sÍndrome nefrÓtica

SÍNDROME NEFRÓTICA

Maria de Jesus R de FreitasClínica Médica - UEPA

SÍNDROME NEFRÓTICA

• Definida como a presença de proteinúria acima de 3,5g/24h associado a hipoalbuminemia, edema e hiperlididemia.

SÍNDROME NEFRÓTICA

• ETIOLOGIA :

• DOENÇAS RENAIS PRIMÁRIAS:– DG por lesões mínimas– GN proliferativa mesangial– Nefropatia por IgA– GESF– DG membranosa idiopática– GN membranoproliferativa I, II ,

III– GN proliferativa endocapilar ou

crescêntrica

• DOENÇA RENAL SECUNDÁRIA:• Doenças Sistêmicas– Lupus eritematoso sistêmico– Diabets mellitus– Amiloidose– Vasculites– Síndrome de Goodpasture• Congênitas ou hereditárias• Por alérgenos• Por medicamentos e agentes

químicos• Agentes infecciosos• Neoplasias• Causas mistas

• INCIDÊNCIA :Sexo - > frequência masculinoIdade - + raro > 60 anos

• PREVALÊNCIA :• 1a. Década : dças glomerulares primárias - sexo masculino• 20-40 anos : dças sistêmicas – LES - sexo feminino• > 40 anos : neoplasias, amiloidoses, nefropatia diabética -

qualquer sexo

SÍNDROME NEFRÓTICA

SÍNDROME NEFRÓTICA

• MECANISMOS PATOLÓGICOS :

• 1) Lesão de células epiteliais – citocinas• 2) Formação de imunocomplexos e ativação do

complemento – subepitelial• 3) Deposição de substâncias na MBG

Aumento da permeabilidade glomerular

da filtração das proteínas plasmáticas

Perda urinária de hormônios, metais e vitaminas ligados as

proteínas

Alt. do fatores de coagulação

TROMBOEMBOLISMO

Predominância de fatores pró-

coagulantes

Distúrbios endócrinos

ALBUMINÚRIA

Aumento da reabsorção tubular de proteínas

DISFUNÇÃO TUBULAR

hipoalbuminemiaDesnutrição

EDEMA

síntese hepática das lipoproteinas

hiperlipidemia

Fisiopatologia da Sindrome Nefrótica

SÍNDROME NEFRÓTICA

• PROTEINÚRIA: DOENÇA DE BASE

– Proteinúria seletiva - alteração da carga

– Proteinúria não seletiva - alteração da estrutura• HIPOPROTEINEMIA

– albumina edema– Antitrombina III hipercoagulabilidade– Globulina de ligação da tiroxina (TBG) pseudo- hipofunção

tireoidiana - T4 total e T4 livre e TSH normais – Proteina fixadora de Vit. D hipocalcemia - hiperparatireoidismo

secundário– Transferrina anemia microcítica e hipocrômica– Imunoglobulinas e fatores de complemento IgG -

hipoogamaglobulinemia - Fator B e properdina infecções

SÍNDROME NEFRÓTICA

• HIPERLIPIDEMIA– Aumento da síntese hepática de lipoproteínas

– Lipoproteínas de baixa densidade (LDL)– Transportadoras de colesterol– Lipoproteinas de muito baixa densidade (VLDL)– Transportadora de triglicerídeos

SÍNDROME NEFRÓTICA

• MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS• EDEMA :• Inicio insidioso- gradual e

intermitente• Anasarca – edema mole, frio e

facilmente depressivo• Ascite• De bolsa escrotal e grandes

lábios• Face “Meia-lua”• Derrame pleural –

hipoalbuminemias < 1,5 g/dl• Derrame pericárdico• Ação da gravidade – manhã

/tarde/noite

• GERAIS :• Letargia• Fadiga• Tosse - dispnéia• quadro GI - diarréia• Volume urinário - variável• Urina clara e espumosa• Sintomas e sinais de depleção

de K

SÍNDROME NEFRÓTICA

• COMPLICAÇÕES :– INFECÇÕES:

• Deficiência de IgG e complemento (via alternativa - fator B ) germes encapsulados - Streptococos pneumoniae

• peritonite bacteriana espontânea - ascite• Hipocalemia:

– Vacuolização tubular – perde função– Desnutrição– Anorexia– Hiperaldosteronismo secundário– Corticóides e diuréticos

SÍNDROME NEFRÓTICA

• COMPLICAÇÕES :• Derrame pleural e pericárdico• Hipovolemia grave :

Hipotensão posturalColapso circulatório

• Insuficiência renal aguda• Desnutrição protéica• Aterosclerose• IAM e coronariopatias• Alterações imunológicas• Hipertensão arterial

