ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO PRODUTO

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1. DENONINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA: Norvir solução oral 80mg/ml 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA: Norvir solução oral contém 80 mg de ritonavir por ml de solução. 3. FORMA FARMACÊUTICA: Solução oral 4. Informações clínicas 4.1 Indicações terapêuticas: O Norvir está indicado, em combinação com análogo(s) de nucleósido(s) antiretrovíricos, no tratamento de doentes adultos com infecção pelo VIH-1 com imunodeficiência avançada ou progressiva. Estão apenas disponíveis resultados clínicos em doentes com doença VIH em fase avançada. Em doentes com doença VIH em fases menos avançadas, estão apenas disponíveis, por enquanto, resultados com base em marcadores biológicos, como a carga viral e a contagem de células CD4. Nestes doentes estão em curso estudos para avaliar os resultados clínicos. Ver secção 5.1 sobre os resultados dos estudos mais importantes. 4.2 Posologia e modo de administração Norvir solução é administrado por via oral e deve, preferencialmente, ser ingerido com alimentos. A posologia recomendada de ritonavir solução é de 600 mg (7,5 ml) duas vezes ao dia, por via oral. O sabor amargo da solução Norvir pode ser reduzido misturando-a com leite com chocolate. Uso pediátrico: A segurança e eficácia do ritonavir em crianças com idade inferior a 12 anos não foram estabelecidas. Insuficiência renal e hepática: actualmente, não existem dados científicos relativamente a estes tipos de doentes e, por conseguinte, não se pode recomendar uma dose específica. O ritonavir é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Norvir não deve ser administrado a doentes com insufuciência hepática grave (ver Secção 4.3 CONTRA-INDICAÇÕES). Dado que o ritonavir possui uma forte ligação às proteínas é pouco provável que seja removido de forma significativa através da hemodiálise ou diálise peritoneal.

4.3 Contra-indicações Doentes com hipersensibilidade conhecida ao ritonavir este medicamento ou qualquer dos seus excipientes. Doentes com insuficiência hepática grave. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o ritonavir é um potente inibidor das biotransformações mediadas pelos citocromo P450 (CYP)3A e 2D6. Com base principalmente na revisão bibliográfica pensa-se que o ritonavir possa produzir aumentos consideráveis das concentrações plasmáticas dos seguintes fármacos: amiodarona, astemizol, bepridil, bupropion, cisapride, clozapina, encaínida, flecaínida, meperidina, pimozide, piroxicam, propafenona, propoxifeno, quinidina, e terfenadina. Estes fármacos possuem riscos conhecidos de ocorrência de arritmias, alterações hematológicas, convulsões

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ou outros efeitos adversos potencialmente graves. Estes medicamentos não devem ser co-administrados com ritonavir. Ritonavir também poderá eventualmente produzir aumentos importantes das concentrações plasmáticas dos seguintes sedativos e hipnóticos activamente metabolizados: alprazolam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam e zolpidem. Devido ao potencial destes fármacos exercerem uma sedação excessiva e depressão respiratórias, não devem ser co-administrados com ritonavir. O uso concomitante de ritonavir e rifabutina está contra-indicado devido às possíveis consequências clínicas, tal como úveite, resultantes de um aumento marcado das concentrações séricas de rifabutina. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Não existem elementos sobre a farmacocinética e segurança do uso do ritonavir em doentes com importantes alterações da função hepática e renal. Ritonavir é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Por conseguinte, deverão ser tomadas as devidas precauções durante a administração deste medicamento a doentes com insuficiência hepática (ver Secção 4.3 CONTRA-INDICAÇÕES). A segurança e eficácia de ritonavir em crianças com idade inferior a 12 anos não foram estabelecidas. Por conseguinte, ritonavir deverá ser utilizado em crianças com idade inferior a 12 anos apenas se os benefícios potenciais prevalecerem de forma clara sobre os riscos potenciais. Não existem ainda dados de farmacocinética sobre o uso combinado de Norvir com outros antiretrovíricos além da zidovudina e didanosina (ddI). Apesar do uso clínico de combinações com zacitalbina (ddC) e stavudina (d4T) num número restrito de doentes não ter demonstrado efeitos adversos, o uso de combinações de Norvir com outros análogos de nucleósidos deve ser acompanhado de cuidadosa monitorização dos efeitos terapêuticos e da segurança. Recomenda-se monitorização adicional na presença de diarreia. A relativa frequência de diarreia durante o tratamento com ritonavir pode comprometer a absorção e a eficácia (devido a uma reduzida aderência ao tratamento) do produto ou de outras medicações concomitantes. Resultados preliminares em animais e humanos indicaram que o ritonavir, quando utilizado simultâneamente com saquinavir, resulta em níveis sanguíneos muito elevados de saquinavir. Perante a inexistência de elementos suficientes, o ritonavir não deve ser administrado concomitantemente com saquinavir ou outros inibidores da protease. Norvir solução oral contém 43% de etanol, pelo que a sua administração concomitante com disulfiramo ou medicamentos com reacções tipo disulfiramo (por exemplo metronidazol) deve ser evitada. Em doentes hemofilicos tipo A e tipo B tratados com inibidores de protease foram relatados vários casos de aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas cutâneos e hemartroses. Nalguns doentes foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos relatados foi possível continuar ou reintroduzir o tratamento com os inibidores da protease nos casos em que o tratamento foi interrompido. Foi evocada uma relação de casualidade embora o mecanismo de acção não esteja esclarecido. Deste modo os doentes hemofilicos deverão ser informados sobre a possibilidade de um aumento de hemorragias. 4.5 Interacções medicamentosas e outras Consulte também CONTRA-INDICAÇÕES (Secção 4.3).

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O ritonavir possui uma grande afinidade para várias isoformas do citocromo P450 (CYP), pela seguinte ordem de grandeza: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Além dos medicamentos referidos na secção CONTRA-INDICAÇÕES, sabe-se que os seguintes medicamentos ou classes de medicamentos são metabolizados por estas mesmas isoenzimas do citocromo P450: imunosupressores (por ex., ciclosporina, tacrolimus), antibióticos macrólidos (por ex., eritromicina), vários esteróides (por ex., dexametasona, prednisolona), outros inibidores da protease do VIH, anti-histamínicos não sedativos (por ex., loratadina), antagonistas do cálcio, vários antidepressivos tricíclicos (por ex., desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), outros anti-depressivos (por ex., fluoxetina, paroxetina, sertralina), neurolépticos (por ex., haloperidol, risperidona, tioridazina), antifúngicos (por ex., cetoconazol, itraconazol), morfinomiméticos (por ex., metadona, fentanil), carbamazepina, varfarina e tolbutamida. Devido ao potencial para um aumento significativo dos níveis séricos destes medicamentos, não devem ser usados concomitantemente com ritonavir sem uma avaliação cuidadosa dos benefícios e riscos potenciais. Recomenda-se um controlo cuidadoso dos efeitos terapêuticos e adversos se estes medicamentos forem administrados concomitantemente com ritonavir. Não existem dados de farmacocinética disponíveis sobre o uso concomitante de morfina com ritonavir. Tendo em conta o metabolismo daquele composto (glucuronização), poderão esperar-se níveis mais baixos de morfina. O Norvir aumenta a AUC ("Área sob a Curva") dos seguintes fármacos, quando administrados simultâneamente: Claritromicina: Devido à ampla janela terapêutica da claritromicina, não será necessária redução da dose em doentes com função renal normal. Nos doentes com insuficiência renal, os seguintes acertos na dose deverão ser considerados: para uma depuração da creatinina (CLCR) de 30 a 60 ml/min. a dose de claritromicina deverá ser reduzida em 50%, para uma depuração da creatinina inferior a 30 ml/min. a dose de claritromicina deverá ser reduzida em 75%. Doses de claritromicina superiores a 1 g/dia não deverão ser administradas concomitantemente com Norvir. Desipramina: deverá considerar-se uma redução na dose de desipramina quando administrada a doentes a receber tratamento com ritonavir. Rifabutina e o seu metabolito 25-O-deacetil rifabutina: administração concomitante de ritonavir e rifabutina resultou num marcado aumento na AUC da rifabutina e do seu metabolito activo, o 25-O-deacetil rifabutina, com implicações clínicas. Consequentemente o uso concomitante de ritonavir e rifabutina está contra-indicado (ver Secção 4.3 CONTRA-INDICAÇÕES). O uso concomitante de Norvir provocou reduções na AUC dos seguintes fármacos: Zidovudina e ddI: o perfil farmacocinético do ritonavir foi pouco ou nada alterado pelo administração concomitante de zidovudina ou ddI. O ritonavir reduziu a AUC média da zidovudina em aproximadamente 25% num estudo que, no entanto, não teve duração suficiente para que o ritonavir tivesse atingido a fase de equilibrio. O ritonavir provocou uma redução na média da AUC do ddI em 13%, quando este foi administrado com 2,5 horas de intervalo do ritonavir. Não se julgam ser necessárias alterações nas doses do AZT e do ddI, durante a administração concomitante com o ritonavir. Dados de farmacocinética, em humanos, sobre o uso combinado com outros antiretrovíricos, além da zidovudina ou do ddI, não estão ainda disponíveis (ver também Secção 4.4 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE USO) Etinil estradiol: uma vez que a administração de ritonavir e um contraceptivo oral monofásico resultou em reduções da AUC média de etinil estradiol em 41%, deve ser

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considerado o aumento da dose de contraceptivos orais contendo etinil estradiol, ou o uso de métodos alternativos de contracepção. Teofilina: poderá ser necessário aumentar a dose de teofilina, uma vez que o uso concomitante com ritonavir resultou numa redução de 45% na AUC da teofilina. Combinação fixa de Sulfametoxazole/trimetoprim: a administração concomitante de ritonavir sulfametoxazol/trimetoprim resultou numa redução de 20% na AUC do sulfametoxazol e num aumento de 20% na AUC do trimetoprim. Não deverá ser necessária uma alteração na dose de trimetoprim/ sulfametoxazol durante a terapêutica concomitante com ritonavir. Devido ao facto do ritonavir possuir uma ligação bastante forte às proteínas, deverá ser considerada a possibilidade de aumento dos efeitos tóxicos e terapêuticos devido à alteração da ligação às proteínas de medicamentos concomitantes 4.6 Utilização durante a gravidez e lactação Não foram observadas quaisquer malformações relacionadas com o tratamento com ritonavir quer em ratos quer em coelhos. A toxicidade sobre o desenvolvimento observada nos ratos (letalidade embrionária, redução do peso corporal do feto e atrasos na ossificação e alterações viscerais, incluindo descida testicular retardada) ocorreu, principalmente, com uma dose tóxica materna. A toxicidade sobre o desenvolvimento nos coelhos (letalidade embrionária, tamanho reduzido das ninhadas e redução no peso dos fetos) ocorreu com uma dose tóxica materna. Não existem estudos em mulheres grávidas. Este medicamento só deverá ser utilizado durante a gravidez se os benefícios potenciais prevalecerem de forma clara sobre os riscos potenciais. Desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano. A excreção no leite não foi avaliada nos estudos em animais, no entanto, um estudo em ratos mostrou alguns efeitos no desenvolvimento dos recém-nascidos durante a lactação que são compatíveis com a excreção de ritonavir no leite dessa espécie. As mulheres infectadas pelo VIH não deverão amamentar a fim de evitar a transmissão do VIH aos recém-nascidos. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução de veículos e a utilização de máquinas O Norvir não foi especificamente testado quanto à possibilidade de interferência na capacidade de conduzir um automóvel ou operar maquinaria pesada. O facto de sonolência e tonturas serem efeitos adversos reconhecidos deverá ser tomado em consideração na condução de automóveis e na operação de maquinaria pesada. A solução oral de NORVIR contém 43% de etanol.

