (RJ)1° SecretárioJuvencio José Dualilibe Furtado (SP)2° SecretárioÉrico Antônio Gomes de Arruda (CE)1° TesoureiroRoberto Márcio da Costa Florim (SP)2° TesoureiroFlávio de Queiroz Telles Filho (PR)

ABIH

SOCIED

AD

E B

RA

SILEIRA DE IN

FECTO

LOGIA

-1980 -

O Curso sobre Infecção no Paciente Grave foi elaborado com o patrocínio de AstraZeneca, Merck Sharp & Dohme, Pfizer, United Medical e Wyeth, com operacionalização da Limay.

CursosobreInfecçãonoPaciente Grave



PREFÁCIO

Com o presente Curso sobre Infecção no Paciente Grave aAMIB – Associação de Medicina Intensiva Brasileira em conjuntocom a ABIH – Associação Brasileira dos Profissionais em Controlede Infecções e Epidemiologia Hospitalar e SBI – Sociedade Brasi-leira de Infectologia, dá continuidade ao seu objetivo de fornecerprojetos de qualidade na educação continuada dos profissionais daMedicina Intensiva e outros médicos que se dedicam ao tratamentodos quadros infecciosos do paciente grave.

Esperamos que esta fonte de informação possa contribuir efetiva-mente para o cumprimento da missão de todos os profissionais quese dedicam a oferecer as melhores opções terapêuticas para estespacientes.

José Maria da Costa OrlandoPresidente - AMIB


APRESENTAÇÃO

A Associação de Medicina Intensiva Brasileira (AMIB),em parceria inédita com duas entidades médicas: ABIH -Associação Brasileira dos Profissionais em Controle de Infecçõese Epidemiologia Hospitalar e SBI - Sociedade Brasileira deInfectologia desenvolveu o primeiro Curso sobre Infecçãono Paciente Grave.

O objetivo principal deste Curso é divulgar as técnicas,recomendações e condutas, bem como treinar os profissio-nais envolvidos com os pacientes graves na prevenção e notratamento das infecções mais freqüentes nos mesmos.

Uma equipe formada por multiplicadores, selecionados devárias regiões, está encarregada da difusão do conteúdodo Curso sobre Infecção no Paciente Grave para os médicosinteressados no tema em todo o Brasil.

Essa é mais uma demonstração da união de esforços de váriassociedades médicas, que trabalham com objetivo de melhorara qualidade do tratamento e a prevenção das infecções e val-orizar a vida do paciente grave.

Luis Fernando A. Camargo Plinio Trabasso Eduardo A. S. de MedeirosAMIB ABIH SBI



COORDENADORES

AMIB - Associação de Medicina Intensiva Brasileira

Luis Fernando Aranha CamargoChefe do Grupo de Infecções em Transplantes, UNIFESP - Disciplina de InfectologiaInfectologista, Hospital Albert Einstein

ABIH - Associação Brasileira dos Profissionais em Controlede Infecções e Epidemiologia Hospitalar

Plínio TrabassoMédico InfectologistaDoutor em Medicina pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp)Professor Associado da Faculdade de Ciências Médicas da UnicampPresidente da Associação Brasileira dos Profissionais em Controle de Infecção e Epidemiologia Hospitalar (ABIH)

SBI - Sociedade Brasileira de InfectologiaEduardo Alexandrino Servolo de Medeiros Professor Adjunto - Livre-Docente - Disciplina de Infectologia - UNIFESPPresidente da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital São Paulo - UNIFESP

e Coordenador do Comitê Científico da Sociedade Brasileira de Infectologia

RELATORES

Alexandre R. MarraMédico infectologista do CTI - Adulto do Hospital Albert EinsteinMédico infectologista do Grupo de Transplante de Órgãos Sólidos da Disciplina de Infectologia daUniversidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina

Arnaldo Lopes Colombo Professor Titular da Disciplina de Infectologia - UNIFESP

Clóvis Arns da CunhaServiço de Infectologia do Hospital de Clínicas e Hospital Nossa Senhora das Graças, Curitiba - PR

Gilberto Turcato Jr.Médico Infectologista da Disciplina de Infectologia da EPM-UNIFESPMestrado e Doutorado na Disciplina de Infectologia da EPM-UNIFESPMédico da UTI do Hospital Alemão Oswaldo CruzMédico Responsável pelo Serviço de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

Renato S. GrinbaumHospital do Servidor Público EstadualHospital da Beneficência PortuguesaComitê de Antimicrobianos da SBI

Simone Aranha NouérCoordenação de Controle de Infecções Hospitalares / Hospital Universitário Clementino Fraga FilhoDoenças Infecciosas e Parasitárias - Departamento de Medicina Preventiva - Faculdade de Medicina - Universidade Federal do Rio de Janeiro



ÍNDICE

Epidemiologia, Diagnóstico e Tratamento das Infecções Fúngicas em UTI

Arnaldo Colombo..........................................................................................................................09

Epidemiologia, Diagnóstico e Prevenção das Pneumonias Associadasà Assistência à Saúde (Pneumonias Hospitalares)Eduardo Medeiros .........................................................................................................................33

Diagnóstico da Infecção de Corrente Sanguínea Renato Grinbaum .........................................................................................................................55

Epidemiologia e Diagnóstico dos Microorganismos Multirresistentesem Terapia Intensiva Gilberto Turcato Jr..........................................................................................................................61

Controle e Prevenção de Microorganismos Multirresistentesno Ambiente HospitalarPlinio Trabasso .............................................................................................................................67

Prevenção de Infecções Relacionadas a Cateteres Vascularesem Unidade de Terapia IntensivaSimone Aranha Nouér ..................................................................................................................77

Tratamento das Infecções de Corrente Sangüínea Relacionadasao Cateter Intravascular em UTIClóvis Arns da Cunha ...................................................................................................................85

Tratamento para Bactérias Gran-negativas Multirresistentes em UTIAlexandre Marra ..........................................................................................................................91

Tratamento de Pneumonia Associada à Ventilação MecânicaLuis Fernando Aranha Camargo ..................................................................................................103



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EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DAS INFECÇÕ ES FÚNGICAS EM UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA

Arnaldo Lopes Colombo

Professor Titular da Disciplina de Infectologia

UNIFESP

Os fungos, entre os agentes oportunistas, são aqueles de maior distribuição na natureza. Estão presentes no ar, nas superfícies inanimadas de hospitais e dos domicílios, nas plantas, no solo, na água, nos alimentos e nos animais domésticos. Colonizam a pele, mucosas do trato gastrointestinal e também do trato respiratório no hospedeiro humano. Sendo assim, é esperado que pacientes portadores de imunodeficiências adquiridas ou induzidas apresentem alto risco para o desenvolvimento de infecções fúngicas invasivas, localizadas ou disseminadas.

Entre os fungos de interesse médico, leveduras do gênero Candida têm grande importância pela alta freqüência com que colonizam e infectam o hospedeiro humano. Espécies de Candida são encontradas no tubo gastrointestinal em 50 a 80% da população adulta saudável. Entre as mulheres, cerca de 20 a 30% apresentam colonização por Candida na vagina. Estes microorganismos comensais tornam-se patogênicos caso ocorram alterações nos mecanismos de defesa do hospedeiro ou o comprometimento de barreiras anatômicas secundariamente a queimadura ou procedimentos médicos invasivos. Alterações dos mecanismos de defesa do hospedeiro podem ser decorrentes de mudanças fisiológicas características da infância (prematuridade) e envelhecimento ou mais freqüentemente, associadas a doenças degenerativas, neoplásicas, imunodeficiências congénitas ou adquiridas e imunodepressão induzida por atos médicos.

Infecções por Candida respondem por 80% de todas as infecções fúngicas documentadas no ambiente hospitalar, incluindo infecções de corrente sanguínea, do trato urinário e do sítio cirúrgico. Infecções pulmonares por Candida são pouco documentadas na prática clínica. Na comunidade, mucosites e vaginites por Candida respondem por um número significativo de queixas clínicas apresentadas a colegas de diferentes especialidades médicas.

Acredita-se que a maioria das infecções por Candida spp. tenha origem endógena, mas casos de infecções hospitalares relacionados a fontes exógenas de infecção têm sido progressivamente descritos, a exemplos de surtos de candidemia secundários à contaminação de medicamentos e soluções utilizados por via parenteral.

Diversidade biológica do gênero Candida

O gênero Candida é constituído por cerca de 200 espécies, sendo que apenas 17 delas têm sido relacionadas a casos de micoses humanas. A maioria destas leveduras não apresenta forma sexuada conhecida, sendo sua identificação ao nível de espécie obtida através da análise de suas características micromorfológicas e perfil bioquímico.

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As principais espécies de interesse clínico são: C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata, C. krusei, C. guilliermondii e C. lusitaniae. Entretanto, número progressivo de casos de doenças superficiais e invasivas relacionadas e espécies emergentes de Candida tem sido descrito, envolvendo isolamentos de C. dubliniensis, C. kefyr, C. rugosa, C. famata, C. utilis, C. lipolytica, C. norvegensis entre outras. A identificação correta da levedura ao nível de espécie tem grande relevância clínica e epidemiológica

A Candida tropicalis tem sido relatada como agente etiológico comum de candidemia em pacientes com neoplasias malignas. Entretanto, nos países da América Latina, é a primeira ou segunda espécie de Candida não-albicans mais frequentemente isolada, sendo frequentemente encontrada mesmo em pacientes não neutropênicos. Alguns isolados podem apresentar resistência “in vitro” a fluconazol, mas a maioria das cepas isoladas em nosso meio permanece sensível a este triazólico.

Candida glabrata surge como um importante patógeno hospitalar, constituindo-se na segunda ou terceira espécie mais comum na maioria das séries de candidemia relatadas nos EUA e Europa, onde responde por cerca de 8 a 18% dos episódios de fungemia. Wingard (1993) relatou um aumento na colonização por C. glabrata em pacientes submetidos a transplante de medula óssea que tinham recebido fluconazol profilático. A resistência da C. glabrata a esta droga e a outros azólicos contribui para o aumento da colonização e infecção por este microorganismo em centros onde os azólicos têm uso profilático

Candida parapsilosis aparece, desde os anos 80, como um importante patógeno hospitalar em fungemias, sendo responsável por 7% a 10% das candidemias nos EUA. Caracteristicamente, a C. parapsilosis prolifera-se em soluções contendo glicose e freqüentemente coloniza a pele, sendo, portanto causa comum de fungemias em pacientes submetidos à cateterização venosa central e uso de alimentação parenteral. Interessante observar que em contraste às fungemias causadas por outras espécies de Candida, aquelas causadas por C. parapsilosis são menos freqüentemente associadas com colonização prévia corroborando o conceito de que esta infecção é de origem exógena.

Candida krusei tem-se mostrado como um patógeno hospitalar ocasional, particularmente em pacientes portadores de doenças hematológicas malignas ou expostas a transplante de medula óssea. Alguns autores relataram aumento das fungemias causadas por C. krusei, principalmente em pacientes granulocitopênicos com câncer usando fluconazol profilaticamente. Esta levedura é naturalmente resistente ao fluconazol e talvez isso explique o aumento das infecções por C. krusei nas unidades onde há amplo uso deste agente antifúngico.

Candida lusitaniae é uma levedura raramente isolada, provavelmente de aquisição endógena, que tem sido relatada como agente de candidemia em pacientes imunocomprometidos ou admititos em unidades de terapia intensiva com múltiplos procedimentos invasivos. Muitos isoldados apresentam resistência natural à anfotericina B ou a desenvolve ao longo do tratamento.

Concluindo, sob o ponto de vista clínico, espécies diferentes de Candida apresentam peculiaridades de evolução clínica e de resposta terapêutica a antifúngicos. Isolados de Candida krusei e C. glabrata apresentam valores de MICs para fluconazol bem superiores àqueles observados com C. albicans. Da mesma forma, acredita-se que doses maiores de anfotericina B devam ser utilizadas na terapêutica de infecções invasivas por C. krusei e C. glabrata. Isolados de C. lusitaniae costumam ser resistentes a anfotericina B. Em relação aos aspectos

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epidemiológicos, a identificação de leveduras ao nível de espécie é etapa fundamental para monitorização das taxas de infecção hospitalar bem como para a identificação precoce de surtos de infecções por Candida.

Infecções causadas por Candida

Infecções por Candida envolvem um espectro amplo de doenças superficiais e invasivas, acometendo pacientes expostos a uma grande diversidade de fatores de risco. Infecções de pele e mucosas podem ser documentadas em pacientes saudáveis, mas com pequenas alterações locais de resposta do hospedeiro no sítio da infecção por Candida, a exemplo de mulheres que desenvolvem candidíase vaginal. Por outro lado, infecções sistêmicas por Candida que podem comprometer vísceras como resultado de disseminação hematogênica da levedura pelo organismo, complicações infecciosas estas geralmente documentadas em pacientes críticos, portadores de doenças degenerativas e/ou neoplásicas.

Infecções sistêmicas causadas por espécies de Candida

Neste capítulo abordaremos com maior ênfase as manifestações invasivas de infecções por Candida spp., entre as quais devemos destacar: infecção do trato urinário, candidíase hematogênica (candidemia) e peritonite.

A. Infecções por Candida no Trato Urinário

A prevalência de candidúria tem sido estimada entre 6,5% a 8% na população de pacientes hospitalizados. Em unidades de terapia intensiva este índice pode chegar a 20% dos pacientes internados. Este é um achado laboratorial que traz dilemas em relação a sua interpretação, visto que pode refletir uma amplitude de possibilidades clínicas, desde uma simples contaminação do material biológico no momento da coleta até doença invasiva.

A infecção do trato urinário é a infecção mais comumente adquirida no hospital. Uma parcela significativa destas infecções do trato urinário nosocomiais é causada por fungos, sendo a maioria dos isolados espécies de Candida.

O termo candidúria pode ser definido como crescimento de Candida spp em culturas de urina coletadas em duas ocasiões, com intervalo mínimo de 24 horas, usando técnicas de coleta apropriadas. O espectro de condições clínicas associadas a este achado laboratorial compreende desde candidúria assintomática, cistite, candidíase renal primária, bola fúngica ureteropélvica até candidíase disseminada com manifestação renal.

O grande desafio do clínico é definir frente a este achado laboratorial e as condições clínicas do seu paciente, qual a melhor abordagem terapêutica. Na grande maioria das vezes, a candidúria reflete colonização de sistema de sondagem vesical de demora ou mesmo colonização do paciente. Poucos são os casos de pacientes com candidúria que requerem tratamento com drogas antifúngicas, posto que na maioria dos casos a candidúria desaparece com a simples remoção dos fatores de risco a ela associados. Entretanto, o não reconhecimento da população que necessita

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tratamento antifúngico pode levar as sérias conseqüências. Infelizmente, o laboratório oferece poucos recursos para o clínico discriminar casos de colonização versus infecção fúngica em pacientes que apresentam candidúria. Na prática clínica, este julgamento depende de considerações de ordem epidemiológica e clínica que serão apresentadas a seguir.

Etiologia

Em casuísticas de infecções urinárias por leveduras, Candida albicans tem sido considerada a espécie mais comumente isolada como agente etiológico, sendo responsável por cerca de 50% dos episódios, seguidas por Candida glabrata em 5 a 33% e outras espécies de leveduras não-albicans reportadas em 8 a 28 % dos casos. Em estudo multicêntrico conduzido por Kauffman e cols nos EUA, reuniu-se 861 casos de candidúria onde C. albicans respondeu por 52% dos isolados, seguido por C. glabrata e C. tropicalis (Ver tabela 1).

Apesar do predomínio de C. albicans, tem havido um aumento na incidência de espécies de leveduras não-albicans como agentes de infecção do trato urinário (ITU), sendo que alguns autores acreditam que o trato urinário é mais freqüentemente colonizado/infectado por estas espécies do que outros sítios. Dentre as espécies não-albicans causadoras de infecções do trato urinário destacam-se: C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. lusitaniae e C. guilliermondii.

Tabela 1. Distribuição de leveduras responsáveis po r infecções do trato urinário em pacientes hospitalizados.

AUTOR Ang et. al. Yee-Chun Chen et. al.

Richards et. al.

Kauffman et. al.

ANO 1993 1997 2000 2000

C. albicans 73% 31,3% 15% 52%

C. glabrata 19% 34,8% 3,5% 16%

C. tropicalis 4% 30,8% - 8%

C. parapsilosis 4% 20% - 4%

C. krusei - - - 1%

Outras não-albicans

- - 6% 1,7%

Outros fungos - 7,1% 6,4% 0,6%

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Fatores de Risco

Os principais fatores de risco associados ao desenvolvimento de candidúria são: antibioticoterapia de amplo espectro uso de corticosteróides e imunossupressores, sexo feminino, presença de anormalidades do trato urinário, diabetes, sondagem vesical de demora, pós-operatório de cirurgias de grande porte e outras condições de comprometimento do estado imunológico. Kauffman e cols publicaram recente série de candidúria reunindo 861 casos em 10 hospitais norte-americanos, documentados durante o período de novembro de 1991 a julho de 1993. Segundo estes autores, 77% dos pacientes foram submetidos a sondagem vesical de demora e 50% deles apresentavam-se no pós-operatório no momento do diagnóstico. Importante observar que a diabetes foi a doença de base mais freqüentemente encontrada nestes pacientes, sendo esta condição causa de neuropatia autonômica que leva a retenção de urina e necessidade de sondagens de alívio (Ver tabela 2). Outro aspecto relevante a ser mencionado é a influência do tempo de sondagem vesical sobre o risco de desenvolvimento de candidúria. Em estudo conduzido por Harmory e Wenzel, durante os anos 70, observou-se que pacientes com candidúria apresentavam uma média de 12 dias de uso de cateter urinário, contra 5 dias no grupo controle.

Tabela 2. Fatores associados a 861 episódios de can didúria em hospitais dos Estados Unidos.

Condições associadas Número de casos (%)

Cirurgias 450 (52%)

Sondagem vesical 668 (78%)

Diabetes mellitus 336 (39%)

Doenças malignas 191 (22%)

Desnutrição 146 (17%)

Doença prévia do trato urinário 105 (12%)

A maioria dos microorganismos que causam infecção urinária relacionada a cateter vesical tem origem na própria microbiota do trato gastrointestinal do paciente, portanto são autóctones. Após a utilização de sondagem vesical de demora, com o passar do tempo, há um aumento da colonização da região periuretral, particularmente na interface cateter – mucosa, sendo que os microorganismos fazem uso da superfície do cateter para ascender até a bexiga. Em uma menor parcela, estes microorganismos podem ser provenientes do ambiente hospitalar animado ou inanimado, adquirido através das mãos dos profissionais de saúde que manuseiam inadequadamente o sistema de sondagem vesical ou mesmo através da infusão de produtos contaminados.

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Diagnóstico

Vários autores têm demonstrado que o achado de candidúria em populações de baixo risco, indivíduos sadios e assintomáticos, é raro. Nesta população, um achado de Candida na urina reflete na maioria das vezes, coleta ou processamento inadequado da cultura das amostras. Em pacientes expostos a fatores de risco para infecção urinária por Candida o achado de candidúria pode significar colonização ou infecção. Nestes pacientes, a contagem de colônias é muito variável e diretamente dependente da metodologia utilizada para a coleta de material. Sendo assim, o isolamento de Candida na urina pode ocorrer mesmo na ausência de doença, sendo que existe grande controvérsia sobre a valorização da contagem de colônias como um instrumento para diferenciar colonização de infecção.

Baseado nos vários trabalhos conduzidos avaliando amostras de urina coletadas de jato médio ou por cateterização isolada, o achado de contagens superiores a 10.000 UFC / ml sugere a presença de patologia urinária. Entretanto, contagens inferiores podem ser encontradas em pacientes com infecção do trato urinário (ITU) por Candida, particularmente nos casos de pielonefrite adquirida por via hematogênica decorrente de candidíase sistêmica, onde os rins funcionam como filtro e podem refletir contagens baixas na urina.

Outros parâmetros têm sido utilizados para auxiliar o diagnóstico. Na presença de infecção por Candida, o sedimento urinário usualmente contém hemácias e leucócitos, assim como leveduras, pseudo-hifas e debris necróticos. Entretanto, a ausência de alteração no sedimento urinário não elimina a possibilidade de infecção fúngica, sendo algo freqüente nos casos onde a candidúria é secundária a infecção sistêmica.

Métodos de diagnóstico por imagem podem permitir a definição de alterações parenquimatosas renais sugestivos de pielonefrite, coleções ou mesmo a presença de bola fúngica, fenômeno este mais descrito em neonatos. Entretanto, estes exames não são apropriados para avaliação rotineira de casos de candidúria em pacientes hospitalizados onde se espera que mais de 90% das vezes o fenômeno esteja relacionado à colonização do paciente ou de seu sistema de sondagem vesical e não a doença invasiva. Métodos sorológicos como pesquisa de anticorpos ou antígenos circulantes não tem aplicabilidade clínica.

De forma prática, a interpretação do achado de candidúria é baseada na presença de dados clínicos e epidemiológicos que permitam classificar o paciente em uma das seguintes condições: 1) previamente sadio, sem fatores de risco para candidúria; 2) predisposto à candidúria, candidíase disseminada improvável; ou 3) predisposto à candidúria, com provável disseminação sistêmica.

Em pacientes assintomáticos, sem fatores de risco para candidíase invasiva, a maior probabilidade de ser contaminação. Na presença de candidúria em pacientes com risco para ITU sem evidência clínica ou sinais de disseminação da infecção, devem ser consideradas as possibilidades de colonização ou infecção localizada. Finalizando, em pacientes críticos, geralmente submetidos à ventilação mecânica e internados em UTI por longos períodos, com síndrome infecciosa persistente apesar de antibioticoterapia de largo espectro, há possibilidade da candidúria ser secundária à doença fúngica sistêmica.

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Terapêutica. Considerações gerais

Para definir qual a melhor abordagem terapêutica a ser introduzida em pacientes portadores de candidúria o clínico deve considerar 4 aspectos:

1. As culturas foram colhidas de forma adequada?

Havendo dúvida sobre as condições técnicas da coleta de material, esta deve ser repetida dentro das normas específicas padronizadas. Esta conduta é particularmente importante quando a cultura positiva pertence a paciente ambulatorial sem fator de risco estabelecido para ITU por fungos.

Recomenda-se a coleta de jato médio de urina, após higienização adequada da glande ou vagina. Em pacientes com sonda vesical de demora, amostra de urina deve ser colhida por punção a ser realizada no local específico do circuito para esta finalidade.

2. Quais pacientes devem receber antifúngico?

Esta é a principal dúvida na maioria dos casos, particularmente no manuseio de pacientes hospitalizados. Conforme ilustrado anteriormente, os dados laboratoriais auxiliam muito pouco o clínico nesta decisão. Sendo assim, baseado nos dados clínicos e epidemiológicos do paciente, estes serão classificados em três grupos:

a) previamente sadio, sem fatores de risco para can didúria : pacientes sem doenças de base, não submetidos à sondagem vesical, sem antecedente de uso prévio de corticosteróides e antibióticos, não devem receber antifúngicos sistêmicos. Solicitar nova coleta de material e caso confirme a presença de leveduras, investigar a possibilidade de mucosite genital por fungo em vagina ou glande.

b) predisposto à candidúria, candidíase disseminada improvável : pacientes assintomáticos ambulatoriais ou hospitalizados que foram submetidos a sondagem vesical e/ou outros fatores predisponentes para candidúria, não devem receber antifúngicos. A abordagem inicial consiste da retirada dos fatores predisponentes com acompanhamento clínico e laboratorial posterior. A grande maioria destes pacientes fica livre da candidúria logo após a instituição destas medidas. Pacientes com sintomas de cistite e cujo único achado em cultura seja a presença de leveduras devem ser tratados com antifúngicos.

c) predisposto à candidúria, com provável dissemina ção da infecção : pacientes críticos com fatores de risco para infecção fúngica sistêmica e que evoluem com sinais de sepsis sem resposta à terapêutica com antibióticos e candidúria devem ser investigados para candidíase invasiva (hemoculturas, exame de fundo de olho, etc.) e iniciar o uso de antifúngico sistêmico.

d) sempre tratar : pacientes com candidúria que sejam neutropênicos, submetidos a transplante renal ou aqueles com indicação de manipulação invasiva ou cirúrgica de vias gênito-urinárias têm indicação de terapêutica antifúngica, mesmo na ausência de sintomas.

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3) Havendo indicação de terapêutica antifúngica, qu al esquema terapêutico a ser indicado?

Infecções urinárias causadas por leveduras sensíveis ao fluconazol devem ser tratadas com este triazólico. O fluconazol tem boa penetração no trato urinário, sendo que sua eficácia e tolerabilidade foram demonstradas em diferentes estudos. A dose recomendada varia de 100 a 400mg/dia (a maioria dos autores preconiza 200mg/dia), na dependência do agente envolvido, sua sensibilidade à droga e estado clínico do doente. Há esquemas diversos para utilização de fluconazol, sendo que o tempo de tratamento varia de 7 a 14 dias.

Infecções urinárias por agentes resistentes ao fluconazol devem ser tratadas com anfotericina B. O uso sistêmico deste poliênico é preconizado nos casos de suspeita de pielonefrite ou candidíase sistêmica, sendo recomendadas doses de 0,7 a 1 mg/kg dia, por ao menos 2 semanas, na dependência da doença de base do paciente, situação clínica e agente envolvido. Casos de cistite fúngica por espécies ou isolados resistentes ao fluconazol podem ser tratados com irrigação vesical de anfotericina B, através da infusão diária de 50mg de anfotericina B diluídas em água destilada, por período de 48 à 72hs.

Apesar de caspofungina e voriconazol apresentarem boa atividade antifúngica em infecções por Candida spp, a experiência clínica documentada no uso de ambos os medicamentos em infecção do trato urinário é ainda muito limitada. Em relação às equinocandinas, as concentrações urinárias de droga ativa são muito baixas, aspecto que pode reduzir sua atividade antifúngica em infecções do trato urinário baixo.

O uso isolado de 5-fluorocitosina no tratamento de cistite fúngica é pouco recomendado pela possibilidade de surgimento de resistência durante a terapêutica. A experiência limitada do itraconazol na abordagem de pacientes com infecções invasivas por Candida, bem como os problemas de biodisponibilidade da sua formulação em cápsula, não permitem sua inclusão como opção terapêutica destes pacientes.

Na suspeita de candidíase hematogênica, onde a candidúria representaria o envolvimento renal por esta levedura, o paciente deverá ser tratado por período mínimo de 14 dias após melhora clínica e negativação das culturas, conforme esquemas terapêuticos estabelecidos para esta condição clínica.

4) Além do uso de antifúngicos, há cuidados adicio nais no manuseio clínico destes pacientes?

