anÁlise das concentraÇÕes de tireotrofina e tiroxina...
TRANSCRIPT
LILIAN DE PAIVA RODRIGUES
ANÁLISE DAS CONCENTRAÇÕES DE TIREOTROFINA E TIROXINA LIVRE EM GESTANTES:
CORRELAÇÕES E QUANTIFICAÇÕES DE ACORDO COM O ÍNDICE DE MASSA CORPÓREA
Tese de Doutorado apresentada ao Curso de Pós Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, para obtenção do Título de Doutor em Medicina
Área de concentração: Tocoginecologia
Orientador: Profa. Dra. Sônia Maria Rolim Rosa Lima
São Paulo 2008
Livros Grátis
http://www.livrosgratis.com.br
Milhares de livros grátis para download.
FICHA CATALOGRÁFICA
Preparada pela Biblioteca Central da
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo
Rodrigues, Lilian de Paiva
Análise das concentrações de tireotrofina e tiroxina livre em gestantes: correlações e quantificações de acordo com o índice de massa corpórea./ Lilian de Paiva Rodrigues. São Paulo, 2008.
Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de pós-graduação em Medicina.
Área de Concentração: Tocoginecologia Orientador: Sonia Maria Rolim Rosa Lima 1. Tireotropina 2. Tiroxina 3. Índice de massa corpórea 4.
Gravidez
BC-FCMSCSP/71-08
DEDICATÓRIA
Em especial ao Professor Doutor José Júlio de Azevedo Tedesco
Agradeço por cada dia, cada instante que tive a benção de desfrutar ao seu
lado. Por tanta sabedoria, por seus ensinamentos, pelo lado humano que tive
oportunidade de conhecer.
Sua presença não se faz, apenas fisicamente, na conclusão deste projeto,
por nós iniciado. Muito do que aprendi durante esses anos de convivência, de certa
forma, está presente nessas páginas.
Mas a marca maior desse grande educador que foste, trago em meu
coração e em minha vida.
Apesar da saudade imensa e da emoção que inunda a minha alma nesses
momentos de finalização, a alegria e a satisfação por ter cumprido essa etapa, me
traz conforto.
Obrigada mais uma vez ao mestre, educador, amigo que foi não só para
mim, mas para tantas pessoas a quem inspirou, conquistou e transformou ao longo
de toda a sua existência.
Sua luz sempre continuará entre nós.
A você Hsu,
Meu grande companheiro e amigo, com quem tive a felicidade de compartilhar os
momentos mais importantes de minha vida.
Obrigado pelo seu amor incondicional e pela sua sabedoria, sempre presentes nos
momentos necessários, pois sabia que esses eram os que mais preciva de você.
Camila e Vinicius,
As essências da minha vida!
Obrigada por alegrarem os meus dias, pelas palavras de apoio, pela confiança, pela
paciência e por acreditarem que esse dia finalmente chegaria!!!
Meu amor por vocês é eterno e imensurável.
Aos queridos Cesarino e Maria da Glória
Meus maiores exemplos de vida.
Obrigada pelo incentivo, pela confiança, pelas palavras de estímulo sempre
presentes.
Agradeço a benção de tê-los como pais, de vivenciar ao longo de minha vida tantos
momentos de amor, dedicação, doação.
Meus maiores ensinamentos vieram de exemplos que tive a oportunidade de
vivenciar junto a vocês, meus maiores mestres.
Obrigada por me fazerem entender desde a minha infância a essência de duas
palavras: Amor e Família.
Aos meus irmãos
Lenice, Lenira, Lenilton ,
Pelo apoio incondicional, por me permitirem compartilhar da luz de cada um de
vocês. Por estarem sempre presentes em minha vida, torcendo, vibrando, chorando
juntos... O importante é que nós fazemos a diferença!
E em especial ao meu querido Lenilson,
O amor e carinho que sinto por você vão além da vida!
AGRADECIMENTO ESPECIAL
À Professora Doutora Sonia Maria Rolim Rosa Lima:
"... a harmonia possível das coisas depende do seu equilíbrio e do tempo que
acontecem, não cedo demais, não tarde demais, por isso nos é tão difícil alcançar a
perfeição." (José Saramago) Obrigada pelo acolhimento e pela confiança.
AGRADECIMENTOS
Ao mestre, Professor Doutor Sebastião Piato, pela imensa contribuição não só neste
trabalho como em minhas atividades diárias.
Ao Prof. Dr. Tsutomu Aoki, diretor do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia
(DOGI) da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, pelo incentivo e pela
confiança.
O Prof. Dr. Antônio Pedro Flores Auge, coordenador do Programa de Pós-
Graduação em Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa
Casa de São Paulo, a quem aprendi admirar e respeitar.
A Silvia Regina Piza Ferreira Jorge, amiga, irmã, confidente. Quis o Pai que
compartilhássemos dessa jornada, dividindo, somando e principalmente crescendo
juntas ;
Aos Professores Doutores Roseli Mieko Yamamoto Nomura, Mary Uchiyama
Nakamura e Valquíria Roveran, componentes da banca de qualificação, pela
colaboração, análise e sugestões valiosas que contribuíram para a finalização desse
estudo;
Aos amigos Lúcia Yamano, Mônica López Vazquéz, Noel de Aquino Marques, Maria
Helena Morita, Carolina Scalissi, Adriana Aparecida Fregonese por me permitirem a
realização de um sonho: formarmos não só uma equipe, mas uma família;
Aos funcionários do Laboratório de Medicina Nuclear, em particular a Dra.
Marilia Morrone, pela contribuição neste trabalho;
Ao Prof. Dr. Ulysses Dória Filho, pela análise estatística deste estudo;
A professora Cecília Nami pelo auxílio na redação deste trabalho.
As amigas Sonia, Priscile e Celina, da secretaria da Pós-Graduação, pelo carinho,
paciência, boa vontade e humor com que sempre me receberam;
A Srta. Sabia Hussein Mustafa, bibliotecária da Faculdade, por sua colaboração
quanto às referências bibliográficas;
A Suely Orlandeli do NAP - Núcleo de Apoio à Publicação da Faculdade de Ciências
Médicas da Santa Casa de São Paulo, pelo empenho e dedicação com que me
auxilou na elaboração do artigo referente a este estudo.
As sempre companheiras Amanda, Ana, Marta, Ruver nossas pacientes e
prestativas secretárias;
A Lia Mara, do CEAP (Centro de Apoio à Pesquisa), por sua preciosa contribuição
nas diferentes etapas desse estudo;
A Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes), pelo
apoio a esse trabalho;
Aos residentes e estagiários do DOGI, pela grande colaboração na seleção das
gestantes;
A cada uma das pacientes que concordaram em participar desse estudo;
Ao Pai que sempre esteve presente e sem dúvida me amparou nos momentos mais
difíceis dessa longa caminhada.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO 01
1.1 Fisiologia da tireóide 04
1.2 A Tireóide e a Gravidez 13
1.3 Índice de massa corpórea (IMC) na gravidez 18
1.4 Obesidade materna e função tireoidiana 21
2. OBJETIVOS 26
3. CASUÍSTICA E MÉTODO 27
4. RESULTADOS 32
5. DISCUSSÃO 43
6. CONCLUSÕES 54
7. ANEXOS 56
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 66
9. FONTES CONSULTADAS 74
10. RESUMO 76
11. ABSTRACTS 78
1. INTRODUÇÃO
2
De acordo com a World Health Organization (World Health Organization,
1998), a obesidade pode ser definida como o grau de armazenamento de gordura no
organismo. Associa-se a riscos para a saúde, devido à sua relação com várias
complicações metabólicas. A base da doença é a alteração do balanço energético
que resulta em ganho de peso excessivo para o organismo.
Sua prevalência vem crescendo, acentuadamente, nas últimas décadas, o
que leva a obesidade à condição de epidemia global. Há, cerca de 1,7 bilhões de
pessoas com sobrepeso e obesidade no mundo (Deitel, 2003). Ocorre não só nos
países industrializados, mas também, e de forma crescente, naqueles em
desenvolvimento, sobrepondo-se ao problema da fome e da desnutrição (World
Health Organization, 1998).
Cabe ressaltar que a prevalência de obesidade tem aumentado entre as
mulheres. No Brasil, 12,5% da população é composta por mulheres obesas. No
México, Paraguai e Argentina os índices são de 25%, 35,7% e 25,4%,
respectivamente (Monteiro e Conde, 1999; Monteiro et al, 2000; Filozof et al, 2001).
A etiologia da obesidade, segundo Jebb (1997), apresenta aspectos de
grande complexidade. O seu desenvolvimento possui múltiplas causas e é o
resultado de complexas interações entre fatores genéticos, psicológicos,
socioeconômicos, culturais e ambientais.
3
Existem situações e fases do curso da vida em que as pessoas mostram
maior propensão à obesidade. Fatores relacionados ao ciclo reprodutivo, como o
ganho de peso gestacional, o número de filhos, o intervalo interpartal e a duração da
amamentação têm sido relacionados ao excesso de peso (Gigante et al, 1997; World
Health Organization, 1998; Mendonça, 2005).
Considerada como problema atual de saúde pública, no ciclo gravídico
puerperal, expõe a grávida ao risco de complicações, tais como gestação
prolongada, pré-eclampsia, macrossomia fetal, diabetes gestacional (Ehrenberg et
al, 2002; Jensen et al., 2003; Roenberg et al, 2003;), infecções, endometrite (Myles
et al, 2002) e maiores taxas de cesárea (Cedergren et al, 2004).
A gravidez, por si só, impõe adaptações ao organismo da mulher. Para o
adequado desenvolvimento do concepto, respostas distintas são apresentadas por
diferentes gestantes diante do aumento das demandas metabólicas. Assim, o ciclo
gestatório atua como fator de estresse para o organismo materno. Ocorrem
pequenos e contínuos ajustes fisiológicos, que afetam o metabolismo de todos os
nutrientes. Os ajustes são individuais, dependentes do estado nutricional pré-
gestacional, do estilo de vida materno e de determinantes genéticos do tamanho
fetal (King, 2000).
Certo número de desordens endócrinas também pode conduzir à obesidade;
dentre as quais cumpre ressaltar a hipofunção da glândula tireoidiana (Jebb, 1997;
Roti et al, 2000; Tagliaferri et al, 2001; Ritz et al, 2002).
1.1 Fisiologia da tireóide
4
As disfunções da glândula tireóide estão associadas às mudanças no
metabolismo do tecido adiposo e na produção de diferentes hormônios (Iacobellis et
al, 2005).
A deficiência da secreção de hormônio tireoidiano tem sido sugerida como
causa de obesidade. O hipotireoidismo está associado com algum ganho de peso;
no entanto não explica tal fato na maioria da população obesa (Douyon, Schteingart
2002).
Sabe-se que o estado nutricional materno adequado (Rosenberg et al, 2003),
bem como a função tireoidiana normal, é de suma importância para o perfeito
desenvolvimento da gestação (Davies, Cobin, 2000)
O adequado funcionamento da tireóide depende da integridade de dois
mecanismos. O primeiro, extratireoidiano, representado pelo eixo: hipotálamo-
hipófise-tireóide. O segundo, intraglandular, iodo-dependente (Burrow, 1990).
No eixo hipotálamo-hipofisário, a regulação hormonal é exercida pelo
hipotálamo por meio da secreção do hormônio hipotalâmico liberador de tireotropina
(TRH) e pela hipófise mediante a produção da tireotropina hipofisária (TSH). A
secreção de TSH é determinada pelo estímulo do TRH e pelo mecanismo de retro-
alimentação negativa exercido pelos hormônios produzidos pela tireóide,
triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). A diminuição da concentração sérica dos
hormônios tireoidianos leva ao aumento da síntese e secreção de TSH (Burrow,
1990; Moura, Moura, 2004).
5
O TRH é um tripeptídeo, piroglutamil histidil prolinamida, responsável pelo
estímulo à síntese e secreção de TSH. Produzido por neurônios situados nos
núcleos paraventriculares do hipotálamo médio–basal, é liberado em capilares do
sistema porta–hipofisário, por meio dos quais chega à adenohipófise (Larsen et al,
2003).