4.8 Efeitos indesejáveis Em estudos clínicos (Fase II/III) foram relatados, em ³ 2% dos 1033 doentes, os seguintes efeitos secundários com relação possível, provável ou desconhecida com o ritonavir: Gastrointestinais: Náuseas (47,5%), diarreia (44,9%), vómitos (23,6%), dores abdominais (11.6%), alteração do paladar (11,4%); dispepsia frequente, anorexia, irritação local na garganta, flatulência ocasional, boca seca, eructação, ulceração oral. Sistema nervoso: Parestesia circum-oral (26,6%), parestesia periférica (15,4%); tonturas, parestesia, hiperestesia e sonolência frequentes; insónias e ansiedade ocasionalmente. Pele: Exantemas frequentes; prurido e sudorese ocasionais.

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Sistema respiratório: Faringite ocasional, aumento de tosse. Cardiovascular: Vasodilatação frequente. Outros: Astenia (22,3%), cefaleias (15,6%); febre, dores, hiperlipemia, mialgia, ocasional perda de peso e redução dos níveis de tiroxina (T4) total e livre. Nausea, diarreia, vómitos, astenia, alteração do paladar, parastesias periféricas e circum-orais e vasodilatação foram os efeitos secundários mais frequentemente observados e considerados como claramente associados com o ritonavir. Química Clínica: Gama-glutamil transpeptidase (GGT) elevada (12%); Creatina fosfoquinase (CPK) frequentemente elevada, triglicéridos elevados, transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) elevada; Transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) ocasionalmente elevada, amilase elevada, ácido úrico elevado, potássio reduzido, glicose elevada, cálcio total reduzido, magnésio elevado, bilirrubina total elevada, fosfatase alcalina elevada. Hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia e hiperuricémia foram claramente atribuídas à terapêutica com ritonavir. Hematologia: Baixa contagem de glóbulos brancos (16%); hemoglobina baixa ocasionalmente, baixa contagem de neutrófilos, elevada contagem de eosinófilos, elevada contagem de glóbulos brancos, elevada contagem de neutrófilos e tempo de protrombina prolongado. 4.9 Sobredosagem A experiência humana da sobredosagem aguda com ritonavir é limitada. Um doente em ensaio clínico recebeu 1500 mg/dia de ritonavir durante dois dias e referiu parestesias que desapareceram depois da redução da dose. Os sinais de toxicidade observados em animais (ratinhos e ratos) incluiram diminuição da actividade, ataxia, dispneia e tremores. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com ritonavir. O tratamento da sobredosagem deverá consistir em medidas de suporte gerais incluindo os sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Devido às características de solubilidade e possibilidade de eliminação trans-intestinal, propõe-se, como tratamento para a sobredosagem, a lavagem gástrica e a utilização de carvão activado. Dado que o ritonavir é largamente metabolizado pelo fígado e possui uma ligação forte às proteínas, é pouco provável que a diálise seja benéfica na remoção significativa do medicamento.

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5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo fármaco-terapêutico: antivírico para uso sistémico. Código ATC: JO5A X O ritonavir é um inibidor peptidomimético das aspartil proteases do VIH-1 e VIH-2, activo por via oral. A inibição da protease do VIH torna a enzima incapaz de processar o precursor da poliproteína gag-pol, o que conduz à produção de partículas VIH com morfologia imatura, incapazes de iniciar novos ciclos de infecção. O ritonavir possui uma afinidade selectiva para a protease do VIH e possui reduzida actividade inibidora das aspartil proteases humanas. Os dados in vitro indicam que o ritonavir é activo contra todas as estirpes de VIH ensaiadas em várias linhas de células humanas primárias e transformadas. A concentração de fármaco que inibe 50% e 90% de replicação viral in vitro é de aproximadamente 0,02 mM e 0,11 mM, respectivamente. Foram encontradas concentrações semelhantes utilizando estirpes de VIH, tanto sensíveis como resistentes ao AZT. Os estudos que mediram a toxicidade celular directa de ritonavir em várias linhas de células não revelaram qualquer toxicidade directa em concentrações até 25 mM, com um índice terapêutico in vitro de pelo menos 1000. Resistência Foram seleccionados in vitro isolados de VIH-1 resistentes ao ritonavir. Os isolados resistentes mostraram uma sensibilidade reduzida ao ritonavir e a análise genotípica mostrou que a resistência foi essencialmente atribuível a substituições específicas de aminoácidos na protease do VIH-1 nos codões 82 e 84. A sensibilidade dos isolados clínicos ao ritonavir foi monitorizada em ensaios clínicos controlados. Alguns dos doentes que efectuaram monoterapia com ritonavir desenvolveram estirpes de VIH com uma sensibilidade reduzida ao medicamento. A análise fenotípica e genotípica seriada indicou que a sensibilidade ao ritonavir diminuiu de modo ordenado e escalonado. Ocorreram mutações iniciais na posição 82 da valina do tipo nativo com substituição geralmente por alanina ou fenilalanina (V82A/F). As estirpes virais isoladas in vivo sem alteração no códon 82 não mostraram diminuição de sensibilidade ao ritonavir. Resistência cruzada com outros antiretrovíricos Isolados de VIH seriados obtidos a partir de 6 doentes durante terapêutica com ritonavir revelaram uma diminuição na sensibilidade in vitro ao ritonavir, sem, no entanto, apresentarem uma diminuição concordante na sensibilidade in vitro ao saquinavir, quando comparados com os isolados iniciais correspondentes. Contudo, vírus isolados a partir de dois desses doentes apresentaram uma redução na sensibilidade in vitro ao indinavir (8 vezes). A resistência cruzada entre o ritonavir e os inibidores da transcriptase reversa é improvável devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. Um isolado VIH resistente à zidovudina ensaiado in vitro manteve sensibilidade completa ao ritonavir. Resultados clínicos de farmacodinãmica Os efeitos do ritonavir (isoladamente ou em combinação com outros antiretrovíricos) nos marcadores biológicos de actividade da doença, tais como a contagem de células CD4 e ARN viral, foram avaliados em vários estudos com doentes infectados pelo VIH-1. Os estudos seguintes são os mais importantes. Um estudo controlado com ritonavir como terapêutica adicional em doentes infectados pelo VIH-1, com extensa terapêutica prévia com análogos de nucleósidos e contagens iniciais de células CD4 < 100 células/ml mostrou uma redução na mortalidade e no número de elementos de diagnóstico de SIDA. A alteração média, ao longo das 16 semanas, a partir do valor inicial, para os níveis de ARN do VIH foi de -0.79 log10 (redução média máxima: 1.29

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log10) no grupo tratado com ritonavir, comparativamente com -0.01 log10 no grupo de controlo. Os análogos de nucleósidos mais utilizados neste estudo foram a zidovudina, stavudina, didanosina e zalcitabina. Um estudo controlado com ritonavir como terapêutica adicional em doentes infectados pelo VIH-1, com extensa terapêutica prévia com análogos de nucleósidos e contagens iniciais de células CD4 < 100 células/ml mostrou uma redução na mortalidade e no número de elementos de diagnóstico de SIDA. A alteração média, ao longo das 16 semanas, a partir do valor inicial, para os níveis de ARN do VIH foi de -0,79 log10 (redução média máxima: 1,29 log10) no grupo tratado com ritonavir, comparativamente com -0,01 log10 no grupo de controlo. Os análogos de nucleósidos mais utilizados neste estudo foram a zidovudina, stavudina, didanosina e zalcitabina. Num estudo em doentes com infecção pelo VIH-1 em fase menos avançada (CD4 200-500 células/ml) e sem terapêutica antiretrovírica prévia, o ritonavir, em combinação com a zidovudina ou isoladamente, reduziu a carga viral plasmática e aumentou a contagem de células CD4. Os efeitos da monoterapia com ritonavir pareceram, inesperadamente, ser pelo menos da mesma magnitude do que os da terapêutica em combinação. Este resultado não foi adequadamente explicado. A variação média a partir dos valores iniciais e durante as 16 semanas, dos níveis de RNA do VIH foi de -1,03 log10 no grupo tratado com ritonavir, comparativamente com -0.80 log10 no grupo tratado com ritonavir e zidovudina e com -0,42 log10 no grupo tratado com zidovudina. Os resultados clínicos deste estudo ainda não estão disponíveis. O uso de ritonavir em monoterapia não pode ser recomendado devido à preocupação com o aparecimento de resistência. Num estudo aberto em 32 doentes infectados pelo VIH-1 e sem qualquer terapêutica antiretrovírica prévia, o uso combinado de ritonavir com zidovudina e zacitalbina reduziu a carga viral (redução média ao fim de 20 semanas de -1,76 log10). Encontram-se actualmente em curso estudos para investigar as melhores combinações e a eficácia e segurança do ritonavir a longo prazo. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Não existe qualquer formulação parentérica de ritonavir, não tendo sido, por conseguinte, determinada a biodisponibilidade absoluta. A farmacocinética do ritonavir, durante os regimes de dose múltipla, foi estudada em voluntários adultos VIH positivos, sem ser em jejum. Com doses múltiplas a acumulação de ritonavir situa-se ligeiramente abaixo dos valores previstos com a administração de dose única. Este facto deve-se a um aumento aparente da eliminação, relacionado com o tempo e a dose (Cl/F). Observou-se que as concentrações mais baixas de ritonavir diminuiram com o tempo, possivelmente devido à indução enzimática, parecendo no entanto estabilizar ao fim de 2 semanas. Em fase de equilíbrio, com uma dose de 600 mg administrada duas vezes por dia, foram observados valores de concentração máxima (Cmáx) e concentração miníma (Cmín) de 11,2 ± 3,6 e 3,7 ± 2,6 mg/ml (media ± SD), respectivamente. A semi-vida (t1/2) de ritonavir foi de aproximadamente 3 a 5 horas. A eliminação aparente em fase de equilíbrio em doentes tratados com 600 mg, duas vezes por dia, resultou numa média de 8,8 ± 3,2 L/h. A depuração renal foi em média inferior a 0,1 L/h e permaneceu relativamente constante ao longo das várias doses. O tempo até a concentração máxima (Tmax) permaneceu constante em aproximadamente 4 horas com doses crescentes. A farmacocinética do ritonavir é dependente da dose, tendo sido observados aumentos superiores aos proporcionalmente esperados na AUC e Cmax com o aumento da dose. A ingestão de alimentos resulta numa exposição aumentada ao ritonavir comparativamente com a ingestão em jejum.