Quando o médico decide que o paciente com candidúria deve ser submetido a terapêutica antifúngica, há necessidade de avaliar alguns aspectos adicionais:

a) havendo risco clínico e epidemiológico da candidúria estar associada a candidíase hematogênica, é fundamental a solicitação de hemoculturas para fungos bem como a procura de complicações oftalmológicas de candidemia;

b) pacientes em uso de sondagem vesical de demora devem ter o sistema trocado (ou retirado caso seja possível) logo que inicie a terapêutica antifúngica. A persistência da sondagem vesical de demora em pacientes de risco leva a altas taxas de recidiva da candidúria (mais de 40%).

c) doenças obstrutivas do trato urinário devem ser investigadas em pacientes com candidúria persistente ou recorrente.

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B. Infecções hematogênicas por Candida

Infecções hematogênicas por Candida spp. representam hoje complicação infecciosa muito prevalente entre pacientes internados em hospitais terciários do mundo todo. Estudos com bases populacionais realizados nos EUA mostram que a incidência de candidemia é da ordem de 6 a 8 casos 100.000 habitantes.. Apesar da incidência de candidemia ter aumentado de forma substancial entre pacientes hospitalizados ao longo dos anos 80, dados mais recentes sugerem que sua incidência estabilizou-se.

É importante realçar que as taxas de candidemia sofrem variações regionais significativas. Na Holanda, segundo Voss e cols (1966) a incidência de fungemias por Candida dobrou entre 1987 e 1995. Da mesma forma, aumento de candidemia também foi observado na Islândia durante o período de 1980 à 1999, segundo dados coletados por Asmundsdottir e cols (2002). Por outro lado, dados obtidos de estudo nacional conduzido nos hospitais da Suíça sugerem que a incidência de candidemia permaneceu inalterada ao longo do período de 1991-2000, enquanto um estudo realizado em um único centro no mesmo país observou redução nas taxas desta complicação infecciosa. Estes dados ilustram claramente as diferenças evidentes nas taxas de ocorrência de infecções por Candida spp entre os países, aspecto este que deve ser considerado para o estabelecimento de estratégias de controle de infecções hospitalares em âmbito local.

Variações regionais também ocorrem no padrão de distribuição de espécies de Candida spp relacionadas aos episódios de fungemia documentados em hospitais de diferentes partes do mundo Neste contexto, sabe-se que em países da América Latina há predomínio de C tropicalis e C parapsilosis entre as espécies não-albicans relacionadas á candidemia, sendo pouco comum a ocorrência de fungemias por C glabrata . Por outro lado, nos EUA e muitos países da Europa há predomínio de C glabrata entre as fungemias por espécies não-albicans. As razões para esta mudança no padrão de distribuição de espécies de Candida associados a infecções invasivas ainda não foram completamente elucidadas. Entretanto, diversos estudos identificaram como fatores associados a este fenômeno a severidade de doenças de base dos pacientes admitidos em hospitais terciários, regime e intensidade do uso de quimioterápicos, a seleção de espécies menos sensíveis pela pressão de antifúngicos como o fluconazol, e a maior utilização de procedimentos médicos invasivos. A presença de doenças de base associadas à imunodepressão assim como a realização de procedimentos médicos invasivos facilitam a ocorrência de infecções sistêmicas por leveduras de menor patogenicidade, ampliando o número de espécies potencialmente causadoras de fungemias em pacientes expostos a fatores de risco.

Há ainda poucos dados sobre a incidência de candidemia em países da América Latina. Recentemente, em estudo conduzido em 11 centros médicos do Brasil, distribuídos em 9 cidades de grande porte situadas nas regiões sul e sudeste, observou-se uma taxa de incidência de candidemia da ordem de 2,49 casos por 1.000 admissões hospitalares, sendo Candida spp considerado o quarto agente mais freqüente entre as infecções de corrente sanguínea. Nossas taxas de infecção de corrente sanguínea por Candida spp são muitas vezes superiores àquelas relatadas pela maioria dos hospitais terciários dos EUA e Europa, onde se observa 1 episódio de candidemia/1000 admissões hospitalares, na maior parte das séries já publicadas.

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O conhecimento do perfil epidemiológico dos pacientes que desenvolvem candidemia deve ser de domínio dos profissionais de saúde que trabalham com pacientes críticos. Trata-se de complicação infecciosa geralmente documentada após período prolongado de exposição a diversos fatores de risco, particularmente uso de antibióticos de amplo espectro, corticoterapia, cateter vascular em posição central, cirurgias de grande porte, quimioterapia, diálise, alimentação parenteral, entre outros. De forma geral, na maioria das séries publicadas na literatura, 30 a 50% dos pacientes com candidemia encontram-se internados em unidades de terapia intensiva no momento do diagnóstico, sendo que 36 a 50% deles apresentam antecedente de cirurgia de grande porte .

Apesar de todo conhecimento acumulado sobre a epidemiologia de candidíase hematogênica e sua importância em hospitais terciários do mundo todo, esta complicação infecciosa continua apresentando índices de mortalidade geral do ordem de 60% e mortalidade atribuída de cerca de 40%. Os custos decorrentes do atendimento a estes pacientes foi avaliado em US$ 44.536,00 nos Estados Unidos da América, sendo que a maior parte destes gastos referem-se ao aumento no tempo de internação em serviços privados para atendimento destes pacientes.

Este panorama justifica a importância da discussão com os profissionais de saúde que trabalham em hospitais terciários das medidas necessárias para o diagnóstico, controle e tratamento de infecções invasivas por Candida spp.

Fatores de Risco

Acredita-se que a maioria dos casos de candidemia sejam adquiridos por via

endógena, através do trato gastrointestinal, sistema que apresenta colonização por Candida spp em até 70% da população normal. Entretanto, infecções por este gênero de leveduras também podem ser adquiridas por via exógena, através do contato com indivíduos colonizados, por implante de próteses, sondas, cateteres ou drenos, bem como pela administração parenteral de soluções contaminadas.

Estudos caso-controle conduzidos durante os anos 80 identificaram inúmeros fatores de risco associados com a ocorrência de candidemia em pacientes hospitalizados (ver tabela 3). Entre os trabalhos realizados para a avaliar fatores de risco para o advento de candidemia, vale mencionar aquele conduzido por Wey e cols, o mais citado em toda literatura de língua inglesa. Neste estudo, realizado na Universidade de Iowa, Wey e cols identificaram os seguintes fatores de risco para candidemia: uso de antibióticos, colonização por Candida spp em diferentes sítios, hemodiálise e uso de cateter venoso central. Sendo assim e considerando os fatores de risco mencionados, é possível prever porque a maior casuística de candidemia encontra-se em indivíduos portadores de câncer, submetidos a transplante de órgãos ou procedimentos cirúrgicos de grande porte, crianças prematuras e pacientes críticos admitidos em unidades de terapia intensiva com falência de diferentes órgãos.

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Tabela 3: Fatores de risco para candidemia identifi cados em estudos caso-controle com análise multivariada (Verduyn Lunel, 1999).

Idade Hiperglicemia

Azotemia Uso de antibióticos de amplo espectro

Cateter venoso central Neutropenia

Quimioterapia Nutrição parenteral

Colonização por Candida spp Uso de esteróides

Alteração de mucosas Cirurgia de grande porte

Reação enxerto versus hospedeiro Hemodiálise

Diagnóstico

Infelizmente, com muita freqüência, pacientes com candidemia são

diagnosticados apenas tardiamente, ocasião onde os resultados das medidas terapêuticas são insatisfatórios, não somente pelo avançado estado da infecção fúngica assim como pela gravidade da doença de base dos pacientes. Sendo assim, pacientes com fatores de risco para candidemia que apresentam síndrome infecciosa com má resposta à terapêutica antibiótica, devem sempre ser avaliados cuidadosamente pelo clínico, no sentido de identificar-se infecção fúngica o mais precocemente possível.

Nesta tarefa, além do exame clínico cuidadoso para a identificação de lesões de pele ou alterações de fundo de olho compatíveis com complicações de candidemia, hemoculturas devem ser solicitadas e processadas por sistemas que permitam recuperação rápida do agente em cultivo.

A coleta de hemoculturas é procedimento obrigatório em qualquer paciente com suspeita clínica de infecção sistêmica por Candida. A eficácia da hemocultura na correta definição do agente etiológico vai depender de fatores relacionados não só com o processamento da cultura como também com a prática de coleta.

Com relação à coleta, alguns cuidados devem ser lembrados: 1) fazer anti-sepsia adequada do local de punção, lembrando que se deve permitir que o anti-séptico atue por poucos minutos antes de realizar a coleta; 2) é desejável que a coleta de hemoculturas seja realizada antes do uso de antimicrobianos ou, se isto não for possível, colher no período que precede à administração das doses diárias das drogas; 3) o volume de sangue e o número de amostras são fundamentais para o bom rendimento da hemocultura. Portanto, coletar entre 2 a 3 amostras de hemoculturas por episódio de sepse, cada coleta com ao menos 20 ml de volume.

4) Encaminhar o material biológico para o laboratór io, com identificação adequada, o mais rápido possível.

O método de processamento da hemocultura também é fator importante para o resultado final deste exame. Sendo assim, hemoculturas coletadas em frascos convencionais e processadas manualmente apresentam baixo rendimento. Métodos automatizados, baseados na identificação não radioativa de produtos do

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metabolismo de microorganismos, são os métodos de escolha para o processamento de hemoculturas.

Alem das hemoculturas no diagnóstico de candidemia, métodos não dependentes de cultura foram desenvolvidos para a detecção de anticorpos e/ou antígenos circulantes específicos. Entre estes testes sorológicos podemos citar: teste da detecção de Manana e β 1-3-glucana (componentes da parede celular), D-arabinitol (metabólito da membrana celular) e Enolase (componente do citoplasma celular). Da mesma forma, há inúmeros protocolos de PCR para diagnóstico de fungemia, mas nenhum destes métodos tem padronização e aceitação internacional ou é disponível comercialmente. Todos estes métodos apresentam resultados de sensibilidade e especificidade muito variáveis, sendo que na prática clínica ainda são de difícil acesso, alto custo e polêmico valor diagnóstico.

Diante destas dificuldades diagnósticas, acredita-se que cerca de 30 a 50% dos pacientes com candidemia não sejam identificados na rotina laboratorial da maioria dos serviços. Na prática clínica, a possibilidade de candidíase hematogênica deve sempre ser lembrada em casos de pacientes com internação superior a 10 dias (eventualmente menos em pacientes neutropênicos ou cirúrgicos), expostos a múltiplos fatores de risco para esta condição, colonizados por Candida spp e que apresentem evidências clínicas de sepse sem resposta adequada a antibióticos pertinentes à condição clínica do paciente.

Complicações

Apesar de parte dos episódios de candidemia apresentarem característica transitória e autolimitada, particularmente em hospedeiros não neutropênicos, não há dados clínicos ou laboratoriais que permitam ao clínico diferenciar episódios transitórios de quadros de candidíase hematogênica com invasão tecidual em vísceras.

Vale ainda realçar que, em alguns pacientes, há início tardio das complicações infecciosas documentadas em vísceras do episódio de candidemia. Nestes casos, após semanas ou meses após o episódio de candidemia, alguns pacientes retornam com quadros de retinite, meningite ou osteomielite por Candida spp.

Na prática clinica, poucos são os casos em que se documenta envolvimento de órgãos durante o episódio de candidemia. Na maioria dos casos é possível documentar clinicamente disseminação da infecção pela presença de lesões a nível da pele e da retina.

Quanto ao comprometimento cutâneo da candidíase hematogênica, as lesões de pele podem acometer 10 a 15% dos casos, apresentando-se caracteristicamente como pequenos nódulos com base eritematosa. A endoftalmite pode ocorrer em 10 a 30% dos casos, sendo esta variação na prevalência dependente das condições do hospedeiro (é mais rara em neutropênicos), da espécie de Candida envolvida, assim como da presença ou não de avaliação oftalmológica do paciente. O comprometimento ocular leva inicialmente a corioretinite, podendo evoluir com envolvimento de vítreo. Como a maioria dos pacientes com candidíase hematogênica estão gravemente doentes, queixas clínicas visuais são poucas vezes documentadas. Outros órgãos e sistemas podem estar comprometidos em decorrencia da candidemia, incluindo rins, coração, ossos e sistema nervoso central.

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O comprometimento do sistema nervoso central (SNC) é raro sendo mais comum em crianças e entre elas em prematuros que desenvolvem candidemia, sendo mandatória nesta população a investigação de meningite. Em adultos, a meningite por Candida ocorre geralmente por contaminação durante procedimentos neurocirúrgicos, sendo poucas vezes documentada como complicação de candidemia. Entretanto, dados de necropsia de pacientes com candidíase hematogênica que evoluem a óbito apresentam lesões fúngicas no sistema nervoso central em até 20% dos casos.

Quanto ao comprometimento do sistema cardiovascular, a endocardite por Candida ocorre principalmente como complicação de cirurgias de troca valvar e em usuários de drogas ilícitas endovenosas. Os fungos de uma forma geral são responsáveis por 2% a 4% da etiologia das endocardite, com o gênero Candida respondendo por 65% das mesmas. Nesta população alguns factores de risco para endocardite devem ser mencionados, entre eles cirurgias maiores (cardíacas e outras), endocardite bacteriana previa ou doença valvar, alem de uso marcapaso ou CVC de longa permanência. O quadro clinico é muito semelhante ao da endocardite bacteriana, comprometendo frequentemente válvulas aortica e mitral, associado a alto risco de embolização de artérias maiores.

O envolvimento osteo-articular como consequencia de candidíase heamtogênica é infrequente, mas pode aparecer como complicação tardia, inclusive até 16 meses após o episódio de candidemia. Do ponto de vista clínico o envolvimento ósseo se manifesta por dor local, febre e alterações radiologicas compativeis com osteomielite. Quando as articulações são acometidas envolve particularmente grandes articulações, sendo esta complicação mais frequente em crianças que em adultos.

Por outro lado devemos mencionar a candidíase disseminada crónica (previamente conhecida como candidíase hepatoesplenica), menos comum e quase sempre associado à recuperação da neutropenia em pacientes com neoplasias hematologicas podendo acontecer subsequente a um episódio de candidíase disseminada aguda. Este quadro ocorre principalmente em pacientes com leucemia aguda submetidas a quimioterapia e esta caracterizada por febre persistente não responsiva a antibióticos de largo espectro, hemoculturas negativas, dor abdominal, elevação de enzimas hepáticas e múltiplos abscessos no fígado, baço e rins.

Acredita-se que a incidência destas complicações sejam raras, mas não há dados disponíveis sobre o acompanhamento longitudinal destes pacientes. Considerando a alta mortalidade atribuída a candidemia bem como as inúmeras complicações a ela associadas é fundamental que o clínico trate todos os casos de candidemia em pacientes de risco.

Tratamento

A tabela 4 ilustra os estudos clínicos comparativos, randomizados, já

publicados avaliando a eficácia clínica e segurança de diferentes drogas antifúngicas na terapêutica de candidíase invasiva e/ou candidemia.

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Tabela 4: Lista de estudos comparativos e randomizados já publicados ilustrando a validação clínica de novas estratégias terapêuticas em candidmia/candidíase invasiva.

Autor / ano Drogas Comparadas

Rex, 1994 Fluconazol vs Anfotericina B

Phillips, 1997 Fluconazol vs Anfotericina B

Mora-Duarte, 2002 Caspofungina vs Anfotericina B

Rex, 2003 Fluconazol vs Anfo B + Fluco

Kullberg, 2005 Voriconazol vs Anfo seguido de Fluco

De forma geral, todos estes estudos mostraram semelhança de eficácia entre a droga apresentada como novo recurso terapêutico a ser validado versus a anfotericina B em desoxicolato, o esquema utilizado como “padrão ouro” nesta comparação. Neste sentido, fluconazol, voriconazol e caspofungina apresentam-se como alternativas tão eficazes quanto anfotericina B. Entretanto, todos estes estudos mostraram sistematicamente que triazólicos e equinocandinas são drogas com melhor perfil de tolerabilidade, sobretudo em relação a nefrotoxicidade, quando comparadas a anfotericina B desoxicolato.

Além destes estudos mencionados e que já foram publicados, há 2 estudos comparativos e randomizados concluídos e apresentados no evento anual sobre terapia antimicrobiana da American Society of Microbiology (ICAAC), em 2005, mas cujos dados ainda não foram detalhados em publicações:

�� Reboli et al, 2005 (ICAAC-USA): Anidulafungina vs Fluconazol

�� Ruhnke et al, 2005 (ICAAC-USA): Micafungina vs Anfotericina B liposomal

Segundo dados ilustrados nos resumos das apresentações em Congresso, os

resultados da avaliação comparativa entre anidulafungina versus fluconazol resultou em superioridade do esquema terapêutico com anidulafungina, sendo este resultado de superioridade observado mesmo entre fungemias por espécies sensíveis a fluconazol. O perfil de tolerabilidade de ambos os antifúngicos foi bastante satisfatório. Esta é a primeira vez que um estudo mostra a superioridade de uma droga “fungicida” (anidulafungina) na terapêutica de candidemia sobre um regime terapêutico com droga “fungistática” (fluconazol)

No estudo de avaliação de micafungina versus anfotericina B liposomal, as taxas de sucesso terapêutico foram semelhantes entre os dois grupos de pacientes. Entretanto, houve menor toxicidade no grupo tratado com micafungina, apesar da nefrotoxicidade ter sido observada em apenas 6% dos pacientes expostos a anfotericina B liposomal.

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De forma geral, analisando-se o resultado dos principais estudos clínicos em candidíase hematogênica bem como o perfil farmacológico das drogas, a definição da melhor estratégia terapêutica a ser instituída em pacientes com candidíase hematogênica deve considerar os seguintes aspectos:

1. Identificar doença de base do paciente: pacientes persistentemente neutropênicos requerem terapêutica mais agressiva e por períodos de tempo mais prolongados. Nestas condições, a maior experiência clínica é com o uso de anfotericina B e suas formulações lipídicas, havendo evidências clínicas de que acetato de caspofungina pode ser uma alternativa.

2. Presença de complicações infecciosas em vísceras: a ocorrência de endoftalmite, osteomielite, meningite, endocardite, candidíase hepatoesplênica são exemplos de condições clínicas onde a terapêutica antifúngica deve ser prolongada por períodos de 4 semanas a mais de 6 meses. Havendo terapêutica prolongada, dá-se preferência a consolidar o tratamento utilizando-se droga de uso oral (fluconazol, se possível). Vale mencionar que a maior experiência na literatura no tratamento de candiíase de SNC, endocardite e candidíase hepatoesplência ainda é com anfotericina B ou suas formulações lipidicas.

3. Gravidade da apresentação clínica do caso: este tema é controverso. Entretanto, muitos autores sugerem que pacientes críticos e/ou neutropênicos devam ser tratados inicialmente com equinocandinas (caspofungina e ainda a única disponível no Brasil) ou uma das formulações lipídicas de anfotericina B, sendo o uso de fluconazol guardado para um segundo momento, após estabilização clínica do paciente e identificação da levedura ao nível de espécie. Voriconazol também pode ser considerada uma alternativa, com algumas reservas em relação a seu uso parenteral em pacientes com clearence de creatinina abiaxo de 50ml/min (maior risco de toxicidade por cilodextrina) e da possibilidade de resistência cruzada com fluconazol em cepas de C glabrata.

4. Determinação da espécie de fungo relacionada ao episódio infeccioso: espécies não-albicans de Candida podem apresentar menor susceptibilidade a anfotericina B ou fluconazol, requerendo ajuste de dose ou mesmo mudança de medicamento.

5. Risco de toxicidade renal mediante uso de anfotericina B convencional: a ocorrência de insuficiência renal aguda em pacientes com sepse aumenta muito o risco de óbito. Pacientes com alto risco de IRA em associação a anfotericina B devem evitar o uso deste medicamento. Nesta condição, a gravidade do caso e agentes isolados devem ser fatores determinantes na escolha da terapêutica alternativa. Pacientes com uso de drogas vaso-ativas devem ser tratados inicialmente com equinocandinas, sendo uma alternativa o uso de anfotericina B liposomal. Pacientes clinicamente estáveis e com menor risco de infecção por Candida Fluconazol-resistente, podem ser tratados com fluconazol.

6. Custo do medicamento: anfotericina B é o medicamento de menor preço, apresentando alta eficácia clínica em candidíase invasiva mas excelente relação custo-benefício apenas nos pacientes que toleram este medicamento. Sendo assim, pacientes que desenvolvem toxicidade renal podem apresentar complicações que acarretam prolongamento da internação e maior risco de óbito. Estes pacientes devem ser tratados com drogas alternativas.

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7. Presença de cateter intravascular em posição central: apesar de tema controverso, discute-se a retirada de CVC em situações clínicas específicas. No ambiente de terapia intensiva e portador de CVC de curta permanência recomenda-se retirar o CVC sempre que possível.

8. Necessidade de remoção cirúrgica de foco infeccioso: casos de osteomielite e endocardite são exemplos de situações clínicas onde a limpeza cirúrgica (ou troca de válvula) devem ser considerados na abordagem terapêutica.

Uso de Anfotericina B e formulações lipídicas

A anfotericina B convencional tem sido considerada a droga de escolha para o tratamento da maioria das infecções fúngicas invasivas, incluindo candidíase hematogênica. Trata-se de antifúngico de amplo espectro, fungicida e com bons resultados no tratamento de fungemias. Entretanto, toxicidade ocorre em mais de 80% dos pacientes que recebem ao menos 0,5mg/kg/dia deste medicamento, regime este fundamental para a abordagem terapêutica da maioria dos casos de micoses invasivas. O uso de anfotericina B leva a efeitos adversos durante sua infusão (náusea, vômitos, tremores, febre) e toxicidade dependente da dose acumulada (insuficiência renal, anemia, arritmias, etc.). Sendo assim, seu uso clínico pode ser limitado, especialmente em pacientes críticos recebendo medicações nefrotóxicas. Doses de anfotericina B convencional recomendadas para diferentes espécies de Candida spp variam de 0,7mg/kg/dia (C albicans, C tropicalis, C parapsilosis) até 1,0mg/kg ao dia (C glabrata, C krusei).

As formulações lipídicas de anfotericina B apresentam a mesma eficácia de formulação convencional, mas com diferenças na incidência de efeitos adversos, particularmente insuficiência renal. A formulação lipídica menos tóxica é a anfotericina B liposomal, tendo sido utilizada com sucesso em diferentes infecções fúngicas. Apesar de menos tóxica, as formulações lipídicas apresentam um custo muito alto, tornando difícil seu uso rotineiro como terapêutica inicial de infecções fúngicas. Elas devem ser utilizadas em doses de 3 a 5mg/kg ao dia, sendo que a Sociedade Americana de Doenças Infecciosas preconiza sua indicação para casos de infecção intolerantes ou refratárias (ausência de resposta clínica após uso de 500mg de anfotericina B convencional) à anfotericina B. Pacientes intolerantes são aqueles que apresentam graves efeitos adversos durante a administração de anfotericina B convencional ou aqueles que evoluem com perda progressiva de função renal.

Recentemente, foi conduzido estudo randomizado comparativo sobre a eficácia e segurança de micafungina versus anfotericina B liposomal em pacientes portadores de candidíase hematogênica. As taxas de sucesso terapêutico foram bastante satisfatórias nos 2 grupos, sem diferença estatística. Com relação à segurança, houve diferença na ocorrência de nefrotoxidade entre os grupos, sendo que micafungina mostrou-se mais segura. Estes dados vêm a corroborar o conceito de que a anfotericina liposomal é uma alternativa eficaz na terapêutica de candidemia, sendo mais segura que a anfotericina B em desoxicolato mas ainda assim apresentando baixa taxa de nefrotoxicidade residual.

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Uso de fluconazol

O fluconazol é um triazólico que apresenta excelente segurança e tolerabilidade, boa penetração na maiorias dos fluidos e tecidos do organismo e atividade antifúngica contra dermatófitos, C. neoformans e a maioria das espécies de Candida spp. Importante observar que C. krusei é espécie que apresenta resistência primária a fluconazol e que amostras de C. glabrata podem exibir menor sensibilidade a este triazólico, particularmente quando isoladas de pacientes com exposição prévia a este antimicótico. O fluconazol tem mostrado ser eficaz na terapêutica de infecções superficiais e profundas por Candida spp, incluindo casos de candidíase oroesofágica, candidúria, candidíase hematogênica e suas complicações.

O fluconazol tem sido utilizado na prática clínica em esquemas de profilaxia, terapêutica empírica e tratamento de infecções fúngicas documentadas. Em pacientes submetidos a transplante de medula óssea tem mostrado resultados excelentes na profilaxia de infecções fúngicas superficiais e invasivas. Considerando sua alta tolerabilidade e eficácia no tratamento de candidíase hematogênica, este azólico tem sido muito utilizado no tratamento de infecções fúngicas em unidades de terapia intensiva.

Na prática clínica, o fluconazol pode ser utilizado como droga inicial no tratamento de candidemia ou ser indicado na consolidação de terapêutica intravenosa com outras classes terapêuticas. Nesta segunda hipótese, ele é utilizado para consolidar o tratamento iniciado com anfotericina B em alguma de suas formulações ou mesmo após a utilização de uma equinocandina, desde que o perfil de susceptibilidade do agente permita esta troca.

Em pacientes não-neutropênicos que desenvolvem candidemia não apresentando instabilidade clínica severa, desde que não tenham recebido profilaxia com derivados azólicos, fluconazol é considerada a droga de eleição para a terapêutica inicial desta infecção. Da mesma forma, esta droga deve ser considerada quando o clínico pretende indicar terapêutica antifúngica empírica em pacientes críticos, cujo quadro infeccioso não responde a antibioticoterapia de amplo espectro, e há forte suspeita de candidemia devido à presença de vários fatores de risco, incluindo colonização em diferentes sítios. Deve-se apenas lembrar que casos de candidemia por C. glabrata podem necessitar doses maiores de fluconazol, ou mesmo o uso de anfotericina B, e que C. krusei é resistente a este triazólico.

Em pacientes neutropênicos ou naqueles com instabilidade clínica severa a terapêutica de candidemia deve ser iniciada com equinocandina (no Brasil, apenas caspofungina está disponível) ou alguma das formulações de anfotericina B (cuidado com nefrotoxicidade!). Após período de terapêutica inicial de 5 a 7 dias, havendo melhora clínica e diante da identificação da espécie de Candida envolvida no episódio de infecção, o fluconazol pode ser iniciado para completar o tratamento. A grande maioria dos autores preconiza o uso de 400mg / dia de fluconazol para o tratamento de candidíase invasiva. Entretanto, considerando que algumas amostras de espécies não-albicans podem apresentar valores de CIM de fluconazol elevados e que este antifúngico é bem tolerado em doses de até 1,5 a 2,0g / dia, há investigadores sugerindo o uso de doses maiores para a terapêutica inicial de pacientes com maior instabilidade clínica ou portadores de infecções por espécies não- albicans.