O TSH, hormônio glicoprotéico estimulador da tireóide, é produzido na
adenohipófise, por células denominadas tireotrofos. Com peso molecular de 28.000
dáltons, é constituído por duas subunidades, α e β, unidas por ligações não
covalentes, e codificadas por genes distintos localizados nos cromossomos
humanos 6 e 1, respectivamente. A subunidade α é também comum a outros
hormônios, folículo estimulante (FSH), luteinizante (LH) e à gonadotrofina coriônica
humana (HCG) sendo, portanto encontrada em concentrações sanguíneas maiores
que o TSH. A subunidade β, limitadora da produção de TSH, é responsável pela
especificidade imunológica e biológica do hormônio. Os hormônios tireoidianos
inibem a síntese de ambas as subunidades e, dessa forma, interferem também na
síntese de LH, FSH e HCG (Melmed, Kleinberg, 2003).
O mecanismo intratireoidiano de auto-regulação da síntese hormonal, depende
do iodo fornecido pela alimentação. O iodo, na forma de iodeto, chega ao organismo
pela dieta e, após a absorção intestinal, suas duas maiores fontes de depuração
plasmática são a tireóide e o rim (Kabyemela et al, 1996). Cerca de 70 a 100 µg de
iodeto são necessários para o adequado funcionamento glandular. A carência de
iodo leva a tireóide a desenvolver intensa avidez pelo iodeto circulante, aumentando
6
sua captação, bem como as relações entre os hormônios tireoidianos (Ingbar, 1972;
Takasu et al, 1974).
A tireóide contém cerca de 90% do iodo corpóreo total, primariamente na forma
inorgânica de iodeto, e tem capacidade de concentrar o elemento cerca de 200
vezes mais que o plasma. Para o eutireoidiano, a captação glandular total de iodeto
é de 75µg / dia (Mazzaferri, 1988).
A tireoglobulina (TG), glicoproteína produzida pela tireóide, corresponde de
70% a 80 % o conteúdo protéico da glândula. Com peso molecular de 660.000
dáltons, serve de suporte para a síntese dos hormônios tireoidianos (Glinoer, 2000;
Vaisman et al, 2004).
O iodo entra, como iodeto, pela membrana basal da célula folicular, sendo
transportado junto com o sódio por uma proteína, sódio/ iodeto, simporter (NIS). O
NIS possui atividade eletrogênica e depende do gradiente de sódio gerado pela
bomba de sódio – potássio e catalisada pela adenosina–trifosfatase (ATP-ase),
sendo sua atividade inversamente proporcional ao conteúdo glandular de iodo. O
transporte de iodeto por meio do NIS é estimulado pelo TSH e pelo mecanismo de
auto–regulação dos tireócitos. No pólo apical dos tireócitos, o iodeto captado é
transportado pela pendrina, transportador cloreto–iodeto, através da membrana
celular. Subseqüentemente, é incorporado à tireoglobulina. Ainda na superfície
apical da célula folicular, na presença de peróxido de hidrogênio, ocorre oxidação e
7
organificação do iodeto, reações estas, catalisadas pela tireoperoxidase (TPO)
(Vaisman et al, 2004).
A TPO é uma hemoglicoproteína, que se encontra na membrana plasmática
apical da célula folicular, com domínio catalítico voltado para o colóide, com sua
expressão controlada pelo TSH. Acredita–se que a TPO seja responsável pela
catálise de três reações da biossíntese hormonal: a oxidação de íons de iodeto, a
iodação da tireoglobulina e o acoplamento das iodotirosinas, monoiodotirosina (MIT)
e diiodotirosina (DIT), formando iodotironinas, T3 e T4 (Taurog, 2000).
Considerada como principal componente do antígeno microssomal, a TPO é
alvo de auto–anticorpos, como por exemplo, os anticorpos (Acs) antiperoxidase
tireoidiana, presentes na tireoidite auto–imune e causadores da destruição da
glândula (McLachlan, Rapoport, 2000).
A organificação tireoidiana do iodo depende da atividade da TPO, modulada
pelas concentrações de tireoglobulina e iodo e pela presença de peróxido de
hidrogênio.
A enzima responsável pela geração de peróxido de hidrogênio associada à
hormonogênese tireoidiana foi caracterizada em tireóides humanas e posteriormente
clonada (De Deken et al, 2002), tendo sido denominada oxidase tireóidea (ThOx).
Encontrada no pólo apical dos tireócitos, é estimulada pela tireotrofina e inibida pelo
iodo (Cardoso et al, 2000; Vaisman et al, 2004).
8
Em reação oxidativa realizada na presença de TPO, o iodeto é incorporado à
tireoglobulina em regiões específicas, resíduos tirosil hormogênicos, ligando-se ao
aminoácido tirosina, forma monoiodotirosina (MIT). Essa reação produz radicais
livres. A MIT, ainda ligada à TPO, sofre nova oxidação e reage com outro radical de
iodeto, produzindo diiodotirosinas (DIT). As iodotirosinas formadas são acopladas
formando os hormônios tireoidianos, 3,5,3'–triiodotironina (T3) e tetraiodotironina
(T4). Dessa forma, os compostos orgânicos do iodo são armazenados na glândula
como parte da tireoglobulina. Por estímulo do TSH, a TG é reabsorvida pelas células
tireoidianas, envolvendo processo de endocitose. No epitélio da célula folicular, as
gotículas de colóide com tireoglobulina sofrem ação de enzimas lisossômicas,
liberando T3 e T4 e uma pequena quantidade de tireoglobulina para a circulação. O
iodo removido de MIT e DIT volta para o pool de iodo intracelular (Utiger, 1988). Na
Fig.1, esquematiza-se o mecanismo de formação dos hormônios tireoidianos.
9
Fonte: Hansen JT, Koppen BM. Atlas de fisiologia humana Netter. Porto Alegre: Artmed, 2003. 238p
FIGURA 1. Fisiologia dos hormônios tireoidianos
MIT: monoiodotirosina; DIT: diiodotirosina; T3: 3,5,3'–triiodotironina; T4: tiroxina; TG:Tireoglobulina;
10
Com o aumento do pool de iodo intratireoidiano, todo o processo de biossíntese
hormonal realizado pela tireóide sofre redução, desde o transporte de iodeto, até a
resposta da célula tireoidiana ao TSH, passando pela organificação do iodo até a
secreção hormonal. O bloqueio da organificação ocorre na presença de altas
concentrações de iodo e corresponde ao efeito denominado Wolff–Chaikoff.
Durante esse efeito, a enzima ThOx tem sua ação bloqueada (Vaisman et al, 2004).
Os hormônios tireoidianos biologicamente ativos são: tiroxina (T4) e 3, 5, 3'
triiodotironina (T3). Existem outras iodotironinas circulantes com pouca ou nenhuma
atividade biológica: 3, 3', 5' - triiodotironina, denominada T3 reverso (T3 r) e 3, 3'
diiodotironina (T2). Acredita-se, com base em estudos experimentais, que o T3
contribua com 85% a 90% dos efeitos tireoidianos, ficando os 10% a 15 % restantes
resultantes da atividade intrínseca de T4 (Mazzaferri, 1988).
O metabolismo do T4 ocorre em grande parte pela desiodização, em vários
tecidos, como músculo, fígado, coração e rins. A maior parte do T3 e do T3 r (95 a 98
%) é produzida pela monodesiodização de T4 nos tecidos periféricos. A enzima
responsável pela desiodização do T4 em T3 é a 5’deiodinase do tipo I e tipo II.
Inúmeros fatores podem prejudicar a atividade dessas enzimas, como por exemplo,
jejum, doenças, contrastes iodados, altas doses de propranolol. Outra enzima, a 5
deiodinase do tipo III, remove um anel completo do iodo e converte o T4 no
metabólito biologicamente inativo, o T3 r, e atua na conversão do T3 para o T2,
também sem atividade biológica. A 5-deiodinase do tipo III pode ser encontrada no
cérebro fetal, na pele e nas células trofoblásticas da placenta. Dessa maneira, de
30% a 40 % de T4 secretados pela glândula são convertidos em T3, respondendo por
11
80% a 90 % do T3 circulante. Os restantes, 10% a 20 %, derivam da secreção direta
do T3 pela tireóide. A secreção tireoidiana responde por fração ainda menor de T3 r
circulante (Chopra, 1976).
As iodotironinas (T3 e T4) circulam tanto na forma livre, como ligadas a
proteínas. A globulina transportadora de tiroxina (TBG), de origem hepática, é
considerada a principal proteína transportadora e responsável pelo transporte de
aproximadamente 70% de tiroxina. Os hormônios podem ser encontrados ainda
ligados à pré-albumina transportadora de tiroxina (TBPA) e à albumina
(Hoffenberger, Ramsden, 1983). Pequena fração, aproximadamente de 0,03% a
0,05% da tiroxina total não está ligada a proteínas, constituindo a fração livre, forma
biologicamente ativa do hormônio (Georgiu, Cristofidis, 1996).
A triiodotironina (T3), da mesma forma, pode conjugar-se ao TBG e à albumina,
embora com menor afinidade que T4; cerca de 0,4% constitui a fração livre de T3, que
apresenta menor afinidade com as proteínas carreadoras que T4 (Mazzaferri,1988).
De acordo com Smallridge (2002), grande número de fatores pode alterar as
concentrações das proteínas transportadoras do hormônio tireoidiano, aumentando-
as (estrógenos, gravidez, porfiria, hipotiroidismo, hepatite, cirrose biliar), ou
diminuindo-as (hereditariedade, testosterona, glicocorticóides, fenitoína, aspirina,
síndrome nefrótica, hipertireoidismo, estresse, desnutrição). Mesmo no estado
eutireóideo, tais fatores podem alterar significativamente as concentrações totais de
12
T4 e T3, já que quase todo o hormônio plasmático se encontra ligado a essas
proteínas.
Há condições que elevam a TBG circulante como, por exemplo, a gestação.
Assim, aumentam as concentrações plasmáticas das formas ligadas (TBG-T4 e
TBG-T3) e reduzem inicialmente a concentração das formas livres (T4 e T3); porém, o
eixo hipotálamo-hipófise-tireóide se encarrega de manter as concentrações das
formas livres no valor normal, após o equilíbrio. O resultado, portanto, será um
pronunciado aumento do T4 total e T3 total, sem alterar o T4 livre e o T3 livre.
Valores reduzidos de TBG, como nos casos de desnutrição protéica, têm-se o
efeito inverso (diminuem a concentração total de T3 e T4, sem alterar as frações
livres dos hormônios). O mesmo raciocínio vale para as outras duas proteínas
(TBPA e albumina), só que em menor escala, pois estas últimas carreiam apenas
pequeno percentual desses hormônios.
Sabe-se que a desnutrição pode acarretar alterações no eixo hipotálamo-
hipófise-tireoidiano já que a concentração das proteínas carregadoras TBG, pré-
albumina e albumina, se encontram diminuídas. Em fase inicial, contudo, o eixo
hipotálamo-hipófise-tireóide consegue manter as frações livres dos hormônios em
frente da diminuição de T3 e T4 totais. Já na forma mais prolongada, os mecanismos
adaptativos são ineficientes, o que resulta em aumento na secreção de TSH e
redução da forma ativa (T3) e aumento da forma inativa (T3 r). Ocorre resposta
exagerada do TSH ao TRH. A redução na forma ativa do hormônio diminui a
13
termogênese e o consumo de oxigênio, o que permite maior conservação de energia
diante da escassez de substrato (Brown, Brasel, 1990).
1.2 A Tireóide e Gravidez
Durante a gestação, desenvolve-se carência relativa de iodo, decorrente da
elevação precoce e contínua da depuração renal, pelo aumento do clearance renal
(Dowling et al, 1967). A partir da segunda metade da gravidez, há decréscimo
adicional das reservas de iodo materno por transferência de fração do contingente
de iodo inorgânico para a unidade feto–placentária (Oddie et al, 1977; Porterfield,
Hendrich,1993). A diminuição do iodo inorgânico determina aumento compensatório
da entrada e depuração do íon na glândula tireóide, para, assim, manter o estado
eutireoidiano (Burrow et al, 1994).
O aumento da produção hormonal materna, em resposta às adaptações da
fisiologia da tireóide durante a primeira metade da gestação, prossegue até o seu
término visando a compensar a transferência dos hormônios tireoidianos e do iodo
para o feto, pelo aumento da turnover do T4 placentário e da atividade da 5-
deiodinase tipo III.