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Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na AUC e Cmáx entre individuos do sexo masculino e feminino. Os parâmetros farmacocinéticos do ritonavir não foram associados de forma estatisticamente significativa ao peso corporal ou massa corporal magra. O volume de distribuição aparente (VB/F) de ritonavir é de aproximadamente 20-40 L, após uma dose única de 600 mg. Verificou-se que a ligação do ritonavir às proteinas plasmáticas foi de aproximadamente 98-99%. O ritonavir liga-se quer à glicoproteina ácida alfa-l humana (AAG), quer à albumina do soro humano (HSA), com afinidades comparáveis. A ligação às proteinas plasmáticas é constante no intervalo de concentrações de 0.1-100 mg/ml. Estudos de distribuição nos tecidos com ritonavir marcado com carbono 14, em ratos, revelaram que as concentrações de medicamento mais elevadas se apresentavam no fígado, supra-renais, pâncreas, rins e tiróide. A relação tecido/plasma de aproximadamente 1, medida nos gânglios linfáticos de ratos sugere que o ritonavir se distribui pelos tecidos linfáticos. A penetração do ritonavir no cérebro é mínima. Verificou-se que o ritonavir é largamente metabolizado pelo sistema do citocromo P450 hepático, principalmente a isoenzima CYP3A4 e, a um nível inferior, a CYP2D6. Os estudos em animais bem como as experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos indicaram que o ritonavir sofreu essencialmente um metabolismo oxidativo. Foram identificados quatro metabolitos de ritonavir no homem. O metabolito de oxidação isopropiltiazol (M-2) é o principal metabolito e possui uma actividade antiviral semelhante à do fármaco original. Contudo, a AUC do metabolito M-2 foi aproximadamente 3% da AUC do fármaco original. Os estudos efectuados no homem com ritonavir marcado radioactivamente demonstraram que a eliminação de ritonavir ocorreu principalmente através do sistema hepatobiliar; aproximadamente 86% do produto marcado radioactivamente foi recuperado nas fezes, parte do qual deverá corresponder a ritonavir não absorvido. Nestes estudos, a eliminação renal não foi considerada como uma das principais vias de eliminação de ritonavir. Estes dados estão de acordo com as observações feitas nos estudos em animais. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os estudos de toxicidade de doses repetidas em animais identificaram órgãos alvo importantes como seja o fígado, retina, glândula tiróide e rim. As alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelulares, biliares e elementos fagocitários e foram acompanhadas de aumentos das enzimas hepáticas. Observou-se uma hipertrofia do epitélio pigmentar da retina (RPE) e degenerescência da retina em todos os estudos com roedores, conduzidos com ritonavir, não tendo sido no entanto observadas em cães. Os sinais ultraestruturais sugerem que estas alterações na retina podem ser secundárias à fosfolipidose. Contudo, os ensaios clínicos não revelaram qualquer evidência de alterações oculares induzidas pelo medicamento nos seres humanos. Todas as alterações na tiróide foram reversíveis logo após a interrupção do medicamento. A investigação clínica no homem não revelou qualquer alteração clínica significativa nos testes da função tiroideia. As alterações renais incluindo degenerescência tubular, inflamação crónica e proteinúria foram observadas em ratos e parecem ser atribuíveis a doença espontânea específica da espécie. Além disso, não foram observadas quaisquer anomalias renais clinicamente significativas, em ensaios clínicos. Estudos de carcinogenicidade a longo prazo do ritonavir em animais ainda não foram concluidos. No entanto não foi demonstrado que o ritonavir fosse mutagénico ou clastogénico numa série de testes in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana inversa, utilizando S. typhimurium e E. coli, o teste de linfoma no ratinho, o teste de micronúcleo no ratinho e os testes de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos.

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6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Excipientes A solução oral de Norvir contém: etanol, água purificada, óleo de rícino polioxil 35, propilenoglicol, ácido cítrico anidro, sacarina sódica, óleo de menta, aromatizante de caramelo e corante E110. 6.2 Incompatibilidades Norvir não deve ser diluido em água. 6.3 Prazo de Validade Solução oral: 24 meses nas condições de conservação recomendadas. 6.4 Precauções especiais de conservação A solução oral de Norvir deverá ser conservada no frigorífico (2°-8°C) até ao fornecimento ao doente. O doente não terá que conservar o medicamento no frigorífico, caso este seja utilizado dentro de 30 dias e mantido a uma temperatura inferior a 30°C. Evitar exposição excessiva ao calor. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente A solução oral de Norvir é fornecida em frascos de cor âmbar de tereftalato de polietileno (PET) de doses múltiplas, com capacidade para 90 ml. Cada embalagem comercial contém 5 frascos de 90 ml (450ml). É fornecido também um copo doseador contendo graduações a 3,75 ml (dose de 300 mg), 5 ml (dose de 400 mg), 6,25 ml (dose de 500 mg) e 7,5 ml (dose de 600 mg). 6.6 Instruções para uso do copo doseador Logo após a sua utilização, o copo doseador deve ser lavado com água quente e detergente. Se for lavado imediatamente, os resíduos de medicamento são eliminados. O copo doseador deve estar seco antes de ser utilizado. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido

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8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DE REVIÇÃO DO TEXTO

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1. DENONINAÇÃO DA ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA: Norvir cápsulas 100mg 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA: Cada cápsula de Norvir contém 100 mg de ritonavir. 3. FORMA FARMACÊUTICA: Cápsulas 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas: O Norvir está indicado, em combinação com análogo(s) de nucleósido(s) antiretrovíricos, no tratamento de doentes adultos com infecção pelo VIH-1 com imunodeficiência avançada ou progressiva. Estão apenas disponíveis resultados clínicos em doentes com doença VIH em fase avançada. Em doentes com doença VIH em fases menos avançadas, estão apenas disponíveis, por enquanto, resultados com base em marcadores biológicos, como a carga viral e a contagem de células CD4. Nestes doentes estão em curso estudos para avaliar os resultados clínicos. Ver secção 5.1 sobre os resultados dos estudos mais importantes. 4.2 Posologia e modo de administração Norvir cápsulas é administrado por via oral e deve, preferencialmente, ser ingerido com alimentos. A posologia recomendada de ritonavir cápsulas é de 600 mg (6 cápsulas) duas vezes ao dia, por via oral. Uso pediátrico: A segurança e eficácia do ritonavir em crianças com idade inferior a 12 anos não foram estabelecidas. Insuficiência renal e hepática: actualmente, não existem dados científicos relativamente a estes tipos de doentes e, por conseguinte, não se pode recomendar uma dose específica. O ritonavir é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Norvir não deve ser administrado adoentes com insuficiência hepática grave (ver Secção 4.3 CONTRA-INDICAÇÕES). Dado que o ritonavir possui uma forte ligação às proteínas é pouco provável que seja removido de forma significativa através da hemodiálise ou diálise peritoneal. 4.3 Contra-indicações Doentes com hipersensibilidade conhecida ao ritonavir ou qualquer dos seus excipientes. Doentes com insuficiência hepática grave. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que o ritonavir é um potente inibidor das biotransformações mediadas pelos citocromo P450 (CYP)3A e 2D6. Com base principalmente na revisão bibliográfica pensa-se que o ritonavir possa produzir aumentos consideráveis das concentrações plasmáticas dos seguintes fármacos: amiodarona, astemizol, bepridil, bupropion, cisapride, clozapina, encaínida, flecaínida, meperidina, pimozide, piroxicam, propafenona, propoxifeno, quinidina, e terfenadina. Estes fármacos possuem riscos conhecidos de ocorrência de arritmias, alterações hematológicas, convulsões ou outros efeitos adversos potencialmente graves. Estes medicamentos não devem ser co-administrados com ritonavir. Ritonavir também poderá eventualmente produzir aumentos

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importantes das concentrações plasmáticas dos seguintes sedativos e hipnóticos activamente metabolizados: alprazolam, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam, triazolam e zolpidem. Devido ao potencial destes fármacos exercerem uma sedação excessiva e depressão respiratórias, não devem ser co-administrados com ritonavir. O uso concomitante de ritonavir e rifabutina está contra-indicado devido às possíveis consequências clínicas, tal como uveite, resultantes de um aumento marcado das concentrações séricas de rifabutina. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Não existem elementos sobre a farmacocinética e segurança do uso do ritonavir em doentes com importantes alterações da função hepática e renal. Ritonavir é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Por conseguinte, deverão ser tomadas as devidas precauções durante a administração deste medicamento a doentes com insuficiência hepática (ver Secção 4.3 CONTRA-INDICAÇÕES). A segurança e eficácia de ritonavir em crianças com idade inferior a 12 anos não foram estabelecidas. Por conseguinte, ritonavir deverá ser utilizado em crianças com idade inferior a 12 anos apenas se os benefícios potenciais prevalecerem de forma clara sobre os riscos potenciais. Não existem ainda dados da farmacocinética sobre o uso combinado de Norvir com outros antiretrovíricos além da zidovudina e didanosina (ddI). Apesar do uso clínico de combinações com zacitalbina (ddC) e stavudina (d4T) num número restrito de doentes não ter demonstrado efeitos adversos, o uso de combinações de Norvir com outros análogos de nucleósidos deve ser acompanhado de cuidadosa monitorização dos efeitos terapêuticos e da segurança. Recomenda-se monitorização adicional na presença de diarreia. A relativa frequência de diarreia durante o tratamento com ritonavir pode comprometer a absorção e a eficácia (devido a uma reduzida aderência ao tratamento) do ritonavir ou de outras medicações concomitantes. Resultados preliminares em animais e humanos indicaram que o ritonavir, quando utilizado simultâneamente com saquinavir, resulta em níveis sanguíneos muito elevados de saquinavir. Perante a inexistência de elementos suficientes, o ritonavir não deve ser administrado concomitantemente com saquinavir ou outros inibidores da protease. Em doentes hemofilicos tipo A e tipo B tratados com inibidores de protease foram relatados vários casos de aumento de hemorragia, incluindo o aparecimento espontâneo de hematomas cutâneos e hemartroses. Nalguns doentes foi administrado adicionalmente factor VIII. Em mais de metade dos casos relatados foi possível continuar ou reintroduzir o tratamento com os inibidores da protease nos casos em que o tratamento foi interrompido. Foi evocada uma relação de casualidade embora o mecanismo de acção não esteja esclarecido. Deste modo os doentes hemofilicos deverão ser informados sobre a possibilidade de um aumento de hemorragias.