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Acetato de caspofungina: uma nova opção na terapêut ica de candidíase invasiva

Trata-se de droga representante de uma nova classe de antifúngicos, as equinocandinas, medicamentos que atuam bloqueando a síntese de parede celular dos fungos. Considerando que células do nosso organismo não têm parede celular, é esperado que tais antifúngicos tenham um perfil e segurança muito grande. O acetato de caspofungina tem ação potencialmente fungicida sobre isolados dos gêneros Candida spp e Aspergillus spp. É medicamento disponível exclusivamente para uso endovenoso. Sua eliminação do organismo ocorre por hidrólise e acetilação em tecido hepático, não sofrendo metabolização oxidativa dependente do complexo citocromo p-450, fato que explica sua baixa interferência com outras drogas de metabolização hepática. A droga praticamente não tem eliminação renal, não sendo indicada à correção de dose em pacientes com falência renal. Apresenta boa distribuição em diferentes fluidos e tecidos, mas há poucos dados sobre sua penetração em sistema nervoso central. Sua meia vida é de 9 a 10 horas, podendo ser administrada em dose única diária. Cerca de 95% da droga encontra-se ligada a proteínas plasmáticas. Este medicamento não deve ser utilizado em gestantes. Ainda há poucas informações clínicas sobre o uso pediátrico deste medicamento.

Efeitos colaterais: A droga foi bem tolerada pela maioria dos pacientes avaliados nos ensaios clínicos já realizados. Não há qualquer evidência de toxicidade renal associada a este medicamento, sendo considerada droga bastante seguro. Alterações enzimáticas hepáticas e flebites no local da administração do fármaco foram relatadas como efeitos adversos por alguns investigadores.

Uso clínico: o acetato de caspofungina foi liberado inicialmente para uso em aspergilose invasiva em pacientes com má resposta a terapêutica convencional, com anfotericina B (desoxicolato ou formulações lipídicas) ou itraconazol. Recentemente, tendo em vista sua eficácia clínica em quadros de candidíase esofágica e infecções hematogênicas por Candida spp, esta droga foi também liberada para uso em candidíase invasiva. Inicia-se o tratamento com dose de 70mg no primeiro dia, sendo que doses subseqüentes de 50mg ao dia devem ser administradas para completar a terapêutica. Importante observar que esta droga é fungicida em relação a isolados de Candida spp e que bons resultados clínicos foram também obtidos com infecções causadas por espécies de Candida spp resistentes a fluconazol e/ou anfotericina B. Apesar de sua boa performance clínica nestes dois grupos de micoses e excelente perfil de segurança, seu custo (apesar de menor que as formulações lipídicas) também requer uma análise crítica sobre quais pacientes apresentam relação custo benefício na utilização deste fármaco.

Voriconazol em infecções por Candida spp.

O voriconazol é um triazólico de segunda geração, com disponibilidade de formulações para uso oral e parenteral, compartilhando algumas características farmacocinéticas e de espectro de ação com o fluconazol e itraconazol. Tem amplo espectro de ação antifúngica, sendo ativo contra espécies do gênero Candida, incluindo C. glabrata e C. krusei, Cryptococcus neoformans, Trichosporon sp, Aspergillus sp, Fusarium sp, Scedosporium sp, Bipolaris sp, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis e Zygomycetos.

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A formulação oral tem boa biodisponibilidade, permitindo terapêutica seqüencial segura, e níveis terapêuticos em diferentes tecidos, incluindo o sistema nervoso central. Este antifúngico é metabolizado no fígado, através de enzimas dependentes do citocromo P 450. É necessário ajuste da dose em casos de insuficiência hepática moderada e deve ser medido o risco beneficio nas formas graves de insuficiência hepática. A eliminação da forma ativa por via renal é mínima, não havendo necessidade de ajuste da dose quando utilizada a apresentação via oral. Já a apresentação endovenosa, tendo em vista o acúmulo potencial de excipiente (ciclodextrina) em pacientes com falência renal, deve ser evitada em pacientes com clearence de creatinina inferior a 50ml/min.

Recentemente, estudo randomizado mostrou semelhança de eficácia de voriconazol no tratamento de pacientes com candidemia, quando comparado a grupo de doentes tratados seqüencialmente com anfotericina B e fluconazol. A partir destes dados, a ANVISA aprovou as indicações de voriconazol para candidemia e candidíase invasiva.

C. Peritonite

A peritonite por Candida inclui duas situações clínicas bem diversas: peritonite pós-cirurgia do trato gastrointestinal e peritonite em pacientes em diálise peritoneal contínua ambulatorial (CAPD).

Nos pacientes submetidos à cirurgia do trato gastrointestinal, a interpretação do isolamento de Candida spp. no fluido cavitário é controversa. Se o paciente com isolamento de Candida spp. no fluido peritoneal estiver clinicamente estável, sem evidências de infecção na cavidade abdominal ou disseminação sistêmica, este achado pode ser resultado da manipulação cirúrgica de órgão colonizado, que não trará conseqüências para o paciente. Por outro lado, nos pacientes cirúrgicos a peritonite por Candida é usualmente secundaria a perfuração do trato gastrointestinal e tem sido reconhecida cada vez mais como uma causa de morte tardia no curso da sepse intra-abdominal, podendo apresentar-se como único agente da peritonite ou como agente de uma peritonite polimicrobiana. As cirurgias de cólon, intestino delgado, pâncreas e fígado são as mais comumente envolvidas nas infecções peritoneais por fungos. Nesta população, terapia antimicrobiana previa, assim como diabetes, desnutrição, insuficiência renal crônica, alimentação parenteral, neoplasias e múltiplas cirurgias abdominais com grande contaminação fecal da cavidade, constituem fatores de risco para ocorrência desta complicação.

Estudo recente sobre a etiologia das peritonites secundárias documentadas em pacientes graves durante o período pós-operatório, realizado no serviço de cirurgia do University of Virginia Hospital, no período de Outubro de 1989 a Setembro de 1990, mostraram que as peritonites ocorridas em 29 casos tinham características polimicrobianas, envolvendo os seguintes agentes: Candida spp. (41%), Enterococcus spp. (31%), Enterobacter spp. (21%), S. epidermidis (21%), E. coli (17%) e Bacteróides spp. (7%). É surpreendente a alta incidência de Candida spp. obtida neste estudo, sendo às vezes difícil interpretar o papel patogênico deste achado microbiológico.

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Nos pacientes em diálise peritoneal, o isolamento de Candida no fluido dialítico na presença de dor e distensão abdominal, acompanhados de líquido dialítico turvo e aumento do número de leucócitos (geralmente > 250 cels/ml) com predomínio de neutrófilos, é indicativo de peritonite fúngica. Candida spp. responde por cerca de 3 a 5% dos casos de peritonite em pacientes em diálise peritoneal continua ambulatorial (CAPD). De forma geral, a peritonite fúngica ocorre concomitantemente ou após um o mais episódios de peritonite bacteriana.

Diagnóstico de peritonite

Em pacientes cirúrgicos, a identificação de leveduras em culturas de fluidos de cavidade abdominal constitui uma polêmica quanto ao seu significado, pois seu achado isolado não garante o diagnóstico de doença fúngica invasiva. Portanto, seu achado deverá ser associado ao quadro clínico e epidemiológico, para permitir uma interpretação correta do achado microbiológico. Quando Candida spp. é o único agente isolado do peritônio e esta acompanhado de sinais clínicos de peritonite ou quando a disseminação da infecção é comprovada por hemocultura positiva ou evidencia histológica de invasão tecidual, o diagnóstico de peritonite fúngica é definitivo.

Por outro lado, quando a Candida é identificada como um dos múltiplos microorganismos que contaminam o peritônio após perfuração de uma víscera cujo reparo foi bem sucedido, este achado pode não corresponder à etiologia do processo infeccioso peritoneal. Da mesma forma, o achado de Candida em secreção proveniente de abscessos polimicrobianos intracavitários é polêmica na sua interpretação diagnóstica. Entretanto, o isolamento de Candida spp. do peritônio de pacientes com pancreatite aguda ou em casos de peritonite com má evolução clínica apesar da antibioticoterapia adequada, o diagnóstico de doença invasiva deve ser considerada.

Na população de pacientes submetidos à diálise peritoneal, o diagnóstico de peritonite por Candida spp. somente será possível após a identificação do agente no exame direto e/ou na cultura do fluido dialítico com células inflamatórias, obtido de paciente com quadro clínico compatível.

Tratamento da peritonite

Nos pacientes cirúrgicos com peritonites fúngicas a limpeza cirúrgica da cavidade é desejável sendo indicado o tratamento sistêmico com antifúngicos, sendo a escolha avaliada em função da gravidade do paciente, risco de nefrotoxicidade com uso de anfotericina B convencional e agente etiológico. Nas peritonites associadas à diálise peritoneal, recomenda-se a remoção do cateter. A duração da terapia para a peritonite por Candida não está bem definida, sendo conduzida em função da resposta clínica do paciente, em geral por 2 a 4 semanas.

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EPIDEMIOLOGIA, DIAGNÓSTICO E PREVENÇÃO DAS PNEUMONI AS ASSOCIADAS À ASSISTÊNCIA À SAÚDE

(PNEUMONIAS HOSPITALARES)

Eduardo Alexandrino Servolo de Medeiros

Professor Adjunto - Livre-Docente - Disciplina de Infectologia

Presidente da Comissão de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital São Paulo

Coordenador do Comitê Científico da Sociedade Brasileira de Infectologia

1. Introdução e epidemiologia

As pneumonias associadas à assistência à saúde – pneumonias hospitalares - (PAAS) são consideradas a segunda infecção mais comum adquirida em hospitais nos Estados Unidos da América, sendo responsáveis por aproximadamente 15% de todas as infecções hospitalares (IH) e cerca de um quarto das IH adquiridas em UTI. Dados norte-americanos citam 250.000 pacientes por ano, representando um custo aproximado de U$ 1,2 bilhão por ano e mortalidade não-ajustada entre 30 e 71%. Em unidades de terapia intensiva daquele país, a incidência de PAAS varia entre 10 e 65%, sendo que os pacientes sob suporte ventilatório invasivo apresentam um risco de 4 a 20 vezes maior que os pacientes-controle.

As taxas de pneumonia associadas à ventilação mecânica notificadas ao National Nosocomial Infection Surveillance System, Centers for Disease Control and Prevention, EUA (NNIS), no período de janeiro de 1992 a junho de 2001 mostram valores médios que, conforme a UTI analisada, variam de 4,3 (UTI pediátrica) a 16,2 (UTI de trauma) por 1000 dias de ventilação mecânica (VM). As taxas mais altas foram detectadas nas UTIs de trauma, seguidas pelas UTIs de queimados e de neurocirurgia e as mais baixas em UTIs pediátricas e respiratórias. As taxas verificadas em UTIs clínico-cirúrgicas foram de 8,7 pneumonias/1000 dias de VM, sendo de 10,5/ 1000 dias de VM quando em hospitais de ensino. Em todos os tipos de UTIs analisadas as taxas de pneumonia associada à ventilação mecânica foram superiores às de outras infecções. Taxas mais recentes de pneumonia nosocomial do sistema NNIS, referentes ao período de 1992 a junho de 2004 mostram valores menores de pneumonia associada à VM em todas as UTIs analisadas (2,9 a 12,0 infecções por 1000 pacientes-dia sob VM).

O estudo EPIC (European Prevalence of Infection in Intensive Care), que incluiu 10.038 pacientes em 1417 UTIs da Europa Ocidental, mostrou taxa de prevalência de infecções pulmonares de 45%, sendo 31% destas adquiridas no hospital e dois terços na unidade de terapia intensiva.

As pneumonias adquiridas no ambiente hospitalar apresentam elevada prevalência nos hospitais brasileiros sendo semelhantes às taxas descritas em outros países em desenvolvimento. Foi a principal IH em estudo de prevalência realizado em pacientes de hospitais médios e grandes (> 100 leitos) de capitais dos estados brasileiros, pelo Ministério da Saúde, em 1993. Este problema é grave e certamente de complexidade múltipla demandando ações que promovam reduções em seus índices. Estudos epidemiológicos é etapa imprescindível para a

34

compreensão do fenômeno, passo primordial para qualquer ação preventiva. Vários estudos sobre fatores de risco e de incidência de PAAS foram conduzidos e publicados em nosso meio (quadro 1).

Quadro 1. Incidência de pneumonia associada à ventilação mecânica em unidades de terapia intensiva de acordo com estudos brasileiros publicados.

Autores, periódico, ano de

publicação

Local e Período de estudo Pacientes

Pneumonia hospitalar por 1000 pacientes-dia sob

ventilação mecânica

Starling et al. (1997)

UTI de 22 leitos, BH - MG,

1991-1995

Adultos medico-cirúrgicos 6,5 a 18,8

Velasco et al. (1997)

UTI médico-cirúrgica oncológica de 6 leitos

RJ, RJ 1993-1995

623 pacientes 41,7

Fernandes www.ccih.med. com.br (2001)

15 UTIs São Paulo,

2000 Adultos em UTI 16,8

(mediana)

Lopes et al. (2 002)

BH - MG Janeiro de 1993 a Dezembro 1997,

Crianças em UTI-escola 0 a 42,0

Abramczyk et al. (2003)

São Paulo – SP Abril 1996 a outubro

1997

515 crianças de UTI-escola, 18,7

Pessoa-Silva et al. (2004) 3 cidades brasileiras

4,878 recém-nascidos (7 UTI)

7,0 (PN ≤ 1.000 g;) 9.2 (PN 1.001 to

1.500 g) O risco de infecção associada à ventilação mecânica invasiva, varia com a

faixa etária, sendo menor entre os recém-nascidos e maiores entre os adultos. Este fato é consistente com a literatura. O que varia são os riscos bem mais altos que os observados nos hospitais informantes do sistema NNIS. Em todos os estudos brasileiros apresentados foram utilizadas as definições de caso de pneumonia de 1988, do CDC/Atlanta - EUA.

A necessidade de avaliar fatores de risco (para doença) de forma mais precisa é uma importante tarefa que temos pela frente. Medeiros et al (1993), em um estudo controlado, realizado na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital São Paulo da Escola Paulista de Medicina, analisou 60 episódios consecutivos de pneumonia hospitalar. A taxa de letalidade dos casos foi de 53,3%, enquanto a dos controles foi de 28,3%. A letalidade atribuída foi de 25% (IC95%: de 7,3% a 42%) e risco relativo de 1,88 (IC95% = 1,07 - 4,08). Outro fator analisado foi o tempo de permanência nesta UTI. O tempo mediano de permanência foi de 22 dias para os casos, e de seis dias para os controles (P< 0,001). Através de um estudo caso-controle, aplicando análise multivariada, Medeiros encontrou os seguintes fatores independentes associadas à letalidade: idade maior que 60 anos, envolvimento bilateral do pulmão e uso de drogas depressoras do sistema nervoso central.

35

Os estudos epidemiológicos envolvendo pneumonias apresentam limitações relacionadas à dificuldade de realização do diagnóstico de certeza, ausência freqüente de distinção entre pneumonia nosocomial e pneumonia associada à ventilação mecânica definidos nos trabalhos e dificuldades de análise de fatores de risco e de mortalidade atribuída.

As pneumonias que ocorrem em pacientes internados nas unidades de terapia intensiva determinam altas taxas de letalidade quando comparadas à de pacientes também com pneumonia, mas hospitalizados em outras unidades do hospital. Craig & Connelly realizaram um estudo caso-controle com 54 pacientes internados em unidade de terapia intensiva. O tempo médio de permanência dos casos foi de 12 dias e a taxa de letalidade de 20,3% comparados aos controles, que apresentavam tempo médio de permanência de 4,3 dias e taxa de letalidade de 5,6%.

A magnitude da PAAS não deve ser avaliada apenas pela morbidade e letalidade dos pacientes, mas também pelo aumento dos custos hospitalares. Pinner et al. estimaram que o excedente de gastos para um paciente com pneumonia hospitalar seria de US$ 1.255. Em outro estudo semelhante, Beyt et al encontraram um custo extra de US$2.863.

Segundo revisão dos CDC, análises da morbidade da PAV mostraram que a pneumonia associada à admissão a serviço de saúde pode prolongar a permanência em UTI por uma média de 4,3 a 6,1 dias e no hospital de 4-9 dias.

2. Fisiopatogenia

As vias aéreas inferiores são estéreis e a colonização microbiana nestes locais se dá ou por microaspiração ou em bolo de microrganismos orofaríngeos, por inalação de aerossóis contendo bactérias ou menos freqüentemente pela disseminação hematogência a partir de foco distante. A invasão microbiana gera resposta local que pode interromper o processo infeccioso ou não. A defesa pulmonar é exercida pelos macrófagos alveolares que ingerem as partículas inaladas e as eliminam através de movimento mucociliar ou através do tecido linfóide regional. Os produtos desta digestão microbiana amplificam a resposta inflamatória e recrutam neutrófilos, monócitos e linfócitos para os espaços alveolares. Os macrófagos alveolares também estimulam processos de reparação e contribuem para a resolução da inflamação.

As bactérias e seus produtos, como os lipopolissacarídeos, são reconhecidos por receptores presentes na superfície dos leucócitos e células não-mielóides que os ativam, promovendo liberação de citocinas. Numerosas citocinas como a IL-1, TNF-α e IL-8 têm papel inflamatório contra os patógenos, sendo por sua vez controladas por outras citocinas, como IL-10, IL-4 que evitam excessiva agressão tecidual e controlam o processo.

Pelo menos uma das três condições deve estar presente para ocorrência da pneumonia nosocomial: ambiente propício (admissão à unidade de terapia intensiva), redução na defesa do hospedeiro, fonte com inóculo suficiente de microorganismos para chegar às vias aéreas inferiores e superar as defesas do hospedeiro ou infecção por organismo altamente virulento.

Fatores como tamanho do inóculo, virulência do agente e reação do hospedeiro podem ocasionar diferentes respostas, que vão da erradicação do microorganismo com adequada resposta local até dificuldade em controlar a

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infecção com exagerada agressão tissular e resposta imune sistêmica ou reduzida resposta do hospedeiro.

A aspiração de bactérias que colonizam o trato respiratório superior e orofaringe representa a principal via de infecção. Embora aspiração de orofaringe seja comum em indivíduos saudáveis durante o sono, podendo chegar a 46% e eventualmente até 100% em sono profundo, indivíduos com reduzido nível de consciência, submetidos à intubação endotraqueal ou alimentação por sonda nasogástrica e colocados em posição supina podem apresentar maiores taxas de aspiração subclínica e eventualmente aspirações massivas.

A colonização da orofaringe por bacilos Gram-negativos entéricos não ocorre em indivíduos hígidos, porém em situações patológicas como pode ocorrer na maior parte dos pacientes com poucos dias de admissão hospitalar. Alterações nas células do epitélio respiratório que favorecem a aderência bacteriana como a perda de fibronectina de superfície celular, alterações de carboidratos da superfície celular ou de receptores de células epiteliais bacterianas são influenciadas pelo status nutricional do hospedeiro. A fibronectina é uma glicoproteína capaz de inibir a aderência de bacilos Gram-negativos à orofaringe e a sua redução pode favorecer a adesão destas bactérias, substituindo a flora normal previamente existente. Fatores bacterianos também ocorrem, com presença de cílios, cápsula ou produção de elastase ou mucinase que podem degradar a IgA e favorecer colonização por bacilos Gram-negativos. A alta incidência de pneumonia de pneumonia Gram-negativa parece resultar de fatores que promovem a colonização da faringe e subseqüente entrada destes microrganismos no trato respiratório inferior. Embora os bacilos Gram-negativos não sejam freqüentemente recuperados em pequenos números em culturas de swabs faríngeos de indivíduos saudáveis, a colonização cresce dramaticamente em pacientes com acidose, alcoolismo, uremia, diabetes mellitus, hipotensão, leucocitose e leucopenia.

Outros potenciais reservatórios que contribuem para colonização de orofaringe incluem estômago, seios da face, mucosa nasal e placa dentária. Alterações concomitantes destes ambientes com concorrente sinusite, aumento do pH gástrico e uso de antimicrobianos podem aumentar colonização microbiana e/ou alterar a flora original presente no local.

A transmissão cruzada de patógenos através dos profissionais de saúde representa um dos principais mecanismos exógenos de colonização e eventual infecção, podendo ocorrer precocemente em pacientes sob cuidados intensivos.

Mecanismo menos comum de colonização e infecção pode ocorrer através de penetração direta de bactérias no trato respiratório decorrente de patógenos aerossolizados de equipamentos respiratórios, do ambiente ou da utilização de materiais contaminados.

Disseminação hematogênica de sítios distantes como endocardites, flebites e translocação bacteriana de trato gastrintestinal (TGI) muito raramente têm sido implicadas.

Vários estudos têm utilizado técnicas estatísticas sensíveis para identificar fatores de risco na patogênese das PAAS. Os fatores intrínsecos relacionados ao hospedeiro incluem situações clínicas favorecedoras de aspiração, refluxo gastro-esofágico ou redução do reflexo de tosse e alterações locais ou sistêmicas favorecedoras de crescimento, adesão e modificação da flora bacteriana em vias aéreas superiores e TGI ocasionadas por hábitos ou patologias agudas e crônicas. Todos estes fatores intrínsecos do hospedeiro podem predispor à colonização, tais como: gravidade da doença de base, coma, tabagismo, patologias com

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comprometimento muscular, traumas múltiplos e extensos, queimaduras graves, DPOC, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes mellitus, alcoolismo, insuficiência renal, hepatopatias crônicas e agudas severas, imunodepressão (aids, doença neoplásica avançada, lúpus eritematoso sistêmico, transplante de órgãos, portadores de imunodeficiências congênitas), idade avançada, doença gastrintestinal alta (acloridria, alterações no esvaziamento gástrico).

A colonização por bacilos Gram-negativos, passo importante na patogênese da pneumonia ocorre fundamentalmente em pacientes com doenças graves, residentes em instituições asilares, casas de apoio e hospitalizados. Estas bactérias, com maior potencial de virulência, aumentam o risco de desenvolvimento de PAAS.

Às características dos pacientes que podem ser favorecedoras de pneumonia, somam-se procedimentos invasivos ou terapias medicamentosas que também podem aumentar colonização microbiana e/ou alterar capacidade de resposta local ou sistêmica aos agentes infecciosos.

�� Uso de antimicrobianos é um dos fatores que favorece a colonização de vias aéreas superiores e TGI com bacilos Gram-negativos e outros microorganismos com potencial de maior virulência e resistência.

�� Medicamentos imunodepressores e quimioterápicos antineoplásicos podem afetar resposta do hospedeiro aos agentes infecciosos por diversos mecanismos. Medicamentos que atuam na prevenção de úlceras de stress, muito utilizados em UTIs, que têm potencial de aumentar o pH gástrico podem favorecer a multiplicação bacteriana no estômago que, por diversos mecanismos, podem atingir o tecido pulmonar.

�� Dispositivos invasivos utilizados nos pacientes podem favorecer a adesão, proliferação e migração de microorganismos para as vias aéreas inferiores.

• Sondas nasogástricas de alimentação levam ao refluxo gastroesofágico e permitem a migração bacteriana pela luz da sonda ou por capilaridade. Além disto, estas sondas podem levar a distensão do estômago, propiciando retorno do conteúdo gástrico à orofaringe.

• Os equipamentos respiratórios utilizados nos pacientes têm grande importância na gênese da pneumonia nosocomial, tendo a ventilação mecânica invasiva impacto fundamental no problema.

• A intubação das vias aéreas representa o principal fator de risco para pneumonia nosocomial. A presença do tubo endotraqueal elimina o sistema de filtração do nariz e vias aéreas de condução, assim como diminui a retirada dos patógenos pelo sistema mucociliar. A irritação mecânica e a injúria vascular causada pelo tubo endotraqueal propiciam maior colonização microbiana e menor capacidade de defesa mucosa local contra os agentes microbianos. Há também relatos de presença de bactérias que permanecem presentes em biofilme formado na parte interna da cânula endotraqueal. Este biofilme pode ser fragmentado pelo fluxo de gás e ser introduzido na parte mais íntima das vias aéreas, podendo resultar em infecção pulmonar.

A proliferação microbiana sobre o balonete (“cuff”) do tubo orotraqueal também é importante na gênese da pneumonia nosocomial em pacientes intubados. Os circuitos de ventilação mecânica se tornam freqüentemente colonizados por bactérias oriundas da cavidade oral dos pacientes que proliferam nos condensados que se formam nestes materiais.

Equipamentos que aumentam formação destes condensados podem ter impacto na proliferação microbiana nos circuitos e serem favorecedoras de pneumonias.

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Procedimentos que levem ao derramamento ou aspiração deste líquido para dentro da via respiratória do paciente podem promover a ocorrência da pneumonia.

Além dos mecanismos intrínsecos de risco favorecidos por estes procedimentos invasivos, procedimentos inadequados de desinfecção ou esterilização dos materiais de assistência ventilatória podem propiciar infecções, bem como utilização de líquidos não estéreis para procedimentos de nebulização ou de aspiração de vias aéreas pode ser fonte adicional de contaminação.

Uso de sedativos ou narcóticos podem também favorecer ocorrência de pneumonias, já que a sedação altera a capacidade respiratória e aumenta a possibilidade de aspiração de conteúdo de vias aéreas superiores e de conteúdo gástrico.

Contribuindo para os fenômenos aspirativos alguns trabalhos mostra como fator de risco para pneumonias, trocas freqüentes de circuitos, posição supina da cabeça e transporte de pacientes em ventilação mecânica para fora da UTI.

A importância da aspiração de bactérias encontradas em placas dentais tem sido invocada na aquisição de pneumonia uma vez que culturas de placas dentárias revelaram microrganismos patogênicos que são causa comum de pneumonia.

Além da via aspirativa, as bactérias podem atingir as vias aéreas inferiores por via inalatória, oriunda de aerossóis gerados por equipamentos de terapia respiratória ou por outros mecanismos. Nebulizadores ultra-sônicos ou por efeito Venturi ou com disco espiculado podem ocasionar surtos em razão de produzirem aerossóis <4µm, que podem ser introduzidos profundamente na via respiratória.

Cirurgias também podem ser fatores de risco para pneumonias, principalmente as torácicas ou abdominais. Os mecanismos geradores de risco incluem desde a intubação e sedação a qual os pacientes são submetidos, assim como a disfunção diafragmática pela dor, a capacidade pulmonar residual reduzida e as atelectasias.

A virulência do microorganismo pode ser um adicional fator de risco para pneumonia nosocomial, assim como fator prognóstico. Existe bastante confusão entre maior resistência e virulência, que são propriedades essencialmente distintas e não correlacionadas. Independente, porém dos aspectos relacionados à virulência, pneumonias ocasionadas por patógenos mais resistentes como Acinetobacter e Pseudomonas tem sido associadas a piores prognósticos em alguns estudos.

Finalmente, o manuseio inadequado dos pacientes pelos diferentes profissionais de saúde envolvidos nos cuidados (médicos, equipe de enfermagem, fisioterapeutas) pode também ser fonte adicional de risco para pneumonia, tendo destaque à falta de adesão à adequada lavagem de mãos que podem propiciar colonização com microorganismos multirresistentes.