A deiodinação placentária dos hormônios tireoidianos maternos garante o iodo
necessário para a atividade tireoidiana fetal. A 5-deiodinase tipo II parece estar
implicada na manutenção de concentrações placentárias adequadas de T3, devido à
estimulação pela hipotiroxinemia. A 5-deiodinase do tipo III, encontrada nas células
trofoblásticas da placenta, tem sua atividade estimulada pelo T3 e aumentada na
14
presença de grandes massas placentárias. Relaciona-se, provavelmente, às
concentrações diminuídas de T3, e elevadas de T3 r, características do feto (Brent,
1997).
A membrana placentária (ou sincício-vascular) interpõe-se entre os eixos
hipotálamo–hipófise–tireóide materno e fetal. A transferência placentária de
hormônios tireoidianos é variável no decorrer da gravidez. Assim como a TBG, os
hormônios tireoidianos e a tireotrofina atravessam a placenta em níveis
insignificantes, embora estudos tenham demonstrado a presença de T3 no cérebro
do feto antes do aparecimento da tireóide fetal (Davies, Cobin, 2000).
Atualmente, acredita-se que a concentração de TSH é reduzida no primeiro
trimestre, quando os valores plasmáticos de gonadotrofina coriônica (HCG) estão
mais elevados. Supõe-se que o excesso de HCG encontrado no primeiro trimestre
leve à estimulação de receptores de TSH, devido à presença de subunidade β em
ambos. Além disso, os receptores para TSH e HCG / LH são similares. Pequeno
aumento nas concentrações séricas das frações livres dos hormônios tireoidianos
resulta em diminuição das concentrações do TSH. Exemplo disso é observado em
grávidas com hiperêmese gravídica, quando os níveis de HCG estão acima dos
considerados normais. Há elevação da fração livre de T4 e diminuição das
concentrações de TSH, em aproximadamente 60 % dessas gestantes (Davies,
Cobin, 2000; Smallridge, 2002).
A resposta do TSH ao TRH aumenta entre a 16ª e 20ª semanas de gestação,
aparentemente devido ao efeito do estrogênio sobre a hipófise, que eleva o TRH
endógeno.
15
Dentre as adaptações da função tireoidiana, tem-se também o aumento dos
valores plasmáticos de T3, T4 e T3 r (Refetoff, 1989; Burrow et al, 1994), decorrente
das elevadas concentrações plasmáticas de TBG, induzidos pela ação dos
estrogênios, produzidos pela unidade feto-placentária (Maruo et at, 1992). Tais
hormônios levam ao aumento da síntese e liberação hepática da TBG (Guillaume et
al, 1985). Ocorre, ainda, maior capacidade de ligação dos hormônios tireoidianos à
TBG, ao contrário da associação à TBPA, que se encontra diminuída (Robbins et al.,
1978; Swahney et al, 1981). Verifica-se, também, aumento da meia vida da TBG
circulante que passa de quinze minutos para três dias. Isso se deve à elevação da
concentração de ácido siálico nas cadeias oligossacarídeas, alterando a estabilidade
e depuração da TBG no soro. A elevação da TBG inicia–se nas primeiras duas
semanas de gestação e persiste até o parto, duplicando–se em relação aos níveis
pré-gravídicos (Ain, Refetoff, 1988).
As concentrações de T3 eT4 aumentam significativamente durante os dois
primeiros trimestres de gestação, atingindo seu ápice por volta da 20 ª semana de
gravidez, mantendo-se elevada até o termo, retornando ao normal de quatro a seis
semanas pós-parto (Glinoer, 1997). As concentrações de tiroxina (T4) acompanham
as variações da globulina transportadora de tiroxina (TBG), devido à sua maior
afinidade quando comparada a triiodotironina (T3). Assim, a relação T3/T4 permanece
inalterada durante a gestação (Glinoer et al, 1990).
É consenso que ocorre aumento transitório da fração livre de T4 no primeiro
trimestre de gravidez, período que coincide com aumento das concentrações de
HCG, secretado pela placenta, que age como agonista do TSH (Lazarus e Kokandi,
16
2000). Os valores de T4 livre diminuem no segundo e terceiro trimestres, atingindo
taxas normais de referência. A razão desse declínio não é bem estabelecida.
Acredita-se que o TSH, os estrogênios e as proteínas transportadoras tenham
participação efetiva neste fato (Glinoer, 1997; Lazarus, 2002).
Embora as concentrações séricas de T3 e T4 estejam elevadas, as frações
livres desses hormônios encontram-se nos limites da normalidade. É consenso que
ocorre aumento transitório da fração livre de T4 no primeiro trimestre de gravidez
(Ramsay, 1991).
Fisiologicamente, na gravidez, pode-se esperar, portanto, valores maiores na
concentração sangüínea de TBG, T4 e T3 e valores normais de T4L, com pequeno
aumento dentro dos limites de normalidade (Glinoer et al, 1990; Brent, 1997; Vieira
et al, 2004) Fig. 2.
17
TBG
T4 total
hCG
TSH
T4 Livre
Semanas de gestação
10 20 30 40
(adaptado de Glinoer et al., 1990)
FIGURA 2. Valores de TBG, T4T, hCG, TSH e T4L durante a gravidez
Embora a gravidez leve a adaptações significativas, mas reversíveis, na função
tireoidiana, os achados associados com o estado hipermetabólico da gestação
normal podem sobrepor-se aos sinais e sintomas clínicos da doença tireoidiana.
A associação do hipotireoidismo com a gestação apresenta taxas de incidência
entre 2% e 5% (Klein et al, 1991). Parte dessas gestantes é assintomática, mas
apresentam concentrações plasmáticas elevadas de TSH e normais de hormônios
tireoidianos, caracterizando o estado subclínico da doença A doença clínica pode
ser sugerida pelo ganho excessivo de peso, intolerância ao frio, sonolência, dores
musculares, constipação e sintomas da síndrome do túnel do carpo (Ramsay, 1991;
Romaldini et al, 2004).
18
O hipotireoidismo na gravidez associa-se a abortamentos espontâneos,
abortamentos de repetição, anemia, pré-eclampsia, prematuridade, baixo peso ao
nascimento, morte fetal e perinatal. O hipotireoidismo materno pode resultar em
danos neurológicos irreversíveis para o concepto com disfunção psiconeurológica,
pois o desenvolvimento do cérebro fetal (com multiplicação neural, migração e
organização arquitetural) depende exclusivamente de hormônios de origem materna
Até o segundo trimestre, os hormônios tireoidianos maternos, são fornecidos por
transferência placentária ao feto e são necessários para o seu crescimento e
desenvolvimento. Após esse período, a tireóide fetal inicia sua própria produção
hormonal, contudo, apesar de exercer menor influência nesta fase, o papel dos
hormônios maternos mantém-se até o final da gravidez (Poppe, Glinoer, 2003;
Blazer et al, 2003).
1.3 Índice de massa corpórea (IMC) na gravidez
Há dificuldades em definir o que se entende por quantidade ou proporção
normal de gordura do organismo, já que sua distribuição é contínua nos grupos de
população e não há uma linha divisória entre pessoas normais e obesas (Santos
2003).
Tarui et al (1991) definem obesidade como o acúmulo excessivo de energia
corpórea sob a forma de gordura. A Organização Mundial de Saúde entende como
obesidade o grau de armazenamento de gordura no organismo, associado a riscos
para a saúde, devido à sua relação com complicações metabólicas (World Health
Organization, 2000). Já para American Association of Clinical Endocrinologists
19
(AACE/ACE Obesity Task Force, 1998), a obesidade é considerada como uma
complexa condição, multifatorial caracterizada pelo excesso de gordura corpórea,
devendo ser vista como uma desordem crônica que necessita de cuidados
constantes.
Recurso diagnóstico de fácil uso e de baixo custo recomendado para
caracterizar obesidade consiste no índice de massa corpórea (IMC); o mesmo se
expressa pelo quociente entre o peso em quilograma e o quadrado da altura em
metro. Também denominado índice de Quetelet, é recomendado para a medida de
obesidade populacional e na prática clínica (Garrow, Webster, 1985).
A partir do IMC, são estabelecidos distintos graus de obesidade nos adultos
entre 25 e 64 anos (Tab. 1).
TABELA1.Graus de obesidade segundo o índice de massa corpórea (IMC)
GRAU DE OBESIDADE IMC (Kg/m2)
Baixo peso
Normal
< 18,5
18,5 – 24,9
Sobrepeso 25 – 29,9
Obesidade I 30 – 34,9
Obesidade II 35 – 39,9
Obesidade III (extrema) >40
Fonte: adaptado World Health Organization, 2000
20
O Institute of Medicine (National Academy of Sciences, 1990) recomenda a
avaliação do estado nutricional materno, com base na classificação do IMC pré-
gestacional, para determinar o ganho de peso na gestação. Assim, mulheres que
apresentam baixo peso devem ter um ganho ponderal de 12,5 a 18,0 kg; gestantes
de peso adequado de 11,5 a 16,0 kg; mulheres com sobrepeso de 7,0 a 11,0 kg; e
gestantes obesas < 7,0 kg.
Adaptação do IMC para gestantes foi proposta por Atalah et al, em 1997,
e pode ser obtida da 6a até a 42ª semana de gestação. Pesquisadores
analisaram gestantes, com idade entre 18 e 35 anos, paridade inferior a quatro,
com gestação única e ausência de morbidades que pudessem interferir sobre o
crescimento fetal. Nas primeiras semanas, o critério para a classificação do
estado nutricional foi o mesmo adotado para o período pré-gestacional.
Estimou-se que o aumento de peso até a décima semana de gestação deveria
ser de 600g, o que equivale a 0,25 kg/m2 para mulher com 1,55 de altura. O
ganho de peso considerado ideal seria aquele com menor associação com
morbidade materna-fetal, correspondendo a 20% do peso inicial. O maior
ganho ocorreria entre a 20ª e a 30ª semana. Com base em dados
epidemiológicos, foi proposta a avaliação do estado nutricional da gestante
segundo o IMC por semana gestacional; essa medida é, atualmente, adotada
pelo Ministério da Saúde (Brasil. Ministério da Saúde, 2005).
21
1.4. Obesidade materna e função tireoidiana
Pinkney et al (1998) demonstraram haver correlação positiva entre
porcentagem de gordura corporal e TSH em indivíduos eutireoidianos.
Estudo nacional multicêntrico, realizado por Nucci et al, em 2001, mostrou
prevalência de 25% de grávidas com sobrepeso e obesidade, num total de 5.564
gestantes avaliadas.
A relação entre obesidade, complicações maternas e cesáreas foi
demonstrada por Weiss et al (2004), por meio de estudo multicêntrico prospectivo,
realizado em 16.205 gestantes. Os autores observaram taxas de pré-eclampsia,
macrossomia e diabetes gestacional aumentadas nas grávidas com IMC entre 30 e
34,9 kg ⁄ m2, e com IMC ≥ 35, classificada pelos autores como obesas e obesas
mórbidas, respectivamente. A taxa de cesárea foi de 47,4% nas gestantes obesas
mórbidas, comparadas com 20,7% no grupo de controle formado por grávidas não-
obesas.
Cedergren, 2004, avaliou, em estudo de coorte, 245.526 mulheres portadoras
de gestação única, de termo, que foram distribuídas em cinco grupos segundo o IMC
apresentado e em três grupos de acordo com o ganho ponderal adquirido na
gestação, inferior a 8 kg, entre 8 e 16 kg e superior a 16 kg. Concluiu que as
mulheres obesas podem beneficiar-se com um baixo ganho ponderal. A pré-
eclampsia, parto cesáreo e recém-nascidos grandes para a idade gestacional estão
relacionados ao ganho ponderal excessivo ao longo da gestação.
22
Estudo prospectivo, que envolveu 4.341 gestantes nulíparas, portadoras de
gestação única, apresentação cefálica, com idade gestacional entre 37 e 42
semanas e início de trabalho de parto de forma espontânea, mostrou que a
obesidade influiu na maior incidência de cesárea (Bergholt et al, 2007).
A associação entre a função tireoidiana e o IMC foi estudada por diferentes
autores em diferentes populações, entretanto não foram encontrados até o momento
estudos realizados em gestantes.