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4.5 Interacções medicamentosas e outras Consulte também CONTRA-INDICAÇÕES (Secção 4.3). O ritonavir possui uma grande afinidade para várias isoformas do citocromo P450 (CYP), pela seguinte ordem de grandeza: CYP3A > CYP2D6 > CYP2C9. Além dos medicamentos referidos na secção CONTRA-INDICAÇÕES, sabe-se que os seguintes medicamentos ou classes de medicamentos são metabolizados por estas mesmas isoenzimas do citocromo P450: imunosupressores (por ex., ciclosporina, tacrolimus), antibióticos macrólidos (por ex., eritromicina), vários esteróides (por ex., dexametasona, prednisolona), outros inibidores da protease do VIH, anti-histamínicos não sedativos (por ex., loratadina), antagonistas do cálcio, vários antidepressivos tricíclicos (por ex., desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), outros anti-depressivos (por ex., fluoxetina, paroxetina, sertralina), neurolépticos (por ex., haloperidol, risperidona, tioridazina), antifúngicos (por ex., cetoconazol, itraconazol), morfinomiméticos (por ex., metadona, fentanil), carbamazepina, varfarina e tolbutamida. Devido ao potencial para um aumento significativo dos níveis séricos destes medicamentos, não devem ser usados concomitantemente com ritonavir sem uma avaliação cuidadosa dos benefícios e riscos potenciais. Recomenda-se um controlo cuidadoso dos efeitos terapêuticos e adversos se estes medicamentos forem administrados concomitantemente com ritonavir. Não existem dados de farmacocinética sobre o uso concomitante de morfina com ritonavir. Tendo em conta o metabolismo daquele composto (glucuronização), poderão esperar-se níveis mais baixos de morfina. O Norvir aumenta a AUC ("Área sob a Curva") dos seguintes fármacos, quando administrados simultâneamente: Claritromicina: Devido à ampla janela terapêutica da claritromicina, não será necessária redução da dose em doentes com função renal normal. Nos doentes com insuficiência renal, os seguintes acertos na dose deverão ser considerados: para uma depuração da creatinina (CLCR) de 30 a 60 ml/min. a dose de claritromicina deverá ser reduzida em 50%, para uma depuração da creatinina inferior a 30 ml/min. a dose de claritromicina deverá ser reduzida em 75%. Doses de claritromicina superiores a 1 g/dia não deverão ser administradas concomitantemente com Norvir. Desipramina: deverá considerar-se uma redução na dose de desipramina quando administrada a doentes a receber tratamento com ritonavir. Rifabutina e o seu metabolito 25-O-deacetil rifabutina: administração concomitante de ritonavir e rifabutina resultou num marcado aumento na AUC da rifabutina e do seu metabolito activo, o 25-O-deacetil rifabutina, com implicações clínicas. Consequentemente o uso concomitante de ritonavir e rifabutina está contra-indicado (ver Secção 4.3 CONTRA-INDICAÇÕES). O uso concomitante de Norvir provocou reduções na AUC dos seguintes fármacos: Zidovudina e ddI: o perfil farmacocinético do ritonavir foi pouco ou nada alterado pelo administração concomitante de zidovudina ou ddI. O ritonavir reduziu a AUC média da zidovudina em aproximadamente 25% num estudo que, no entanto, não teve duração suficiente para que o ritonavir tivesse atingido a fase de equilibrio. O ritonavir provocou uma redução na média da AUC do ddI em 13%, quando este foi administrado com 2,5 horas de intervalo do ritonavir. Não se julgam ser necessárias alterações nas doses do AZT e do ddI, durante a administração concomitante com o ritonavir. Dados de farmacocinética, em humanos, sobre o uso combinado com outros antiretrovíricos, além da zidovudina ou o ddI, não estão ainda disponíveis (ver também Secção 4.4 ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE USO)

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Etinil estradiol: uma vez que a administração de ritonavir e um contraceptivo oral monofásico resultou em reduções da AUC média de etinil estradiol em 41%, deve ser considerado o aumento da dose de contraceptivos orais contendo etinil estradiol, ou o uso de métodos alternativos de contracepção. Teofilina: poderá ser necessário aumentar a dose de teofilina, uma vez que o uso concomitante com ritonavir resultou numa redução de 45% na AUC da teofilina. Combinação fixa de Sulfametoxazole/trimetoprim: a administração concomitante de ritonavir sulfametoxazol/trimetoprim resultou numa redução de 20% na AUC do sulfametoxazol e num aumento de 20% na AUC do trimetoprim. Não deverá ser necessária uma alteração na dose de trimetoprim/ sulfametoxazol durante a terapêutica concomitante com ritonavir. Devido ao facto do ritonavir possuir uma ligação bastante forte às proteínas, deverá ser considerada a possibilidade de aumento dos efeitos tóxicos e terapêuticos devido à alteração da ligação às proteínas de medicamentos concomitantes 4.6 utilização durante a gravidez e lactação Não foram observadas quaisquer malformações relacionadas com o tratamento com ritonavir quer em ratos quer em coelhos. A toxicidade sobre o desenvolvimento observada nos ratos (letalidade embrionária, redução do peso corporal do feto e atrasos na ossificação e alterações viscerais, incluindo descida testicular retardada) ocorreu, principalmente, com uma dose tóxica materna. A toxicidade sobre o desenvolvimento nos coelhos (letalidade embrionária, tamanho reduzido das ninhadas e redução no peso dos fetos) ocorreu com uma dose tóxica materna. Não existem estudos em mulheres grávidas. Este medicamento só deverá ser utilizado durante a gravidez se os benefícios potenciais prevalecerem de forma clara sobre os riscos potenciais. Desconhece-se se este medicamento é excretado no leite humano. A excreção no leite não foi avaliada nos estudos em animais, no entanto, um estudo em ratos mostrou alguns efeitos no desenvolvimento dos recém-nascidos durante a lactação que são compatíveis com a excreção de ritonavir no leite dessa espécie. As mulheres infectadas pelo VIH não deverão amamentar a fim de evitar a transmissão do VIH aos recém-nascidos. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução de veículos e a utilização de máquinas O Norvir não foi especificamente testado quanto à possibilidade de interferência na capacidade de conduzir um automóvel ou operar maquinaria pesada. O facto de sonolência e tonturas serem efeitos adversos reconhecidos deverá ser tomado em consideração na condução de automóveis e na operação de maquinaria pesada. 4.8 Efeitos indesejáveis Em estudos clínicos (Fase II/III) foram relatados, em ³ 2% dos 1033 doentes, os seguintes efeitos secundários com relação possível, provável ou desconhecida com o ritonavir: Gastrointestinais: Náuseas (47,5%), diarreia (44,9%), vómitos (23,6%), dores abdominais (11.6%), alteração do paladar (11,4%); dispepsia frequente, anorexia, irritação local na garganta, flatulência ocasional, boca seca, eructação, ulceração oral. Sistema nervoso: Parestesia circum-oral (26,6%), parestesia periférica (15,4%); tonturas, parestesia, hiperestesia e sonolência frequentes; insónias e ansiedade ocasionalmente. Pele: Exantemas frequentes; prurido e sudorese ocasionais.

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Sistema respiratório: Faringite ocasional, aumento de tosse. Cardiovascular: Vasodilatação frequente. Outros: Astenia (22,3%), cefaleias (15,5%); febre, dores, hiperlipemia, mialgia, ocasional perda de peso e redução dos níveis de tiroxina (T4) total e livre. Nausea, diarreia, vómitos, astenia, alteração do paladar, parastesias periféricas e circum-orais e vasodilatação foram os efeitos secundários mais frequentemente observados e considerados como claramente associados com o ritonavir. Química Clínica: Gama-glutamil transpeptidase (GGT) elevada (12%); Creatina fosfoquinase (CPK) frequentemente elevada, triglicéridos elevados, transaminase glutâmico-pirúvica (TGP) elevada; Transaminase glutâmico-oxalacética (TGO) ocasionalmente elevada, amilase elevada, ácido úrico elevado, potássio reduzido, glicose elevada, cálcio total reduzido, magnésio elevado, bilirrubina total elevada, fosfatase alcalina elevada. Hipertrigliceridémia, hipercolesterolémia e hiperuricémia foram claramente atribuídas à terapêutica com ritonavir. Hematologia: Baixa contagem de glóbulos brancos (16%); hemoglobina baixa ocasionalmente, baixa contagem de neutrófilos, elevada contagem de eosinófilos, elevada contagem de glóbulos brancos, elevada contagem de neutrófilos e tempo de protrombina prolongado. 4.9 Sobredosagem A experiência humana da sobredosagem aguda com ritonavir é limitada. Um doente em ensaio clínico recebeu 1500 mg/dia de ritonavir durante dois dias e referiu parestesias que desapareceram depois da redução da dose. Os sinais de toxicidade observados em animais (ratinhos e ratos) incluiram diminuição da actividade, ataxia, dispneia e tremores. Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com ritonavir. O tratamento da sobredosagem deverá consistir em medidas de suporte gerais incluindo os sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Devido às características de solubilidade e possibilidade de eliminação trans-intestinal, propõe-se, como tratamento para a sobredosagem, a lavagem gástrica e a utilização de carvão activado. Dado que o ritonavir é largamente metabolizado pelo fígado e possui uma ligação forte às proteínas, é pouco provável que a diálise seja benéfica na remoção significativa do medicamento.

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5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo fármaco-terapêutico: antivírico para uso sistémico. Código ATC: JO5A X O ritonavir é um inibidor peptidomimético das aspartil proteases do VIH-1 e VIH-2, activo por via oral. A inibição da protease do VIH torna a enzima incapaz de processar o precursor da poliproteína gag-pol, o que conduz à produção de partículas VIH com morfologia imatura, incapazes de iniciar novos ciclos de infecção. O ritonavir possui uma afinidade selectiva para a protease do VIH e possui reduzida actividade inibidora das aspartil proteases humanas. Os dados in vitro indicam que o ritonavir é activo contra todas as estirpes de VIH ensaiadas em várias linhas de células humanas primárias e transformadas. A concentração de fármaco que inibe 50% e 90% de replicação viral in vitro é de aproximadamente 0,02 mM e 0,11 mM, respectivamente. Foram encontradas concentrações semelhantes utilizando estirpes de VIH, tanto sensíveis como resistentes ao AZT. Os estudos que mediram a toxicidade celular directa de ritonavir em várias linhas de células não revelaram qualquer toxicidade directa em concentrações até 25 mM, com um índice terapêutico in vitro de pelo menos 1000. Resistência Foram seleccionados in vitro isolados de VIH-1 resistentes ao ritonavir. Os isolados resistentes mostraram uma sensibilidade reduzida ao ritonavir e a análise genotípica mostrou que a resistência foi essencialmente atribuível a substituições específicas de aminoácidos na protease do VIH-1 nos codões 82 e 84. A sensibilidade dos isolados clínicos ao ritonavir foi monitorizada em ensaios clínicos controlados. Alguns dos doentes que efectuaram monoterapia com ritonavir desenvolveram estirpes de VIH com uma sensibilidade reduzida ao medicamento. A análise fenotípica e genotípica seriada indicou que a sensibilidade ao ritonavir diminuiu de modo ordenado e escalonado. Ocorreram mutações iniciais na posição 82 da valina do tipo nativo com substituição geralmente por alanina ou fenilalanina (V82A/F). As estirpes virais isoladas in vivo sem alteração no códon 82 não mostraram diminuição de sensibilidade ao ritonavir. Resistência cruzada com outros antiretrovíricos Isolados de VIH seriados obtidos a partir de 6 doentes durante terapêutica com ritonavir revelaram uma diminuição na sensibilidade in vitro ao ritonavir, sem, no entanto, apresentarem uma diminuição concordante na sensibilidade in vitro ao saquinavir, quando comparados com os isolados iniciais correspondentes. Contudo, vírus isolados a partir de dois desses doentes apresentaram uma redução na sensibilidade in vitro ao indinavir (8 vezes). A resistência cruzada entre o ritonavir e os inibidores da transcriptase reversa é improvável devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos. Um isolado VIH resistente à zidovudina ensaiado in vitro manteve sensibilidade completa ao ritonavir. Resultados clínicos de farmacodinãmica Os efeitos do ritonavir (isoladamente ou em combinação com outros antiretrovíricos) nos marcadores biológicos de actividade da doença, tais como a contagem de células CD4 e ARN viral, foram avaliados em vários estudos com doentes infectados pelo VIH-1. Os estudos seguintes são os mais importantes. Um estudo controlado com ritonavir como terapêutica adicional em doentes infectados pelo VIH-1, com extensa terapêutica prévia com análogos de nucleósidos e contagens iniciais de células CD4 < 100 células/ml mostrou uma redução na mortalidade e no número de elementos de diagnóstico de SIDA. A alteração média, ao longo das 16 semanas, a partir do valor inicial, para os níveis de ARN do VIH foi de -0,79 log10 (redução média máxima: 1,29