Diversas publicações têm ressaltado a redução nos níveis de pneumonia nosocomial com medidas de orientação e educação nos cuidados com pacientes sob ventilação mecânica com fluxo correto de higiene de mãos e uso correto de luvas, adequado manuseio de circuitos evitando refluxo do condensado, adequada esterilização dos circuitos e trocas menos freqüentes, técnicas de aspiração adequadas, incentivo a exercícios respiratórios.

Cabe lembrar que na disseminação de patógenos multirresistentes entre os pacientes também tem importância o número de profissionais em nossas UTI, que muitas vezes são disponíveis em número inferior ao necessário para adequada prestação de atendimentos aos pacientes, gerando, juntamente com falhas técnicas, agravamento nas quebras de assepsia e menos aderência à lavagem de mãos.

39

Quadro 2: Patogênese da pneumonia bacteriana associada à assistência à saúde: os fatores relacionados à pneumonia incluem fatores referentes ao hospedeiro, que se inter-relacionam com inúmeros procedimentos terapêuticos e manuseio realizado pela equipe hospitalar.

Colonização de

orofaringe

Colonização gástrica

Geração de aerossóis

contaminados

Fatores próprios do hospedeiro

Antimicrobianos e outros

medicamentos

Cirurgias Dispositivos invasivos

Equipamentos de terapia respiratória e

anestesia contaminados

ASPIRAÇÃO INALAÇÃO

Colonização cruzada

(mãos, luvas)

Esterilização/desinfecção inadequadas de

dispositivos

Água e soluções contaminadas

Bacteremia Defesas pulmonares são vencidas

Translocação?

PNEUMONIA

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3. Diagnóstico

O diagnóstico das pneumonias adquiridas no ambiente hospitalar permanece um tema controverso e difícil.

Os sinais e sintomas clássicos de pneumonia, tais como febre, tosse, produção de escarro purulento, alteração na relação PaO2/FiO2 em combinação com evidência radiológica de novo infiltrado pulmonar ou progressivo, elevação do número de leucócitos periféricos, coloração de Gram sugestiva, e o crescimento de bactérias em culturas de escarro ou materiais traqueais ou sangue podem não estar presentes em todos os pacientes, principalmente nos pacientes idosos e imunodeprimidos. Por outro lado, alguns destes sinais podem estar presentes, mas não serem específicos, especialmente nos pacientes sob ventilação mecânica.

Os pacientes internados em UTIs freqüentemente apresentam alterações radiológicas pulmonares como acontece nas atelectasias, edema e infarto pulmonares, hemorragia alveolar, entre outros. Isto torna este método diagnóstico pouco específico. De modo semelhante, febre e leucocitose são inespecíficos, sendo necessário à investigação de processo infeccioso nos diversos outros sítios.

Os métodos de diagnóstico microbiológico das PAAS podem ser divididos em invasivos e não-invasivos. Entre os métodos não-invasivos destacamos o aspirado endotraqueal com cultura quantitativa (≥106 UFC/ml), com vantagens quanto ao custo do procedimento, menos efeitos adversos para o paciente, boa sensibilidade e especificidade. Entre as invasivos podemos destacar:

�� Lavado broncoalveolar com cultura quantitativa (cultura ≥ 104 UFC/ml);

�� Escovado protegido broncoalveolar (cultura ≥ 103 UFC/ml) – raramente realizado em hospitais brasileiros pelo alto custo do cateter;

�� Biópsia através de broncoscopia e biópsia por toracoscopia – indicado em situações especiais.

Os métodos diagnósticos que envolvem técnicas broncoscópicas no diagnóstico de pneumonia associada à ventilação mecânica apresentam sensibilidade e especificidade que variam de 70 a 100% e de 60 a 100%, respectivamente, dependendo dos testes ou de critérios diagnósticos aos quais foram comparados. Culturas quantitativas de aspirado endotraqueal, e procedimentos não-broncoscópicos que utilizam cateterismo às cegas das vias aéreas distais, por exemplo, LBA protegido não-broncoscópico, e EBA não broncoscópico mostram sensibilidade e especificidade semelhante às técnicas broncoscópicas.

A cultura qualitativa de escarro não deve ser utilizada para o diagnóstico da infecção pulmonar devido às contaminações por microrganismos colonizadores das vias aéreas superiores, apresentando especificidade próxima de 10%. Entretanto, uma adequada higiene oral prévia à coleta do exame, o encontro de mais de 25 leucócitos polimorfonucleares e menos de 10 células epiteliais por campo ao exame microscópico direto, além da cultura quantitativa da secreção (≥106 UFC/mL), aumentam a especificidade do diagnóstico etiológico das pneumonias em pacientes sem ventilação mecânica. Estudos recentes têm sido conduzidos para avaliar o impacto do método de Gram em secreção traqueal para selecionar ou ajustar a terapia antibiótica, principalmente para S. aureus.

A identificação de um microorganismo através da hemocultura em paciente com PAAS é pouco freqüente. Hughes relatou através de dados do NNISS, coletados entre 1980 e 1986, em hospitais dos EUA, 28.081 casos de pneumonia hospitalar,

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sendo que 1.885 (6,7%) apresentaram bacteremia secundária a pneumonia. Celis et al. estudaram 120 episódios consecutivos de PAAS, entre os quais 15 (12,5%) desenvolveram bacteremia. Embora infreqüente, a identificação de um microorganismo através de hemocultura, durante o diagnóstico inicial da PAAS, é um dado altamente específico para o diagnóstico etiológico da infecção pulmonar.

Recentemente foram publicados novos critérios diagnósticos das pneumonias relacionadas à assistência à saúde pelo Centers for Disease Control and Prevention. Apresentamos a seguir uma versão modificada:

Quadro 3. DEFINIÇÃO DE PNEUMONIA RELACIONADA À ASSISTÊNCIA À SAÚDE �� Definida como a pneumonia diagnosticada após 72h de internação na unidade e

que não se encontrava presente ou em incubação antes desta ocasião. �� Pneumonia associada à ventilação mecânica é considerada como a ocorrida em

período ≥ 48h após início da ventilação mecânica. �� Duas ou mais radiografias seriadas de tórax com um dos seguintes (em pacientes

que não apresentem doença pulmonar prévia, insuficiência cardíaca congestiva entre outras apenas 1 exame radiológico é suficiente):

� Novo ou progressivo e persistente infiltrado; � Consolidação; � Cavitação.

E

Critério 1

Categoria 1: Para qualquer paciente pelo menos um dos seguintes: - Febre (>380C) sem outras causas - Leucopenia (< 4.000 leuc/mm3 ou leucocitose > 12.000 leuc/mm3) - > 70 anos – alteração do estado mental sem outra causa conhecida

E Categoria 2. Mais dois dos seguintes:

- Novo ou piora do escarro purulento, piora da característica, ou aumento da quantidade ou aumento da necessidade de aspiração;

- Nova ou piora da tosse ou dispnéia ou taquipnéia; - Piora da troca gasosa (desaturação de O2; aumento da

necessidade de O2 ou aumento da demanda ventilatória).

Critério 2

Critério 1 (apenas um da categoria 2) e um dos seguintes achados laboratoriais:

- Hemocultura positiva não relacionada a outro foco conhecido e cultura de escarro com o mesmo agente isolado no sangue;

- Cultura positiva de líquido pleural; - Cultura positiva de LBA ou EBA; - >5% de células com bactérias fagocitadas (LBA) pelo exame Gram; - Histopatológico com um dos seguintes:

1. abscesso; 2. cultura quantitativa positiva do parênquima pulmonar; 3. evidência de invasão no pulmão por hifas ou pseudo-hifas.

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CRITÉRIO PARA < 1 ANO �� Duas ou mais radiografias seriadas de tórax com um dos seguintes (em

pacientes que não apresentem doença pulmonar prévia, insuficiência cardíaca congestiva entre outras apenas 1 exame radiológico é suficiente):

� Novo ou progressivo e persistente infiltrado;

� Consolidação; � Cavitação.

�� Piora das trocas gasosas (dessaturação de O2; aumento da necessidade de O2 ou aumento da demanda ventilatória).

�� E pelo menos três dos seguintes:

� Instabilidade da temperatura sem outra causa

� Leucopenia < 4.000 leuc/mm3 ou leucocitose > 15.000 leuc/mm3 e mais de 10% de desvio esquerda;

� Novo ou piora do escarro purulento, piora da característica, ou aumento da quantidade ou aumento da necessidade de aspiração;

� Apnéia, taquipnéia, batimento de asa de nariz com retração da parede pulmonar ou gemido;

� roncos ou estertores; � tosse; � bradicardia (<100 bat/min) ou taquicardia (>170 bat/min).

CRITÉRIOS PARA > 1ANO E < 12 ANOS �� Duas ou mais radiografias seriadas de tórax com um dos seguintes (em

pacientes que não apresentem doença pulmonar prévia, insuficiência cardíaca congestiva entre outras apenas 1 exame radiológico é suficiente):

� Novo ou progressivo e persistente infiltrado; � Consolidação; � Cavitação.

�� E pelo menos três dos seguintes:

� Hipertermia (>38,40C) ou hipotermia (<370C) sem outra causa

� Leucopenia < 4.000 leuc/mm3 ou leucocitose > 15.000 leuc/mm3 e mais de 10% de desvio esquerda;

� Novo ou piora do escarro purulento, piora da característica, ou aumento da quantidade ou aumento da necessidade de aspiração;

� Nova ou piora da tosse ou dispnéia, apnéia ou taquipnéia; � Roncos ou estertores; � Piora das trocas gasosas (dessaturação de O2; aumento da necessidade

de O2 ou aumento da demanda ventilatória).

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4. Etiologia

A etiologia das PAAS tem sido objeto de estudo constante, não só para permitir maior acurácia no diagnóstico como tratamento adequado. Os achados microbiológicos nas pneumonias idealmente deveriam definir o tratamento antimicrobiano e não apenas definir a presença da pneumonia. Há diferença na distribuição de agentes entre serviços, principalmente por diferenças nas populações de pacientes, métodos diagnósticos empregados e definições usadas. Os agentes etiológicos das pneumonias são fortemente relacionados ao tempo de hospitalização, unidade onde o paciente se encontra internado, hospitalização prévia, procedimentos invasivos, incluindo ventilação mecânica, uso prévio de antimicrobianos e características específicas do paciente. Grande parte dos estudos sobre etiologia das PAAS é realizado em UTIs e freqüentemente em populações submetidas à ventilação mecânica. População de pacientes adultos em UTIs e predominantemente sem imunodeficiências mais graves como AIDS ou transplantados em uso de drogas imunossupressoras, representa o principal grupo identificado nos estudos.

A American Thoracic Society (ATS) elaborou um algoritmo para avaliar potenciais agentes conforme a época de instalação da pneumonia, definindo como mais freqüentes nos primeiros 4 dias de internação agentes comumente isolados em infecções comunitárias como Streptococcus pneumoniae, Haemophyllus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus sensível a oxacilina, Escherichia coli e outras enterobactérias sensíveis a múltiplos antimicrobianos. Já em pneumonia de ocorrência tardia (após 4 dias de internação) nota-se maior participação de bacilos Gram-negativos, incluindo não fermentadores como Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae com potencial resistência a diversos antimicrobianos e Staphylococcus aureus resistente a oxacilina.

Os principais agentes isolados em PAAS em UTIs são os bacilos Gram-negativos, porém mais recentemente vem sendo notado aumento expressivo de Staphylococcus aureus.

Dados do programa Sentry que avaliou 525 amostras bacterianas isoladas em trato respiratório inferior de pacientes com pneumonia em 11 hospitais brasileiros mostraram os seguintes resultados: Pseudomonas aeruginosa (30,1%), Staphylococcus aureus (19,6%), Acinetobacter spp. (13%), Klebsiella spp. (9,5%) e Enterobacter spp. (8,4%). Esses cinco gêneros isolados representaram mais de 80% de toda a amostragem.

A análise de 24 estudos envolvendo 1689 episódios de pneumonia associadas à VM com isolamento de 2490 patógenos coletados por técnicas broncoscópicas mostrou predomínio de bacilos Gram-negativos, representando 58% dos microorganismos isolados. Dentre os Gram-negativos isolados a Pseudomonas aeruginosa foi a mais prevalente com freqüência de 24,4%, seguida por enterobactérias (Klebsiella spp., Escherichia coli, Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp.) com 14,1%, Haemophylus spp. com 9,8%, Acinetobacter baumannii com 7,9% e Stenotrophomonas maltophilia com 1,7%. Entre os cocos Gram-positivos, o Staphylococcus aureus representou 20,4%, seguido por Streptococcus spp. com 8%, Streptococcus pneumoniae com 4,1% e Staphylococcus coagulase negativo com 1,4%. Houve participação de anaeróbios e fungos em 0,9% dos casos em ambos. Outros agentes isolados como Moraxella spp., Corynebacteryum spp., Enterococcus spp. e Neisseria spp. representaram 6,4%.

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Os anaeróbios têm participação variável nos estudos, podendo ocorrer entre 0 a 35% dos casos, sendo muitas vezes não identificados devido às falhas em seu cultivo. Publicações mostram alta prevalência de etiologia polimicrobiana com relatos de prevalência de 10 a 40%.

Tempo de ventilação mecânica e uso prévio de antimicrobianos têm forte impacto no tipo de microorganismo isolado e no grau de resistência, bem como características específicas dos pacientes que podem aumentar a predisposição a determinados agentes. Vários estudos com métodos estatísticos adequados têm tentado estabelecer relação entre o agente isolado e as características dos pacientes. Análises identificaram patologias neurológicas, neurocirurgia e trauma de crânio como fatores de risco para S. aureus. Staphylococcus aureus resistente a oxacilina também é mais comum em pacientes que utilizaram corticosteróides e antibioticoterapia prévia.

Outros agentes como Pneumocystis carinii e espécies de Legionella raramente ocorrem em pneumonia nosocomiais em UTI. Os fungos, tendo a Candida spp. como principal representante são eventualmente isolados de espécimes do trato respiratório inferior. Em muitas ocasiões este achado representa apenas colonização do trato respiratório, porém excepcionalmente estes agentes podem ser causa de pneumonias inclusive em população não neutropênica. Maiores avaliações sobre o papel dos fungos nas pneumonias de UTIs precisam ser realizadas. Infecções pulmonares de fato somente ocorrem na vigência de sepse por Candida. Aspergillus spp têm sido identificados em pacientes expostos a longos períodos de uso de corticóide e doenças pulmonares obstrutivas crônicas.

Surtos de influenza em hospitais têm sido relatados, porém as dificuldades no diagnóstico de patologias virais podem ser responsáveis pelo pouco diagnóstico destas infecções hospitalares. No contexto de pneumonia hospitalar em pacientes sob ventilação mecânica é pouco provável sua participação. Vírus sincicial respiratório também é envolvido em surtos de pneumonia, principalmente associado à ventilação mecânica, sendo identificado através de biópsia pulmonar em indivíduos sem patologias de base que levassem a grave imunodepressão como aids, leucemias ou terapia imunossupressiva.

Outros agentes etiológicos de pneumonia nosocomial que podem ocorrer em populações específicas, como em portadores de neoplasias hematológicas, transplantados, portadores de Aids ou em uso de medicamentos de grande potência imunossupressora, apresentam múltiplas e diferentes possibilidades que fogem do tema deste capítulo.

5. Fatores de risco e Medidas de prevenção

Os fatores de risco para pneumonia associada à assistência à saúde podem ser agrupados em 4 categorias:

1) fatores que aumentam a colonização da orofaringe e/ou estômago por microorganismos (administração de agentes antimicrobianos, admissão em UTI ou presença de doença pulmonar crônica de base;

2) condições que favorecem aspiração do trato respiratório ou refluxo do trato gastrintestinal (intubação endotraqueal ou intubações subseqüentes; utilização de sonda nasogástrica; posição supina; coma; procedimentos cirúrgicos envolvendo cabeça, pescoço, tórax e abdome superior; imobilização devido a trauma ou outra doença);

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3) Condições que requerem uso prolongado de ventilação mecânica com exposição potencial a dispositivos respiratórios e/ou contato com mãos contaminadas ou colonizadas, principalmente de profissionais da área da saúde;

4) fatores do hospedeiro como extremos de idade, desnutrição, condições de bases graves, incluindo imunossupressão.

As recomendações a seguir foram recentemente discutidas por um grupo de especialistas da Sociedade Paulista de Infectologia e será objeto de uma publicação futura. Estas diretrizes foram baseadas em normas do Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta (Tablan et al., 2004) e no consenso de pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV) publicado conjuntamente pela Sociedade Torácica Americana (ATS) e Sociedade Americana e Doenças Infecciosas (IDSA) em 2005 (American Thoracic Society, 2005).

Para facilitar o entendimento dividimos as recomendações em 4 categorias:

I. Educação da equipe de saúde II. Vigilância de PAV e vigilância microbiológica III. Prevenção de fatores de risco associados ao tr atamento

IV. Prevenção da transmissão de microorganismos I. Educação da equipe de saúde Educar a equipe de saúde e envolvê-la na prevenção de infecção hospitalar de acordo como nível de responsabilidade do profissional. Alguns estudos observaram importante impacto de programas educacionais na redução de PAV. II. Vigilância de PAV e vigilância microbiológica

De acordo com o CDC é fortemente recomendado realizar vigilância de PAV

em unidades de terapia intensiva, assim como calcular taxas de PAV, dar um retorno destes índices para a equipe de saúde e, sobretudo associar estas taxas com as medidas de prevenção pertinentes. Recomenda-se também utilizar as novas definições de pneumonia associada à assistência à saúde do CDC.

Não se devem realizar culturas de vigilância rotineiras de pacientes, equipamentos e artigos.

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III. Prevenção de fatores de risco associados ao tr atamento 1. Intubação e ventilação mecânica �� O risco de desenvolvimento de PAV associada ao uso de intubação endotraqueal

e ventilação mecânica é de 6 a 21 vezes e deve ser evitado quando possível, dando-se preferência à ventilação não-invasiva com o objetivo de reduzir PAV.

�� Se a intubação endotraqueal for inevitável, evitar a re-intubação em pacientes que tenham recebido ventilação mecânica.

�� Uma outra estratégia preventiva é a redução do tempo de exposição à ventilação mecânica, implantando protocolos e sedação que facilitem o desmame.

�� Instituir e seguir protocolos de desmame precoce com o intuito de reduzir taxas de PAV.

�� Dar preferência à intubação orotraqueal em vez de intubação nasotraqueal pelo risco de desenvolvimento de sinusite nosocomial e a possibilidade de levar a PAV; embora esta causalidade não esteja tão bem estabelecida.

�� A manutenção da pressão do balonete do tubo traqueal maior ou igual a 20 cm H2O deve ser considerada uma estratégia de prevenção para evitar que a secreção subglótica que se acumula acima deste desça para a árvore respiratória inferior.

�� A adoção de tubo endotraqueal com lúmen dorsal acima do balonete para permitir drenagem por sucção contínua ou intermitente das secreções traqueais acumuladas na região subglótica pode ser implantado. Porém consideramos que são necessários mais estudos para que a indicação desta medida seja mais precisa, principalmente pelo alto custo do artigo.

�� Em relação aos circuitos respiratórios, não estão recomendadas trocas periódicas durante o suo no mesmo paciente, pois não há evidência que esta estratégia reduza o risco de PAV.

2. Trocadores de umidade e calor (heat and moisture-exchanger - HME) �� O uso de trocadores de umidade e calor reduz a colonização dos circuitos

respiratórios devido à menor formação de condensado, consequentemente levando à menor manipulação do sistema. Entretanto até o momento não há evidência que comprove ou contra-indique seu uso com a intenção de prevenir PAV.

�� O CDC recomenda que uma vez instituído, não se proceda à troca do HME num período inferior às 48h.

3. Aspiração de secreções respiratórias �� O uso de sistema e aspiração fechado multiuso ou aberto de uso único como

estratégia e prevenção de PAV não está bem esclarecido.

�� O sistema de aspiração fechado apresenta vantagens práticas (menor dispersão de aerossóis, não abertura do sistema de ventilação invasiva em pacientes que necessitem de PEEP alto; menores alterações fisiológicas), embora não haja evidência clara que suporte tal conduta.

�� Em relação à periodicidade de troca do sistema fechado de aspiração, não há uma recomendação formal baseada em evidência. Entretanto, se o sistema de aspiração for aberto, o cateter deve ser estéril e de uso único.

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�� Não há recomendação em termos de prevenção de PAV a escolha do uso de luvas estéreis ou não para realizar a aspiração endotraqueal.

4. Traqueostomia �� Quando houver indicação, a traqueostomia deve ser realizada em condições

estéreis, preferencialmente em Centro Cirúrgico. O procedimento de troca do tubo traqueal deve ser realizado também com todo o cuidado para evitar a contaminação.

�� A traqueostomia não deve ser indicada para redução da incidência de PAV.

5. Cabeceira elevada �� O paciente sob intubação traqueal apresenta maior probabilidade de aspiração.

A chance de aspiração é também elevada quando os pacientes estão em uso de sondas gástricas, pois a colonização gástrica precede a colonização traqueal.

�� É recomendado manter a cabeceira elevada (30-45º) com o objetivo de reduzir o risco de PAV em pacientes com maior probabilidade de aspiração (ventilação mecânica e nutrição enteral), pois a posição supina em pacientes recebendo nutrição enteral é um fator de risco independente para pneumonia hospitalar.

�� Uma sugestão para avaliação de indicadores de processo: taxa de pacientes com cabeceira elevada (30-45º) dividido por todos os pacientes sob risco de aspiração (ventilação mecânica e/ou nutrição enteral)

6. Nutrição enteral

O uso de nutrição enteral deve ser preferido em vez do uso de nutrição parenteral pelos inúmeros riscos associados a esta última; como altos custos, risco de bacteremia / fungemia e translocação bacteriana.

Na sua publicação, o CDC refere-se ao posicionamento da sonda de alimentação enteral (gástrica ou pós-pilórica) como uma questão não resolvida relação acerca de prevenção de PAV (Tablan et al., 2004). A publicação do ATS/IDSA refere que não há nenhum estudo individual que mostre benefício do posicionamento pós-pilórico, embora haja uma metanálise que demonstrou redução significante na regurgitação gastro-esofágica e uma menor tendência à microaspiração (Heyland et al., 2001).

Baseados nesta premissa consideram que embora não haja evidência clara de prevenção de PAV, o posicionamento da sonda na região pós-pilórica está associado com menor risco de aspiração, que é um fator de risco importante no desenvolvimento de PAV.

De acordo com o CDC nenhuma recomendação pode ser feita em relação ao calibre da sonda (pequeno ou grosso calibre) e o modo de infusão da alimentação enteral, se contínua ou intermitente, e a associação destes fatores com prevenção de PAV.

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7. Modulação da colonização 7.1. Uso de anti-sépticos orais

A colonização orofaríngea adquirida na UTI tem sido independentemente associada ao desenvolvimento de pneumonia hospitalar.

No estudo de De Riso et al (1996) foi observado que o uso de clorexidine oral 0,12% na descontaminação orofaríngea de pacientes adultos que se submeteram à cirurgia cardíaca foi associado com redução das taxas de infecções hospitalares, inclusive do trato respiratório nestes pacientes.

A higiene oral de pacientes sob ventilação mecânica está indicada, entretanto além do estudo de De Riso et al (1996), não há outras evidências para recomendar o uso rotineiro deste anti-séptico com o intuito de prevenir PAV.

7.2. Descontaminação seletiva do trato digestivo

Alguns estudos avaliaram o impacto da utilização de antimicrobianos não-absorvíveis pelo trato gastrintestinal (TGI), porém esta estratégia apesar de ter sido associada com maior sobrevida, não deve ser recomendada rotineiramente pelo risco de associação com colonização por microorganismos multirresistentes, principalmente em instituições que já apresentam este problema (ATS, 2005).

A administração prévia de antimicrobianos sistêmicos ou nas primeiras 24h após intubação reduziu o risco de PAV em alguns grupos específicos, embora sua indicação necessite de maiores evidências para ser recomendada.

8. Profilaxia de úlcera de estresse

A profilaxia de úlcera de estresse deve ser indicada apenas para pacientes com alto risco de sangramento: úlcera gastroduodenal ativa sangrante, sangramento digestivo prévio, traumatismo cranioencefálico, uso de ventilação mecânica, politrauma, coagulopatia, uso de corticosteróides.

Não há consenso na literatura sobre a indicação de bloqueadores de receptores H2 ou sucralfato na redução da incidência de pneumonia.

O sucralfato por sua vez, tem sido associado com maior taxa de sangramento digestivo.

9. Transfusão sanguínea

A indicação de transfusão sanguínea deve seguir pontos de corte restritos, como hemoglobina ≤ 7,0g/dL, exceto se houver sangramento ativo (ATS, 2005)

10. Controle da glicemia

É recomendado manter níveis glicêmicos entre 80-100mg/dL, pois está associado com menor letalidade, menos infecções da corrente sanguínea, menor freqüência de insuficiência renal dialítica, menos dias sem antibióticos, menor tempo de permanência sob ventilação mecânica e menor permanência em UTI (ATS, 2005).

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IV. Prevenção da transmissão de microorganismos

Prevenção da transmissão bacteriana pessoa-a-pessoa

1. Higiene de mãos

Realizar higiene de mãos com água e sabão (se as mãos estiverem visivelmente sujas) ou realizar fricção das mesmas com o uso de agente anti-séptico à base de álcool (se as mãos estiverem previamente limpas) após o contato com mucosas, secreções respiratórias ou objetos contaminados, independente do uso de luvas, no mesmo paciente ou em paciente diferentes.

2. Obedecer às precauções padrão

Cuidados com os equipamentos respiratórios

Esterilização ou desinfecção e manutenção de artigos e equipamentos de assistência respiratória.

Ventiladores mecânicos �� Não esterilizar ou desinfetar rotineiramente o maquinário interno dos ventiladores

mecânicos. Circuitos respiratórios, umidificadores e dispositivos de troca de calor e umidade. �� Trocar os circuitos respiratórios no mesmo paciente, quando estiverem

visivelmente sujos ou com mau funcionamento mecânico.

�� Trocar o circuito de umidificação (incluindo cateter nasal ou máscara) que está sendo usado quando apresentar mau funcionamento ou se tornar visivelmente contaminado.

�� Não trocar HME rotineiramente numa freqüência inferior a 48 horas quando em uso no mesmo paciente.

�� Não trocar rotineiramente (na ausência de contaminação grosseira e mau funcionamento) o circuito ventilatório conectado no HME em uso no mesmo paciente.

Umidificadores de oxigênio �� Entre tratamentos num mesmo paciente, limpe, desinfete, enxágüe com água

estéril (se o enxágüe é necessário) e realize a secagem.