Uma possível relação entre a função tireoidiana e o IMC foi estudada por
Iacobellis et al em 2005. Avaliaram 87 mulheres obesas, sem doença tireoidiana ou
outras comorbidades e observaram que aquelas com IMC > 40 kg/m apresentam
concentrações séricas superiores de TSH quando comparadas às mulheres com
IMC < 40 kg/m. O TSH mostrou correlação positiva com o IMC.
Em estudo realizado, na população geral, por Knudsen et al (2005), foi
verificada associação positiva entre o IMC e o TSH e associação negativa entre o
IMC e T4L. Concluíram que os resultados obtidos sugerem que a função tireoidiana
pode ser um dos diferentes fatores determinantes para o aumento de peso corpóreo
da população.
Em estudo realizado em crianças por Reinehr em 2006, a relação entre
obesidade e alteração da função tireoidiana foi demonstrada, do que se concluiu que
concentrações plasmáticas de TSH são mais elevadas em crianças obesas (n=246)
23
que não obesas (n=71). Considerou o aumento hormonal como conseqüência e não
causa da obesidade.
Michalaki et al, em 2006, avaliaram 144 adultos (110 homens e 34 mulheres),
portadores de obesidade mórbida. Observaram elevadas concentrações plasmáticas
de TSH, com prevalência de hipotireoidismo clínico e subclínico elevadas (19,5%).
Em estudo que envolveu 361 mulheres e 40 homens, eutireoidianos com
idade entre 2 e 48 anos, realizado por Manji et al (2006), não foi encontrada
associação entre o IMC e as concentrações plasmáticas de TSH e T4L.
Várias complicações podem advir relacionadas tanto ao aumento do peso no
ciclo gravídico puerperal, quanto à inadequada função tireóidea no mesmo período.
Apesar da relevância do tema, quando analisamos os trabalhos relacionados aos
graus de obesidade e função tireoidiana, não encontramos, até o presente, dados na
literatura, o que justifica nosso interesse pelo tema.
24
2. OBJETIVOS
25
1. Correlacionar o índice de massa corpórea materno com as concentrações
plasmáticas de tireotrofina (TSH) e tiroxina livre (T4L) consoante a idade
gestacional;
2. Quantificar as concentrações plasmáticas de tireotrofina (TSH) e tiroxina livre
(T4L) segundo o índice de massa corpórea.
26
3. CASUÍSTICA E MÉTODO
27
O protocolo do presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa
em seres humanos da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e
seguiu a Resolução do Conselho Nacional de Saúde 196 / 96, de 10 de outubro de
1996 (Anexo 13). As gestantes concordaram em participar do estudo, e anuíram ao
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
3.1 Casuística
Para a realização deste estudo de corte transversal, foram selecionadas 334
gestantes atendidas no Serviço de Pré-Natal do Departamento de Obstetrícia e
Ginecologia (DOGI) da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo
(ISCMSP), entre julho de 2006 e janeiro de 2008.
A idade gestacional foi determinada por ultra-sonografia realizada antes da
20.ª semana de gravidez estimada pela data da última menstruação. Ela foi
calculada em semanas completas. Quando necessário, as frações, representadas
por dias de gestação, foram consideradas da seguinte forma: (a) 1, 2, 3 dias
considerou-se o número de semanas completas, extraindo-se as frações, e (b) 4, 5,
6 dias considerou-se a semana seguinte.
O índice de massa corpórea (IMC) foi calculado de acordo com peso e altura,
aferidos durante a consulta de pré-natal, de acordo com a equação abaixo proposta
por Garrow et al.(1985):
28
IMC: ___ PESO (kg)_____ ALTURA (m) 2
Os critérios de exclusão adotados foram:
• Uso de medicamentos como amiodarona, glicocorticóide, β-bloqueadores,
• fenitoína sódica, heparina, lítio e salicilatos.
• Gestação múltipla.
• Diagnóstico clínico de doença tireoidiana anterior à seleção.
• Impossibilidade de confirmação de idade gestacional.
3.1.1. Caracterização da população
Com base nos critérios adotados, foram selecionadas 334 gestantes com
idade entre 14 e 49 anos, sendo a faixa etária determinada pela demanda da
população atendida. A idade gestacional variou entre seis e 39 semanas (Anexos 1
e 2).
Para verificar a presença de correlação entre o IMC apresentado e as
concentrações plasmáticas de TSH e T4L, as grávidas selecionadas foram
inicialmente distribuídas em dois grupos, adotando-se como critério a idade
gestacional (IG) apresentada no momento da seleção. Assim, formaram-se os
grupos A e B. O grupo A (GA), composto por 54 gestantes com IG inferior a 14
semanas, e o grupo B (GB), formado pelas 280 restantes com IG igual ou superior a
14 semanas.
Posteriormente, para quantificar as concentrações plasmáticas de TSH e T4L
as 334 gestantes foram reagrupadas em dois novos grupos:estudo e controle
29
No Grupo de Estudo (GE), foram incluídas 195 mulheres de acordo com IMC,
que foram subdivididas:
GE-1 (n=49) gestante com baixo peso;
GE-2 (n=99) gestantes com sobrepeso;
GE-3 (n=47) gestantes com obesidade.
Nosso grupo controle (GC) foi constituído por 139 grávidas com IMC normal.
As grávidas dos grupos GE-1 GE-2 e GE-3 foram divididas em dois
subgrupos, A e B, consoante a idade gestacional (IG): até 14 semanas e superior a
14 semanas respectivamente. No grupo GE-1A, foram incluídas 2 gestantes com IG
até 14 semanas; no GE 1B- 47 grávidas com IG acima de 14 semanas; no GE-2A,
18 gestantes com IG até 14 semanas; no GE- 2B, 81 grávidas com IG acima de 14
semanas; no GE-3A, 11 gestantes com IG menor que 14 semanas; no GE-3A, 36
gestantes com IG acima ou igual a 14 semanas. O grupo controle subdividiu-se em
GC-A, constituído por 23 gestantes com IG inferior a 14 semanas, e GC-B, com 116
gestantes com IG superior a 14 semanas (Tab. 2).
30
TABELA 2. Distribuição das gestantes de acordo com o IMC e idade gestacional
Os dados referentes ao estado nutricional das gestantes segundo o índice de
massa corporal (IMC) por semana gestacional são apresentados no Anexo 3.
3.2 Método
3.2.1 Quantificação de TSH e de T4 livre
Das gestantes dos grupos de estudo e controle foram colhidos 6 mL de
sangue por punção venosa periférica, em tubo seco. As análises desse material
foram processadas no Laboratório de Medicina Nuclear (Nuclimagem), serviço
conveniado com a Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.
No mesmo ensaio, foram quantificadas as concentrações plasmáticas de
tireotrofina (TSH) e tiroxina livre (T4L), pela técnica de imunofluorimetria por tempo
Grupos Estudo (GE)
(n=195)
Controle (GC)
(n=139)
Subgrupos 1
(Baixo peso)
2
(Sobrepeso)
3
(Obesidade)
(Peso adequado)
A
< 14 semanas 2 18 11 23
B
>14 semanas 47 81 36 116
31
resolvido com uso de aparelho automatizado (AutoDelfia Wallac). Foram utilizados
kits fornecidos pela PerkinElmer do Brasil Ltda– SP, a saber:
Kit AutoDELFIATM h TSH Ultra
Valores de referência: 0,4 a 5,3 µU / mL
Kit AutoDELFIATM Free Thyroxine (T4L)
Valores de referência: 0,7 a 1,6 ng / dL.
Os passos técnicos para a realização do exame são expostos no Anexo 12.
3.3. Análise estatística:
As análises estatísticas foram feitas usando-se o software estatístico SPSS
versão 13.0. (Statistical Package for the Social Sciences) e o GraphPad InStat 3.06.
A aplicação da Análise de Correlação de Pearson foi utilizada com o intuito de
verificar possível correlação entre os valores plasmáticos de TSH, T4L e IMC.
O teste não paramétrico de Mann-Whitney foi utilizado para a análise das
concentrações plasmáticas de TSH e T4L nos diferentes grupos, estratificados de
acordo com o IMC materno e idade gestacional apresentada.
O nível de significância adotado foi de 5%.
32
4.RESULTADOS
33
4.1 Correlação entre o índice de massa corpórea e as concentrações de
TSH e T4L
Para verificar a presença de correlação entre o IMC e as concentrações de
TSH e T4L, foi utilizado o índice de correlação de Pearson.
4.1.1 Idade gestacional inferior a 14 semanas:
4.1.1.1 TSH x IMC
Não foi encontrada correlação estatisticamente significante entre o IMC e o
TSH (r= 0,266 p= 0,052).Conforme demonstrado no gráfico1.
GRÁFICO1: Correlação entre o IMC e o TSH em gestantes com idade gestacional menor que 14 semanas
TSH(µU/ mL)
IMC (kg/ m2)
34
4.1.1.2 T4L x IMC
Ao analisar a correlação existente entre o IMC e T4L, observou-se associação
negativa entre as variáveis analisadas (r = -0,312 p=0,022), conforme demonstra o
gráfico 2.
GRÁFICO 2: Correlação entre o IMC e T4L em gestantes com Idade gestacional menor que 14 semanas
IMC (kg/ m2)
T4L(ng/ dL)
35
4.1.2 Idade gestacional superior ou igual a 14 semanas:
4.1.2.1 TSH x IMC
A análise do índice de correlação entre o IMC e o TSH não se mostrou
estatisticamente significante (r=0, 036 p=0, 548), conforme ilustra o gráfico 3.
GRÁFICO 3: Correlação entre o IMC e o TSH em gestantes com idade gestacional maior ou igual a 14 semanas
IMC (kg/ m2)
TSH(µU/ L)
36
4.1.2.2 T4L x IMC
Encontrou-se correlação negativa estatisticamente significante entre o IMC
e T4L nas gestantes com idade gestacional superior ou igual a 14 semanas (r = -
0,137 p=0,022), representada no gráfico 4.
GRÁFICO 4: Correlação entre o IMC e T4L em gestantes com idade gestacional maior ou igual a 14 semanas
T4L(ng/ dL)
IMC (kg/ m2) IMC (kg/ m2)
37
4.2 Quantificação das concentrações plasmáticas de TSH e T4L segundo o
índice de massa corpórea
As 334 gestantes selecionadas foram distribuídas em dois grupos, baseados
no índice de massa corpórea (IMC) apresentado. O grupo com IMC alterado
denominou-se grupo de estudo (GE), sendo composto por 195 grávidas (58,4%), e
as 139 (41,6%) restantes formaram o grupo de controle.
De acordo com a idade gestacional, as grávidas foram divididas em dois
subgrupos: A, com IG até 14 semanas, e B, com IG igual ou superior a 14 semanas.
(Tab.3).
TABELA 3: Distribuição do grupo de estudo segundo a idade gestacional em
semanas
Idade Gestacional
1
(baixo peso)
Grupo de estudo (GE)
2
(sobrepeso)
3
(obesidade)
Grupo controle
(GC)
A
(<14 semanas)
02
(0,6 %)
18
(5,4%)
11
(3,3 %)
23
(6,9%)
B 47 81 36 116
(>de 14semanas) (14,1%) (24,2 %) (11,0 %) (34,7%)
Total 49
(14,7 %)
99
(29,6 %)
47
(14,1 %)
139
(41,6%)
38
As gestantes foram, então, incluídas nos grupos da seguinte forma: no GE-
1A: 2 com IG até 14 semanas; no GE 1B: 47 com IG igual ou superior a 14
semanas; no GE-2A: 18 com IG até 14 semanas; no GE-2B: 81 com IG acima de 14
semanas; no GE-3A: 11 com IG até 14 semanas; e no GE-3A: 36 com IG acima de
14 semanas.
Nosso grupo controle (GC) foi constituído por 139 grávidas com IMC normal,
das quais 23 (6,9%) apresentaram IG inferior a 14 semanas (GC-A), e 116 (34,7%)
com IG superior a 14 semanas (GC-B).
4.2.1 Idade gestacional inferior a 14 semanas:
4.2.1.1 TSH x IMC
A análise dos grupos de estudo (GE-2A e GE-3A) e controle, em relação às
concentrações de TSH, encontra-se na Tab. 4.