SÍNDROME NEFRÓTICA

• COMPLICAÇÕES :• HIPERCOAGULABILIDADE E TROMBOEMBOLISMO• TVP - embolia pulmonar - veias renais, MMII, pélvica• Fatores:• Deficiência de atitrombina III,• Redução produção e da atividade de Proteinas S e C• Fibrinólise deficiente• maior agregação plaquetária, • aumento de fatores pró-coagulantes: fibrinogênio, Lp(a), fator VIII• Suspeita: varicocele, hematúria macroscópica, elevação da proteinúria,

oligúria súbita, dor em flancos

SÍNDROME NEFRÓTICA

• ALTERAÇÕES LABORATORIAIS• URINA :• Proteinúria maciça ( > 3,5g/24h) 5,0 - 50g/24h• Glicosúria com normoglicemia – comprometimento tubular• Hematúria e leucocitúria• Lipidúria• Clilindros gordurosos e lipóides refrigentes• Eletroforese das proteínas - identifica proteínas perdidas

SÍNDROME NEFRÓTICA

• ALTERAÇÕES LABORATORIAIS• SANGUE :• Eletroforese das proteínas

– Hipoalbuminemia < 2g/dl– Alfa-2 e beta - longa duração– gamaglobulinas normais ou elevada - dça secundária,

infecção crônica, hepatopatia crônica ou dça auto-imune– Hipogamaglobulinemia - LM, GESF, MM– Complemento - Fator B, C1q, C2, C8, C9

• Fatores de coagulação (V, VII, VIII e plaquetas)• Hipercolesterolemia > 600 mg/dl• Hipertrigliceridemia• Alterações relacionadas a doença de base

SÍNDROME NEFRÓTICA• TRATAMENTO :• Repouso• Dieta – Normoprotéica – Hiperprotéica - hipoprotéica• Tratamento do edema :

– Restrição de sódio 2 a 4g/dia– Diurético de alça – furosemida 40mg – 1 a 2 comp./dia

• Tratar hipocalemia:– Dieta– Poup. de potássio – espironolactona 100 a 300 mg/d– Reposição oral

SÍNDROME NEFRÓTICA

• TRATAMENTO :• Expansão de volume - hipovolemia• Albumina humana 20% 1ml/kg• Plasma• Drogas antiproteinúricas e hipotensores

– Inibidores da ECA– BRAII– Betabloqueadores

• Tratamento da hiperlipidemia– Redução da ingestão de lipídios– Uso de antilipidêmicos - inibidores da HMG CoA redutase (estatinas)

• Tratamento do tromboembolismo– anticoagulação plena - heparina/warfarin– Anticoagulação profilática?

GLOMERULOPATIAS PRIMÁRIAS

Caso 1

• Criança de 4 anos de idade, masculino, internada com edema generalizado; seis dias antes do internamento, a criança teve uma infecção respiratória ligeira, com duração de 3 dias. Exame físico: edema generalizado.

• Foi observado no laboratório: proteinúria maciça (6,8 g/dia); hipoalbuminemia (2,0g); Hiperlipidemia;(colesterol 690mg/dl e triglicerideos 460mg/dl) e Lipidúria.

Figura 2A: glomérulo de aparência normal.Figura 2B: achatamento, retracção e hipertrofia dos pedicelos – típico da doençadas lesões mínimas.

GLOMERULOPATIAS COM LESÕES MÍNIMAS

• EPIDEMIOLOGIA:– SN crianças – 80 a 95%– SN adulto – 25% (primárias)– Faixa etária – 1 a 6 anos (qualquer idade)– Sexo masculino – 70%

• CLÍNICA E LABORATÓRIO– Síndrome Nefrótica sem hipertensão arterial (10%) ou

hematúria (15 - 20%) – função renal conservada– Infecção viral pode preceder ou IVAS, alergias– Hematúria macrosccópica exclui diagnóstico– Proteinúria maciça – hipoalbuminemia - hiperlipidemia– Elevação discreta de creatinina rara (25 – 30%)

GLOMERULOPATIAS COM LESÕES MÍNIMAS

• PATOLOGIA– MO: sem lesão glomerular ou proeminência mesangial

focal segmentar mínima.– IF: negativa– ME: desaparecimento dos podócitos

GLOMERULOPATIA POR LESÕES MÍNIMAS

• TRATAMENTO• Recomendação 1

– Corticosteróides – 1ª escolha - eficaz 90%– Prednisona 1 mg/Kg VO – até 16 semanas – retirada lenta

• Recomendação 2– Recidivas esporádicas – mesmo esquema pred

• Recomendação 3 – recidivas frequentes– Ciclofosfamida – 2 mg/kg/dia VO – 8 semanas– Clorambucil – 0,1 a 0,2 mg/kg/dia – 8 semanas– Prednisona – dias alternados