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log10) no grupo tratado com ritonavir, comparativamente com -0,01 log10 no grupo de controlo. Os análogos de nucleósidos mais utilizados neste estudo foram a zidovudina, stavudina, didanosina e zalcitabina. Num estudo em doentes com infecção pelo VIH-1 em fase menos avançada (CD4 200-500 células/ml) e sem terapêutica antiretrovírica prévia, o ritonavir, em combinação com a zidovudina ou isoladamente, reduziu a carga viral plasmática e aumentou a contagem de células CD4. Os efeitos da monoterapia com ritonavir pareceram, inesperadamente, ser pelo menos da mesma magnitude do que os da terapêutica em combinação. Este resultado não foi adequadamente explicado. A variação média a partir dos valores iniciais e durante as 16 semanas, dos níveis de RNA do VIH foi de -1,03 log10 no grupo tratado com ritonavir, comparativamente com -0.80 log10 no grupo tratado com ritonavir e zidovudina e com -0,42 log10 no grupo tratado com zidovudina. Os resultados clínicos deste estudo ainda não estão disponíveis. O uso de ritonavir em monoterapia não pode ser recomendado devido à preocupação com o aparecimento de resistência. Num estudo aberto em 32 doentes infectados pelo VIH-1 e sem qualquer terapêutica antiretrovírica prévia, o uso combinado de ritonavir com zidovudina e zacitalbina reduziu a carga viral (redução média ao fim de 20 semanas de -1,76 log10). Encontram-se actualmente em curso estudos para investigar as melhores combinações e a eficácia e segurança do ritonavir a longo prazo. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Não existe qualquer formulação parentérica de ritonavir, não tendo sido, por conseguinte, determinada a biodisponibilidade absoluta. A farmacocinética do ritonavir, durante os regimes de dose múltipla, foi estudada em voluntários adultos VIH positivos, sem ser em jejum. Com doses múltiplas a acumulação de ritonavir situa-se ligeiramente abaixo dos valores previstos com a administração de dose única. Este facto deve-se a um aumento aparente da eliminação, relacionado com o tempo e a dose (Cl/F). Observou-se que as concentrações mais baixas de ritonavir diminuiram com o tempo, possivelmente devido à indução enzimática, parecendo no entanto estabilizar ao fim de 2 semanas. Em fase de equilíbrio, com uma dose de 600 mg administrada duas vezes por dia, foram observados valores de concentração máxima (Cmáx) e concentração miníma (Cmín) de 11,2 ± 3,6 e 3,7 ± 2,6 mg/ml (media ± SD), respectivamente. A semi-vida (t1/2) de ritonavir foi de aproximadamente 3 a 5 horas. A eliminação aparente em fase de equilíbrio em doentes tratados com 600 mg, duas vezes por dia, resultou numa média de 8,8 ± 3,2 L/h. A depuração renal foi em média inferior a 0,1 L/h e permaneceu relativamente constante ao longo das várias doses. O tempo até a concentração máxima (Tmax) permaneceu constante em aproximadamente 4 horas com doses crescentes. A farmacocinética do ritonavir é dependente da dose, tendo sido observados aumentos superiores aos proporcionalmente esperados na AUC e Cmax com o aumento da dose. A ingestão de alimentos resulta numa exposição aumentada ao ritonavir comparativamente com a ingestão em jejum. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na AUC e Cmax entre individuos do sexo masculino e feminino. Os parâmetros farmacocinéticos do ritonavir não foram associados de forma estatisticamente significativa ao peso corporal ou massa corporal magra. O volume de distribuição aparente (VB/F) de ritonavir é de aproximadamente 20-40 L, após uma dose única de 600 mg. Verificou-se que a ligação do ritonavir às proteinas plasmáticas foi de aproximadamente 98-99%. O ritonavir liga-se quer à glicoproteina ácida alfa-l humana (AAG), quer à albumina do soro humano (HSA), com afinidades

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comparáveis. A ligação às proteinas plasmáticas é constante no intervalo de concentrações de 0.1-100 mg/ml. Estudos de distribuição nos tecidos com ritonavir marcado com carbono 14, em ratos, revelaram que as concentrações de medicamento mais elevadas se apresentavam no fígado, supra-renais, pâncreas, rins e tiróide. A relação tecido/plasma de aproximadamente 1, medida nos gânglios linfáticos de ratos sugere que o ritonavir se distribui pelos tecidos linfáticos. A penetração do ritonavir no cérebro é mínima. Verificou-se que o ritonavir é largamente metabolizado pelo sistema do citocromo P450 hepático, principalmente a isoenzima CYP3A4 e, a um nível inferior, a CYP2D6. Os estudos em animais bem como as experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos indicaram que o ritonavir sofreu essencialmente um metabolismo oxidativo. Foram identificados quatro metabolitos de ritonavir no homem. O metabolito de oxidação isopropiltiazol (M-2) é o principal metabolito e possui uma actividade antiviral semelhante à do fármaco original. Contudo, a AUC do metabolito M-2 foi aproximadamente 3% da AUC do fármaco original. Os estudos efectuados no homem com ritonavir marcado radioactivamente demonstraram que a eliminação de ritonavir ocorreu principalmente através do sistema hepatobiliar; aproximadamente 86% do produto marcado radioactivamente foi recuperado nas fezes, parte do qual deverá corresponder a ritonavir não absorvido. Nestes estudos, a eliminação renal não foi considerada como uma das principais vias de eliminação de ritonavir. Estes dados estão de acordo com as observações feitas nos estudos em animais. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os estudos de toxicidade de doses repetidas em animais identificaram órgãos alvo importantes como seja o fígado, retina, glândula tiróide e rim. As alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelulares, biliares e elementos fagocitários e foram acompanhadas de aumentos das enzimas hepáticas. Observou-se uma hipertrofia do epitélio pigmentar da retina (RPE) e degenerescência da retina em todos os estudos com roedores, conduzidos com ritonavir, não tendo sido no entanto observadas em cães. Os sinais ultraestruturais sugerem que estas alterações na retina podem ser secundárias à fosfolipidose. Contudo, os ensaios clínicos não revelaram qualquer evidência de alterações oculares induzidas pelo medicamento nos seres humanos. Todas as alterações na tiróide foram reversíveis logo após a interrupção do medicamento. A investigação clínica no homem não revelou qualquer alteração clínica significativa nos testes da função tiroideia. As alterações renais incluindo degenerescência tubular, inflamação crónica e proteinúria foram observadas em ratos e parecem ser atribuíveis a doença espontânea específica da espécie. Além disso, não foram observadas quaisquer anomalias renais clinicamente significativas, em ensaios clínicos. Os estudos de carcinegenicidade a longo prazo do ritonavir em animais ainda não foram concluidos. No entanto não foi demonstrado que o ritonavir fosse mutagénico ou clastogénico numa série de testes in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana inversa, utilizando S. typhimurium e E. coli, o teste de linfoma no ratinho, o teste de micronúcleo no ratinho e os testes de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos.

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6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Excipientes As cápsulas de gelatina de Norvir contêm: glicéridos poliglicolizados saturados, etanol, óleo de rícino polioxil 35, propilenoglicol, triglicéridos de cadeia média, polissorbato 80 e ácido cítrico anidro. Os componentes da cinta são: gelatina e polissorbato 80. Os ingredientes da gravação são: goma laca, azul 2 e dióxido de titânio. 6.2 Incompatibilidades Nenhuma conhecida. 6.3 Prazo de Validade 12 meses nas condições de conservação recomendadas. 6.4 Precauções especiais de conservação As cápsulas de Norvir deverão ser conservadas sempre no frigorífico (2°-8°C). Evitar exposição à congelação e ao calor excessivo. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente As cápsulas de Norvir são fornecidas em frascos de polietileno de elevada densidade (HDPE) de cor âmbar, contendo 84 cápsulas. Cada embalagem comercial contêm 4 frascos de 84 cápsulas (336 cápsulas) 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido 8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DE REVIÇÃO DO TEXTO

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ANEXO II

AUTORIZAÇÃO DE FABRICO E CONDIÇÕES RELATIVAS À AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

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A. TITULAR OU TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO Fabricantes da substância activa: • Abbott Laboratories, 1401 Sheridan Road, North Chicago, Illinois 60064-4000, EUA • Ajinomoto, 1730 Hinago-cho Yokkaichi, Mie Prefecture 510, Japão • Finorga, Route de Givors, 38670 Chasse-sur-Rhone, França • Archimica, S.p.A., Vaile Europa 5, 21040 Origgio (Varese), Itália • Abbott Laboratories Limited, Queenborough, Kent ME11 5EL, Reino Unido • Abbott S.p.A., 104010 Campoverde di Aprilia (latina), Itália Fabricante do medicamento acabado das cápsulas: • Abbott Laboratories, 1401 Sheridan Road, North Chicago, Illinois 60064-4000, EUA Fabricantes responsáveis pela importação e aprovação dos lotes do medicamento acabado das cápsulas no Espaço Económico Europeu: • Abbott Laboratories Limited, Queenborough, Kent ME11 5EL, Reino Unido Autorização de fabrico concedida em 11 de Janeiro de 1994 pelo Department of Health, Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, UK. • Abbott Laboratories S.A., c/ Josefa Valcárcel 48, 28027 Madrid, Espanha Autorização de fabrico concedida em 25 de Março de 1994 pela Direccion General de Farmacia y Productos Sanitarios, Ministerio de Sanidad y Consumo, Paseo del Prado 18-20, E-28071 Madrid, Espanha. Fabricante do medicamento acabado da solução oral e local em que se efectua a aprovação dos lotes: • Abbott Laboratories Limited, Queenborough, Kent ME11 5EL, Reino Unido Autorização de fabrico concedida em 11 de Janeiro de 1994 pelo Department of Health, Medicines Control Agency, Market Towers, 1 Nine Elms Lane, Vauxhall, London SW8 5NQ, UK. B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES NO QUE RESPEITA AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO Medicamento de receita obrigatória restrita e não renovável C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO

Após ter sido consultado (carta datada de 22 de Maio de 1996), o requerente aceitou o compromisso de apresentar à AEAM os dados solicitados pelo CEF dentro dos prazos indicados. Os compromissos relativos a questões clínicas apresentados no ponto 1 constituem a base da reavaliação do perfil de risco/benefício do medicamento, ao abrigo do ponto G da Parte 4 do Anexo da Directiva 75/318/CEE do Conselho.