Tendas de nebulização �� Entre o uso em diferentes pacientes, troque as tendas e os nebulizadores,

reservatórios e circuitos após a desinfecção de alto nível ou esterilização.

�� Realizar desinfecção de baixo nível diariamente ou pasteurização seguido de secagem com ar comprimido das tendas e os nebulizadores, reservatórios e circuitos.

Respirômetros e termômetros ventilatórios �� Entre o uso destes em diferentes pacientes, esteriliza ou realize desinfecção de

alto nível.

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Ambu �� Entre o uso em diferentes pacientes, esterilize ou realize desinfecção de alto

nível em ambus reutilizáveis.

�� Não há recomendação em relação à freqüência de troca de filtros hidrofóbicos colocados na conexão com o ambu.

Máquinas de anestesia, circuitos ventilatórios, cir cuitos inspiratórios e expiratórios, conexão em Y, bolsa reservatória e um idificadores �� Não realize rotineiramente esterilização ou desinfecção no maquinário interno do

equipamento anestésico.

�� Entre o uso em diferentes pacientes, limpe os dispositivos reutilizáveis e depois esterilize ou realize desinfecção química de alto nível ou pasteurização de acordo com as orientações do fabricante dos dispositivos em relação ao reprocessamento.

�� Não há recomendação em relação à freqüência de limpeza e desinfecção de válvulas unidirecionais e câmara de dióxido de carbono.

�� Siga as recomendações publicadas ou instruções dos fabricantes sobre a manutenção, limpeza e desinfecção ou esterilização de outros dispositivos ou conexões do sistema respiratório ou do circuito do equipamento anestésico do paciente.

�� Não há recomendação em relação ao uso de filtro bacteriano no circuito respiratório de equipamento de anestesia.

Equipamento de prova de função pulmonar �� Não realize rotineiramente desinfecção ou esterilização do maquinário interno

das máquinas de teste de função pulmonar entre o uso em diferentes pacientes.

�� Troque a peça de boca e o filtro do espirômetro entre o uso em diferentes pacientes.

Cuidados com pacientes com traqueostomia �� Quando trocar o tubo da traqueostomia, use o avental, utilize técnica asséptica e

troque o tubo por outro que tenha sido submetido à esterilização ou desinfecção de alto nível.

�� Não há recomendação relativa à aplicação diária de um agente antimicrobiano tópico na traqueostomia.

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DIAGNÓSTICO DA INFECÇÃO DA CORRENTE SANGÜÍNEA

Renato S. Grinbaum

Hospital do Servidor Público Estadual

Hospital da Beneficência Portuguesa

Comitê de Antimicrobianos da SBI

Critérios Clínicos

O diagnóstico da infecção da corrente sangüínea se baseia em dados clínicos, com auxílio de recursos laboratoriais. Os termos utilizados são:

A) Colonização:

Presença significativa de microorganismos no lúmen ou na porção externa do cateter. A confirmação se faz pela técnica de cultura semiquantitativa (Técnica de Maki ou de rolamento) com presença de ≥ 15 UFCs (unidades formadoras de colônia) ou cultura quantitativa de pelo menos ≥ 100 UFCs. Para a realização destas técnicas, devem-se coletar os 5 cm distais do cateter. Aproximadamente 93% das culturas coletadas representam colonização. Esta cifra se eleva consideravelmente quando o cateter apresenta sinais de infecção. Por esta razão, a cultura do cateter somente deve ser solicitada na suspeita clínica de infecção.

B) Infecção do Sítio de Inserção do Cateter:

Presença de manifestação clínica de inflamação, como eritema, edema, calor e dor com secreção purulenta. Nestes casos recomenda-se o envio do cateter em tubo seco para cultura semiquantitativa ou quantitativa.

C) Infecção de Corrente Sangüínea Relacionada a Cat eter (ICS-RC):

Caracteriza-se por bacteremia ou fungemia em paciente com cateter e pelo menos uma hemocultura positiva colhida de cateter periférico, com sinais clínicos de infecção (febre / hipotermia associada ou não à hipotensão, taquicardia, taquipnéia ou confusão mental), na ausência de outra fonte, com exceção do cateter, que justifique a de infecção. O microorganismo isolado em hemocultura deve ser o mesmo isolado no cateter através de três maneiras: (i) por cultura semiquantitativa ou quantitativa; (ii) por culturas quantitativas de cateter periférico e central, colhidas simultaneamente e que apresentem uma proporção de crescimento 8:1 (cateter vs. periférico); (iii) por tempo de diferencial de crescimento > 2 horas, isto é, a cultura do cateter deve positivar 2 horas antes da cultura de sangue periférico. Estes dois últimos métodos são bem estudados para os cateteres de longa permanência, faltando ainda demonstração definitiva da sua acurácia nos cateteres de curta permanência.

Caso a cultura de sangue periférica seja discrepante da cultura do cateter (que pode ser negativa ou mostrar outro agente), o diagnóstico será de infecção primária da corrente sangüínea, ou seja, sem foco evidente.

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D) Infecção primária de corrente sangüínea:

Presença de hemocultura positiva na presença de CVC com sinais clínicos de infecção como febre e calafrios, na ausência de outro foco infeccioso, por exemplo, pneumonia, infecção urinária, infecção intra-abdominal, etc.

A hemocultura positiva não garante o diagnóstico de infecção ou bacteremia. Admite-se que cerca 5% das hemoculturas representem contaminação da coleta ou processamento. Alguns microorganismos estão mais associados à contaminação, ou pseudobacteremia: difteróides, estafilococos coagulase negativa (Ex.: S. epidermidis, mas principalmente S. hominis, S. simulans e outras espécies menos freqüentes) e Bacillus sp. A valorização destes agentes depende de dados clínicos, em especial febre que não pode ser atribuídas à outra causa, imunodepressão e presença de próteses ou implantes. Diversos critérios foram propostos para valorização de hemoculturas positivas para estafilococos coagulase-negativa, mas nenhum é uniformemente aceito.

Há grande confusão entre os dois termos (Infecção primária de corrente sangüínea e infecção da corrente sangüínea relacionada ao cateter), uma vez que em grande parte das situações é muito difícil atribuir a origem da infecção ao cateter que está inserido no paciente. Freqüentemente, na ausência de outro foco, estas duas condições são classificadas sem distinção.

E) Infecção de corrente sangüínea relacionada à inf usão:

É incomum e caracteriza-se pela presença do mesmo microorganismo na infusão e no sangue colhido de cateter periférico, na ausência de outra fonte de infecção.

O diagnóstico da infecção deve ser criterioso. As infecções relacionadas a cateter geralmente são superestimadas resultando no uso excessivo de antimicrobianos e a retirada desnecessária do cateter. Nos cateteres de curta permanência, os achados clínicos não devem ser considerados isoladamente por apresentarem baixa sensibilidade e especificidade. A manifestação clínica mais freqüente é o surgimento de febre em pacientes com CVC na ausência de sintomas sugerindo outro foco de infecção. Pode haver, além da febre, calafrios, hipotensão, hipotermia, taquipnéia, choque séptico com ou sem confusão mental. Estudos evidenciaram que 75-88% dos pacientes internados em UTI com acesso central e que apresentavam febre, não tinham sinais locais de infecção do cateter, mostrando a baixa especificidade deste sinal clínico.

Para melhorar a sensibilidade do diagnóstico, a evolução médica diária deve contemplar:

a) Anotação do dia da inserção ou do tempo de permanência do cateter;

b) Avaliação dos sinais sugestivos de infecção, como febre sem explicação e sinais inflamatórios no sítio de saída do cateter.

A coleta de hemoculturas para diagnóstico deve preceder a antibioticoterapia, e a coleta através do cateter deve ser evitada, a não ser que seja considerada imprescindível.

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Quando a bacteremia ou sepse pode ser atribuída ao cateter?

Há grande dificuldade na diferenciação da fonte infecção da corrente sangüínea. Quando o cateter está envolvido, é preferida a sua retirada ou tratamento com selo de antimicrobianos, em alguns tipos de cateter de longa permanência. Diversas técnicas laboratoriais foram desenvolvidas na tentativa de se estabelecer esta diferenciação.

Métodos que requerem a remoção do cateter

Os métodos mais utilizados requerem a remoção do cateter, o que não é vantajoso em muitas situações. Quando o paciente está em uso de um cateter de curta permanência, como o cateter venoso central, muitas vezes o médico responsável opta pela remoção do acesso logo na suspeita de infecção, pois a obtenção de uma nova via nem sempre é tão difícil quanto num paciente plaquetopênico, em uso de um port, por exemplo.

Os métodos que se baseiam na remoção do acesso priorizam a análise da superfície externa do cateter, dando maior ênfase à via extra-luminal de infecção. Esta via é mais importante nos cateteres de curta permanência, geralmente feitos de materiais com maior capacidade de adesão bacteriana, e é por esta razão que estes métodos são freqüentemente utilizados no diagnóstico de infecções destas formas de acesso, como o cateter venoso central.

a. Cultura qualitativa do cateter

A cultura qualitativa do cateter consiste no envio da ponta do cateter removido para cultivo, independente de contagem de colônias. A técnica consiste na imersão da ponta do cateter num caldo rico, com leitura em 48 horas. É um método simples e barato, mas que tem o inconveniente de diferenciar mal a infecção e a colonização do dispositivo, uma vez que qualquer crescimento indicaria a infecção do acesso.

Na meta-análise de Safdar, Fine & Maki (Ann Int Med 2005; 142:451), seis estudos com esta metodologia foram selecionados, a maior parte deles com cateteres de curta permanência. A sensibilidade encontrada foi alta (90%), mas a especificidade foi muito baixa (72%), demonstrando que este método possui pouca aplicabilidade prática.

b. Cultura semiquantitativa do cateter, desenvolvid a por Maki em 1977 ( J Surg

Res 1977;22:513) é muito popular em nosso meio, sendo freqüentemente mal utilizada. Ela parte do princípio da via de infecção extra-luminal e consiste na rolagem da ponta do cateter sobre um meio sólido, e contagem de colônias após. São positivos cateteres com mais do que 15 UFC, sendo que a maioria dos casos com infecção apresenta incontáveis colônias. A especificidade deste método é baixa, em especial em pacientes sem suspeita de infecção. Naqueles com alta probabilidade de infecção, com bacteremia primária, o valor preditivo positivo é elevado. Por esta razão, a técnica semiquantitativa não deve ser feita de rotina, quando o paciente tiver seu cateter removido. Mas naqueles com suspeita de infecção, trata-se de boa técnica para determinação da etiologia. A principal limitação é o fato de não analisar a via intra-luminal, em especial nos cateteres de longa-permanência.

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c. A cultura quantitativa do cateter apresenta as m esmas limitações da técnica semiquantitativa, e é de realização mais difícil. A principal vantagem é a avaliação da via ultra-luminal, uma vez que o cateter é submetido a um “flush” interno ou a ultra-som, que descola microrganismos da superfície interna. São considerados positivos cateteres com >1000 UFC. Na meta-análise citada, a sensibilidade encontrada foi de 83% e a especificidade de 87%, um pouco aquém do desejado.

Métodos que permitem a manutenção do cateter

Os métodos mais promissores são aqueles que permitem a manutenção do acesso. Esta vantagem é particularmente marcante em pacientes críticos, com dificuldade de acesso, e naqueles com cateteres de longa permanência.

a. Hemocultura através do cateter é o método mais simples disponível. Em teoria, se

a cultura através do cateter for positiva, ela refletirá a contaminação de seu lúmen. Mas não é tão simples, a bacteremia pode significar também a passagem do microrganismo pela circulação sistêmica, sem necessariamente indicar a contaminação da via de acesso. A sensibilidade é aceitável, porém a especificidade muito baixa, limitando o uso desta técnica.

b. Hemocultura quantitativa é uma melhoria do exame previamente descrito. O

racional do exame é a hipótese de uma quantidade expressiva de bactérias, caso o cateter seja o foco. Mais uma vez, sua interpretação é delicada, uma vez que diversas infecções, em especial em pacientes imunodeprimidos, apresentam bacteremia de grande magnitude. Este exame também não é recomendado.

c. As hemoculturas pareadas representam um avanço. A técnica consiste na coleta

simultânea de uma amostra de sangue periférico, e outra através da cultura. Caso os isolados em ambos os sítios sejam os mesmos, em teoria teríamos a definição do envolvimento da via de acesso. A primeira limitação, que limita todos os exames baseados em pareamento de culturas, ocorre quando uma das duas culturas, em especial a coletada em outro sítio que não o cateter, resulta negativo. Na ausência de culturas positivas pareadas, a interpretação do exame é limitada. Dentre aqueles exames positivos, aproximadamente 70 a 80% das culturas pareadas apresenta pelo menos um dos pares negativo. Como a sepse não relacionada ao cateter pode revelar cultura intra-luminal positiva, os resultados são previsivelmente insatisfatórios. Na meta-análise citada, a sensibilidade é de 77% e a especificidade de 87%.

d. O teste da acridina laranja consiste na coloração de um esfregaço com este corante, e posterior microscopia. Apesar de simples e barato, sua sensibilidade é baixa, cerca de 70%, e depende bastante do observador. Rotineiramente não parece ter valor.

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e. Diferença do tempo de positivação, ou DTP. Este teste tem sido bastante discutido devido à facilidade de sua realização. Basta a comparação dos registros do tempo de crescimento das hemoculturas periféricas e do cateter, quando feito por método automático. Se a cultura através do cateter positivou duas horas ou mais antes da periférica, o exame é considerado positivo. Originalmente estudado por Blot (J Clin Microbiol 1998; 36(1): 105), foi bastante avaliado em pacientes imunodeprimidos, e com cateteres de longa permanência. Apesar do ponto de corte ser bastante nítido, a maioria dos pacientes tem resultado indeterminado porque somente um dos pares é positivo. Quando o exame é conclusivo, a sensibilidade é de 81% e a especificidade de 87%. No estudo de Raad (Ann Intern Med. 2004;140:18), o uso recente de antibióticos reduz a especificidade para 29%, mostrando que o exame deve ser coletado na ausência de antibioticoterapia. É interessante observar que Rijnders (Crit Care Med 2001; 29(7): 1399) estudou cateteres de curta permanência, especificamente. Seus resultados mostram um desempenho bastante fraco do método, sensibilidade = 25% e especificidade = 33%.

f. Hemoculturas pareadas quantitativas – O melhor exame para diagnóstico de infecção relacionada ao cateter, prioritariamente em cateteres de longa permanência, é a coleta simultânea de hemoculturas quantitativas periféricas e através do cateter. Se a quantidade de microorganismos isolados na via do acesso for 3 a 5 vezes maior que a isolada na amostra periférica, o exame é considerado positivo. Assim como no DTP, há um grande número de resultados inconclusivos. De um modo geral a especificidade chega a 98% e a sensibilidade a 87%.

As recomendações que podem ser sugeridas são:

a. Cateteres de curta permanência – Os métodos que permitem a manutenção do

acesso são de baixa acurácia, ou pouco estudados. A principal razão é provavelmente ao maior valor da via de infecção extra-luminal, uma vez que o material dos cateteres apresenta maior potencial de adesão. Para estes cateteres, o melhor método de diagnóstico é a cultura da ponta, quantitativa ou semiquantitativa. Em ambos os métodos, a cultura somente está indicada na suspeita de infecção, e o exame não serve para confirmar o diagnóstico, mas para evidenciar o agente etiológico.

b. Cateteres de longa permanência – Os métodos que permitem a retirada, que

avaliam a via intra-luminal apresentam melhor desempenho. O método preferido é o da coleta de hemoculturas quantitativas pareadas. A diferença do tempo de positividade (DTP) é método de menor acurácia, mas ainda aceitável, em particular em pacientes que não estão em uso de antimicrobianos. Nos pacientes com DTP igual ou maior há duas horas, o uso de selo de antimicrobianos pode ser alternativa interessante.

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EPIDEMIOLOGIA E DIAGNÓSTICO DOS MICROORGANISMOS MULTIRRESISTENTES EM TERAPIA INTENSIVA

Gilberto Turcato Jr. Médico Infectologista da Disciplina de Infectologia da EPM-UNIFESP

Mestrado e Doutorado na Disc. de Infectologia da EPM-UNIFESP

Médico da UTI do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

Médico Responsável pelo Serviço de Controle de Infecção Hospitalar do Hospital Alemão Oswaldo Cruz

A resistência antimicrobiana resulta da reação dos microorganismos à tentativa de controle imposta pelos antimicrobianos. Trata-se de fenômeno bastante comum, geralmente de ocorrência elevada e de prevalência diretamente proporcional ao volume de utilização dos antimicrobianos, a chamada pressão seletiva. O desencadeamento da resistência e o seu potencial de disseminação são rápidos e facilitados pela vulnerabilidade e proximidade física dos pacientes que hospedam estes microorganismos.

Diferente do que se pensava há alguns poucos anos, não há antimicrobiano que esteja imune à reação da resistência, havendo alguma diferença apenas na velocidade na qual este fenômeno se instala. A resistência bacteriana foi descrita logo após a introdução dos antibióticos na prática clínica, mas atualmente está disseminada em grande parte dos agentes infecciosos, tais como parasitas, vírus, microbactérias e fungos. Podem ser múltiplos os mecanismos de resistência que coexistem em cada agente infeccioso, resultando em alguns casos nos chamados microorganismos multirresistentes, tornando raras as opções terapêuticas eficazes.

A era antimicrobiana, que se iniciou com a utilização das sulfas e da penicilina, vem se caracterizando pela vitória transitória da terapêutica antimicrobiana sobre os agentes patogênicos. Desde então, os avanços da resistência bacteriana vinham sendo contidos ininterruptamente pela síntese de novas drogas. Entretanto, o ritmo de surgimento de novos antibacterianos tem sido bastante reduzido desde o final dos anos 1980 (Spellberg B et al. – CID 38:1279-86, 2004). Nos últimos 5 anos, apenas 4 novos grupos de drogas com atividade antibacteriana foram lançadas para uso clínico: quinopristina / dalfopristina, linezolida, daptomicina e tigeciclina (daptomicina e tigeciclina ainda não estão disponíveis no mercado brasileiro). Apenas a última destas drogas tem efeito contra alguns dos bacilos Gram-negativos; e, para os próximos 10 ou 15 anos, não há previsão de lançamento de novos grupos de drogas que sejam ativos contra estas bactérias que são responsáveis por grande parcela das infecções relacionadas à assistência à saúde – especialmente em unidades de terapia intensiva.

A concomitância de diversos mecanismos de resistência no mesmo microorganismo, decorrente da pressão seletiva exercida pelos antimicrobianos, tem justificado o surgimento de bactérias multirresistentes, algumas sem opção de tratamento antimicrobiano. Algumas destas bactérias deixaram de ser vistas como exóticas ou de ocorrência esporádica em muitos hospitais; como exemplo: Enterococcus sp resistentes a vancomicina (ou aos glicopeptídeos - VRE), Acinetobacter sp ou Pseudomonas sp multirresistentes. Outras bactérias como S. aureus com resistência intermediária ou completa à vancomicina (VISA ou VRSA) e Klebsiella sp somente sensíveis aos carbapenens têm potencial para se tornar mais prevalentes.

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Em contraste com os outros setores de internação do hospital, as unidades de terapia intensiva concentram pacientes mais debilitados, com maior número de insuficiências orgânicas e ampla quebra de barreiras de defesa (barreira cutâneo-mucosa, cateteres intravasculares e outros procedimentos invasivos). Além disto, pela maior necessidade de utilização de antimicrobianos, é o local onde a pressão seletiva destas drogas exerce sua influência na indução de resistência de forma mais incisiva.

Considerando pacientes gravemente doentes; quanto mais disseminada for à resistência bacteriana em um determinado ambiente, menores serão as possibilidades de sucesso do tratamento antimicrobiano introduzido empiricamente; portanto, maior a letalidade decorrente, mesmo que ajustes sejam realizados posteriormente. Kollef et al. (1999) demonstraram a forte relação entre o tratamento inapropriado e mortalidade em pacientes de UTI com infecção associada à ventilação mecânica: 42% de mortalidade entre os pacientes que receberam tratamento antimicrobiano inapropriado, e 17,7% de mortalidade entre aqueles que receberam tratamento apropriado. Outras conseqüências das infecções causadas por microorganismos resistentes são: prolongamento da internação, necessidade de utilização de antimicrobianos mais tóxicos e mais dispendiosos com elevação de morbidade e custos.

Em paciente com infecção suspeita ou diagnosticada, a história recente de internação, principalmente quando tiver ocorrido procedimento invasivo, continua sendo um fator de risco amplamente considerado para predizer infecção por microorganismos resistentes. Esta informação tem sido e deve continuar sendo utilizada para uma melhor escolha do tratamento antimicrobiano empírico. Por outro lado, a ocorrência de infecções causadas por microorganismos resistentes não deve ser considerada característica exclusiva de pacientes previamente internados. Algumas bactérias resistentes estão largamente distribuídas na comunidade, entre elas: pneumococos resistentes à penicilina, gonococos produtores de penicilinases, bacilos Gram-negativos resistentes à sulfatemoxazol / trimetoprim (SMX-TMP) e quinolonas e, mais recentemente, S. aureus resistentes à oxacilina procedentes da comunidade (CA-MRSA). Os CA-MRSA, ainda com distribuição irregular, ocorrem na forma de surtos em indivíduos sem outros fatores de risco e com amplo contato físico (esportistas ou indivíduos internalizados). Os CA-MRSA possuem destacada infectividade e virulência, causando geralmente infecções cutâneas ou pulmonares. Diferem daqueles MRSA adquiridos predominantemente no ambiente hospitalar já que embora sejam igualmente resistentes à oxacilina, continuam sensíveis a outros grupos de antimicrobianos, como o SMX-TMP e as fluorquinolonas. (Ellis MW et al. CID 39:971-979, 2004).

Vários são os mecanismos de resistência, sendo que a importância e prevalência deles variam de acordo com a bactéria:

�� Alteração do sítio de ação do antimicrobiano;

�� Degradação do antimicrobiano (beta-lactamases);

�� Diminuição da permeabilidade ao antimicrobiano;

�� Efluxo ativo do antimicrobiano.

Os mecanismos de resistência mais importantes entre os Gram-positivos são as alterações dos sítios de ação (ou seja, alteração das PBP) e a capacidade da bactéria degradar o antimicrobiano. Enquanto que para os Gram-negativos, a degradação dos antimicrobianos através da produção das beta-lactamases e a

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diminuição da permeabilidade ao antimicrobiano nas estruturas bacterianas são os principais mecanismos.

A seguir, serão descritas algumas das bactérias resistentes mais difundidas em nosso meio.

Bactérias Gram-Positivas

1. S. aureus resistente a oxacilina (MRSA ou ORSA)

A resistência do S. aureus à penicilina foi observada logo após o início do uso clínico desta droga, ainda na década de 1940. A resistência à meticilina (ou à oxacilina) foi gradativamente se instalando no decorrer das décadas de 1960 a 1980 em todo o mundo. Concomitantemente à instalação da resistência a oxacilina, resistência a outros antimicrobianos (eritromicina e clindamicina, SMX-TMP, fluorquinolonas, etc.) foi se acumulando, o que justificou a utilização exagerada dos glicopeptídeos, especialmente a vancomicina. Somente no final dos anos 1990 que a resistência parcial à vancomicina foi constatada, tendo ainda distribuição irregular e potencialmente associada ao volume de utilização deste antibiótico.

Quando se suspeita da ocorrência de resistência do S. aureus aos glicopeptídeos (VISA ou VRSA) deve-se submeter à bactéria aos testes de sensibilidade à oxacilina, linezolide, quinopristina / dalfopristina e daptomicina, cujos resultados, além de auxiliar no entendimento epidemiológico da disseminação da bactéria, permitem optar por alternativas terapêuticas viáveis.

2. S. epidermidis

Está, via de regra, associados os cateteres intravasculares e próteses ósseas ou intravasculares. São geralmente resistentes à oxacilina e têm reduzida resistência aos glicopeptídeos, que constituem opções terapêuticas válidas, juntamente com o linezolide. Nas infecções graves associadas a cateteres ou outros materiais implantáveis, é necessário encarar com ceticismo o resultado do antibiograma que aponta a sensibilidade à oxacilina ou às cefalosporinas de primeira geração, já que a resistência desta bactéria a estas drogas pode se manifestar mais tardiamente, a partir do desenvolvimento de subpopulações inicialmente minoritárias, mas já resistentes.

3. Enterococos resistentes à Vancomicina (VRE)

Descritos aproximadamente em 1985, os fatores de risco identificados para sua ocorrência são: internação prolongada, uso extensivo de antimicrobianos de amplo espectro e de vancomicina, necessidade de permanência em UTI e de hemodiálise. É comum encontrá-lo como agente colonizante (nas fezes) ou infectante em indivíduos gravemente acometidos.

Enquanto os E. faecalis resistentes a vancomicina costumam permanecer sensíveis à ampicilina, fazendo desta o tratamento de escolha quando a sensibilidade for confirmada, os E. faecium (menos freqüentes em nosso meio) são naturalmente resistentes a esta droga, tornando a quinopristina / dalfopristina e o linezolide opções terapêuticas viáveis, além da daptomicina (ainda não disponível no Brasil).

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Bactérias Gram-negativas

A produção das beta-lactamases, enzimas que rompem o anel beta-lactâmico inativando o antibiótico, constitui mecanismo de resistência importante dos bacilos Gram-negativos para as penicilinas, cefalosporinas e carbapenens. Várias são as beta-lactamases e aqui será apresentada uma classificação muito simplificada, suficiente para permitir a compreensão dos principais mecanismos de instalação da resistência antimicrobiana aplicados ao uso clínico. Neste contexto, serão citados três grupos distintos de beta-lactamases:

A. Beta-lactamases da classe I;

B. Beta-lactamases de Espectro Ampliado (ESBL);

C. Carbapenases.

A. Bacilos Gram-negativos produtores de Beta-lactamase Cromossômica Induzível da Classe I

�� Codificada pelo gen cromossômico Amp C.

�� A resistência pode ser constatada somente após ou durante o uso de antibióticos indutores da produção de beta-lactamases.

�� Produção induzida pela presença de alguns antimicrobianos beta-lactâmicos, considerados indutores de beta-lactamases (cefalosporinas de 3ª geração e carbapenens).

�� Comumente encontrada em Enterobacter sp, Citrobacter sp, Serratia sp, Proteus sp e Providencia sp.

�� As opções de tratamento antimicrobiano, que sempre devem ser confirmadas com os testes de sensibilidade, incluem: fluorquinolonas, aminoglicosídeos e carbapenens. As cefalosporinas de 4ª geração (cefepime) podem não ter ação completa e inibidores de beta-lactamase não são úteis para viabilizar o tratamento.

B. Bacilos Gram-negativos produtores de Beta-lactamase de Espectro Ampliado (ESBL)

�� Há diferentes variedades de ESBL, com comportamentos distintos. São muito comuns em todo o mundo.

�� Mediadas por gens plasmidiais, facilmente passíveis de disseminação, mas não induzíveis pela presença de antimicrobianos indutores de beta-lactamases.