Grupo (n=54) Mediana V. máximo V.
mínimo Mann-Whitney (p)
Controle
(GC = 23) 1,27 4,92 0,16
Sobrepeso
(GE-2A=18) 1,55 6,21 0,42 0, 546
Obesas
(GE-3A = 11) 3,46 21,60 0,63 0, 034
TABELA 4: Distribuição de TSH (µU / mL) nos grupos de estudo e controle com
idade gestacional menor que 14 semanas
39
No grupo GE-2A não foi encontrada diferença estatisticamente significante
entre as medianas de TSH do grupo controle e do grupo com sobrepeso (Mann-
Whitney, p=0, 546).
Ao contrário, a diferença obtida entre as medianas de TSH do grupo controle
e do grupo GE-3A demonstrou ser estatisticamente significante (Mann-Whitney, p=0,
034).
4.2.1.2 T4L x IMC
A análise dos grupos de estudo (GE-2A e GE-3A) e controle, em relação às
concentrações de T4 livre, está exposta na Tab 5.
Grupo (n=54) Mediana V. máximo V. mínimo Mann-Whitney (p)
Controle
(GC = 23) 0,90 1,10 0,70
Sobrepeso
(GE-2A=18) 0,80 1,10 0,70 0, 027
Obesas
(GE-3A = 11) 0,80 1,00 0,60 0, 034
TABELA 5: Distribuição de T4L(ng/dL) nos grupos de estudo e controle om idade gestacional menor que 14 semanas
O resultado obtido da análise realizada entre as medianas das concentrações
plasmáticas de T4L entre os grupos de estudo (GE-2A) e controle resultou
estatisticamente significante (Mann-Whitney, p=0, 027). Assim como a diferença
40
encontrada entre as medianas de T4L do grupo (GE-3A) e o grupo controle (Mann-
Whitney, p=0, 034).
4.2.2 Idade gestacional superior ou igual a 14 semanas:
4.2.2.1 TSH x IMC
Os valores das medianas das concentrações de TSH, no grupo de estudo com
IG igual ou superior a 14 semanas (GE-1B, GE-2B, GE-3B), encontram-se na Tab. 6.
Grupo (n=280) Mediana V. máximo V. mínimo Mann-Whitney (p)
Controle
(GC = 116) 1,66 9,00 < 0,03
Baixo peso
(GE-1B= 47) 2,11 3,82 < 0,03 0, 009
Sobrepeso
(GE-2B = 81) 1,72 6,80 < 0,03 0, 380
Obesas
(GE-3B = 36) 2,03 4,04 0,39 0, 335
TABELA 6: Distribuição de TSH (µU/mL) nos grupos de estudo e controle com idade
gestacional igual ou maior que 14 semanas
Observa-se que somente a diferença encontrada entre as medianas das
concentrações plasmáticas de TSH entre o grupo GE-1B e o grupo GC (Mann-
Whitney, p = 0,009) resultou estatisticamente significante. Não foram encontradas
diferenças estatisticamente significantes entre as medianas das concentrações de
41
TSH do grupo de controle e dos grupos GE -2B (Mann-Whitney , p = 0,380) e GE-3B
(Mann-Whitney , p = 0,335).
4.2.2.2 T4L x IMC
As diferenças entre as medianas obtidas nas concentrações de T4L nos
grupos de estudo e controle podem ser apreciadas na Tab.7.
Grupo (n=280) Mediana V. máximo V. mínimo Mann-Whitney (p)
Controle
(GC = 116)
0,8
5,1
0,5
Baixo peso
(GE-1B= 47)
0,8
2,2
0,6
0, 157
Sobrepeso
(GE-2B = 81)
0,8
2,4
0,5
0, 973
Obesas
(GE-3B = 36)
0,7
1,0
0,6
0, 040
TABELA 7: Distribuição de T4L(ng/dL) nos grupos de estudo e controle com idade
gestacional igual ou maior que 14 semanas
Nota-se que não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes
entre as medianas de T4L do grupo controle e dos grupos de estudo GE-1B (Mann-
Whitney, p= 0,157) e GE -2B (Mann-Whitney , p=0,973).
42
A diferença encontrada entre as medianas de T4L do grupo controle e do
grupo GE-3B resultou estatisticamente significante (Mann-Whitney, p=0, 040).
Cabe ressaltar que, em cinco das 334 gestantes selecionadas, foi
diagnosticada a doença clínica: três com hipertireoidismo (0,9%) e duas com
hipotireoidismo (0,6%). Oito foram os casos de hipotireoidismo subclínico (2,4%) e
13 (3,9%) de hipertireoidismo subclínico. A distribuição dos casos de acordo com a
idade gestacional encontra-se no Anexo10.
43
5.DISCUSSÃO
44
As alterações na função da glândula tireóide durante a gestação são
extremamente complexas. A produção, circulação e distribuição dos hormônios
tireoidianos estão alteradas (Brent, 1997). O aumento da produção hormonal
materna, em resposta às adaptações da fisiologia da tireóide durante a primeira
metade da gestação, prossegue até o seu término visando a compensar a
transferência dos hormônios tireoidianos e de iodo para o feto.
Faz-se necessário o conhecimento das diferentes adaptações imposta pela
gestação, para diferenciar as grávidas tireoidopatas daquelas que apresentam
apenas adaptações impostas pela fisiologia gestacional, uma vez que a segunda
mais freqüente endocrinopatia que acomete mulheres em idade reprodutiva é a
doença tireoidiana (Power, et al, 2004).
A gestação, por si só, leva a mulher a um risco que, quando associado a
fatores como a obesidade, podem predispor a maior morbi-mortalidade materno-
fetal. O período gestacional pode atuar como desencadeante da obesidade, ou
como agravante desta. (Cormillot et al,1977).
É bem reconhecido que disfunções evidentes da glândula tireóide são
associadas com mudanças no IMC, refletindo influências na massa e gordura
corporal (Manji et al, 2006).
45
Com base nesses fatos, considerou-se a hipótese de verificar em gestantes, a
presença de correlação entre o índice de massa corpórea (IMC) e as concentrações
de tireotrofina (TSH) e tireoxina livre (T4L), bem como quantificar as suas
concentrações em grávidas, estratificadas de acordo com seu estado nutricional.
A avaliação do estado nutricional das gestantes foi realizada mediante a
aplicação convencional do IMC ajustado à idade gestacional (Atalah et al,1997). O
método utiliza o aumento ponderal de acordo com as semanas de gravidez,
consistindo em quatro curvas correspondentes aos percentis 10, 25, 50 e 90. Esse
modelo, incorporado no manual técnico de "Assistência pré-natal" do Ministério da
Saúde do Brasil, foi o adotado para a realização deste estudo por permitir que a
seleção das gestantes fosse realizada a qualquer momento, durante o
acompanhamento pré-natal. Assim, excluíram-se os casos de informações
inadequadas do peso pré-gestacional, o que acarretaria prejuízo à avaliação do
estado nutricional materno. (Brasil. Ministério da Saúde, 2005)
Optou-se por estudo transversal, considerado o mais adequado às condições
locais, por minimizar possíveis perdas de casos e apresentar resultados
semelhantes a outros tipos de estudo.
Para a seleção das gestantes, foram levadas em conta aquelas que não
apresentavam doenças clínicas ou obstétricas detectadas até o momento da
seleção, incluindo a doença tireoidiana, e aquelas que não faziam uso de
medicamentos, exceto polivitamínicos prescritos por ocasião da gestação. Deveriam
possuir gestação única, com idade gestacional determinada e residir em São Paulo,
46
excluindo-se, assim, as provenientes de possíveis zonas endêmicas de deficiência
de iodo. Dessa forma, foram excluídas as grávidas que apresentavam condições que
pudessem interferir nos parâmetros tireoidianos analisados.
Após a seleção as gestantes foram distribuídas segundo a idade gestacional,
menor que 14 semanas e igual ou superior a 14 semanas. Isso se deve ao fato de
que entre a 9ª e 13ª semana de gestação a alteração mais marcante é a possível
supressão do hormônio tireoestimulante (TSH), coincidente com pico de
gonadotrofina coriônica humana (β-hCG). Esse hormônio, secretado pela placenta,
possui molécula homóloga ao TSH, na sua subunidade alfa, agindo, por
conseguinte, como agonista. Desse modo, afastou-se possível interferência nos
resultados (Glinoer et al, 1990).
As concentrações plasmáticas de T4L e TSH, em conjunto, são indicadas
para diagnosticar e acompanhar as disfunções tireoidianas, por tal motivo optou-se
pela determinação desses hormônios no presente estudo.
O avanço tecnológico disponibilizou métodos altamente sensíveis e
automatizados para a avaliação da função tireoidiana, como o teste de
fluoroimunoensaio por tempo resolvido, utilizado neste estudo para a determinarção
das concentrações de TSH e T4L.O fluoroimunoensaio envolve técnica ultra-
sensível, capaz de determinar maior faixa de abrangência do hormônio, com isso
permite que disfunções mínimas possam ser detectadas (Stockigt, 2000; Romaldini
et al, 2004).
47
A escolha pela determinação da fração livre da tireoxina, e não a total,
justifica-se pelo fato de a primeira possuir atividade biológica e adicionalmente
eliminar potencial interferência de flutuações fisiológicas ou patológicas da globulina
transportadora de tireoxina (Kaplan, 1992; Vieira et al, 2004).
Das 334 gestantes selecionadas, foram detectadas concentrações
plasmáticas de TSH e / ou T 4 L alteradas em 26 (7,8%). A maior parte delas em
gestações acima de 14 semanas, fato este que pode ser atribuído ao maior número
de mulheres nessa fase da gestação (n=280).
Cinco tiveram diagnosticada a forma clínica da disfunção glandular: três com
hipertireoidismo (0,9%) e duas com hipotireoidismo (0,6%). Já os estados
subclínicos da doença, caracterizados apenas por alterações nas concentrações de
TSH estiveram presentes em 13 gestantes (3,9%) com hipertireoidismo subclínico
e em oito com hipotireoidismo subclínico (2,4%). Resultados semelhantes foram
encontrados por Rodrigues et al (2007), que constataram disfunção tireoidiana em
8 % da gestantes analisadas.
Com o objetivo de verificar a existência de correlação entre o IMC
apresentado e as concentrações plasmáticas de TSH e T4L, as 334 gestantes foram
distribuídas em dois grupos de acordo com a idade gestacional (IG), por ocasião da
seleção: Grupo A, composto por 54 gestantes com IG inferior a 14 semanas; e
Grupo B, composto por 280 gestantes com IG igual ou superior a 14 semanas.
48
Não se encontrou correlação estatisticamente significante entre o IMC e o
TSH tanto no Grupo A, quanto no Grupo B. Houve correlação negativa entre o IMC
e T4L em ambos os grupos.
Poucos são os estudos encontrados que avaliaram a relação entre o IMC e a
função hormonal da tireóide. Nenhum deles realizado em gestantes.
No presente estudo, encontrou-se correlação negativa entre o IMC e T4L
tanto nas grávidas com idade gestacional inferior a 14 semanas, como naquelas com
idade gestacional superior ou igual a 14 semanas. O que sugere que, à medida que
aumenta o IMC, diminuem as concentrações plasmáticas de T4L. Essa relação não
foi observada entre o IMC e o TSH.
Esses achados sugerem que pequenas variações na secreção de T4L, ainda
que dentro dos valores de normalidade para o método, podem estar associadas a
algum efeito sobre o IMC, independente da idade gestacional.
De um total de 334 gestantes, 146 (43,7%) apresentavam obesidade ou
sobrepeso, número superior às 139 (41,6%), que apresentavam peso adequado, e
às 49 com baixo peso.
Após a estratificação das gestantes de acordo com o índice de massa
corpórea (IMC) apresentado, observou-se que apenas duas delas apresentavam
baixo peso em IG inferior a 14 semanas (GE-1A). Pela sua baixa expressão, o grupo
GE-1 A não foi considerado na análise estatística.
49
Na análise do grupo de gestantes com IG inferior a 14 semanas, apenas a
mediana das concentrações de TSH do grupo de obesas (GE- 3A) mostrou diferença
estatisticamente significante em relação ao grupo controle.
Resultados semelhantes foram obtidos por Kok et al (2005), que
demonstraram ser a secreção de TSH significativamente elevada em mulheres
obesas, mostrando associação entre os valores do hormônio com o IMC, mas este o
estudo não envolvia gestantes.