1. Reavaliação 1. O mais tardar em 1 de Setembro de 1996, o requerente apresentará ao AEAM o relatório de

estudo final do protocolo M94-247, e, o mais tardar em 1 de Março de 1997, o do protocolo M94-245.

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O resultado paradoxal do protocolo M94-245 será reanalisado e pormenorizadamente explicado com base em marcadores biológicos de longo prazo e nos resultados clínicos do relatório de estudo final requerido.

O requerente apresentará junto com o relatório de estudo final do protocolo M94-247 uma

“análise do pior cenário possível” (doentes que não comparecem para seguimento, desistências e mortes durante o primeiro mês de estudo). Este relatório de estudo final deve incluir a análise do valor preditivo das alterações dos marcadores biológicos (carga vírica, contagem de CD4) em relação aos acontecimentos marcantes ou à morte por sida.

Junto com os relatórios de estudo finais, deverão ser apresentados os resultados de segurança

ocular e imunológica a longo prazo dos ensaios cruciais. Além disso, todos os protocolos dos principais estudos clínicos previstos deverão abranger a monitorização da segurança ocular e imunológica.

2. O requerente irá apresentar ao AEAM, até 1 de Setembro de 1996, um programa de estudo

pormenorizado com vista à investigação mais aprofundada da terapêutica de associação de antiretrovírus, a qual irá abranger dados relativos à segurança e eficácia a longo prazo. Além disso, investigar-se-á e caracterizar-se-á o aparecimento de estirpes de HIV resistentes ao ritonavir.

2. Outras obrigações a. Aspectos químicos, farmacêuticos e biológicos

Quando estiverem disponíveis os estudos de estabilidade a longo prazo, reavaliar-se-ão os limites (específicos e totais) dos vários produtos de degradação (30 de Setembro de 1998).

Solução oral 1. Até 31 de Julho de 1996, o requerente irá elaborar comentários sobre o tipo de processos de

reprocessamento. 2. Até 31 de Julho de 1996, clarificar-se-á o nome químico do ritonavir e comprovar-se-á a sua

conformidade com as convenções internacionais ou proceder-se-á à sua revisão de acordo com elas.

3. Até 31 de Dezembro de 1996, as instalações de fabrico Abbott UK e Abbott Itália irão

fornecer a análise de lotes, incluindo os resultados do processo final de síntese. 4. Até 31 de Julho de 1996, apresentar-se-á um certificado de análise de todos os excipientes

utilizados. 5. Até 31 de Julho de 1996, será apresentada uma descrição da composição qualitativa genérica

em que serão mencionados os principais constituintes do aromatizante caramelo cremoso (WL-23,669) e um processo de identificação adequado.

6. Até 31 de Julho de 1996, serão apresentados dados de estabilidade adicionais. 7. Os dados de estabilidade relativos aos lotes de produção serão continuamente apresentados,

devendo ter uma periodicidade pelo menos semestral.

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Cápsulas 1. Ponderar-se-á uma análise da libertação e da especificação do prazo de validade se a

biodisponibilidade for afectada pelos excipientes, como o polissorbato 80, os triglicerídeos de cadeia média e os glicerídeos poliglicolisados saturados.

2. Até 31 de Julho de 1996, apresentar-se-á um certificado de análise de todos os excipientes

utilizados. 3. Até 31 de Julho de 1996, apresentar-se-á a composição qualitativa e quantitativa dos

componentes do material da cápsula. 4. Glicerídeos poliglicolisados saturados: até 31 de Julho de 1996, apresentar-se-á uma

monografia que especifica as características de qualidade do material escolhido, o Gelucire 50/13 (especificações e métodos de controlo).

5. Até 31 de Julho de 1996, expor-se-á o valor discriminativo do teste de dissolução, bem como

a grande dispersão dos resultados deste parâmetro detectada na análise de lotes. 6. Até 31 de Julho de 1996, apresentar-se-ão observações sobre os resultados muito díspares do

teste de dissolução dos vários lotes de cápsulas, incluindo um específico sobre o lote 08-216-AR-03, que não observou as especificações (> 75 % libertado após 90 minutos).

7. Até 31 de Julho de 1996, será apresentada uma “chave” da relação entre o anexo 3 e a ficha

18 das tabelas do relatório dos peritos. 8. Até 31 de Julho de 1996, apresentar-se-ão dados de estabilidade adicionais. 9. Os dados de estabilidade relativos aos lotes de produção serão continuamente apresentados,

devendo ter uma periodicidade pelo menos semestral. b. Aspectos toxicológicos e clínicos 1. A comparação interespécies da exposição deve ser analisada à luz das diferenças observadas

e dependentes da espécie da ligação às proteínas plasmáticas. Os valores de C max e AUC da espécie animal utilizada nos testes de toxicidade devem ser corrigidos para a percentagem não ligada e comparados com os obtidos em doentes tratados com o ritonavir. Estes dados devem ser apresentados até 31 de Dezembro de 1996.

2. Até 31 de Outubro de 1996, apresentar-se-á o relatório completo do estudo da toxicidade em

cães após 12 meses. 3. Até 31 de Dezembro de 1998, apresentar-se-ão os relatórios completos dos estudos de

carcinogenicidade. c. Aspectos clínicos O programa de ensaios clínicos irá incluir ensaios bem controlados relativos aos objectivos definidos. 1. Até 31 de Dezembro de 1996, o requerente irá apresentar ao AEAM um programa completo

de ensaios clínicos pediátricos da fase I até à fase III.

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2. Até 1 de Junho de 1997, o requerente irá apresentar um estudo que compara a farmacocinética do ritonavir em doentes com disfunções hepáticas ligeiras ou moderadas e em doentes com função hepática normal, por forma a obter dados que possibilitem recomendações de dosagem mais precisas para este grupo de doentes.

3. Até 1 de Junho de 1997, o requerente irá apresentar ao AEAM ensaios especiais e específicos

de interacções (ensaios de cross-over que incluam a fase de equilíbrio do ritonavir) com medicamentos utilizados simultanea e frequentemente em doentes infectados pelo HIV (como o quetoconazol, o itraconazol, os morfinomiméticos e as benzodiazepinas) ou utilizados para diminuir os efeitos laterais da terapêutica com o ritonavir.

4. Até 1 de Junho de 1997, apresentar-se-ão ao AEAM os resultados de um ensaio de cross-over

de bioequivalência de comparação entre as cápsulas semi-sólidas (formulação L) e a solução aquosa (formulação K5).

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ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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TEXTO PARA EMBALAGEM DE NORVIR SOLUÇÃO ORAL Norvir Ritonavir Solução Oral 80 mg/ml Contém: 450 ml (5 frascos de 90 ml cada) Composição: cada 7,5 ml (usar copo doseador marcado incluido) contém 600 mg de ritonavir. Contém álcool (43% por volume), óleo de rícino Polioxil 35, propilenoglicol, sacarina sódica. Via oral Consulte o folheto incluso relativamente a informações de prescrição. Conserve no frigorífico entre 2º-8ºC até entregar ao doente. O doente não terá de conservar o medicamento no frigorífico caso este seja utilizado dentro de 30 dias e mantido a uma temperatura inferior a 30ºC. Evite a exposição ao calor excessivo. Mantenha devidamente fechado. Medicamento de prescrição médica obrigatória. Manter fora do alcance das crianças. Abertura difícil abertura crianças Lote nº: Prazo de validade: Número de autorização de introdução no mercado: Titular da AIM: Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido

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TEXTO PARA O RÓTULO DE NORVIR SOLUÇÃO ORAL Norvir Ritonavir Solução Oral 80 mg/ml 90 ml Composição: cada 7,5 ml (usar copo doseador marcado incluido) contém 600 mg de ritonavir. Contém álcool (43% por volume), óleo de rícino Polioxil 35, propilenoglicol, sacarina sódica. Via oral Consulte o folheto incluso relativamente a informações de prescrição. Conserve no frigorífico entre 2º-8ºC até entregar ao doente. O doente não terá de conservar o medicamento no frigorífico caso este seja utilizado dentro de 30 dias e mantido a uma temperatura inferior a 30ºC. Evite a exposição ao calor excessivo.Mantenha devidamente fechado. Medicamento de prescrição médica obrigatória. Manter fora do alcance das crianças. Abertura difícil abertura crianças Lote nº: Prazo de validade: Número de autorização de introdução no mercado: Titular da AIM: Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido

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TEXTO PARA EMBALAGEM DE NORVIR CÁPSULAS Norvir Ritonavir cápsulas 100 mg Contém: 336 cápsulas (4 frascos de 84 cápsulas cada) Cada cápsula contém 100 mg de ritonavir. Contêm óleo de rícino Polioxil 35, propilenoglicol Via oral Consulte o folheto incluso relativamente a informações de prescrição. Conserve no frigorífico entre 2º-8ºC. Evite a exposição à calor excessivo. Medicamento de prescrição médica obrigatória. Manter fora do alcance das crianças. Abertura difícil abertura crianças Lote nº: Prazo de validade: Número de autorização de introdução no mercado: Titular da AIM: Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido

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TEXTO PARA O RÓTULO DE NORVIR CÁPSULAS Norvir Ritonavir cápsulas 100mg Contém 84 cápsulas Cada cápsula contêm 100 mg de ritonavir Contêm óleo de rícino Polioxil 35, propilenoglicol Via oral Consulte o folheto incluso relativamente a informações de prescrição. Conserve no frigorífico entre 2º-8ºC. Evite a exposição à calor excessivo. Medicamento de prescrição médica obrigatória. Manter fora do alcance das crianças. Abertura difícil abertura crianças Lote nº: Prazo de validade: Número de autorização de introdução no mercado: Titular da AIM: Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO PARA O DOENTE

NORVIR (Ritonavir) solução oral 80 mg/ml QUAL FOI A MEDICAÇÃO PRESCRITA? (Nome do Produto e Composição) NORVIR (Ritonavir) solução oral contém 80 mg/ml de ritonavir dissolvido em álcool, água, óleo de rícino Polioxil 35 e propilenoglicol. Outros ingredientes incluem sacarina sódica, ácido cítrico anidro, óleo de menta, aromatizante de caramelo e corante E110. COMO É QUE O NORVIR É FORNECIDO? (Formas Farmacêuticas) NORVIR solução oral é fornecido num frasco de cor âmbar para várias doses de 90 ml. Cada embalagem contém 5 frascos de 90 ml. Cada ml de solução de Norvir contém 80 mg de ritonavir. O NORVIR também é fornecido em cápsulas contendo 100mg de ritonavir. O QUE É O NORVIR? (Grupo Fármaco-Terapêutico) NORVIR é um inibidor da enzima protease do vírus da imunodeficiência humana (VIH). Ajuda a controlar a infecção pelo VIH inibindo, ou interferindo com a enzima protease que o VIH necessita para infectar novas células. QUEM DEVEREI CONTACTAR SE TIVER DÚVIDAS QUANTO AO NORVIR? Se tiver questões acerca do NORVIR, consulte o seu médico ou o seu farmacêutico ou contacte com o representante local indicado no final deste folheto. Discuta todas as questões sobre a sua saúde com o seu médico. PORQUE É QUE O NORVIR ME FOI RECEITADO? (Indicações Terapêuticas) O seu médico receitou-lhe NORVIR para ajudar a controlar a sua infecção pelo VIH. O NORVIR ajuda a retardar a evolução da infecção no seu corpo. Os efeitos clínicos do Norvir não são ainda completamente conhecidos estando, no entanto, mais estudos em curso. NORVIR pode ser administrado com determinados medicamentos anti-VIH. Existe informação limitada sobre o uso concomitante de NORVIR com outros medicamentos. O seu médico irá determinar quais os medicamentos mais indicados para si. HAVERÁ ALGUÉM QUE NÃO POSSA TOMAR NORVIR? (Contra-indicações) As pessoas alérgicas ao NORVIR ou a qualquer dos seus ingredientes não deverão tomar NORVIR. As mulheres grávidas ou a amamentar não deverão tomar NORVIR salvo quando especificamente indicado pelo médico. Não se esqueça de avisar o seu médico imediatamente se está ou pensa estar grávida ou a amamentar. As autoridades de saúde recomendam que mulheres infectadas pelo VIH não deverão amamentar a fim de evitar a transmissão do VIH aos recém-nascidos. As crianças com idade inferior a 12 anos não deverão tomar NORVIR salvo quando especificamente indicado pelo seu médico.