�� Degradam todas as cefalosporinas (exceto as cefamicinas: cefoxitina) e monobactâmicos (aztreonam), preservando os carbapenens.

�� Pode ter seu efeito revertido pelos inibidores de beta-lactamase, especialmente sulbactam e ácido clavulânico.

�� Principalmente detectadas em E. coli e Klebsiella sp. Podem ser produzidas por Enterobacter sp, Salmonella sp, Proteus sp, Citrobacter sp, Serratia sp e Pseudomonas sp.

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�� Estima-se que a participação na produção de ESBL por Klebsiella sp em UTI´s brasileiras esteja entre 40 a 60% destas bactérias. (Mendes et al. (2005) e Kiffer et al, (2005)).

�� Os mesmos autores reportaram participações menores de produção de ESBL para E. coli, Citrobacter freundii, E. aerogenes entre outros.

�� Não são normalmente detectadas pelos testes comuns de sensibilidade .

�� A emergência de multirresistência (resistência concomitante a SMX-TMP, aminoglicosídeos e fluoroquinolonas) entre as E. coli e K. pneumoniae produtoras de ESBL é fenômeno cada vez mais freqüente (Hyle et al. – Risk factors for increasing multidrug resistance among extended-spectrum beta-lactamase-producing E. coli and Klebsiella species. CID 40:1317, 2005).

�� As opções terapêuticas para os bacilos Gram-negativos produtores de ESBL são: as associações de beta-lactâmicos com inibidores de beta-lactamases, aminoglicosídeos, fluorquinolonas e carbapenens. Para as bactérias produtoras de ESBL que se tornaram multirresistentes, poucas são as opções de tratamento, dependentes dos resultados de sensibilidade antimicrobiana.

C. Bacilos Gram-negativos produtores de Carbapenases

�� Carbapenases ou metaloenzinas. Capazes de inativar os carbapenens

�� Mais comum entre as Pseudomonas sp e Acinetobacter sp

�� Ocorrência rara entre as enterobactérias, começa a ser descrito com os Enterobacter sp.

�� A utilização prévia de carbapenens é considerada como fator de risco para o aparecimento de cepas produtoras de carbapenases (Troillet et al. – CID 25:1094-8, 1997).

�� Os bacilos Gram-negativos produtores de Carbapenases podem permanecer susceptíveis às cefalosporinas com atividade contra Pseudomonas sp (ceftazidime ou cefepime).

�� As opções terapêuticas para as bactérias resistentes aos carbapenens são as polimixinas.

4. Bacilos Gram-negativos multirresistentes

Como já descrito, há a possibilidade de coexistência de vários mecanismos de resistência, caracterizando o bacilo Gram-negativo multirresistente. Para casos de maior gravidade, a opção terapêutica com maior probabilidade de sucesso é o grupo dos carbapenens (imipenem ou meropenem); sendo que há descrição de bactérias resistentes a todos os antimicrobianos disponíveis.

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5. Bacilos Gram-negativos não-fermentadores

5.a. Pseudomonas sp produtora de carbapenases: alternativa de tratamento deve incluir as polimixinas, associadas ou não a aminoglicosídeos ou cefalosporinas com atividade anti-pseudomonas. Algumas cepas são resistentes a todos os antibióticos disponíveis.

5.b. Acinetobacter calcoaceticus / baumannii: As opções de tratamento mais viáveis são os carbapenens e a ampicilina associada ao sulbactam (e não outras associações com inibidores de beta-lactamase). A tigeciclina tem atividade promissora contra os Acinetobacter sp.

5.c. Stenotrophomonas maltophilia: constitutivamente resistente ás cefalosporinas. A droga de escolha é o SMX-TMP, sendo que a sensibilidade aos carbapenens, ciprofloxacin e ticarcilina associada à clavulonato é pouco previsível.

5.d. Burkholderia sp: considerada como problema para pacientes imunodeprimidos, é geralmente resistente às cefalosporinas, aminoglicosídeos e polimixina. E, pode ser resistente aos carbapenens. As opções para o tratamento são o SMX-TMP e o ciprofloxacin.

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CONTROLE E PREVENÇÃO DE MICROORGANISMOS MULTIRRESIS TENTES NO AMBIENTE HOSPITALAR

Plínio Trabasso

Médico Infectologista

Doutor em Medicina pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp)

Professor Associado da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp

Presidente da Associação Brasileira dos Profissionais em Controle de Infecção e Epidemiologia Hospitalar (ABIH)

Introdução

A produção de antimicrobianos é um fenômeno natural através do qual alguns microorganismos adquirem vantagem ecológica eliminando seus concorrentes. Assim, quando fungos do gênero Penicillium produzem penicilina, estão eliminando bactérias que com eles competem por nutrientes presentes no meio. A resistência é também um fenômeno natural através do qual algumas espécies tornam-se aptas a sobreviver frente a produtores de antimicrobianos.

O uso de antimicrobianos em larga escala deu origem a respostas ecológicas e genéticas de largas proporções. Microorganismos resistentes a múltiplas drogas disseminaram-se globalmente. Esses agentes infecciosos predominam no ambiente hospitalar, onde a concentração de população susceptível e o emprego de antibióticos são mais intensos. No entanto, cepas de origem comunitária também foram grandemente afetadas.

O fenômeno da resistência bacteriana tornou-se um grave problema de saúde pública. Por um lado, vem aumentando significativamente a morbidade e mortalidade das infecções. Por outro, torna necessária a contínua produção e comercialização de novas drogas, cuja eficácia é comprometida em curto período de tempo.

Pelas razões expostas acima, organismos de saúde pública como os Centros para Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos da América (CDC) e a Organização Mundial de Saúde (OMS), bem como sociedades de especialistas (por exemplo, a Sociedade Americana de Doenças Infecciosas, IDSA), têm publicado documentos com recomendações para prevenção do surgimento e disseminação da resistência.

A preocupação com o impacto da resistência na infecção hospitalar teve início na década de 1960, quando o Staphylococcus aureus se tornou predomi-nantemente resistente à penicilina. No final da década, surtos de S. aureus resistentes a meticilina (MRSA) passaram a ser descritos. Na década de 1980, enterobactérias (Klebsiella, Enterobacter) multirresistentes se disseminaram nos ambientes hospitalares. A década seguinte presenciou um aumento na incidência e relevância de cocos Gram-positivos multirresistentes: Staphylococcus coagulase-negativa e Enterococcus spp. resistentes à vancomicina. Pseudomonas aeruginosa com sensibilidade restrita, assim como fungos multirresistentes, tornaram-se comuns em diversos hospitais.

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Principais mecanismos de resistência

a) Clivagem enzimática

Diversas bactérias produzem enzimas capazes de inativar antimicrobianos. As mais conhecidas são as beta-lactamases. Essas enzimas clivam o anel beta-lactâmico presente em penicilinas, cefalosporinas ou carbapenêmicos. Elas estão presentes em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Podem ter origem cromossômica ou plasmidial.

Classificações com base estrutural ou funcional foram propostas para beta-lactamases (tabelas 1 e 2). O substrato preferencial e a suscetibilidade a inibidores (como o ácido clavulânico) formam as bases da classificação funcional.

Tabela 1. Classificação molecular/estrutural das beta-lacta mases.

Classe Características Exemplo

A

Resíduo de serina no sítio ativo.

Preferencialmente hidrolizam penicilinas

TEM 1-beta-lactamase

(bacilos Gram -)

B Metalo-beta-lactamases, atividade

dependente de Zinco Carbapenemases (IMP-1 de

Pseudomonas)

C Mediadas por cromossomo, com

atividade preferencial de cefalosporinase. AmpC-beta-lactamase

D Enzimas que hidrolizam oxacilinas OXA-1 (Enterobactérias,

Pseudomonas)

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Tabela 2. Classificação funcional de Bush-Jacoby-Medeiros p ara beta-

lactamases.

Grupo Tipo de Enzima Inibição

por clavulanato

Classe

molecular No. de enzimas

conhecidas

1 Cefalosporinase não C 57

2ª Penicilinase sim A 20

2b Amplo espectro sim A 16

2be Espectro estendido sim A 81

2br Resist. a inibidor reduzida A 13

2c Carbenicilinase sim A 15

2d Cloxacilinase sim D ou A 21

2e Cefalosporinase sim A 19

2f Carbapenemase sim A 3

3 Carbapenemase não B 15

4 Penicilinase não - 7

Não somente os beta-lactâmicos estão sujeitos à inibição por inativação enzimática. Fenômeno semelhante é observado com outros grupos de antimicrobianos (tabela 3 ).

Tabela 3. Mecanismos de inativação enzimática em antimicrobi anos (exceto beta-lactâmicos).

Grupo de antimicrobianos Inativação enzimática

Aminoglicosídeos

Fosforilação

Acetilação

Adenilação

Cloranfenicol Acetilação

Eritromicina Hidrólise (esterase)

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b) Alteração do alvo

A ação dos antibióticos beta-lactâmicos é mediada por ligação covalente com PBPs (“Penicillin-binding proteins”, proteínas ligantes da penicilina). PBPs são enzimas que catalizam reações essenciais para a formação da parede bacteriana. A redução numérica e a perda de afinidade com beta-lactâmicos determinam resistência. Por exemplo, a produção de PBP 2a de baixíssima afinidade é responsável pela multirresistência em Staphylococus aureus. Mecanismo análogo ocorre em pneumococos resistentes à penicilina. O acúmulo de mutações e a incorporação de material genético estranho no cromossomo são responsáveis pelas alterações em PBPs. Com menos freqüência, a produção de PBPs ineficientes pode ser induzida pelo uso de antimicrobianos.

Quinolonas e sulfonamidas são exemplos de antimicrobianos cujo mecanismo de ação é diretamente relacionado à inibição de sítios catalíticos de enzimas essenciais ao desenvolvimento bacteriano. Alterações conformacionais na DNA-girase respondem pela resistência a múltiplas quinolonas em enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa. Mutações espontâneas e aquisição de plasmídios podem determinar esse perfil. Plasmídios R (bastante disseminados entre bacilos Gram-negativos) estão associados à produção de di-hidropteroato-sintetase resistente a sulfas ou di-hidrofolato-redutase resistente ao trimetroprim.

Alterações em sítios-alvo no ribossomo são responsáveis por resistência a aminoglicosídeos, macrolídeos e tetraciclinas. A resistência a macrolídeos e tetracilinas é encontrada nos mais diversos microorganismos: S. aureus, Bacteróides fragilis e Mycoplasma sp., entre outros. A resistência a aminoglicosídeos requer múltiplas mutações nos genes que codificam as subunidades do ribossomo.

Glicopeptídeos (vancomicina e teicoplanina) agem ligando-se a precursores da parede celular. Alterações nesses precursores estão por trás da resistência a vancomicina em enterococcos (ver adiante).

c) Alterações na permeabilidade

Alterações nas proteínas bacterianas que se ligam aos antibióticos também representam um mecanismo primordial para resistência bacteriana, pois alteram a permeabilidade da bactéria ao antibiótico.

d) Promoção do efluxo

O principal mecanismo de resistência dos Gram negativos entéricos para a tetraciclina resulta da diminuição da droga dentro das células, através de um mecanismo de eliminação da droga. Tal mecanismo ocorre em algumas cepas de pneumococos, Staphylococcus pyogenes e S. aureus conferindo resistência aos macrolideos e estreptograminas. No caso dos Pseudomonas, tal mecanismo contribui para a total expressão da resistência das beta-lactamases.

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Microorganismos multirresistentes relevantes

1) Staphylococcus aureus resistente a oxacilina (SARO)

Também conhecido pela sigla MRSA (para o inglês “Methicillin-resistant Staphylococcus aureus”), esse microorganismo ganhou distribuição global na década de 1980. Estudos evolucionários demonstram que as cepas hoje conhecidas de SARO têm um ancestral comum, que adquiriu o gene de resistência (mecA) de alguma outra espécie bacteriana. Esse gene codifica uma PBP de afinidade reduzida, determinando resistência a todos os agentes beta-lactâmicos. Métodos de tipagem molecular demonstram sua capacidade de disseminar-se através de várias enfermarias do hospital. A contaminação cruzada é parte essencial de sua epidemiologia. Precauções de contato mostram-se geralmente adequadas para seu controle. Atualmente, os SARO acumulam resistência a várias classes de antimicrobianos não beta-lactâmicos. Agentes com eficácia preservada são os glicopeptídeos (vancomicina), estreptograminas (quinopristina/dalfopristina) e oxazolidinonas (linezolida).

2) Staphylococcus aureus com sensibilidade intermediária aos glicopeptídeos

São conhecidos pelas siglas VISA (“Vancomycin Intermediary-susceptible Staphylococus aureus”) ou GISA (“Glicopeptide Intermediary-susceptible Staphylococus aureus”). Foram identificados no final da década de 1990 no Japão, Estados Unidos e diversos outros países. Acredita-se que seu mecanismo de resistência esteja relacionado a alterações na parede celular. Como a vancomicina é a principal alternativa para o tratamento do SARO, os VISA são vistos pela comunidade científica com extrema apreensão. Estreptograminas e oxazolidinonas têm potencial terapêutico, mas teme-se que a resistência a essas drogas venha a se desenvolver a curto ou médio prazo.

3) Enterococos resistentes à vancomicina (ERV ou VR E)

Esses agentes encontram-se largamente distribuídos em serviços médicos da Europa e Estados Unidos. Aglomerados de casos têm sido detectados com freqüência cada vez maior no Brasil. Assim como os SARO, acredita-se que tenham adquiridos os genes de resistência (vanA, vanB) de outra espécie, possivelmente bacilos Gram-positivos. Uma hipótese para seu surgimento incrimina o uso de antimicrobiano da classe dos glicopeptídeos (avoparcina) como promotor de crescimento para aves. Uma vez selecionados nas aves, os ERVs passariam a integrar a flora intestinal dos indivíduos que delas se alimentasses, emergindo como patógenos no ambiente hospitalar. Sua disseminação acelerada nos Estados Unidos está claramente associada ao uso indiscriminado da vancomicina. Por essa razão, os Centros para Controle e Prevenção de Doenças (CDC) publicaram normas para uso prudente desse antimicrobiano. Sabe-se que, uma vez instalados em um determinado hospital, os ERVs são dificilmente erradicados. As opções terapêuticas são restritas, pois eles geralmente acumulam resistência a aminoglicosídeos e a ampicilina. Estreptograminas e oxazolidinonas são opções eficazes.

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4) Pneumococos resistentes à penicilina

Os pneumococos não são agentes comuns de infecções hospitalares, mas a disseminação de cepas resistentes na comunidade tem óbvia implicação sobre o uso de antimicrobianos em pacientes internados. A resistência a penicilina é decorrente de alterações de PBPs, e manifesta-se em níveis: intermediária ou completa. Aceitam-se os seguintes padrões de concentração inibitória mínima (CIM): sensível: <0,1µg/mL; resistência intermediária: 0,1-1,0µg/mL; resistência completa: >2,0µg/mL. Esses parâmetros foram validados para amostras em líquido cefalorraquidiano (meningite pneumocócica) e, por este motivo, alguns autores questionam sua validade para outros sítios de infecção. Casos de resistência intermediária devem ser tratados com cefalosporinas de 3ª geração se o paciente apresentar meniningite ou com combinações de penicilinas e inibidores de beta-lactamase ou mesmo altas doses de penicilina se o paciente apresentar infecção em outro sítio; casos de resistência completa devem ser tratados com vancomicina, com a possível adição de rifampicina.

5) Acinetobacter baumannii

Responsável por grandes surtos de infecção hospitalar na Europa e Japão, o gênero Acinetobacter representa, também no Brasil, um importante agente etiológico das infecções hospitalares, principalmente em pacientes internados em unidades de terapia intensiva. Mecanismos de resistência já documentados incluem: enzimas modificadoras de aminoglicosideos, beta-lactamases de espectro estendido, alterações quantitativas e qualitativas das porinas e das proteínas ligadoras de penicilina. O uso do sulbactam para o tratamento das infecções causadas pelo Acinetobacter foi documentado em dois trabalhos com ótimo sucesso em casos de meningite, tornando a droga uma boa opção para o tratamento de infecções hospitalares.

Precauções para transmissão intra-hospitalar de pat ógenos multirresistentes

Para ocorrer à transmissão das infecções no ambiente hospitalar são necessários 3 elementos: a) fonte de infecção, b) hospedeiro susceptível e c) meio de transmissão; os pacientes, funcionários e, ocasionalmente, os visitante, bem como objetos inanimados do ambiente hospitalar podem funcionar como fonte de microorganismos multirresistentes. Microorganismos multirresistentes são transmitidos no hospital por vários meios, sendo o contato o mais freqüente, seja através do contato direto, por gotículas, por meio de fômites ou de um veículo comum.

O contato é o mais freqüente e importante meio de transmissão de infecções hospitalares; ocorre através das mãos dos profissionais que não são higienizadas entre um paciente e outro; através das luvas que não são trocadas entre um paciente e outro; pode ocorrer pelo contato de um paciente com outro e também através de instrumentos contaminados (fômites). As gotículas são uma forma particularizada de transmissão por contato; a geração de gotículas pela pessoa que é a fonte ocorre durante a tosse, espirro, aspiração de secreções, realização de procedimentos (como broncoscopia) e mesmo pela conversação habitual. Quando estas partículas são depositadas na conjuntiva, mucosa nasal ou na boca do hospedeiro susceptível, ocorre à transmissão do agente.

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A maneira mais eficaz de prevenir a transmissão intra-hospitalar de patógenos, incluindo os multirresistentes, é a higienização das mãos; as mãos devem ser higienizadas antes e após contato com pacientes e após contato com sangue, secreções e excreções, equipamentos ou artigos contaminados; ou imediatamente após a retirada das luvas, pois podem ter sido contaminadas por furos nas luvas ou durante a remoção destas. A higiene das mãos pode ser feita com sabão comum, álcool glicerinado (álcool 70% + glicerina a 2%), álcool gel ou sabão contendo anti-séptico, geralmente clorhexidina.

Luvas devem ser utilizadas para prevenir a transmissão de microorganismos de um paciente ou fômite para outro; nessas ocasiões, devem ser trocadas entre todos os procedimentos. É importante salientar que o uso das luvas não substitui a higienização das mãos e que a falta de troca de luvas entre pacientes pode facilitar a disseminação de microorganismos no hospital.

Outras barreiras podem ser necessárias, tais como avental, gorro ou máscara. O avental deve sempre ser utilizado quando houver risco de contaminação das roupas do profissional com secreções ou excreções do paciente colonizado / infectado por patógeno multirresistente, o mesmo ocorrendo para óculos, gorro ou máscara. Os profissionais envolvidos devem avaliar o risco e adotar as barreiras necessárias conforme o tipo de procedimento a ser realizado.

Quarto privativo não é obrigatório, mas pode ser necessário para prevenir a transmissão de patógenos multirresistentes, principalmente quando se tratar de S. aureus; do mesmo modo que para quarto privativo, o serviço de epidemiologia hospitalar de cada instituição é o responsável em definir em quais situações clínico-epidemiológicas será estabelecida coorte de pacientes. Quando não for possível estabelecer uma coorte, é ainda possível escolher cuidadosamente outro companheiro de quarto com menor risco de aquisição de microorganismo multirresistente, mas sempre sob supervisão do serviço de epidemiologia hospitalar.

O paciente portador de microorganismos multirresistentes deve deixar o quarto apenas em situações essenciais ao seu tratamento. Devem ser usadas barreiras apropriadas para cada situação, tais como proteger com curativos impermeáveis as secreções que possam contaminar o ambiente, etc. Tanto o paciente como os funcionários do local que o recebe devem ser adequadamente informados sobre o tipo e necessidade das precauções.

Algumas perguntas relacionadas à colonização / infecção por patógenos multirresistentes permanecem em aberto. Por exemplo:

1. Pacientes portadores de Staphylococcus aureus MR e Acinetobacter baumannii MR podem compartilhar o quarto com outros pacientes infectados/colonizados com o mesmo microorganismo?

2. Devemos deixar todos pacientes transferidos de outro hospital em quarentena ou aplicar "Cuidados Especiais para Pacientes de Risco" para populações específicas?

3. Quarto privativo para outros microorganismos MR (P. aeruginosa, Enterobacter spp, Serratia marcescens e outros gram-negativos)? Pacientes com mesmo patógeno podem compartilhar o quarto? E com patógenos diferentes? (P.ex., Enterobacter & Pseudomonas).

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Obs.: são exceções:

�� pacientes cujas secreções e/ou excreções sejam abundantes e não contidas;

�� situações epidemiológicas de risco aumentado de transmissão. Ex.: grande número de pacientes no respirador na unidade, grande número de pacientes dependentes na unidade, situações críticas na relação enfermagem: paciente, situações de surto.

�� ocorrência de dois ou mais casos de microorganismos resistentes, num mesmo período de tempo, em unidades de maior risco (UTIs, Emergência Clínica e Cirúrgica, Neurologia, Moléstias Infecciosas).

4. Coletas de exames microbiológicos: em quais situações (quarentena, periódica, surto) a coleta de espécimes microbiológicos para pesquisa de microorganismos multirresistentes (“cultura de vigilância”) devem ser realizada? Com qual periodicidade?

Obs.: em qualquer uma das situações acima, os seguintes materiais não devem ser coletados para este fim: secreção traqueal, esfregaço de feridas (úlceras de pressão, feridas diabéticas, lesões traumáticas, etc.), esfregaço nasal, esfregaço anal, esfregaço de orofaringe, ponta de drenos e cateteres não vasculares.

5. Suspensão das precauções especiais para microorganismos MR: o paciente deverá permanecer em precauções especiais até o final do tratamento e/ou enquanto permanecer com qualquer solução de continuidade da pele (escaras, feridas, cateteres, etc.)? Se não, quando suspender, então?

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PREVENÇÃO DE INFECÇÕES RELACIONADAS COM CATETERES VASCULARES EM UNIDADES DE TERAPIA INTENSIVA

Simone Aranha Nouér Coordenação de Controle de Infecções Hospitalares

Hospital Universitário Clementino Fraga Filho

Doenças Infecciosas e Parasitárias - Departamento de Medicina Preventiva Faculdade de Medicina

Universidade Federal do Rio de Janeiro

A utilização de cateteres vasculares centrais (CVC) vem aumentando progressivamente com a modernização da medicina. Hoje são de fundamental importância para a administração de fluidos, eletrólitos, sangue, hemoderivados, drogas e nutrição parenteral bem como para a monitoração hemodinâmica invasiva. As infecções estão entre as principais iatrogenias envolvidas nestes procedimentos, que podem variar de infecção local e tromboflebite séptica a infecções sistêmicas como endocardite, osteomielites e endoftalmites. Grande parte das sepses adquiridas em ambiente hospitalar está relacionada ao uso de dispositivos vasculares, estando associadas a aumento de mortalidade (10 a 20%), ao tempo de permanência no hospital (elevação média de sete dias) e aumento dos custos assistenciais (podendo chegar a U$ 40.000 por paciente em unidade de terapia intensiva).(1)

Por estes motivos, medidas para prevenção destas infecções devem ser enfatizadas. A literatura científica está repleta de estudos que suportam a implantação destas medidas em pacientes graves.(2-8) PATOGÊNESE E EPIDEMIOLOGIA A disseminação de microorganismos de um cateter vascular para a corrente sanguínea é o resultado de um processo que envolve a contaminação do dispositivo, a adesão do microorganismo à superfície externa ou interna do cateter, sua multiplicação e posterior passagem à corrente sangüínea.

Os dispositivos intravasculares desencadeiam uma reação inflamatória, bem como a cascata de coagulação, sendo que a presença de coágulos em sua superfície favorece a adesão microbiana. Eles também podem apresentar rugosidades e porosidades que propiciam essa adesão, formando uma camada de colônias de microorganismos aderentes entre si e ao dispositivo (biofilme).(9) A adesão microbiana é maior em cateteres feitos de policloreto de vinila (PVC) ou polietileno, e menor nos de silicone ou poliuretano.(10)

A colonização do dispositivo pode ocorrer a partir da colonização da pele do paciente (via extra-luminal) ou das conexões (via intraluminal). O conhecimento desta patogênese pode direcionar as estratégias de prevenção: aquelas relacionadas a diminuir a colonização da pele do paciente (instalação e manutenção do cateter) ou das conexões (preparo de medicações) serão enfatizadas. É interessante observar que as mãos dos profissionais de saúde podem ser associadas a qualquer uma das vias, fazendo com que esta medida deva ser sempre priorizada.(11;12)

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As taxas de infecções hospitalares variam consideravelmente de acordo com o tamanho do hospital e tipo de assistência prestada. Vários fatores de risco interferem na possibilidade da colonização e posterior infecção relacionada ao cateter. Estes fatores podem estar relacionados ao paciente ou ao próprio acesso vascular. Dentre os fatores relacionados aos pacientes, as unidades de terapia intensiva com pacientes queimados, traumatizados e neonatos são as que apresentam maiores taxas de infecção relacionada a cateteres vasculares.(13)

O tempo de uso e o tipo são os principais fatores de risco relacionados ao dispositivo vascular. Assim, para alguns tipos de cateter, a troca do dispositivo deve ser realizada após certo tempo de uso. Porém, de uma maneira geral, eles devem ser retirados assim que não forem mais necessários.(14) As taxas de infecção são menores nos cateteres venosos periféricos (0,2 infecções por 100 cateteres / dia) e maiores nos de hemodiálise (10 infecções por 100 cateteres / dias).(13) Com relação ao local de inserção, o uso dos membros inferiores tem maior risco do que o uso dos membros superiores, principalmente para os cateteres periféricos, e aqueles inseridos através de punção percutânea (0,5%) têm menor risco do que aqueles inseridos por dissecção (6,5%).

O acesso mais utilizado nas unidades de terapia intensiva é o venoso central, responsável por cerca de 90% de todas as sepses relacionadas a dispositivos vasculares. Quando estes cateteres centrais são inseridos perifericamente (PICC) são associados a menor incidência de complicações mecânicas e infecciosas que os inseridos por via central (0,8 versus 4,3 por 1.000 cateteres / dia), podendo ser utilizados com segurança por tempo prolongado.(15)

Poucos estudos avaliaram o risco de infecção em cateteres arteriais. Os arteriais periféricos têm risco baixo de infecção (0,62%), assim como os venosos periféricos; a presença de inflamação no local da inserção e o uso de guia para troca, destacaram-se como fatores relacionados com a infecção. Considerando o cateter arterial central (Swan-Ganz), a incidência de infecção observada foi cerca de 3/1.000 cateteres / dia, e, um dos fatores associados ao aumento desta taxa foi o tempo de cateterização [maior que 3-5 dias (razão de chance 14,4)].(13;16)

Os cateteres de hemodiálise e quimioterapia merecem atenção especial das equipes. As infecções destes cateteres representam grande prejuízo ao paciente e maior responsabilidade para o profissional de saúde, pois muitas vezes implica a remoção de dispositivo quando sua permanência é fundamental para o tratamento da doença de base. As equipes devem receber treinamentos específicos para manipulação destes cateteres. Por outro lado, cateteres usados para quimioterapia prolongada, geralmente, são de longa permanência (semi ou totalmente implantados) e têm menor risco de complicações infecciosas do que os de curta permanência.(17)

ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO (18) Os microorganismos que colonizam as conexões dos cateteres e a pele ao redor do local de inserção do cateter estão entre as fontes mais comuns de infecção relacionada aos cateteres vasculares. Portanto, estratégias efetivas visam reduzir a colonização destes locais.