No grupo GE - 2A, não foi encontrada diferença estatisticamente significante
entre as medianas de TSH do grupo controle e do grupo com sobrepeso.
A análise entre as medianas das concentrações plasmáticas de T4L mostrou
diferença estatística no grupo de obesas (GE- 3A) e sobrepeso (GE-2A) quando
comparadas ao grupo controle em gestações até 14 semanas.
Os resultados obtidos no presente estudo sugerem a presença de alterações
mínimas na secreção hormonal tireoidiana das gestantes classificadas como obesas,
alterações estas, não suficientes para representar uma disfunção, mas sim uma
adaptação glandular frente à situação de maior risco representada pelo aumento de
peso. As alterações ponderais no início da gestação não são expressivas o
suficiente. Assim, atribui-se às alterações na secreção de TSH a adaptação crônica
glandular adiante da maior necessidade em estimular os receptores tireotróficos
teciduais, mas dentro ainda do padrão de normalidade.
50
Nas gestações com IG igual ou superior a 14 semanas, observou-se que
resultou estatisticamente significante somente a diferença encontrada nas medianas
das concentrações plasmáticas de TSH entre as gestantes com baixo peso (GE -1B)
e o grupo controle. As diferenças obtidas nas medianas das concentrações de TSH
no grupo de obesas (GE-3B) e sobrepeso (GE-2B) não se mostraram
estatisticamente significantes.
Sabe-se que a desnutrição pode acarretar alterações no eixo hipotálamo-
hipófise-tireoidie já que a concentração das proteínas carregadoras TBG, pré-
albumina e albumina se encontram diminuídas; porém, em fase inicial, o referido
eixo consegue manter as frações livres dos hormônios frente à diminuição de T3 e
T4 totais. Já na forma mais prolongada, os mecanismos adaptativos são ineficientes,
o que resulta em aumento na secreção de TSH e resposta exagerada do TSH ao
TRH. A gestação pode acelerar o processo de desnutrição protéica, que pode
expressar-se pela elevação das concentrações de TSH, embora dentro dos valores
de normalidade e produção hormonal tireoidiana normal, demonstrando, assim, a
ação do mecanismo compensatório glandular.
A mediana das concentrações de T4L no grupo de obesas (GE-3B) resultou
estatisticamente significante quando comparada àquela no grupo de controle. No
grupo de gestantes com baixo peso (GE-1B) e sobrepeso (GE-2B), as diferenças
encontradas não se mostraram estatisticamente significante.
Em face do importante papel dos hormônios tireoidianos na regulação da
termogênese, as alterações encontradas podem justificar o fato de o grupo de
51
obesas apresentar concentrações de T4L relativamente diminuídas em relação às
apresentadas pelas não-obesas. Deve-se salientar que as medianas das
concentrações encontradas estão dentro dos valores de referência do método e não
apresentam significado clínico.
Este estudo mostrou que as anormalidades na função tireoidiana são
freqüentes e podem influenciar, e até mesmo ser influenciadas por diferentes fatores
como o estado nutricional da gestante. Logicamente, essa relação é mais evidente
quando existe a doença tireoidiana associada. Sugere ainda que a função da
tireóide pode guardar relação com o estado nutricional da gestante.
Vários são os fatores que podem interferir na evolução e no prognóstico da
gravidez, dentre eles o estado nutricional materno e o adequado funcionamento
tireoidiano.
Cabe ressaltar que, neste estudo, foram diagnosticados 26 casos de
disfunções tireoidianas em gestantes que desconheciam tal condição, sendo a maior
parte delas em gestações acima de 14 semanas, o que pode ser atribuído ao maior
número de mulheres selecionadas nessa fase da gestação (n=280). As gestantes
foram encaminhadas para seguimento e tratamento no serviço de endocrinologia.
Assim, a ação interdisciplinar permitiu que complicações acometessem o binômio
materno-fetal.
Este estudo sugere que oito em cada 100 gestantes atendidas no sistema de
saúde deixariam de apresentar diagnósticos de distúrbios da tireóide, quer na sua
52
forma clínica, quer subclínica, por apresentarem muitas vezes sinais ou sintomas
que são mascarados pelas adaptações próprias do ciclo gestatório, ficando, desse
modo, sujeitas a uma sorte de infortúnios que poderiam culminar com o malogro da
gestação.
Apesar de muitos serem os trabalhos envolvendo a doença tireoidiana e a
gestação, não se encontraram referências a estudos direcionados ao estado
nutricional materno e às alterações da função glandular. O período gestacional
envolve uma série de adaptações, que exigem um perfeito funcionamento de
diferentes sistemas, permitindo-se, dessa forma, o desenvolvimento fetal sem
comprometimento materno. A preocupação com a obesidade, perante a epidemia
mundial que representa, vem sendo motivo de inúmeros estudos em diferentes
populações, mas em gestantes ainda se restringe a complicações neonatais e ao
tipo de parto com suas complicações.
Apesar de não ser o objetivo, este estudo chama a atenção para a alta
prevalência de gestantes com sobrepeso e obesidade. Essas mulheres têm
necessidade de ser identificadas e monitoradas ao longo do ciclo gestatório. A
avaliação do estado nutricional dessas gestantes deve contribuir para o controle do
seu ganho de peso, com o objetivo final de colaborar para a redução das
complicações do binômio materno-fetal, assim como para a redução das taxas de
partos operatórios.
A gravidez é, sem dúvida, um importante período do ciclo vital da mulher.
Constitui um momento ideal para a promoção da saúde, pela procura por
53
atendimento pré-natal. Justifica-se, pois, a necessidade de maior atenção ao
adequado funcionamento tireoidiano e ainda ao estado nutricional materno, visto que
a associação obesidade e gestação é um problema de saúde pública e contribui
para aumento da morbidade materna e fetal. As mulheres identificadas com excesso
de peso na gravidez devem ser consideradas como gestantes de risco e receber
atenção diferenciada.
54
6. CONCLUSÕES
55
Os resultados obtidos por este estudo sugerem que:
1. Não houve correlação entre o índice de massa corpórea (IMC) e a tireotrofina
(TSH) nos diferentes períodos gestacionais estudados.
2. Houve correlação negativa entre o índice de massa corpórea (IMC) e tiroxina
livre (T4L), independente da idade gestacional.
3. As concentrações de tireotrofina (TSH) mostraram-se elevadas no grupo de
gestantes obesas com idade gestacional inferior a 14 semanas e no grupo de
gestantes com baixo peso com idade superior ou igual a 14 semanas.
4. As concentrações de tiroxina livre (T4L) mostraram-se significantemente
diminuídas nas gestantes obesas independente da idade gestacional e nas
gestantes com sobrepeso em gestação inferior a 14 semanas.
56
7. ANEXOS
57
ANEXO 1: Distribuição da idade materna e desvios-padrão de acordo com a
idade gestacional
Grupo (n)
Idade
materna
± DP
Mediana V. máximo V. mínimo
<14 sem
(54) 27,5 ± 5,70 27,0 39,0 14,0
≥14 sem
(280) 28,6 ± 7,33 28,0 49,0 14,0
ANEXO 2: Distribuição média da idade gestacional e desvios-padrão de acordo
com a idade gestacional
Grupo (n)
Idade
gestacional
± DP
Mediana V.
máximo V. mínimo
<14 sem
(54) 11,2 ± 2,15 11,5 13,0 6,0
≥14 sem
(280) 25,8 ± 6,54 26,0 39,0 14,0
58
ANEXO 3: Avaliação do estado nutricional da gestante segundo o índice de
Massa Corporal – IMC por semana gestacional
Semana Gestacional
Baixo Peso Adequado
Sobrepeso Obesidade
IMC≤ IMC entre IMC entre IMC≥ 6 19,9 20 24,9 25 30 30,1 8 20,1 20,2 25 25,1 30,1 30,2 10 20,2 20,3 25,2 25,3 30,2 30,3 11 20,3 20,4 25,3 25,4 30,3 30,4 12 20,4 20,5 25,4 25,5 30,3 30,4 13 20,6 20,7 25,6 25,7 30,4 30,5 14 20,7 20,8 25,7 25,8 30,5 30,6 15 20,8 20,9 25,8 25,9 30,6 30,7 16 21 21,1 25,9 26 30,7 30,8 17 21,1 21,2 26 26,1 30,8 30,9 18 21,2 21,3 26,1 26,2 30,9 31 19 21,4 21,5 26,2 26,3 30,9 31 20 21,5 21,6 26,3 26,4 31 31,1 21 21,7 21,8 26,4 26,5 31,1 31,2 22 21,8 21,9 26,6 26,7 31,2 31,3 23 22 22,1 26,8 26,9 31,3 31,4 24 22,2 22,3 26,9 27 31,5 31,6 25 22,4 22,5 27 27,1 31,6 31,7 26 22,6 22,7 27,2 27,3 31,7 31,8 27 22,7 22,8 27,3 27,4 31,8 31,9 28 22,9 23 27,5 27,6 31,9 32 29 23,1 23,2 27,6 27,7 32 32,1 30 23,3 23,4 27,8 27,9 32,1 32,2 31 23,4 23,5 27,9 28 32,2 32,4 32 23,6 23,7 28 28,1 32,3 32,5 33 23,8 23,9 28,1 28,2 32,4 32,6 34 23,9 24 28,3 28,4 32,5 32,7 35 24,1 24,2 28,4 28,5 32,6 32,8 36 24,2 24,3 28,5 28,6 32,7 32,9 37 24,4 24,5 28,7 28,8 32,8 33 38 24,5 24,6 28,8 28,9 32,9 33 39 24,7 24,8 28,9 29 33 33,1 40 24,9 25 29,1 29,2 33,1 33,2 41 25 25,1 29,2 29,3 33,2 33,3 42 25 25,1 29,2 29,3 33,2 33,3
Fonte: Atalah et al, 1997
59
ANEXO 4: Passos Técnicos do Método Imunoensaio por Fluorometria de Fase
Sólida
I. Amostra do soro do paciente é dispensada em fase sólida (poço de placa de
microtitulação)
II. Adição de reagente (antígeno ou anticorpo) marcado com Európio.
III. O tempo de incubação e a afinidade do anticorpo são padronizados de maneira
a não interferir significativamente na fração hormonal da amostra.
IV. Lavagem dos poços da amostra.
V. Adição de solução Enhancement (altamente fluorescente)
VI. Registro por sistema externo computadorizado da leitura fluorométrica, para cada
tipo de hormônio e / ou anticorpo dosado, segundo curva padrão especifica para cada
kit .
60
ANEXO 5: Aprovação do Comité de Ética e Pesquisa em Seres Humanos
61
ANEXO 6: Distribuição de TSH no s subgrupos de acordo com o IMC e IG inferior a
14 semanas
GC GE – 1A GE – 2A GE – 3A
62
ANEXO 7: Distribuição de TSH no s subgrupos de acordo com o IMC e IG inferior a
14 semanas
63
ANEXO 8: Distribuição de TSH nos subgrupos de acordo com o IMC e IG igual
ou superior a 14 semanas
64
ANEXO 9: Distribuição de T4 L nos subgrupos de acordo com o IMC e IG
igual ou superior a 14 semanas
65
ANEXO 10: Distribuição dos casos de disfunção tireoidiana de acordo com a idade
gestacional
N= 334 < 14 semanas (n=54) ≥ 14semnas (n=280)
hipertireoidismo 03
Hipertireoidismo
subclínico 02 11
hipotireoidismo 02
Hipotireoidismo subclínico 02 06
Total 06 (1,8%) 20 (6%)
66
8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
67
AACE/ACE Obesity Task Force. Position statement on the prevention, diagnosis and treatment of obesity. Endocrine Practice. 1998; 4:297-350.
Ain KB, Refetoff S. Relationship of oligosaccharide modification to the cause of serum thyroxine-binding globulin excess. J Clin Endocrinol Metab. 1988; 66:1037-43.
Atalah E. Propuesta de um nuevo estandár de evaluacion nutricional em embarazadas. Rev Med Chile. 1997; 125:1429-36.
Bergholt T, Lim LK, Jorgensen JS, Robson MS. Maternal body mass index in the first trimester and risk of cesarean delivery in nulliparous women in spontaneous labor. Am J Obstet Gynecol. 2007; 196:163.e1-5.