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Indivíduos com doença hepática grave não deverão tomar NORVIR. Enquanto estiver a tomar NORVIR não poderá tomar astemizol ou terfenadina que são medicamentos geralmente usados para tratar sintomas de alergia e que por vezes podem ser vendidos sem receita médica. Enquanto estiver a tomar NORVIR não poderá tomar alprazolam, amiodarona, bepridil, bupropion, cisapride, clorazepato, clozapina, diazepam, encainida, estazolam, flecainida, flurazepam, meperidina, midazolam, pimozide, piroxicam, propafenona, propoxifeno, quinidina, rifabutina, triazolam ou zolpidem. Se estiver a tomar algum destes medicamentos pergunte ao seu médico se pode mudar para um medicamento diferente enquanto estiver a tomar NORVIR. Geralmente existem outros medicamentos como alternativa. O NORVIR pode interferir com outras medicações com potenciais consequências clínicas. O uso dos medicamentos seguintes em conjunto com NORVIR só deverá acontecer sob vigilância médica: imunosupressores (por ex., ciclosporina, tacrolimus), antibióticos macrólidos (por ex., eritromicina, claritromicina), vários esteróides (por ex., dexametasona, prednisolona, etinil estradiol), outros inibidores da protease do VIH, anti-histamínicos não sedativos (por ex., loratadina), antagonistas do cálcio, vários antidepressivos tricíclicos (por ex., desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), outros anti-depressivos (por ex., fluoxetina, paroxetina, sertralina), neurolépticos (por ex., haloperidol, risperidona, tioridazina), antifúngicos (por ex., cetoconazol, itraconazol), morfinomiméticos (por ex., metadona, fentanil), carbamazepina, varfarina, tolbutamida e teofilina. Não se esqueça de informar o seu médico acerca de todos os medicamentos que anda a tomar mesmo aqueles que não necessitam de receita médica. QUE MAIS DEVEREI SABER ÀCERCA DO NORVIR? (Precauções Especiais de Utilização) Mesmo que se sinta melhor, não interrompa o tratamento com NORVIR sem consultar o seu médico. NORVIR não demonstrou reduzir o risco de transmissão do VIH através do contacto sexual ou transfusão sanguínea. Deverá continuar a utilizar as precauções adequadas. As pessoas que sofrem de doença do fígado e que tomam NORVIR poderão necessitar de testes adicionais. O seu médico decidirá se eles são necessários ou não. Se utilizar NORVIR conforme recomendado terá melhor probabilidade de retardar o desenvolvimento de resistência ao medicamento. Não deverá tomar nenhuma medicação não sujeita a prescrição sem consultar o seu médico. Informe qualquer médico que lhe receite medicamentos de que está a tomar NORVIR. NORVIR solução oral contém álcool. Enquanto estiver a tomar NORVIR solução oral não deverá tomar medicamentos que possam causar reacção com o álcool, como por exemplo o disulfiramo. O NORVIR não foi especificamente testado quanto à possibilidade de interferência na capacidade de conduzir um automóvel ou operar maquinaria pesada. Uma vez que a sonolência e as tonturas são efeitos adversos reconhecidos, o Norvir pode interferir com a capacidade de executar operações potencialmente perigosas como conduzir um automóvel ou operar maquinaria pesada. A solução oral de NORVIR contém 43% de álcool.

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COMO É QUE DEVO TOMAR O NORVIR? (Posologia e Modo de Administração) Deverá tomar sempre o NORVIR de acordo com as instruções do seu médico. É administrado por via oral, normalmente duas vezes por dia. A sua dose completa será de 7,5 ml de manhã e 7,5 ml, 12 horas depois. NORVIR deve ser tomado de preferência com alimentos. Como acontece com todos os medicamentos anti-VIH, NORVIR deverá ser tomado todos os dias para controlar a sua infecção pelo VIH, quer se sinta melhor ou não. Se algum efeito secundário o impedir de tomar NORVIR conforme prescrito, informe o seu médico imediatamente. Caso se tenha esquecido de tomar uma dose, tome-a assim que puder. No entanto, se omitir por completo uma dose, não duplique a dose na toma seguinte. Tenha sempre medicamento suficiente de modo a não interromper o tratamento. Quando viajar ou estiver hospitalizado certifique-se de que tem NORVIR suficiente até à obtenção de nova dose. NORVIR solução oral tem um sabor que permanece na boca. Poderá tomá-lo isoladamente ou misturá-lo no leite com chocolate para melhorar o sabor. NORVIR solução oral foi testado em produtos de leite com chocolate de forma a garantir que você toma a dose correcta quando estes são misturados. Misture apenas uma dose de cada vez, e certifique-se de que toma logo a dose completa. Não deverá misturar NORVIR com nenhum outro líquido sem primeiro falar com o seu médico ou farmacêutico. Não misture com água. Se comer alimentos salgados ou beber líquidos antes ou depois de tomar NORVIR solução oral poderá ajudar a eliminar o sabor que fica na boca. COMO É QUE POSSO MEDIR A DOSE CORRECTA DA SOLUÇÃO? Abra a tampa de segurança (difícil abertura para crianças) carregando para baixo com a palma da sua mão e rodando no sentido contrário ao dos ponteiros do relógio, ou na direcção indicada pela seta. Fale com o seu farmacêutico se tiver dificuldade em abrir o frasco.

O copo doseador fornecido foi especialmente concebido para lhe proporcionar a dose correcta de NORVIR solução oral. Este copo doseador, que vem junto com a tampa do frasco, é o único que deverá usar para medir a sua dose.

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Coloque o copo doseador sobre uma superfície plana ao nível dos olhos. Encha com NORVIR solução oral até à linha marcada para a sua dose. Não encha o doseador até qualquer outra linha de dosagem. Não encha o copo doseador em excesso.

TEREI TOMADO A DOSE CORRECTA? Não se preocupe se ficar um pouco de NORVIR solução oral no copo doseador após ter tomado a sua dose. Isso é normal. Deverá usar sempre este copo doseador especial para tomar NORVIR solução oral para ter a certeza de que tomou a dose correcta. Lave o copo doseador com detergente e água quente logo que possa. Se não tiver detergente e água, limpe o interior do copo doseador com um pano ou papel limpo e seco, e lave-o mais tarde com detergente e água quente. Se deixar no copo doseador resíduos de NORVIR, estes secam e ficam brancos, o que faz com que as linhas de dosagem sejam difíceis de ver quando da sua dose seguinte. O líquido laranja que fica no copo doseador também ficará branco quando entra em contacto com a água. O copo doseador não pode ir à máquina de lavar loiça. O QUE ACONTECE SE TOMAR DEMASIADO? (Sobredosagem) Se se aperceber de que tomou NORVIR a mais, contacte o seu médico de imediato. Se não puder contactar o seu médico, dirija-se a um serviço de urgência. QUAIS OS EFEITOS SECUNDÁRIOS QUE PODEREI TER COM O NORVIR? (Efeitos Indesejáveis) Foram observados efeitos secundários durante o tratamento com NORVIR. Os efeitos secundários mais comuns são dores de estômago, vómitos, diarreia, uma sensação de formigueiro ou de dormência nas mãos, nos pés ou à volta dos lábios ou da boca, sensação de cansaço/fadiga e/ou sabor desagradável na boca. Informe o seu médico imediatamente de quaisquer problemas. Foram relatados em doentes com hemofilia do tipo A e B casos de aumentos de hemorragias durante o tratamento com este medicamento ou outro inibidor da protease. Se estiver nesta situação devera consultar imediatamente o seu médico. DURANTE QUANTO TEMPO PODEREI CONSERVAR UM FRASCO DE NORVIR? (Prazo de Validade)

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Uma vez aberto, um frasco de NORVIR solução oral pode ser utilizado por 30 dias, quer esteja no frigorífico quer à temperatura ambiente. Se o frasco não for aberto e permanecer no frigorífico, a sua duração prolongar-se-á até à data de validade indicada no frasco. Não use NORVIR após a data de validade nem use NORVIR que esteja num frasco aberto há mais de 30 dias. Anote a data em que abriu pela primeira vez o frasco de NORVIR solução. COMO É QUE PODEREI CONSERVAR O NORVIR? (Precauções Especiais de Conservação) Os frascos com NORVIR solução oral podem ser conservados no frigorífico (2º a 8 ºC) ou à temperatura ambiente (menos de 30 º C) durante 30 dias. Não conserve NORVIR solução oral em locais extremamente frios ou quentes (por exemplo no carro durante tempo quente ou muito frio, ou no seu congelador). É importante conservar o NORVIR no frasco de origem. Não o mude para outro recipiente. Tal como com todos os medicamentos, não deixe o NORVIR ao alcance das crianças. NORVIR é fabricado pelo titular da autorização: Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido Última Data de Revisão:

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Para quaisquer informações acerca deste produto contacte o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado: Belgique/België Italia Parc Scientifique 04010 Campoverde di Aprilia Rue du Bosquet, 2 (Latina) B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tel: (39-6) 928921 Tel: (32 10) 475-311 Luxembourg (se reférer à la Belgique/België) Danmark Nederland Bygstubben 15, Trorod Maalderij 21 DK-2950 Vedebaek 1185 ZB Amstelveen Tel: (45-45) 67-01-00 Tel: (31-20) 5454-500 Österreich Deutschland Diefenbachgasse 35 Max-Planck-Ring 2 A-1150 Vienna Delkenheim Tel: (43-1) 891-22 D-65205 Wiesbaden Tel: (49-6122) 58-0 Portugal Rua de Còrdova, 1-A Alfragide Greece 2720 Amadora 512 Vouliagmenis Avenue Tel: (351-1) 471-6903 GR 174 56 Alimos Athens Tel: (30-1) 9985-555 Suomi España Vapaalantie 2 A c/Josefa Valcàrcel, 48 SF-01650 Vantaa 28027 Madrid Tel: (358-0) 853-4022 Tel: (34-1) 337-5200 France Sverige 12 Rue de la Couture Torshamnsgatan 24 Silic 233 Kista, Stockholm 94528 Rungis Cedex Tel: (46-8) 703-6700 Tel: (33-1) 4560-2500 Ireland United Kingdom 1 Broomhill Business Park Abbott House Tallaght Norden Road Dublin 24 Maidenhead, Berkshire Tel: (353-1) 451-7388 SL6 4XE Tel: (44-1628) 773-355