A principal estratégia para redução de infecções do acesso vascular é, obviamente, a racionalização da sua utilização através da indicação criteriosa, a conscientização dos riscos inerentes destes procedimentos e adesão às medidas de controle.(12;14)

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A apresentação das estratégias que segue abaixo considera discussão realizada por várias sociedades, considerando o seu grau de evidência científica.(18)

�� Medida fortemente recomendada: estudos experimentais, clínicos e epidemiológicos bem desenhados ou com forte base teórica.

�� Medida sugerida para implementação, baseadas em forte base teórica, porém não comprovadas ou por solicitação de legislação.

�� Medida não recomendada ou questão não-resolvida: práticas para as quais a evidência é insuficiente ou não existe consenso entre os peritos.

1. Higiene das mãos (fortemente recomendada):

Na unidade de terapia intensiva, a freqüência elevada de isolamento de germes multirresistentes aliada ao número de vezes que o paciente é manipulado, facilita a disseminação de micróbios e reforçam a importância do uso contínuo de produtos anti-sépticos para higiene das mãos, não importando qual a atividade exercida pelo profissional. Trabalhos desenvolvidos em controle de surtos de MRSA (S. aureus resistentes a meticilina) em unidades de terapia intensiva mostraram que fórmulas para higiene as mãos à base de álcool são tão eficientes para controle de bactérias multirresistentes quanto às formuladas à base de clorexidine.(19). A facilidade de acesso às pias ou dispensadores de álcool são fundamentais para aumentar a adesão dos profissionais ao seu uso. É importante enfatizar que para a instalação de cateteres (central e arterial periférico), o preparo das mãos do profissional deve ser feito através de degermação das mãos com detergente anti-séptico (iodo ou clorexidine).

2. Uso de Barreira estéril máxima (fortemente recomendada) para instalação do cateter:

O uso de luvas estéreis, avental estéril de mangas longas, máscara de procedimento (cirúrgica), campos cirúrgicos (estéril e longo) e gorro, reduzem o risco de infecção, se comparado apenas ao uso de luvas estéreis e campo cirúrgico pequeno (0,08/1.000 versus 0,5/1.000 cateteres/dia; p=0,02).(20). O uso de óculos protetores ou máscaras faciais está indicado para proteção do profissional de saúde e deve se encorajado. Todos os profissionais ao redor do procedimento (até 1 metro) também devem usar máscara de procedimento. É fundamental que a instalação do cateter seja realizada com técnica asséptica; havendo qualquer contaminação do material, este deve ser desprezado.

3. Escolha do local de inserção (fortemente recomendada):

As veias subclávias são preferidas às jugulares e femorais em relação ao risco de infecção, sem levar em conta o risco de complicações mecânicas.

4. Preparo da pele do paciente (fortemente recomendada) para inserção do cateter:

O uso de clorexidina reduz significativamente a incidência de colonização microbiana e de infecção comparativamente ao PVP-I (iodo-povidine) e ao álcool. Para a degermação da pele deve-se considerar uso de clorexidina degermante (tempo de exposição de um minuto), limpeza desta com gaze estéril, seguida de anti-sepsia com clorexidina alcoólica.

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5. Uso de profilático de antimicrobianos (fortemente recomendada) para inserção

do cateter:

O uso de antimicrobianos durante a inserção do cateter vascular central não mostrou ter impacto na redução da incidência de infecções em adultos.

6. Tipo de cateter (fortemente recomendada):

Colonização por S. epidermidis ou C. albicans foi mais observada em dispositivos de PVC do que aqueles de silicone ou poliuretano.

7. Uso de cateteres revestidos com anti-sépticos e antimicrobianos (medida sugerida):

O uso de cateter impregnados com clorexidina–sulfadiazina de prata mostrou relação de custo-benefício em unidades onde a incidência de infecções de sangue foi maior que 3,3/1.000 cateteres/dia.(21) A sua eficácia não foi observada após três semanas de uso do dispositivo, mostrando que a atividade antimicrobiana diminui com o passar do tempo. Após estudos iniciais, vários outros realizados posteriormente não mostraram os mesmos benefícios (redução de infecção), fazendo com que, atualmente, este assunto ainda seja considerado como “questão não resolvida”.(22)

O relato de reação anafilática grave relacionada ao componente clorexidina do cateter revestido, faz com que seu uso deva ser realizado com cautela.(23;24)

8. Troca de cateter:

É fortemente recomendada a troca na presença de secreção no óstio, em cateter de curta permanência. Sempre que houver suspeita de infecção, o uso de fio guia deve ser desencorajado.

A troca de cateteres instalados com técnica desconhecida (comum em pacientes transferidos) ou com suspeita de infecção em paciente com febre e hemodinamicamente instável, são medidas apenas sugeridas, até o momento.

Como tempo de troca de rotina, é fortemente recomendado:

�� cateter venoso profundo, arterial periférico, central de inserção periférica (PICC) e hemodiálise: não trocar de rotina.

�� cateter arterial central (Swan-Ganz): não ultrapassar cinco dias (cateter revestido com heparina pode permanecer até sete dias).

�� cateter venoso periférico: cada 72 a 96 horas.

9. Manutenção do cateter vascular (fortemente recomendado):

O local de inserção do cateter deve estar sempre protegido com curativo de gaze ou película transparente. Ao realizar o curativo, deve-se usar anti-sépticos, mas não antimicrobianos. O curativo deve ser trocado sempre que estiver umidecido ou com sangue. A inspeção do cateter deve ser realizada freqüentemente, e sempre que houver suspeita de infecção relacionada ao dispositivo.

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Recentemente, curativos revestidos com anti-sépticos, principalmente à base de clorexidina, têm sido avaliados, mas ainda não há recomendação para que esta medida seja implantada (questão não resolvida).

É comum vermos os cateteres serem molhados durante o banho dos pacientes, mas isto não deve ser realizado visto que favorece a introdução de microrganismos pelo óstio (medida sugerida).

10. Sistema de Infusão

A inspeção, o preparo e a infusão de medicamentos são passos fundamentais para a segurança do paciente.

Recomenda-se fortemente que os equipos para infusão de nutrição parenteral, lipídeos e hemoderivados sejam trocados a cada 24 horas, enquanto que os equipos de soro e suas conexões sejam trocados a cada 72 a 96 horas de instalação. Frascos de medicação multidose devem ser aspirados após desinfecção com álcool 70% e com agulha estéril. Em caso de alteração na inspeção visual ou esterilidade comprometida, os frascos devem ser desprezados. Não há comprovação que os “filtros de linha” previnam infecções.

O uso de sistema fechado de infusão de medicamentos será priorizado no país nos próximos anos devido à solicitação legislativa, o que deve contribuir significativamente para redução de bacteremias nos pacientes hospitalizados. (25)

11. Vigilância de infecções (fortemente recomendada):

Não realizar cultura de rotina.

12. Educação continuada (fortemente recomendada):

Treinar das equipes envolvidas em todas as etapas, permitir o acesso à informação sobre prevenção de infecções, estabelecer rotinas escritas e divulgar as taxas de infecção, deve ser tão enfatizadas quanto as outras medidas.

Incentivar a formação de grupos de colocação e manutenção dos cateteres que, através da criação de normas de padronização, visem garantir a segurança do paciente e efetividade de custo do processo, nas últimas décadas se mostrara efetivos na redução da incidência de infecções relacionadas a cateteres e suas complicações associadas.

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TRATAMENTO DAS INFECÇÕES DE CORRENTE SANGÜÍNEA RELACIONADAS A CATETER INTRAVASCULAR

Clóvis Arns da Cunha

Viviane M. Carvalho Hessel Dias Serviço de Infectologia do Hospital de Clínicas e Hospital Nossa Senhora das

Graças, Curitiba - PR

Manejo empírico

Geralmente a terapêutica inicial para uma infecção relacionada a cateter intravascular é empírica e a escolha adequada do antimicrobiano é fator importante no prognóstico destes pacientes. Esta terapia inicial deve ser sempre endovenosa e baseada na severidade da doença do paciente, nos fatores de risco e na probabilidade do patógeno responsável estar associado a tipos específicos de cateter intravascular. Outro fator importante é conhecer a epidemiologia do hospital no que diz respeito aos germes mais prevalentes e índice de resistência antimicrobiana associado.

A escolha terapêutica empírica deve cobrir patógenos gram-positivos, que são os mais freqüentemente isolados, particularmente os estafilococos, além dos bacilos gram-negativos. Em nosso meio, como a prevalência de Staphylococcus resistentes à meticilina/oxacilina (MRSA) é considerável, a vancomicina é usualmente recomendada. Nos poucos hospitais brasileiros onde a incidência de estafilococos hospitalares sensíveis à oxacilina representa a regra, esta pode ser utilizada. A cobertura empírica para bacilos gram-negativos entéricos (E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes), além de não-fermentadores, particularmente Pseudomonas aeruginosa, levando-se em consideração o índice de resistência antimicrobiana local, poderá ser feito com cefalosporina de quarta geração (cefepima) ou piperacilina-tazobactam ou até mesmo carbapenêmico (meropenem ou imipenem-cilastatina). O uso de cefalosporina de terceira geração deve ser feito com cautela, pois é conhecida a sua propriedade de induzir resistência através da indução da produção de ß-lactamases, quando é administrada para o tratamento de determinadas bactérias entéricas gram-negativas que possuem gen amp C (grupo I da classificação de Bush das ß-lactamases). O ertapenem, como regra geral, não deve ser recomendado como terapia empírica pelo fato de não ser adequado para Pseudomonas aeruginosa.

O uso empírico de cobertura antifúngica deve ser recomendado para pacientes selecionados quando a fungemia é suspeita. Neste caso, a escolha do antifúngico vai depender da gravidade do quadro séptico do paciente, da função renal (clearance de creatinina reduzido) e da possibilidade de Candida não-albicans resistente ou com susceptibilidade dose dependente ao fluconazol, como é o caso da C. krusei. e C. glabrata, respectivamente . Há alguns relatos de que o uso prévio de fluconazol estaria relacionado ao aparecimento de cepas resistentes a este antifúngico. Existe bom nível de evidência recomendando início empírico de anfotericina B para candidemia suspeita em pacientes hemodinamicamente instáveis ou que tenham recebido terapia prévia prolongada com fluconazol. Para os pacientes estáveis hemodinamicamente e que não tenham recebido previamente este antifúngico, o uso empírico de fluconazol está adequado. Quando o paciente

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está instável e apresenta contra-indicações ao uso da anfotericina B deoxicolato, como insuficiência renal, a caspofungina passa ser uma opção empírica mais adequada.

Manejo baseado no isolamento do patógeno A partir do momento em que se conhece o patógeno causador da infecção de

corrente sangüínea relacionada ao cateter, a terapia antimicrobiana empírica deverá ser ajustada. O tempo de terapia e a recomendação sobre a retirada ou não do cateter vão depender do tipo do germe envolvido, assim como do tipo de cateter e da presença ou não de complicações relacionadas à bacteremia. A seguir são descritos os principais patógenos e as considerações relacionadas à sua terapêutica.

Staphylococcus coagulase-negativo : Apesar de existir alguma evidência de que a retirada do cateter por si só seria suficiente para o tratamento de infecção relacionada ao cateter por esse patógeno, muitos autores recomendam que o tratamento com antibiótico seja efetuado, particularmente se hemocultura(s) é (são) positiva(s). A terapia antimicrobiana deve levar em consideração a presença de resistência ou não à oxacilina. Se presente, a vancomicina deverá ser recomendada, caso contrário a oxacilina ou até mesmo a cefazolina poderá ser utilizada. O tempo de terapia recomendado é de 05 a 07 dias se o cateter for removido ou de 10 a 14 dias se o cateter for mantido. Se ocorrer falência de tratamento, a qual pode ser manifestada por febre persistente, hemoculturas repetidamente positivas ou recorrência da infecção a despeito do uso adequado de antibióticos, a remoção do cateter deverá ser efetuada e endocardite infecciosa deve ser pesquisada. Se houver infecção (celulite) do túnel subcutâneo onde o cateter foi inserido, o sucesso do tratamento é improvável sem retirada do mesmo.

Staphylococcus aureus: Os antibióticos ß-lactâmicos são a primeira escolha para terapia, quando o isolado é susceptível, e nesse caso a oxacilina é recomendada. Se o paciente tiver alergia à penicilina, porém sem história de anafilaxia ou angioedema, uma cefalosporina de primeira geração como a cefazolina poderá ser usada sob supervisão médica. Porém, para aqueles pacientes com alergia grave à penicilina ou para aqueles com cepas resistentes à oxacilina, a vancomicina passa ser a droga de escolha. A teicoplanina, que também é um glicopeptídeo (assim como a vancomicina), e a linezolida (pertencente à classe das oxazolidinonas) são alternativas, porém com um custo mais elevado. O tempo de terapia para pacientes com infecções aparentemente não complicadas é de 10 a 14 dias. A despeito da remoção ou não do cateter, se o mesmo for não tunelizado, ele deverá ser retirado e um novo cateter poderá ser inserido em um outro local. Já os cateteres tunelizados poderão ser mantidos se não houver evidência de infecção no túnel ou sítio de implantação do mesmo. Para os pacientes sem contra-indicações, uma ecocardiografia transesofágica é um procedimento custo-efetivo recomendado para afastar complicações da bacteremia por S. aureus, como a endocardite. O achado concomitante desta situação implica em um tempo de tratamento de 4 a 6 semanas. Parece que em pacientes infectados pelo vírus HIV um tempo de terapia maior do que 14 dias, seja melhor por talvez diminuir a chance de complicações tardias relacionadas à bacteremia por S. aureus.

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Bacilos gram-negativos: Para os bacilos gram-negativos entéricos pertencentes ao grupo I de Bush (produtores de ß-lactamases cromossômico induzíveis) o uso de cefalosporinas de terceira geração pode levar ao surgimento de resistência por desreprimir o gene ampC e conseqüentemente induzir à produção de ß-lactamases por estas bactérias. Por essa razão, o uso de cefalosporina de quarta geração (cefepima), carbapenêmicos (ertapenem, meropenem e imipenem), além de fluoroquinolonas (ciprofloxacino, gatifloxacino) seriam as opções mais recomendadas. Os gêneros mais descritos como capazes de apresentar este mecanismo de resistência são, em ordem alfabética: Citrobacter, Enterobacter, Morganella, Proteus (vulgaris ou indol positivo), Providencia e Serratia. De todo este grupo, apenas as bactérias do gênero Morganella parecem ter a piperacilina-tazobactam como outra opção adequada, além das outras classes já mencionadas. Já para as bactérias produtoras de ß-lactamase de espectro ampliado, conhecidas pela sigla ESBL (extended spectrum beta-lactamase) representadas na sua maior parte pela Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae geralmente carbapenêmicos (ertapenem, imipenem/cilastatina e meropenem) são os antibióticos preferidos. Em se tratando de bacilos gram-negativos não fermentadores (da glicose), a ocorrência de Pseudomonas aeruginosa deve ser tratada com antibióticos de acordo com o padrão de sensibilidade da cepa em questão. Geralmente, a ceftazidima, cefepima, penicilinas anti-Pseudomonas (piperacilina-tazobactam), aztreonam, amicacina, ciprofloxacino, carbapenêmicos (imipenem-cilastatina ou meropenem) são adequados para o tratamento desta bactéria. É conveniente lembrar que nas infecções por este germe, a dose máxima do antibiótico é sempre recomendada. Além disso, parece que em bacteremia a associação de um ß-lactâmico com um aminoglicosídeo tem melhores resultados. Em relação ao Acinetobacter sp. que ainda mantém sensibilidade a carbapenêmicos, esta classe deve ser a escolha para a terapêutica, desde que sensível. Em alguns hospitais, cepas de Acinetobacter sp.ainda preservam sensibilidade à ampicilia-sulbactam, porém isto tem sido cada vez menos observado nos diversos hospitais brasileiros. No outro extremo de multirresistência, há cepas de bacilos gram-negativos não fermentadores, tanto Pseudomonas aeruginosa como Acinetobacter sp, só sensíveis à polimixina B, sendo a única opção terapêutica viável, apesar de sua nefro e neurotoxicidade.

Em relação ao tempo de terapia e decisão para retirada do cateter, quando se trata de um dispositivo não-tunelizado, o mesmo deve ser removido e a terapia antimicrobiana deve ser mantida por 10 a 14 dias. Já em pacientes que apresentam cateter tunelizado que não pode ser removido e que não apresentam disfunção grave de órgãos, a antibioticoterapia sistêmica deve ser mantida por 14 dias. Se houver persistência da bacteremia a despeito de terapia adequada, o cateter deverá ser removido. A infusão do antibiótico pelo cateter infectado, com fechamento do mesmo por alguns minutos (“lock-therapy”) tem sido tentada, com sucessos variados na literatura. A nossa experiência pessoal não tem sido alentadora.

Candida sp.: Todos os pacientes que apresentem espécies de Candida isoladas em corrente sanguínea devem ser tratados, mesmo que se tornem afebris após a retirada do cateter. O tempo de tratamento recomendado é de 14 dias após a última hemocultura positiva. Retirar o cateter é recomendável na maioria dos pacientes. Em pacientes neutropênicos, algumas vezes é possível manter o cateter, particularmente quando a fonte da candidemia é o intestino, e não o cateter venoso central. Entre as drogas possíveis e disponíveis na formulação endovenosa em nosso meio para serem utilizadas no tratamento de infecções de corrente sanguínea causadas por espécies de Candida estão a anfotericina B e suas formulações lipídicas (classe dos polienos), o fluconazol e voriconazol (classe dos azólicos) e a

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caspofungina (classe das equinocandinas). A escolha terapêutica apropriada depende da identificação da espécie, susceptibilidade documentada em alguns casos (C. glabrata pode apresentar sensibilidade dose-dependente ao fluconazol) e da presença ou não de contra-indicações específicas para cada droga.

Para as espécies de C. albicans, em pacientes gravemente doentes, a anfotericina B deoxicolato continua sendo uma boa opção, desde que o paciente não esteja apresentando insuficiência renal. As formulações lipídicas da anfotericina B têm eficácia comparável e são um pouco menos nefrotóxicas, porém o custo é elevado. Para aqueles não tão severamente enfermos, o fluconazol é preferido por ter eficácia semelhante à anfotericina B, além de ter poucos efeitos colaterais e custo aceitável. Já a caspofungina, um antifúngico da classe das equinocandinas que atua na parede celular dos fungos, estrutura ausente nas células humanas apresenta baixa toxicidade e excelente atividade. Em nosso meio, o seu custo ainda é um fator limitante. Voriconazol, pertencente a uma nova geração de azólicos e recentemente aprovado para o uso em candidemia, também seria boa opção. Apresenta também custo elevado e maior número de interação medicamentosa, já que é metabolizado no sistema enzimático hepático citocromo P450.

Para as espécies de Candida não-albicans, que por sinal vem aumentando nos últimos anos, chegando a mais de 50% dos casos em alguns hospitais brasileiros, algumas considerações devem ser feitas:

C. tropicalis e C. parapsilosis: as opções fluconazol ou anfotericina B são adequadas. Capofungina e voriconazol são alternativas, porém com maior custo. É descrito in vitro cerca de 5% de resistência das C. parapsilosis à caspofungina, mas o significado deste achado in vivo não foi ainda confirmado, observando-se apenas um tempo um pouco maior para esterilização das hemoculturas.

C. glabrata: É descrito um padrão de sensibilidade dose-dependente aos azólicos de um modo geral, mais especificamente ao fluconazol. Por esta razão, o uso de fluconazol estaria mais bem amparado, diante de um estudo de sensibilidade (antifungigrama) demonstrando sensibilidade. Como este exame ainda não faz parte da rotina de um modo geral, o uso deste azol para tratamento desta espécie deveria ficar como segunda opção e neste caso, uma dose de 800mg/dia ao invés de 400mg/dia seria mais pertinente. Com relação ao voriconazol, a sensibilidade in vitro pode estar diminuída, mas a princípio, este dado não se traduz na resposta clínica. A anfotericina B é uma boa escolha desde que o paciente não apresente valores de clearance de creatinina basais alterados, pela chance de desenvolver insuficiência renal subseqüente. Neste cenário, a melhor escolha seria a caspofungina.

C. krusei: Esta espécie é intrinsecamente resistente ao fluconazol e tem susceptibilidade in vitro diminuída ao voriconazol. Anfotericina B deoxicolato ou caspofungina seriam as opções mais adequadas.

C. lusitaniae e C. guilliermondi: Estas espécies geralmente têm baixa freqüência (<1%) e são resistentes à anfotericina B. Neste caso, o fluconazol seria uma escolha adequada. A caspofungina e voriconazol seriam opções eficazes, porém com maior custo.

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TRATAMENTO DE BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS MULTIRRESISTENTES EM UTI

Alexandre R. Marra Médico infectologista do CTI - Adulto do Hospital Israelita Albert Einstein

Médico infectologista do Grupo de Transplante de Órgãos Sólidos da Disciplina de Infectologia da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina

Objetivos: �� Abordar as principais bactérias Gram-negativas que apresentam cepas multirresistentes. �� Discutir sobre o tratamento antimicrobiano para esses patógenos multirresistentes.

Bactérias multirresistentes

Bacilos Gram-negativos �� Principal causa de resistência aos betalactâmicos: produção de betalactamases,

sendo as mais importantes descritas a seguir.

�� Betalactamases de espectro ampliado (ESBL / Extended-Spectrum β-Lactamases): são produzidas principalmente por espécies de Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli.

�� São mediadas por plasmídeos e originaram-se através de mutações nas enzimas TEM ou SHV.

�� As ESBL conferem resistência a betalactâmicos mais recentes, como as cefalosporinas de amplo espectro (ceftriaxone, cefotaxima, ceftizoxima e ceftazidima), e o aztreonam, com exceção das cefamicinas (cefoxitina). Os carbapenens (imipenem e meropenem) apresentam-se como uma das poucas drogas clinicamente efetivas.

�� No nosso meio, a prevalência de amostras de Klebsiella pneumoniae produtoras de ESBL já chega a 52%.

�� Além dos beta-lactâmicos, também podem comum acumular resistência aos aminoglicosideos, sulfametoxazol-trimetoprim, quinolonas e piperacilina-tazobactam.

�� Betalactamases do tipo Amp-C (Citrobacter spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Providencia spp. e Pseudomonas aeruginosa).

�� Refere-se a um tipo de resistência associada à produção de betalactamases que são codificadas pelo gene Amp-C, induzidas pelo uso de certos betalactâmicos.

�� Essas betalactamases agem em cefalosporinas de primeira, segunda e terceira gerações, monobactâmicos e penicilinas de amplo espectro, inclusive quando associadas a inibidores de betalactamases.

�� Trata-se de bactérias que já possuem o gen que codifica a produção dessa enzima, mas que pode se encontrar reprimido por um gen repressor.

�� O uso do betalactâmico atuará no gen repressor, anulando a repressão do gen responsável pela produção da enzima.

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�� Essa resistência poderá se manifestar somente durante o tratamento, existindo duas linhas de conduta:

• monitorar a terapêutica;

• usar outras opções terapêuticas, como as cefalosporinas de quarta geração, ou carbapenens, como o imipenem ou meropenem, principalmente em casos de pneumonia, sepse e em pacientes imunodeprimidos.

�� Metalobetalactamases : pertencem ao grupo 3 de betalactamases de espectro ampliado, classe funcional das metaloenzimas, classificadas com base em sua habilidade de hidrolizar o imipenem, e serem inibidas por íons de metal quelante, tal como o EDTA.

�� Têm sido descritas principalmente nos bacilos Gram-negativos não-fermentadores como Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii.

�� As metalobetalactamases (MBL) são enzimas com atividade sobre vários betalactâmicos, incluindo cefamicinas e carbapenens, ainda sobre os inibidores de betalactamases, como ácido clavulânico e sulbactam. Não agem sobre os monobactâmicos (aztreonam).

Pseudomonas aeruginosa Epidemiologia �� Constituem num dos maiores problemas de saúde pública.

�� A P. aeruginosa é um dos cinco patógenos que mais comumente causam infecções da corrente sangüínea (ICS).

�� Apresentam uma alta letalidade atribuída, 34% na população geral; podendo atingir cerca de 69% nos pacientes com pneumonia associada à ventilação mecânica.

Mecanismos de resistência Como já comentado anteriormente sobre alguns dos mecanismos de resistência desenvolvidos pelos bacilos Gram-negativos, a P. aeruginosa é um patógenos que tem a habilidade de adquirir resistência a todos os antimicrobianos. Esses mecanismos podem ser:

�� Hiper-produção de ß-lactamases

�� Alteração de porinas

�� Bomba de efluxo

�� Metalo-ß-lactamases

�� Redução de afinidade – Topoisomerases II e IV

�� Redução do transporte aos aminoglicosídeos

�� Alteração da membrana externa

�� Em nosso meio, existe alta taxa de resistência a carbapenens (até 45% em infecções da corrente sangüínea).

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Antibioticoterapia empírica

�� O tratamento empírico, geralmente é realizado na abordagem inicial dos

pacientes com infecções graves.

�� Como exemplos, temos pacientes com meningites, pneumonias em pacientes sob ventilação mecânica, pacientes sépticos com diagnósticos não confirmados, entre outros. O mais importante é a escolha de um antibiótico com espectro para aquele patógeno supostamente causador da doença infecciosa. Uma cobertura de amplo espectro é a mais freqüentemente escolhida para que haja o controle o mais precoce possível da infecção e a prevenção das complicações e da mortalidade atribuída a essa doença. Caso a resposta clínica inicial não tenha sido observada, esse tratamento empírico é mudado ou ampliado; muitas vezes, nos casos em que o diagnóstico ainda não foi bem estabelecido.

�� É muito importante ressaltar que a introdução de terapia antimicrobiana empírica inadequada é um fator preditor independente de mortalidade nos pacientes com sepse e sepse grave.

�� Pelo fato de algumas infecções diagnosticadas nas unidades de terapia intensiva serem polimicrobianas, a terapia específica pode envolver um antibiótico de amplo espectro ou dois ou mais antibióticos administrados rotineiramente.

�� A monoterapia antimicrobiana com betalactâmicos de amplo espectro é tão eficaz e menos nefrotóxica, quanto a terapia antimicrobiana combinada com beta-lactâmico e aminoglicosídeo, como terapia empírica para pacientes com sepse, especialmente para os pacientes com infecções por P. aeruginosa.