Blazer S, Moreh-Waterman Y, Miller-Lotan R, Tamir A, Hochberg Z. Maternal hypothyroidism may affect fetal growth and neonatal thyroid function. Obstet Gynecol. 2003 102:232-41.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Ações Programáticas Estratégicas. Pré-natal e puerpério: atenção qualificada e humanizada: manual técnico. Brasília: Ministério da Saúde; 2005. 158 p. (Série A. Normas e Manuais Técnicos. (Direitos Sexuais e Direitos Reprodutivos - Caderno; n.5).
Brent GA. Maternal thyroid function: interpretation of thyroid function tests in pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 1997; 40:3-15.
Brown PI, Brasel JA. Endocrine changes in the malnourished child. In: Suskind RM, Lewinter-Suskind L, editors. The malnourished child. New York: Raven Press; 1990. (Nestlé Nutrition Worshop Series, v. 19)
Burrow GH. Thyroid status in normal pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71: 274-5.
Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetal thyroid function. N Engl J Med. 1994; 331:1072-8.
Cardoso LC, Figueiredo MDL, Domingos MG, Vaismanm, Carvalho DP.Sistema enzimático gerador de peróxido de hidrogênio – NADPH oxidase – na tireóide humana. Arq Bras Endocrinol Metab. 2000; 44:352-7.
Cedergren M, Maternal morbid obesity and the risk of adverse pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2004; 103:219-24.
68
Chopra IJ. An assessment of daily production and the significance of thyroidal secretion of 3, 3', 5' triiodothyronine (reverse T3) in man. J Clin Invest. 1976; 58:32-40.
Cormilot AFJ, Zukerfeld RO, Olkies A, Murua CW. Obesidad y embarazo. In: Cormilot AFJ, Zukerfeld RO, Olkies A, Murua CW. Obesidad. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana; 1977. p.258-64.
Davies TF, Cobin RH. Thyroid disease in pregnancy and the postpartum period. In: Cohen WR. Cherry and Merkatz’s complications of pregnancy.
5th . ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000; Chap. 22.
De Deken X, Wang D, Dumont JE, Miot F. Characterization of ThOX proteins as components of the thyroid H(2)O(2)-generating system. Exp Cell Res. 2002; 273:187-96.
Deitel M. Overweight and obesity worldwide now estimated to involve 1.7 billion people. Obes Surg. 2003; 13:329-30.
Douyon l, Schteingart DE. Effect of obesity and starvation on thyroid hormone, growth hormone, and cortisol secretion. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002; 31:173-89.
Dowling JT, Appleton WG, Nicoloff JT. Thyroxine turnover during human pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 1967; 27:1749-50.
Ehrenberg HM, Dierker L, Milluzzi C, Mercer BM. Prevalence of maternal obesity in an urban center. Am J Obstet Gynecol. 2002; 187:1189-93.
Filozof C, Gonzalez C, Sereday M, Mazza C, Braguinsky J. Obesity prevalence and trends in Latin-American countries. Obes Rev. 2001; 2:99-106.
Garrow JS, Webster J. Quetelet’s index (W/H2) as a measure of fatness. Int J Obes.1985; 9:147-53.
Georgiu S, Cristofidis I. Radioimmunoassay of free thyroxine (T4) using I-labeled T4 –IG complex with very large molecular weight. Clin Chem Acta. 1996; 244:209-20.
Gigante DP, Barros FC, Post CL, Olinto MT. Prevalência de obesidade em adultos e seus fatores de risco. Rev Saúde Pública. 1997; 31:236-46.
Glinoer D, De Nayer P, Bourdoux P, Lemone M, Robyn C, van Steirteghem A, et al. Regulation of maternal thyroid during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab.1990; 71:276-87.
Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev. 1997; 18: 404-33.
69
Glinoer D. Autoimmune thyroid disease and pregnancy. In: Werner & Ingbar's the thyroid: a fundamental and clinical text. 8th ed. Braverman LE, Tiger RD, editors. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. Chapter 86.
Guillaume J, Schussler GC, Goldman J. Components of the total serum thyroid hormone concentrations during pregnancy: high free thyroxine and blunted thyrotropin (TSH) response to TSH-releasing hormone in the first trimester. J Clin Endocrinol Metab. 1985; 60:678-84.
Hansen JT, Koppen BM. Atlas de fisiologia humana Netter. Porto Alegre: Artmed; 2003. 238p
Hoffenberg R, Ramsden DB. The transport of thyroid hormones. Clin Sci (London). 1983; 65:337-42.
Iacobellis G, Ribaudo MC, Zappaterreno A, Iannucci CV, Leonetti F. Relationship of thyroid function with body mass index, leptin, insulin sensivity and adiponectin in euthyroid obese women. Clin Endocrinol (Oxf). 2005; 62:487-91.
Ingbar SH. Autoregulation of the thyroid. Response to iodide excess and depletion. Mayo Clin Proc. 1972; 47:814-9.
Jebb SA. Aetiology of obesity. Br Med Bull.1997; 53:264-85.
Jensen DM, Damm P, Sorensen B, Molsted-Pedersen L, Westergaard JG, Ovesen P, et al. Pregnancy outcome and pre pregnancy body mass index in 2459 glucose tolerant Danish women. Am J Obstet Gynecol. 2003; 189:239- 44.
Kabyemela EA, Swinkels LM, Chuwa MM, Ross HA, Dolmans RW, Benraad TJ. Thyroid function studies in normal pregnant Tanzanian women. Am J Trop Med Hyg. 1996. 54:58-61.
Kaplan MM. Assessment of thyroid function during pregnancy. Thyroid. 1992; 2:57-61.
King JC. Physiology of pregnancy and nutrient metabolism. Am J Clin Nutr. 2000; 71:1218S-25S.
Klein RZ, Haddow JE, Faix JD, Brwon RS, Hermos RJ, Pulkkinen A, et al. Prevalence of thyroid deficiency in pregnant women. Clin Endocrinol (Oxf). 1991; 35: 41-6.
Knudsen N, Laurberg P, Rasmussen LB, Bulow I, Perrild H, Ovesen L, et al. Small differences in thyroid function may be important for body mass index and the occurrence of obesity in the population. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90:4019-24.
Kok SW, Roelfsema F, Overeem S, Lammers GJ, Frolich M, Meinders AE, et al. Altered setting of the pituitary-thyroid ensemble in hypocretin deficient narcoleptic men. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005; 288: E892-9.
70
Larsen PR, Davies TF, Schkumberger M-J,Hay ID. Thyroid physiology and diagnostic evaluation of patients with thyroid disorders. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams' textbook of endocrinology. 10ª ed. Philadelphia: WB Saunders. 2003; p.331-73.
Lazarus JH, Kokandi A. Thyroid disease in relation to pregnancy: a decade of change. Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 53:265-78.
Lazarus JH, Thyroid dysfunction: reproduction and postpartum thyroiditis. Semin Reprod Med. 2002; 20:381-8.
Manji N, Boelaert K, Sheppard MC, Holder RL, Gough SC, Franklyn JA. Lack of association between serum TSH or free T4 and body mass index in euthyroid subjects. Clin Endocrinol (Oxf). 2006; 64:125-8.
Mauo T, Katayama K, Matuso H, Anwar M, Mochizuki M. The role of maternal thyroid hormones in maintaining early pregnancy in
threatened abortion. Acta Endocrinol (Copenh). 1992;127:118-22
Mazzaferri EL. A tireóide. In: Mazzaferri EL. Endocrinologia. 3ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 1988. p. 49-197.
McLachlan SM, Rapoport B. Autoimmune response to the thyroid in humans: thyroid peroxidase: the common autoantigenic denominator. Int Rev Immunol. 2000; 19: 587-618.
Melmed S, Kleinberg D. Anterior pituitary. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams' textbook of endocrinology. 10ª ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003. p.177-279.
Mendonça CP. Práticas alimentares e de atividade física de mulheres obesas atendidas em unidades de saúde pública do município de Niterói: trajetórias e narrativas. Tese (Doutorado). Rio de Janeiro: Fundação Oswaldo Cruz. Escola Nacional de Saúde Pública; 2005.
Michalaki MA, Vagenakis AG, Leonardou AS, Argentou MN, Habeos IG, Makri MG, et al. Thyroid function in humans with morbid obesity. Thyroid. 2006; 16: 73-8.
Monteiro CA, Conde WL. A tendência secular da obesidade segundo estratos sociais: nordeste e sudeste do Brasil, 1975-1989-1997. Arq Bras Endocrinol Metab. 1999; 43:186-94.
Monteiro CA, D'A Benício MH, Conde WL, Popkin BM. Shifting obesity trends in Brazil. Eur J Clin Nutr. 2000; 54:342-6.
Moura EG, Moura CCP. Regulação da síntese e secreção de tireotrofina. Arq Bras Endocrinol Metab. 2004; 48:40-52.
71
Myles TD, Gooch J, Santoloya J. Obesity as an independent risk factor for infectious morbidity in patients who undergo cesarean delivery. Obstet. Gynecol. 2002; 100:959-64.
National Academy of Sciences. Institute of Medicine. Nutrition during pregnancy. Washington: National Academy Press; 1990.
Nucci LB, Schmidt MI, Duncan BB, Fuchs SC, Fleck ET, Britto MMS. Estado nutricional de gestantes: prevalência e desfechos associados à gravidez. Rev. Saúde Pública. 2001; 35 502-7.
Oddie TH, Fisher DA, Bernrd B, Lam RW. Thyroid function at birth in infants of 30 to 42 weeks' gestation. J. Pediatr. 1977; 90:803-6.
Pinkney JH, Goodrick SJ, Katz J, Johnson AB, Lightman SL, Coppack SW, et al. Leptin and the pituitary-thyroid axis: a comparative study in lean, obese, hypothyroid and hyperthyroid subjects. Clin Endocrinol (Oxf).1998; 49:583-8.
Poppe K, Glinoer D. Thyroid autoimmunity and hypothyroidism before and during pregnancy. Hum Reprod Update. 2003; 9:149-61.
Porterfield SP, Hendrich CE. The role of thyroid hormones in pre natal and neonatal neurological development-current perspectives. Endocrinol.Rev. 1993; 14:94-106.
Power ML, Kilpatrick S, Schulkin J, Diagnosing and managing thyroid disorders during pregnancy: a survey of obstetrician-gynecologists. J Reprod Med. 2004; 49:79-82.
Ramsay ID. The Thyroid Gland. In: Hytten FE, Chamberlain G, editors. Clinical physiology in obstetrics. 2nd ed. Oxford: Blackwell Scientific; 1991. p.358-65.
Refetoff S. Inherited thyroxine-binding globulin abnormalities in man. Endocrinol.Rev. 1989; 10:275-93.
Reinehr T, de Sousa G, Andler W. Hyperthyrotropinemia in obese children is reversible after weight loss and is not related to lipids. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91:3088-91.
Ritz P, Dumas JF, Salle A, Simard G, Malthiery Y, Rohmer V. Hormones thyroïdiennes et obésité. Ann Endocrinol (Paris). 2002; 63:135–9.
Robbins J, Cheng SY, Gershengorn MC, Glinoer D, Cahnmann HJ, Edelnoch H. Thyroxine transport proteins of plasma. Molecular properties and biosynthesis. Recent Prog Horm Res. 1978; 34: 477-519.
Rodrigues LP, Jorge SRPF, Roveran V, Yamano L, Vazquez ML, Lima SMRR, et al. Quantificação de anticorpos antitireoperoxidase e antitireoglobulina, tireotrofina e tiroxina livre em gestantes normais. Rev Bras Ginecol Obstet. 2007; 29:478-83.
72
Romaldini JH, Sgarbi JA, Farah CS. Disfunções mínimas da tireóide: hipotireiodismo subclínico e hipertireoidismo subclínico. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2004; 48:147-58.
Rosenberg TJ, Garbers S, Chavkin W, Chianson MA. Prepregnancy weight and adverse perinatal outcomes in an ethnically adverse population. Obstet Gynecol. 2003; 102:1022-7.
Roti E, Mineli R, Salvi M. Thyroid hormone metabolism in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord. 2000; 24(suppl.2):S113-5.