• Recomendação 4 e 5 – Corticodependência ou cortico-resistencia– Ciclofosfamida – 12 semanas– Ciclosporina – 4-5mg/kg/dia

• PROGNÓSTICO– IRA rara – IRC– Recidivas – 30%

Caso 2

• 20 anos, masculino, branco, estudante, iniciou há 18 meses quadro de edema progressivo, inicialmente em MMII e, a seguir, generalizado. Na mesma época relata redução do volume urinário, com grande formação de espuma. Nessa ocasião o paciente foi atendido em outro serviço apresentando-se normotenso e em anasarca. PA 140 x 90, FC 90, afebril, em anasarca, MV reduzido nas bases pulmonares, ascite ++.

• creatinina sérica de 1 mg/dl, exame de urina com cilindros hialinos +++, proteinúria 6 g/dia, colesterol 360 mg/dL, albumina sérica 2,4 g/dL.

Diagnóstico Anátomo-Patológico: GLOMERULOSCLEROSE SEGMENTAR E FOCAL

Lesões segmentares com expansão da matriz mesangial, obliteração das alças capilares e formação de sinéquias.

Observam-se depósitos granulares mesangiais de IgM e C3 ++/+++ com distribuição segmentar e focal

GLOMERULOESCLEROSE SEGMENTAR E FOCAL

• Epidemiologia– Crianças – 10 a 15% das SN – < 5 anos– Adulto – 15 a 20% das SN - < 40 anos– Predominância sexo masculino e raça negra

• Apresentação Clínica– Síndrome Nefrótica – 70% casos– Hematúria/ proteinúria assintomática – 30%– Hematúria Macroscópica – proliferação mesangial intensa– Hipertensão arterial frequente – adulto– Hematúria microscópica 30 a 40%

GLOMERULOESCLEROSE SEGMENTAR E FOCAL

• PATOLOGIA– Microscopia ótica

• Lesões focais e segmentares• Aumento da matriz mesangial• Colapso de alça

– Imunofluorescência• Depósitos IgM, C1q e C3

– Microscopia eletrônica• Retração dos podócitos• Colapso alça capilar• Degeneração podocitária

GLOMERULOSCLEROSE SEGMENTAR E FOCAL - GESF

• TRATAMENTO• 1ª Recomendação:• Prednisona - menor resposta – 20%• Manter até 6 meses – considerar cortico-resistência• 2ª Recomendação• Ciclosporina• 3ª Recomendação• Ciclofosfamida ou clorambucil

• PROGNÓSTICO– IRC – 5 anos(30%) e 10 anos(60%)– Pior prognóstico – SN persistente (IRC 90% em 10 anos) e

Proteinúria > 10g (IRRP)– Crs elevada, fibrose intersticial, HA, SN, ausência de resposta

Caso 3

• Homem de 32 anos, apresenta edema de MMII, evoluindo com edema generalizado. Não apresentou outra queixa significativa.

• Ao exame físico foi obsevado edema de MMII +++/4+ e PA 135/85• Laboratório:• Uréia 30 mg/dL

Creatinina 0.9 mg/dLAlbumina 1.7 g/dL (normal = 3.5 to 5 g/dL)Uriná lise 4+ protein (by dipstick)Sedimento : corpusculos gordurosos, cilindros hialinos ocasionais e raros.

• Proteinúria de 24h 10,8gr

mostra espessamento difuso e homogêneo da MBG e aumento moderado da matriz mesangial

Imunofluorescência com anti-IgG mostra depósito granular difuso ao longo da MBG

MO com coloração pela prata metenamina mostra projeções perpediculares na membrana basal (espículas).

ME mostra depósitos eletrodensos subepiteliais intercalados com projeções da MBG

GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA

• EPIDEMIOLOGIA– Início insidioso– Sexo masculino(60 a 70%) – 45 a 50 anos – raça branca

• APRESENTAÇÃO CLÍNICA– Síndrome Nefrótica – prot 24h = 5 a 10g – Hematúria microscópica rara – macroscópica ausente– Hipertensão arterial – 70%– Creatinina normal– Remissão espontanea – 40 a 60%– IRC – 10 anos – 25 a 30%

• Pior prognóstico: idade avançada, masculino, SN persistente, HA, FG baixa.

GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA • PATOLOGIA• MO: espessamento difuso da MBG

– Fase I – – Fase II – espículas– Fase III – elo de corrente– Fase IV

• IF– Depósitos granulares difusos de IgG e C3

• ME– Depósitos eletro-densos subepiteliais ou

intramembranosa

GLOMERULOPATIA MEMBRANOSA

• TRATAMENTO :• Remissão espontânea• Baixo risco – Renoproteção• Alto risco • Recomendação1

– Corticóides isolados são ineficazes• Recomendação 3

– Esquema de Ponticelli – ou modificado• Metilprednisolona IV (mês 1,3, 5) e manutenção Pred VO 0,5 mg/kg/dia• + Ciclofosfamida (2mg/kg/dia) ou clorambucil (0,15mg/kg/dia) mês

2,4,6• Recomendação 3

– Ciclosporina

Caso 4

• Sexo masculino, 70 anos, previamente hígido, sem qualquer , descobriu ser hipertenso há 2 anos, quando teve a PA aferida, 240x180mmHg. Há 1 ano vem apresentando edema de membros inferiores. PA = 160x100.

• Hemograma: Hb: 11,3g/dL; Ht: 35%; Uréia: 48mg/dL; SCr: 0,9mg/dL (ClCr: 66 mL/min). Urina 1: Prot > 1,0g/L; L: 3 p/c; he: +100 p/campo (presença discreta de hemáceas dismórficas); proteinúria de 24 h : 1,44g.

• Sorologias: para hepatites virais e HIV negativas. • Eletroforese de proteínas: albumina 3,5g/dL e

gamaglobulinas 1,8g/dL (VR: 0,7-1,5mg/dL), sem pico monoclonal;

• C3: 45mg/dL (VR: 80-160mg/dL); C4: indetectável; C2: 29% (VR > 67%); C1q < 0,5mg/dL (VR: 10-25mg/dL) CH100: indetectável; FAN: reagente 1/160, padrões pontilhado fino e nucleolar; Anti-dsDNA: NR; Anti-Sm: NR; Anti-Cardiolipina IgG e IgM: NR; Fator Reumatóide: NR; ANCA: NR; Pesquisa de crioglobulinas: negativa.

Glomerulonefrite Membrano-Proliferativa, tipo I

tufos tem a celularidade aumentada por proliferação mesangial, com expansão da matriz. As alças capilares apresentam espessamento da parede, às custas de duplicação da membrana basal. O interstício está dissociado por focos de fibrose, no quais há túbulos atróficos. Estas áreas correspondem a cerca de 10% do compartimento intersticial. As artérias interlobulares e arteríolas não exibem alterações morfológicas significativas.

mostra interposição do mesângio entre o endotélio e a membrana basal da alça capilar glomerular, com acúmulo de material semelhante ao da membrana basal em posição sub-endotelial, formando uma nova membrana. Há depósitos eletron-densos escassos localizados sub-endotelialmente e em região mesangial.

Depósito granulares difusos de IgG ao longo das alças capilares

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA

• TIPOS(padrão histológico):I, II, III • EPIDEMIOLOGIA

– Crianças maiores e jovens – 70% < 30 anos– Sexo - semelhante – discreta predominância feminina

• CLÍNICA – semelhante nos 3 tipos– SN grave com sedimento ativo – 40 a 70%– Síndrome Nefrítica aguda – 20%– Hematúria c/ ou s/ proteinúria assintomática – 15 a 30%– Hematúria macroscópica recorrente – 15 a 30%– Hipertensão arterial – 40 a 75%– Queda FG - < 40 mL – Cr > 5mg/dl – IRA > jovens < 15 anos– Hipocomplementêmica - C3 – tipo histológico - Tipo II – 70 a 90%

• PROGNÓSTICO– Perda progressiva da função renal– Remissão total baixa – 2 a 10% - remissão parcial – 25%– Sobrevida renal: 5 anos – 51 a 75% e 10anos 36 a 65%– Pior prognóstico: IR, HA, SN, crescentes e lesões tubulo-

intersticiais– Atividade e evolução IRC – Sem relação C3 e tipo

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA

• TRATAMENTO– Adaptado de Glassock

• FG normal/Proteinúria sub-nefrótica– Crianças e adultos – renoproteção

• FG normal ou leve alteração/SN– Crianças prednisona dias alternados longo tempo

• FG diminuída/ SN– Crianças – prednisona– Adultos – dipiridamol e AAS

• GNRP - – Pulsoterapia – metilprednisolona 1 a 2g/3dias, citotóxicos,

outros.

GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA

Resposta terapêutica na síndrome nefrótica primária

Remissão Ausência de proteinúria por 3 dias

Recidiva Retorno da proteinúria após 1 semana

Corticossenbilidade Resposta à prednisona em até 8 semanas

Recidiva frequente Duas recidivas em 6 meses ou 5 em 18 meses

Corticodependência Recidivas (2) durante retirada do corticóide ou 2 semanas após retirada

Corticorresistência Ausência de remissão após período com dose apropriada