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Antibioticoterapia para bacilos Gram-negativos mult irresistentes Polimixina �� Existem dois tipos de polimixina: polimixina B e E, também chamada de colistina.

�� A polimixina apresenta espectro de ação para bactérias Gram-negativas.

�� A dose usual da polimixina B é de 1,5 a 2,5 mg/kg dia, por via endovenosa, continuamente.

�� A dose usual da colistina (polimixina E) é de 5 mg/kg dia, por via endovenosa, de 12/12 horas.

Indicações clínicas

• Tem como principal indicação o seu uso para infecções causadas por bacilos Gram-negativos resistentes aos betalactâmicos, aminoglicosídeos e fluorquinolonas, principalmente para Pseudomonas aeruginosa

• Deve ser usado para infecções respiratórias, do trato urinário, infecções de corrente sanguínea, infecções pós-operatórias, desde que se respeite a indicação comentada acima

• Para as infecções comprometendo sistema nervoso central, cujo agente etiológico é a Pseudomonas aeruginosa multirresistente, faz-se necessária a infusão dessa medicação tanto por via endovenosa, quanto por via intratecal

• A adição de outros antimicrobianos não apresenta benefício clínico • Não é indicado para o tratamento de infecções causadas por

Proteus mirabilis e algumas espécies de Serratia e de Providencia Efeitos colaterais

• É necessária a monitorização da função renal, bem como a correção da dose de acordo com o clearance de creatinina

• A neurotoxicidade pode ocorrer em pacientes recebendo polimixina com piora da função renal

• Evitar o uso de polimixina B em pacientes em pós-operatório que receberam bloqueadores neuromusculares

Tigeciclina �� Pertence a uma nova classe de antimicrobianos: glicilciclinas.

�� Resultados de estudo randomizado conduzido no tratamento de infecções graves de pele e partes moles utilizando a tigeciclina versus vancomicina (1g EV 12/12 h) mais aztreonam (2g EV 12/12 h) revelaram taxas de sucesso clínico e bacteriológico semelhantes nos dois grupos para os pacientes com Acinetobacter baumannii como patógeno principal.

�� Pode ser prescrita na dose inicial de 100mg/kg/dia EV seguido por 50mg/kg/dia EV 12/12 h.

�� Aprovado também para infecção intra-abdominal

�� Não foi aprovado pelo FDA (Food and Drugs Administration) para o tratamento de infecções da corrente sangüínea.

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Cocos Gram-positivos MRSA/ORSA �� Os Staphylococcus aureus meticilino-resistentes (MRSA) surgiram como

patógeno nosocomial, no início da década de 1960. Apesar da descontinuidade do uso da meticilina, as cepas resistentes à oxacilina (ORSA), cujo perfil é o mesmo da meticilina, ainda são tratadas pela sigla MRSA.

�� As cepas de MRSA são resistentes à meticilina/oxacilina, bem como todos os agentes betalactâmicos. Permanecem sensíveis aos glicopeptídeos como vancomicina e teicoplanina.

VISA/GISA �� A emergência de Staphylococcus aureus com sensibilidade intermediária à

vancomicina (VISA) foi descrita no Japão em 1996 e atualmente está relatada em vários outros países, inclusive no Brasil.

�� Staphylococcus aureus possuem concentração inibitória mínima (CIM), variando entre 8 e 16 mcg/ml.

�� Em quase todos os relatos, em princípio, desenvolveram-se a partir de cepas resistentes à oxacilina e em pacientes submetidos a procedimento de diálise.

�� Paralelamente à resistência à vancomicina, geralmente ocorre a teicoplanina também. O termo S. aureus intermediário aos glicopeptídeos (GISA) é mais apropriado.

�� Mais freqüente que as cepas GISA são as hetero-VISA (h-VISA). Essas cepas se caracterizam por apresentarem CIM variando de 1 a 4 mcg/ml, mas com subpopulações capazes de se desenvolverem em concentrações entre 4 a 8 mcg/ml. Esse mecanismo pode representar o primeiro passo para o desenvolvimento de cepas GISA.

VRSA �� O primeiro caso descrito de Staphylococcus aureus resistente à vancomicina

(VRSA) foi em junho de 2002, em Michigan. VRE �� O aparecimento de Enterococcus resistentes à vancomicina (VRE) tem sido

verificado entre as espécies mais freqüentemente isoladas em materiais clínicos, como Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium.

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Antibioticoterapia para cocos Gram-positivos multir resistentes Glicopeptídeos Vancomicina �� É ativa contra estreptococos, enterococos, estafilococos, incluindo os resistentes à

oxacilina: Listeria monocytogenes, Clostridium difficile e C. perfringens.

�� Não atua sobre bacilos Gram-negativos, micobactérias, fungos e anaeróbios Gram-negativos.


• É uma alternativa aos betalactâmicos, em pacientes alérgicos a esses antibióticos, em infecções graves por S. aureus, estreptococos e enterococos, como endocardites

• É a escolha no tratamento de infecções por S. aureus ou Staphylococcus coagulase negativos, resistentes à oxacilina (MRSA); exemplo: infecções em próteses (válvulas cardíacas, enxertos vasculares e shunts neurocirúrgicos ou de hemodiálise), endocardites, meningites pós-neurocirurgias e peritonites pós-diálise peritoneal; infecções de corrente sanguínea relacionada a cateter, pneumonia hospitalar, assim como para o tratamento empírico de pacientes neutropênicos febris

• Em UTI, aproximadamente 60% dos S. aureus isolados, nos vários sítios orgânicos, são resistentes à oxacilina, representando uma droga de grande importância para o tratamento de pacientes graves

• Com o surgimento de cepas de Enterococcus spp. resistentes à vancomicina e, mais recentemente, cepas de S. aureus com sensibilidade intermediária à vancomicina, as indicações desse antimicrobiano devem ser cada vez mais revistas e restritas, pois o uso da vancomicina é apontado como fator predisponente para o surgimento desses microorganismos resistentes aos glicopeptídeos

• Dessa forma, no tratamento da colite pseudomembranosa, causada pelo C. difficile, a vancomicina só deve ser utilizada após falha de tratamento com o metronidazol. Também é importante ressaltar que para infecções graves por bactérias Gram-positivas sensíveis a outros betalactâmicos, a vancomicina normalmente tem ação bactericida inferior às demais drogas

Efeitos colaterais

• Os mais comuns são: febre, calafrios e flebites associados ao período de infusão. Síndrome do “homem vermelho” associado à velocidade de infusão, devendo-se diluir a droga e infundir em aproximadamente uma hora. Rash e eritema maculo-papular em 5% dos casos. Leucopenia e plaquetopenia reversíveis, especialmente com o uso prolongado. Ototoxicidade, especialmente em pacientes com insuficiência renal. Nefrotoxicidade, que é rara quando usada em doses adequadas

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Teicoplanina �� Pela sua farmacocinética não é bem absorvida por via oral, sendo administrada

pelas vias endovenosa e intramuscular, permitindo o tratamento ambulatorial de alguns pacientes e naqueles que apresentam reação alérgica à vancomicina e não apresentem reação alérgica cruzada. O alto custo desse medicamento dificulta muito o uso na prática médica da maioria dos hospitais.


• As indicações para o uso da teicoplanina são semelhantes às da vancomicina

• A teicoplanina isoladamente ou em associação com outros antibióticos apresenta-se efetiva no tratamento de várias infecções contra bactérias Gram-positivas, incluindo sepse, endocardite e infecções cutâneas e de partes moles, osteomielites e infecções do trato respiratório inferior

Efeitos colaterais

• Pode causar dor no local da injeção. Não costuma causar tromboflebite ou alterações plaquetárias, ou a síndrome do “homem vermelho”

• A ototoxicidade é rara e a nefrotoxicidade ocorre muito menos freqüentemente que com a vancomicina. Os efeitos mais comuns são reações cutâneas e disfunções hepáticas transitórias

Oxazolidinonas: linezolida �� É a primeira oxazolidinona a ser comercializada para uso clínico contra infecções

causadas por bactérias Gram-positivas. Sua atividade antimicrobiana alcança praticamente todos os Gram-positivos, entre eles: estreptococos, estafilococos e enterococcus.

�� É ativa contra os Staphylococcus aureus resistentes à oxacilina, assim como também é ativa contra aqueles resistentes à vancomicina. Atua bem contra o Streptococcus pneumoniae resistente à penicilina, assim como age contra os Enterococcus faecalis e faecium resistentes à ampicilina e à vancomicina.

�� A linezolida atua inibindo a síntese protéica ao ligar-se à subunidade ribossômica 50S, deformando o RNA transportador e inibindo sua ligação ao ribossoma e, dessa forma, inibindo o início da formação da cadeia peptídica. Essa inibição é dependente de concentração.

�� A linezolida é completa e rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal após sua administração oral e atinge níveis plasmáticos máximos em 1 a 2 horas. Sua biodisponibilidade oral é de 100%.

�� O perfil farmacocinético da linezolida administrada por via endovenosa é bastante semelhante à administração oral, exibindo somente pico máximo de concentração mais elevado que o obtido com ingestão oral. O estado de equilíbrio é atingido de igual forma, quer pela via oral ou endovenosa. A ligação protéica da linezolida é de 31%.

�� A linezolida deve ser administrada na dose de 600 mg de 12/12 horas tanto por via oral como por via endovenosa.

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• A linezolida está indicada nas infecções causadas por S. aureus oxacilino-sensível ou resistente, assim como resistentes à vancomicina. Também está indicada em infecções de pele e tecidos moles determinadas por estafilococos, assim como em infecções causadas por enterococos incluindo infecção urinária, intra-abdominal, sepse e endocardites bacterianas.

• Foi empregada com sucesso em pacientes neutropênicos com pneumonia, infecção urinária, infecções da pele e tecidos moles, sepse e endocardites causadas por estafilococos e enterococos. Índices de cura nas diversas infecções mencionadas acima foram de 73,7% a 97,4%, dependendo do patógeno isolado, do sítio anatômico da infecção e do estado clínico do paciente.

• Seu papel no tratamento de osteomielites e tuberculose ainda não foi devidamente avaliado em seres humanos.

• Devido ao seu excelente perfil de ação contra Gram-positivos resistentes à penicilina, à oxacilina e até mesmo aos resistentes à vancomicina, deve-se utilizá-lo criteriosamente em pacientes com infecções graves, preferindo os que não apresentam boa evolução com a vancomicina ou que apresentem resistência a esse agente antimicrobiano revelado no antibiograma.

• Em UTIs, há documentação de eficácia para tratamento de pneumonia relacionada à ventilação mecânica por S. aureus em estudo comparativo com a vancomicina (tanto cepas sensíveis como resistentes à oxacilina).

• Em particular em pacientes em UTI, a grande vantagem é sua excreção hepática, não necessidade de ajuste para função renal e ausência de nefrotoxicidade.

Efeitos colaterais

• A linezolida é usualmente bem tolerada quer quando administrada por via endovenosa, quer por via oral.

• Os eventos adversos mais comuns foram os relativos ao trato gastrintestinal. Embora possam ocorrer, segundo alguns estudos, em até 33% dos pacientes, eles são de leve e moderada intensidade, regrediram durante o tratamento e não foram relacionados à dose. Os mais comuns foram: diarréia (8,3%), cefaléia (6,5%), náuseas (6,2%), vômitos (3,7%), insônia (2,5%), constipação (2,2%), exantema (2%), tontura (2%) e febre (1,6%). Tais efeitos não foram significativamente maiores que os observados com os antibióticos comparadores (cefpodoxima, ceftriaxona, claritromicina, dicloxacilina, oxacilina e vancomicina) utilizados nos diversos estudos clínicos.

• Mais recentemente, relataram-se casos de depressão de medula óssea com pancitopenia, reversível com a suspensão da droga.

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Estreptograminas: quinupristina / dalfopristina �� Estreptograminas são antibióticos com estrutura complexa em que um dos

componentes é um macrolídeo.

�� A quinupristina / dalfopristina é ativa contra bactérias Gram-positivas. Age também contra os Staphylococcus aureus resistentes à meticilina e à vancomicina na concentração de 0,13 a 1 mcg/ml. É também ativa contra o Enterococcus faecium sensível ou resistente à ampicilina e à vancomicina em concentrações de 2 a 4 mcg/ml. Muito embora seja ativa contra grande número de cepas de Enterococcus faecium, já se detectou cerca de 2% de resistente a esse agente bacteriano. Quando associada à rifampicina, doxiciclina ou vancomicina tem ação sinérgica contra Enterococcus faecium resistentes à vancomicina. Contra Enterococcus faecalis sua ação não é muito boa, ocorrendo pouca sensibilidade natural desse agente à quinupristina / dalfopristina.

�� A quinupristina / dalfopristina atua inibindo a síntese protéica ao se ligar na unidade 50S do ribossomo. É um antibiótico bastante solúvel em água e, por isso, pode ser bem empregado por via venosa. A administração IV da quinupristina/dalfopristina é bem tolerada. Apresenta vida média de 1 hora no soro e pode ser administrada de 12/12 horas, pois também possui efeito pós-antibiótico prolongado. Apresenta ligação protéica de 55% a 78% para a quinupristina e de 11% a 26% para a dalfopristina.

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• A quinupristina/dalfopristina está indicada nas infecções causadas por bactérias Gram-positivas resistentes à meticilina e à vancomicina. Dentre os Gram-positivos pode ser utilizada contra os estafilococos resistentes aos glicopeptídeos e também nas infecções causadas pelo Enterococcus faecium. Não é recomendada para o tratamento de infecções causadas pelo Enterococcus faecalis. Alternativamente, pode ser empregada no tratamento de infecções causadas pelo Streptococcus pneumoniae com elevada resistência à penicilina.

• Foi empregada com sucesso nas infecções de pele e tecidos moles, bacteremia por Gram-positivos, infecções relacionadas a cateter.

• Resultados de estudo randomizado conduzido no tratamento de pneumonias nosocomiais utilizando a quinupristina / dalfopristina associada ao aztreonam versus vancomicina mais aztreonam revelaram taxas de sucesso clínico e bacteriológico semelhantes nos dois grupos para os pacientes com S. aureus como patógeno principal.

• Especificamente em UTI, a quinupristina/dalfopristina deve ser utilizada em UTI em casos de estafiloco ou enterococo com comprovada resistência à vancomicina e que não se possa, por algum motivo, fazer uso da linezolida. Relatos isolados de resistência de enterococo à linezolida têm surgido na literatura internacional e a quinupristina/dalfopristina deve ter seu uso reservado a estas situações clínicas.

Efeitos colaterais

• A linezolida é usualmente bem tolerada quer quando administrada por via endovenosa, quer por via oral.

• Os eventos adversos mais comuns foram os relativos ao trato gastrintestinal. Embora possam ocorrer, segundo alguns estudos, em até 33% dos pacientes, eles são de leve e moderada intensidade, regrediram durante o tratamento e não foram relacionados à dose. Os mais comuns foram: diarréia (8,3%), cefaléia (6,5%), náuseas (6,2%), vômitos (3,7%), insônia (2,5%), constipação (2,2%), exantema (2%), tontura (2%) e febre (1,6%). Tais efeitos não foram significativamente maiores que os observados com os antibióticos comparadores (cefpodoxima, ceftriaxona, claritromicina, dicloxacilina, oxacilina e vancomicina) utilizados nos diversos estudos clínicos.

• Mais recentemente, relataram-se casos de depressão de medula óssea com pancitopenia, reversível com a suspensão da droga.

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Daptomicina �� É uma droga bactericida, pertencente à classe dos lipopeptídeos.

�� Resultados de estudo randomizado conduzido no tratamento de infecções graves de pele e tecido celular subcutâneo utilizando a daptomicina versus vancomicina (1g EV 12/12 h) revelaram taxas de sucesso clínico e bacteriológico semelhantes nos dois grupos para os pacientes com S. aureus oxacilino-resistentes como patógeno principal.

�� Pode ser prescrita na dose inicial de 4mg/kg/dia EV durante 7 a 14 dias.

�� Não foi aprovado pelo FDA (Food and Drugs Administration) para o tratamento de pneumonias (por apresentar baixa concentração respiratória) e para o tratamento das infecções da corrente sangüínea.

Conclusões �� Utilizar antibioticoterapia adequada para diminuir mortalidade em pacientes com

infecção por bactérias multirresistentes.

�� Conhecer os padrões de sensibilidade das bactérias mais prevalentes com o intuito de melhor conhecer as características microbiológicas e com isso utilizar a terapia antimicrobiana mais apropriada.

�� A polimixina é a droga de escolha para P. aeruginosa e A. baumannii multirresistentes, sendo os efeitos colaterais “superestimados”.

�� Terapia combinada incluindo aminoglicosídeo: toxicidade sem benefício clínico para bactérias Gram-negativas.

�� Novas drogas promissoras – daptomicina e tigeciclina.

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TRATAMENTO DA PNEUMONIA ASSOCIADA À VENTILAÇÃO MEC ÂNICA

Luis Fernando Aranha Camargo

Chefe do Grupo de Infecções em Transplantes, UNIFESP Disciplina de Infectologia

Infectologista, Hospital Albert Einstein

O conceito mais importante com relação ao tratamento da VAP é a necessidade de introdução precoce e adequada da antibioticoterapia.

Entende-se como precoce o início do tratamento no menor intervalo possível após estabelecido o diagnóstico. Desta maneira, uma vez que critérios baseados em positividade de culturas podem retardar o diagnóstico e pela ausência de critérios laboratoriais confiáveis para o diagnóstico, este deve ser baseado em critérios clínicos e radiológicos. Os critérios clínicos são: a alteração radiológica, febre, piora de parâmetros ventilatórios, secreção traqueal purulenta, ausculta compatível e leucocitose. Embora seja a única maneira de estabelecimento precoce do diagnóstico, o método está associado principalmente a resultados falsos-positivos e menos frequentemente falsos-negativos.

Terapia considerada adequada é aquela otimizada no que diz respeito ao espectro de ação (cobertura dos patógenos envolvidos), dose, forma de administração e minimização de toxicidade. Isto requer, portanto, espectro ampliado, intervalos de dose de acordo com classes de antibióticos (por exemplo, uso de beta-lactâmicos em intervalos curtos ou infusão contínua e quinolonas ou aminoglicosídeos em doses altas e longos intervalos) e uso racional de drogas nefrotóxicas na vigência ou perspectiva de insuficiência renal. Espectro ampliado refere-se à maior cobertura possível considerando os potenciais patógenos envolvidos. Os principais patógenos envolvidos são funções de dados da microbiota local e seu perfil específico de resistência e de dados epidemiológicos relacionados ao hospedeiro. Por exemplo, VAP que ocorre com menos de 96 horas de internação hospitalar geralmente é causada por agentes comunitários (como S.pneumoniae, H.influenza e gram-negativos não multirresistentes), ao passo que infecções tardias em pacientes com uso prévio de antimicrobianos e tempo prolongado de ventilação mecânica são em geral causadas por agentes multirresistentes, como Pseudomonas, Acinetobacter e Staphylococcus aureus resistente a oxacilina.

As evidências para a necessidade de terapia precoce, ampla e otimizada vêm de estudos que mostram redução de mortalidade quando comparados com pacientes submetidos à terapia inadequada, tanto no que diz respeito a espectro como com relação a demora na instituição das drogas. A redução de mortalidade é significativa e consistente em diferentes estudos clínicos e é mais evidente em pacientes sem doença iminentemente fatal.

Apesar destas evidências, alguns autores preconizam o retardo na instituição do tratamento para casos menos graves e ajuste ou opção por início de tratamento baseado em coloração pelo Gram em material de vias respiratórias. Esta opção mostra-se muito controversa em função principalmente da baixa sensibilidade desta técnica diagnóstica.

104

Com estas considerações, os resultados de culturas devem sempre ser utilizados, com amostras colhidas antes da administração dos antibióticos e devem servir para ajuste de tratamento após uma escolha inicial empírica. Há evidências indiretas de que o uso de resultados de culturas reduza a utilização de antimicrobianos e estejam associados à redução de mortalidade quando comparados a tratamentos empíricos com ajuste baseado na evolução clínica dos pacientes.

Há diversas opções para o tratamento da VAP. Naquelas infecções que ocorrem até 5 dias após a internação, a cobertura para S.pneumoniae, H.influenzae e gram-negativos não multirresistentes pode ser feita com cefalosporinas de terceira geração, quinolonas com espectro para S.pneumoniae, penicilinas com inibidores de beta-lactamases. Quando da suspeita de infecções por S.aureus (em particular pacientes neurocirúrgicos), a cobertura para S.aureus com oxacilina ou clindamicina é preconizada. No outro polo do espectro de fatores de risco, pacientes com uso prévio de antibióticos, internação e ventilação mecânica prolongados, espera-se agentes multirresistentes, como por exemplo P.aeruginosa, Acinetobacter e S.aureus resistente a oxacilina. Nestes casos, em geral usa-se a associação de drogas usando um glicopeptídeo (vancomicina ou teicoplanina) ou oxazolidinona (linezolida) associado a potente droga para gram-negativos, usualmente um carbapenem (imipenem ou meropenem) associado ou não a uma quinolona ou aminoglicosídeo. Entre estes dois extremos, a terapia deve ser direcionada de acordo com a flora prevalente e o perfil de sensibilidade de cada instituição (tabela 1).

105

Pneumonia

Espectro

Esquemas

Precoce

Amplo

Betalactâmico (ceftriaxona ou cefotaxima ou cefepima)

ou quinolona com espectro para S.pneumoniae (levofloxacina,

gatifloxacina ou moxifloxacina)

Ou beta-lactâmico com inibidor de beta-lactamase (clavulin, Tazocin)

S.aureus: clindamicina, oxacilina

Tardia, sem fatores de risco

Amplo

Cobertura para bacilos gram-negativo:

ceftazidima ou cefepima

ou piperacilina-tazobactam ou ciprofloxacina

Cobertura para MRSA: Vancomicina ou

teicoplanina ou linezolida

Tardia, com fatores de

risco

Máximo

Cobertura para bacilos

gram-negativo: um dos acima ou imipenem ou

meropenem ou polimixina

Cobertura para MRSA: Vancomicina ou teicoplanina ou linezolida

Tabela 1. Esquemas para tratamento de VAP de acordo com tempo de ocorrência e presença ou não de fatores de risco.

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A terapia para infecções por P.aeruginosa é controversa. Dados mostram alto grau de resistência inclusive aos carbapenens, o que faz com que alguns autores sugiram o uso de terapia combinada, usualmente um carbapenem associado a quinolonas ou aminoglicosídeos. Este aspecto da terapia de infecções por P.aeruginosa pode ser avaliada por dois aspectos. Primeiro, quando a terapia é dirigida para uma infecção confirmada por P.aeruginosa. Nestas situações, dados recentes sugerem não haver benefício clínico quando adiciona-se um aminoglicosídeo a uma cefalosporina ou carbapenem, havendo ainda adição de toxicidade, em particular nefrotoxicidade. Por outro lado, em situações de terapia empírica, onde o agente é suspeito, a terapia combinada pode ser empregada se, avaliando a flora local e seu perfil de sensibilidade, a terapia com duas drogas aumenta o espectro e a possibilidade de cobertura adequada para P.aeruginosa.

Outro ponto polêmico diz respeito a terapia de infecções por S.aureus resistentes a oxacilina. A baixa concentração de vancomicina em fluido alveolar levanta a hipótese de que o uso desta droga possa não ser ideal, corroborando para tal altas taxas de mortalidade nas infecções pulmonares por este agente. Supostamente, drogas de maior concentração poderiam ser mais efetivas. Recente estudo comparando vancomicina a linezolide sugeriu redução de mortalidade em VAP por S.aureus resistente a oxacilina (sem benefício para os agentes sensíveis a oxacilina). Entretanto, o estudo era uma análise de subgrupos, o que comprometeu a randomização. Estudo prospectivo em andamento ajudará a abordar novamente a questão.

Como já comentado, o ajuste do tratamento deve ser feito com resultados de culturas, na grande maioria das vezes aspirados traqueais ou material obtido por broncoscopia. Embora o material obtido por broncoscopia esteja associado a resultados mais confiáveis, principalmente com relação à especificidade, não se observa redução de mortalidade quando estes materiais são usados em comparação com o uso de aspirados traqueais. Sendo a terapia inicial suficientemente ampla e otimizada, na maioria das vezes o ajuste da terapêutica servirá para redução do espectro inicialmente empregado (também chamado de-escalonamento). Quando da escolha do ajuste nestas situações, recomenda-se aplicar a pacientes que estejam melhorando clinicamente. A análise da melhora em pacientes em tratamento para VAP pode empregar parâmetros clínicos laboratoriais simples. O uso sistemático e consecutivo do escore CPIS simplificado (Clinical Pulmonary Infection Score), onde avaliam-se parâmetros como contagem de leucócitos, temperatura, relação Pa02/Fi02, radiografia de tórax e aspecto das secreções respiratório. A avaliação conjunta destes parâmetros (com o uso do CPIS, cada parâmetro recebe uma pontuação, sendo os escores mais altos associados a maior gravidade e maior probabilidade de tratar-se de VAP) mostrou sua capacidade de discriminar os sobreviventes daqueles que evoluem para o óbito, sendo o parâmetro mais fiel entre todos, a relação Pa02/Fi02. Desta maneira, a redução do espectro da antibioticoterapia deve ser aplicada àqueles com redução do escore do CPIS ou mais simplificadamente aqueles com melhora de parâmetros ventilatórios e de oxigenação.

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Como forma de ajuste do tratamento iniciado empiricamente (“de-escalonamento”), pode-se optar pela redução do espectro para drogas de menor espectro (por exemplo, de carbapenens para cefalosporinas, quinolonas ou penicilinas/inibidores de beta-lactamases), embora os estudos abordando esta estratégia sejam apenas observacionais. Pode-se alternativamente, suspender drogas quando a terapia inicial é combinada e isola-se apenas um agente. Esta estratégia mostrou-se segura, sem aumento de mortalidade. Por fim, pode-se abreviar o tempo de tratamento para infecções com resolução rápida ou que posteriormente mostraram baixa probabilidade de infiltrados de natureza infecciosa (edemas pulmonares, atelectasias), prática esta que também mostrou não aumentar mortalidade e inclusive reduzir risco de infecções secundárias.

O tempo de tratamento é outro aspecto controverso. Estudos recentes mostram a possibilidade de realizar tratamentos mais curtos pelo menos em pacientes menos graves. Estudo comparativo entre 8 e 15 dias, não mostrou aumento de mortalidade quando se emprega tratamentos por 8 dias, sendo consequentemente mais barato e associado a menor risco de seleção de cepas resistentes. Neste estudo único, entretanto, a terapia mais curta para infecções por P.aeruginosa e Acinetobacter estava associada a uma taxa maior de recorrência da pneumonia, desaconselhando tratamentos curtos para VAP por estes agentes.

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apostila - curso infecção em paciente grave[1]

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