Santos RE. Relação da distribuição da gordura corpórea avaliada pela circunferência abdominal, densitometria duo-energética e ultra-sonografia com a resistência insulínica e o perfil lipídico em mulheres obesas e não obesas após a menopausa. Tese (Doutorado). São Paulo: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo; 2003.
Smallridge RC. Hypothyroidism and pregnancy. Endocrinologist. 2002; 12:454-64.
Stockigt JR. Limitations of serum thyroglobulin measurements. In: . Braverman LE, Tiger RD editors. Werner & Ingbar's the thyroid: fundamental and clinical text. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000. p. 376–89.
Swahney RC, Rastogi GK, Kumar M, Devi PK, Dash RJ. Relationship between thyrotropin thyroid hormones, thyroxine- binding globulin and estradiol - 17ß levels in normal pregnancy. Indian J Med Res. 1981; 73:41-52.
Tagliaferri M, Berselli ME, Calo G, Minocci A, Savia G, Petroni ML, et al. Subclinical hypothyroidism in obese patients: relation to resting energy expenditure,serum leptin, body composition, and lipid profile. Obes Res. 2001; 9:196–201.
Takasu N, Sato S, Tsukui T, Yamata T, Furihita R. Inhibitory action of thyroid hormone of the activation of adenyl cyclase-cyclic AMP system by thyroid stimulator hormone in human thyroid tissues from euthyroid subjects and thyrotoxic patients. J Clin Endocrinol. 1974: 39:772-8.
Tarui S, Tokunaga K, Fujioka S, Matsuzawa Y. Visceral fat obesity: anthropological and pathophysiological aspects. Int J Obes. 1991; 15(suppl.2): 8-15.
Taurog A. Thyroid hormone synthesis. In: Braverman LE, Utiger RD, editors.The thyroid: A fundamental and clinical text. 8th ed. New York: Lippincott-Raven; 2000. p. 85-91.
Utiger, RD.The thyroid: Physiology, hyperthyroidism, hypothyroidism, and the painful thyroid. In: Felig P, Baxter JD, Broadus AE, Frohman LA. Endocrinology and metabolism. 2nd ed. New York: McGraw–Hill Book; 1988. p.389-462.
Vaisman M, Rosenthal D, Carvalho DP. Enzimas envolvidas na organificação tireoideana do iodo. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2004; 48:7-13.
73
Vieira JGH, Kanashiro I, Tachibana TT, Ghiringhello MT, Hauache OM, Maciel RMB. Definição de valores normais de tiroxina livre durante a gravidez. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2004; 48:305-9.
Weiss JL, Malone FD, Emig D, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, et al. Obesity, obstetric complications and cesarean delivery rate – a population – based screening study. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190:1091–7.
World Health Organization. Obesity preventing and managing the global epidemic: report of a WHO consultation on obesity. Geneva: World Health Organization; 1998. 276 p. (WHO/NUT/NCD/98.1).
World Health Organization. Obesity: prevention and managing the global epidemic. Geneva: World Health Organization; 2000. (WHO Technical Report Series 894)
74
9. FONTES CONSULTADAS
75
Almeida NM. Dicionário de questões vernáculas. 3ª ed. São Paulo: Ática; 1996. 618p.
Almeida NM. Gramática metodológica da língua portuguesa. 45ª ed. São Paulo: Saraiva; 2007. 658p.
Andersom DM. Dicionário médico ilustrado Dorland. Tradução de Fernando Gomes do Nascimento 28ª ed. São Paulo: Manole;1999. 2217p. Clayton LT. Dicionário médico enciclopédico Taber. Tradução de Fernando Gomes do Nascimento 17ª ed. São Paulo: Manole; 2001. 2279p. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Comissão de Pós-Graduação. Normalização para apresentação de dissertações e teses. [on line] São Paulo: Comissão de Pós-Graduação; 2004. Disponível em: http://www.fcmscsp.edu.br/posgraduacao/arquivos/File/normastese_2004.pdf [23 maio 2008]
Houaiss A, Villar MS, Franco FMM. Dicionário Houaiss da língua portuguesa. Rio de Janeiro: Objetiva; 2001. 2922p.75
Rosner B. Fundamentals of biostatistics. 2nd ed. Boston: Duxbury Press; 1986. 584p.
Vieira S. Como escrever uma tese. 5ª ed. rev. ampl. São Paulo: Pioneira Thomson Learning. 1999. 102p.
Vieira JGH. Avaliação dos potenciais problemas pré-analíticos e metodológicos em dosagens hormonais. Arq Bras Endocrinol Metab. 2002; 46:9-15.
76
10. RESUMO
77
RESUMO
OBJETIVO: Correlacionar a o índice de massa corpórea materno com as concentrações plasmáticas de tireotrofina (TSH) e tiroxina livre (T4L) e quantificar as concentrações plasmáticas de tireotrofina (TSH) e tiroxina livre (T4L) segundo o índice de massa corpórea. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Estudo transversal analítico que envolveu 334 gestantes com idade entre 14 e 49 anos. A idade gestacional variou entre seis e 39 semanas, alocadas em dois grupos de acordo com a idade gestacional: inferior a 14 semanas (n=54), e igual ou superior a 14 semanas (n=280). As concentrações plasmáticas de tireotrofina (TSH) e tiroxina livre (T4L) foram determinadas pela técnica de imunofluorimetria mediante o uso de aparelho automatizado AutoDelfia Wallac. Para a análise estatística, foi utilizado o índice de Correlação de Pearson. Para quantificar as concentrações plasmáticas de TSH e T4L, as 334 gestantes foram distribuídas em grupos de estudo e controle No Grupo de Estudo (GE), foram incluídas 195 mulheres de acordo com IMC, assim subdivididas: GE-1 (n=49), gestante com baixo peso; GE-2 (n=99), gestantes com sobrepeso; e GE-3 (n=47), gestantes com obesidade. Nosso grupo controle (GC) foi constituído por 139 grávidas com IMC adequado. RESULTADOS: Observou-se associação negativa entre o IMC e as concentrações de T4L, independente da idade gestacional apresentada (p=0,022). Não houve correlação significante entre o IMC e as concentrações de TSH nas diferentes idades gestacionais estudadas. Nas gestantes com idade gestacional menor que 14 semanas, não se observou diferença estatisticamente significante entre as medianas de TSH do grupo com sobrepeso e grupo de controle (Mann-Whitney, p=0, 546). Ao contrário, a diferença obtida entre as medianas de TSH do grupo controle e do grupo de obesas resultou estatisticamente significante (Mann-Whitney, p=0, 034). A análise dos grupos de gestantes com sobrepeso e controle, em relação às concentrações de T4L, resultou estatisticamente significante (Mann-Whitney, p=0, 027). Assim como a diferença encontrada entre as medianas de T4L do grupo de grávidas obesas e do grupo controle (Mann-Whitney, p=0, 034). A análise das gestantes com idade gestacional igual ou superior a 14 semanas evidenciou que somente a diferença entre as medianas das concentrações plasmáticas de TSH entre as grávidas com baixo peso e controle (Mann-Whitney, p = 0,009) foi estatisticamente significante. Já a diferença encontrada entre as medianas de T4L foi estatisticamente significante apenas no grupo de obesas em relação ao controle (Mann-Whitney, p=0, 040). CONCLUSÃO: Os achados sugerem que pequenas variações na secreção de T4L, ainda que dentro dos valores de normalidade do método, podem estar associadas a algum efeito sobre o IMC em gestantes, independentes da idade gestacional. Não houve correlação entre o IMC e o TSH nos diferentes períodos gestacionais estudados. As concentrações de TSH mostraram-se elevadas no grupo de gestantes obesas com idade gestacional inferior a 14 semanas e no grupo de gestantes com baixo peso com idade superior ou igual a 14 semanas. As concentrações de T4L mostraram-se significantemente diminuídas nas gestantes obesas, independente da idade gestacional, e nas gestantes com sobrepeso em gestação inferior a 14 semanas.
78
11. ABSTRACTS
79
ABSTRACT
OBJECTIVE: Correlate the maternal body mass index to thyrotrophin (TSH) and free thyroxine (T4L) concentrations in plasma, and quantify thyrotrophin (TSH) and free thyroxine (T4L) concentrations in plasma according to the body mass index. METHODS: Analytic transversal study involving 334 pregnant women aged between 14 and 49 years old. Gestational age has varied between 6-39 weeks, allocated into two groups: lower than 14 weeks (n=54), and equal or higher than 14 weeks (n=280). Thyrotrophin (TSH) and free thyroxine (T4L) concentrations in plasma were determined by the immunofluorimetry technique though an AutoDelfia Wallac automated device. The Pearson’s correlation coefficient was used to perform the statistical analysis. In order to quantify TSH and T4L concentrations in plasma, all the 334 patients were divided into control and study groups. 195 women were included in the Study Group (SG), according to their MBI, being subdivided into: SG-1 (n=49) low-weight pregnant women; SG-2 (n=99) overweight pregnant women, and SG-3 (n=47) obese pregnant women. Our Control Group (CG) was comprised by 139 pregnant women with appropriate BMI’s. RESULTS: A negative association was realized between BMI and T4L concentrations, regardless of the gestational age presented (p=0.022). There was no significant correlation between the BMI and TSH concentrations in the different gestational ages studied. Pregnant women with less than 14 gestational weeks showed no significant statistical difference between TSH medians in the overweight and the control groups (Mann-Whitney, p=0.546). On the other hand, the difference obtained between the TSH medians in the control group and the obese patients group has shown to be statistically significant (Mann-Whitney, p=0.034). The analysis of the overweight and the control groups in relation to free T4L concentrations has also shown to be statistically significant (Mann-Whitney, p=0.027), as well as the difference between free T4L between obese and control groups (Mann-Whitney, p=0.034). The analysis of pregnant women with gestational ages equal to or higher than 14 weeks has indicated that only the difference between the medians in TSH plasma concentrations between low weight and control groups (Mann-Whitney, p=0.009) was statistically significant. Now, the difference found between the T4L medians was statistically significant only in the obese group in relation to control group (Mann-Whitney, p=0,040). CONCLUSION: Findings suggest that small variations in T4L concentration might be related to some effect over the BMI in pregnant women, regardless of their gestational age, despite being under usual values for the method. There was no correlation between the IMC and the TSH in the several gestational periods studied. TSH concentrations were high in the obese pregnant women group with gestational age lower than 14 weeks, and in the lower weight pregnant women group with gestational age equal to or higher than 14 weeks. T4L concentrations have shown to be significantly reduced in obese pregnant women, regardless of the gestational age, as well as in over weight women with gestational age lower than 14 weeks.
Livros Grátis( http://www.livrosgratis.com.br )
Milhares de Livros para Download: Baixar livros de AdministraçãoBaixar livros de AgronomiaBaixar livros de ArquiteturaBaixar livros de ArtesBaixar livros de AstronomiaBaixar livros de Biologia GeralBaixar livros de Ciência da ComputaçãoBaixar livros de Ciência da InformaçãoBaixar livros de Ciência PolíticaBaixar livros de Ciências da SaúdeBaixar livros de ComunicaçãoBaixar livros do Conselho Nacional de Educação - CNEBaixar livros de Defesa civilBaixar livros de DireitoBaixar livros de Direitos humanosBaixar livros de EconomiaBaixar livros de Economia DomésticaBaixar livros de EducaçãoBaixar livros de Educação - TrânsitoBaixar livros de Educação FísicaBaixar livros de Engenharia AeroespacialBaixar livros de FarmáciaBaixar livros de FilosofiaBaixar livros de FísicaBaixar livros de GeociênciasBaixar livros de GeografiaBaixar livros de HistóriaBaixar livros de Línguas
Baixar livros de LiteraturaBaixar livros de Literatura de CordelBaixar livros de Literatura InfantilBaixar livros de MatemáticaBaixar livros de MedicinaBaixar livros de Medicina VeterináriaBaixar livros de Meio AmbienteBaixar livros de MeteorologiaBaixar Monografias e TCCBaixar livros MultidisciplinarBaixar livros de MúsicaBaixar livros de PsicologiaBaixar livros de QuímicaBaixar livros de Saúde ColetivaBaixar livros de Serviço SocialBaixar livros de SociologiaBaixar livros de TeologiaBaixar livros de TrabalhoBaixar livros de Turismo