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FOLHETO INFORMATIVO PARA O DOENTE

NORVIR (Ritonavir) cápsulas 100mg QUAL FOI A MEDICAÇÃO PRESCRITA? (Nome do Produto e Composição) Cada cápsula de NORVIR (Ritonavir) contém 100 mg de ritonavir dissolvido em álcool, óleo de rícino Polioxil 35 e propilenoglicol. Outros ingredientes incluem glicéridos poliglicolizados saturados, triglicéridos de cadeia média, polissorbato 80 e ácido citrico anidro. Os componentes da cinta são: gelatina e polissorbato 80. Os ingredientes da gravação são: goma laca, azul 2 e dióxido de titânio. COMO É QUE O NORVIR É FORNECIDO? (Formas Farmacêuticas) NORVIR cápsulas é fornecido num frasco contendo 84 cápsulas. Cada embalagem contém 4 frascos. Cada cápsula contém 100 mg de ritonavir. O NORVIR pode igualmente ser fornecido na forma de solução oral contendo 80mg/ml de ritonavir. O QUE É O NORVIR? (Grupo Fármaco-Terapêutico) NORVIR é um inibidor da enzima protease do vírus da imunodeficiência humana (VIH). Ajuda a controlar a infecção pelo VIH inibindo, ou interferindo com a enzima protease que o VIH necessita para infectar novas células. QUEM DEVEREI CONTACTAR SE TIVER DÚVIDAS QUANTO AO NORVIR? Se tiver questões acerca do NORVIR, consulte o seu médico ou o seu farmacêutico ou contacte com o representante local indicado no final deste folheto. Discuta todas as questões sobre a sua saúde com o seu médico. PORQUE É QUE O NORVIR ME FOI RECEITADO? (Indicações Terapêuticas) O seu médico receitou-lhe NORVIR para ajudar a controlar a sua infecção pelo VIH. O NORVIR ajuda a retardar a evolução da infecção no seu corpo. Os efeitos clínicos do Norvir não são ainda completamente conhecidos estando, no entanto, mais estudos em curso. NORVIR pode ser administrado com determinados medicamentos anti-VIH. Existe informação limitada sobre o uso concomitante de NORVIR com outros medicamentos. O seu médico irá determinar quais os medicamentos mais indicados para si. HAVERÁ ALGUÉM QUE NÃO POSSA TOMAR NORVIR? (Contra-indicações) As pessoas alérgicas ao NORVIR ou a qualquer dos seus ingredientes não deverão tomar NORVIR. As mulheres grávidas ou a amamentar não deverão tomar NORVIR salvo quando especificamente indicado pelo médico. Não se esqueça de avisar o seu médico imediatamente se está ou pensa estar grávida ou a amamentar. As autoridades de saúde recomendam que mulheres infectadas pelo VIH não deverão amamentar a fim de evitar a transmissão do VIH aos recém-nascidos. As crianças com idade inferior a 12 anos não deverão tomar NORVIR salvo quando especificamente indicado pelo seu médico.

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Indivíduos com doença hepática grave não deverão tomar NORVIR. Enquanto estiver a tomar NORVIR não poderá tomar astemizol ou terfenadina que são medicamentos geralmente usados para tratar sintomas de alergia e que por vezes podem ser vendidos sem receita médica. Enquanto estiver a tomar NORVIR não poderá tomar alprazolam, amiodarona, bepridil, bupropion, cisapride, clorazepato, clozapina, diazepam, encainida, estazolam, flecainida, flurazepam, meperidina, midazolam, pimozide, piroxicam, propafenona, propoxifeno, quinidina, rifabutina, triazolam ou zolpidem. Se estiver a tomar algum destes medicamentos pergunte ao seu médico se pode mudar para um medicamento diferente enquanto estiver a tomar NORVIR. Geralmente existem outros medicamentos como alternativa. O NORVIR pode interferir com outras medicações com potenciais consequências clínicas. O uso dos medicamentos seguintes em conjunto com NORVIR só deverá acontecer sob vigilância médica: imunosupressores (por ex., ciclosporina, tacrolimus), antibióticos macrólidos (por ex., eritromicina, claritromicina), vários esteróides (por ex., dexametasona, prednisolona, etinil estradiol), outros inibidores da protease do VIH, anti-histamínicos não sedativos (por ex., loratadina), antagonistas do cálcio, vários antidepressivos tricíclicos (por ex., desipramina, imipramina, amitriptilina, nortriptilina), outros anti-depressivos (por ex., fluoxetina, paroxetina, sertralina), neurolépticos (por ex., haloperidol, risperidona, tioridazina), antifúngicos (por ex., cetoconazol, itraconazol), morfinomiméticos (por ex., metadona, fentanil), carbamazepina, varfarina, tolbutamida e teofilina. Não se esqueça de informar o seu médico acerca de todos os medicamentos que anda a tomar mesmo aqueles que não necessitam de receita médica. QUE MAIS DEVEREI SABER ÀCERCA DO NORVIR? (Precauções Especiais de Utilização) Mesmo que se sinta melhor, não interrompa o tratamento com NORVIR sem consultar o seu médico. NORVIR não demonstrou reduzir o risco de transmissão do VIH através do contacto sexual ou transfusão sanguínea. Deverá continuar a utilizar as precauções adequadas. As pessoas que sofrem de doença do fígado e que tomam NORVIR poderão necessitar de testes adicionais. O seu médico decidirá se eles são necessários ou não. Se utilizar NORVIR conforme recomendado terá melhor probabilidade de retardar o desenvolvimento de resistência ao medicamento. Não deverá tomar nenhuma medicação não sujeita a prescrição sem consultar o seu médico. Informe qualquer médico que lhe receite medicamentos de que está a tomar NORVIR. O NORVIR não foi especificamente testado quanto à possibilidade de interferência na capacidade de conduzir um automóvel ou operar maquinaria pesada. Uma vez que a sonolência e as tonturas são efeitos adversos reconhecidos, o Norvir pode interferir com a capacidade de executar operações potencialmente perigosas como conduzir um automóvel ou operar maquinaria pesada. COMO É QUE DEVO TOMAR O NORVIR? (Posologia e Modo de Administração)

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Deverá tomar sempre o NORVIR de acordo com as instruções do seu médico. É administrado por via oral, normalmente duas vezes por dia. A sua dose completa será de de 6 cápsulas de manhã e 6 cápsulas, 12 horas depois. NORVIR deve ser tomado de preferência com alimentos. Como acontece com todos os medicamentos anti-VIH, NORVIR deverá ser tomado todos os dias para controlar a sua infecção pelo VIH, quer se sinta melhor ou não. Se algum efeito secundário o impedir de tomar NORVIR conforme prescrito, informe o seu médico imediatamente. Caso se tenha esquecido de tomar uma dose, tome-a assim que puder. No entanto, se omitir por completo uma dose, não duplique a dose na toma seguinte. Tenha sempre medicamento suficiente de modo a não interromper o tratamento. Quando viajar ou estiver hospitalizado certifique-se de que tem NORVIR suficiente até à obtenção de nova dose. O QUE ACONTECE SE TOMAR DEMASIADO? (Sobredosagem) Se se aperceber de que tomou NORVIR a mais, contacte o seu médico de imediato. Se não puder contactar o seu médico, dirija-se a um serviço de urgência. QUAIS OS EFEITOS SECUNDÁRIOS QUE PODEREI TER COM O NORVIR? (Efeitos Indesejáveis) Foram observados efeitos secundários durante o tratamento com NORVIR. Os efeitos secundários mais comuns são dores de estômago, vómitos, diarreia, uma sensação de formigueiro ou de dormência nas mãos, nos pés ou à volta dos lábios ou da boca, sensação de cansaço/fadiga e/ou sabor desagradável na boca. Informe o seu médico imediatamente de quaisquer problemas. Foram relatados em doentes com hemofilia do tipo A e B casos de aumentos de hemorragias durante o tratamento com este medicamento ou outro inibidor da protease. Se estiver nesta situação devera consultar imediatamente o seu médico. DURANTE QUANTO TEMPO PODEREI CONSERVAR UM FRASCO DE NORVIR? (Prazo de Validade) Não use NORVIR após a data de validade indicada no frasco. COMO É QUE PODEREI CONSERVAR O NORVIR? (Precauções Especiais de Conservação) As cápsulas de NORVIR devem ser conservadas no frigorífico. Não conserve NORVIR cápsulas em locais extremamente frios ou quentes (por exemplo no carro durante tempo quente ou muito frio, ou no seu congelador). É importante conservar o NORVIR no frasco de origem. Não o mude para outro recipiente. Tal como com todos os medicamentos, não deixe o NORVIR ao alcance das crianças. O titular da autorização:

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Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido NORVIR é fabricado por: Abbott Laboratories Limited Queenborough Kent ME11 5EL Reino Unido Abbott Laboratories S.A. c/Josefa Valcárcel 48 28027 Madrid ESPANHA Última Data de Revisão:

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Para quaisquer informações acerca deste produto contacte o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado: Belgique/België Italia Parc Scientifique 04010 Campoverde di Aprilia Rue du Bosquet, 2 (Latina) B-1348 Ottignies/Louvain-la-Neuve Tel: (39-6) 928921 Tel: (32 10) 475-311 Luxembourg (se reférer à la Belgique/België) Danmark Nederland Bygstubben 15, Trorod Maalderij 21 DK-2950 Vedebaek 1185 ZB Amstelveen Tel: (45-45) 67-01-00 Tel: (31-20) 5454-500 Österreich Deutschland Diefenbachgasse 35 Max-Planck-Ring 2 A-1150 Vienna Delkenheim Tel: (43-1) 891-22 D-65205 Wiesbaden Tel: (49-6122) 58-0 Portugal Rua de Còrdova, 1-A Alfragide Greece 2720 Amadora 512 Vouliagmenis Avenue Tel: (351-1) 471-6903 GR 174 56 Alimos Athens Tel: (30-1) 9985-555 Suomi España Vapaalantie 2 A c/Josefa Valcàrcel, 48 SF-01650 Vantaa 28027 Madrid Tel: (358-0) 853-4022 Tel: (34-1) 337-5200 France Sverige 12 Rue de la Couture Torshamnsgatan 24 Silic 233 Kista, Stockholm 94528 Rungis Cedex Tel: (46-8) 703-6700 Tel: (33-1) 4560-2500 Ireland United Kingdom 1 Broomhill Business Park Abbott House Tallaght Norden Road Dublin 24 Maidenhead, Berkshire Tel: (353-1) 451-7388 SL6 4XE Tel: (44-1628) 773-355