resposta imune às infecções virais ou - ufrgs · antígenos ligados a mhc i, o ifn tipo i...

1 DefesasMULTIPLICATION

Resposta imune às infecções viraisou

DEFESAS DO HOSPEDEIRO CONTRA OS VÍRUS

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Resposta imune frente a infecções

3 Defesas

Defesa e recuperação

• Imunidade inata– Genética– Fatores séricos (complemento)– Células natural killer (NK)

• Imunidade induzida– Interferons

• Imunidade adquirida (passiva e ativa) – Anticorpos– Imunidade mediada por células

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DEFESAS DO HOSPEDEIRO

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Barreiras físicas e químicas

• Pele• Membranas mucosas• Epitélio ciliado• pH ácido• Lágrimas• Ausência de receptores nas células

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Respostas inespecíficas

• Febre• Inflamação• Interferons (IFN):

– IFN alfa (IFN leucocitário)

– IFN beta (IFN fibroblástico)

• Células NK (natural killer)• Fagocitose• Ativação da fixação de Complemento

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Interferons

• Interferon Alfa (IFN - α): cerca de 20 polipeptídeos (18 kDa), codificados por genes ≠. Produzidas principalmente por monócitos. Também chamado IFN de leucócitos.

• Interferon Beta (IFN - β): Também chamado IFN de fibroblastos, é fruto de um único gene (gp20 kDa). Produzido por fibroblastos em cultivo in vitro.

• Ambos são completamente diferentes do Interferon gama (IFN -γ), ou “interferon tipo 2”, ou “interferon imune”, produzido por células T efetoras após uma resposta imune adaptativa.

• Ambos são estimulados pela presença de RNA de dupla fitadentro da célula.

8 Defesas

Interferon-gama (IFN-γ)

• Interferon Gama (IFN-γ) é uma citocinasolúvel dimerizada.

• É o IFN tipo 2;

• Era originalmente chamada “fator ativador dos macrófagos” (Maf).

• É chamado IFN imune, sendo produzido por células T efetoras, surgindo após uma resposta imune adaptativa.

Interferon-gama (IFN-γ)

9 Defesas

Interferons

• Os IFN tipo 1 exercem seus efeitos sobre células ainda não infectadas , com quatro atividades principais:

• Inibição da replicação viral: síntese de 2’-5’oligoadenilato sintetase.

• Inibição da proliferação celular: enzimas impedem a síntese de AA, particularmente os essenciais ex. triptofano;

• ou: • síntese de proteina-quinase , a qual inativa por fosforilação o fator de iniciação eIF-

2 e com isso inibe a síntese de proteínas.

• Aumento do potencial lítico das células NK ( veremos adiante)

• Modulação da expressão de moléculas do MHC : - IFN - 1 ↑ MHC classe I, e ↓ MHC classe II. Como a maioria dos (CTLs) reconhece antígenos ligados a MHC I, o IFN tipo I aumenta a eficiência da citotoxicidademediada por linfócitos T citotóxicos CTLs.

- Ao mesmo tempo, inibe a fase cognitiva da resposta imune impedindo a ativação de linfócitos T auxiliares (Th), que dependem de MHC classe II.

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Complemento (C’)

• Sistema complemento é um conjunto de proteínas plasm áticas que podem ser ativadas pela presença de complexos imunes pelos se guintes caminhos:

• Via clássica: ligação de imunoglobulinas com antíge nos; • Via alternativa: depósito de C3b na superfície de microrganismos• Via da lecitina: ligação com proteínas que se ligam à manose (via da lecitina).

• A ativação do complemento => cascata de ativação se qüencial, formação de moléculas ligadas à ativação do processo inflamatóri o.

• Funções do sistema ativado: - opsonização; - quimiotaxia e ativação de neutrófilos e outras célu las inflamatórias; - degranulação de mastócitos => vasodilatação

=>aumento da permeabilidade capilar => formação do complexo de ataque à

membrana ( membrane attack complex, MAC; formado pela associação dos componentes C5-9 e que se inserem na membrana de células infectadas ou no envelope de vírions, resultando na sua destruição.

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Complemento (C’)

• O componente mais importante da cascata do C’ é C3, => clivado de forma contínua e espontânea, gerando os produtos C3a e C3b.

• Uma vez produzido, o C3b se deposita em superfícies q ue não possuam ácido siálico, como o envelope de diversos vírus => desencadeia a cascata de ativação do C’, que culmin a com a formação do MAC e com a destruição do vírion.

• A presença de ácido siálico na superfície das célula s animais (e eventualmente em algumas bactérias e fungos) torna- as resistentes ao complemento, pois inibe a ligação de alguns componentes que dão continuidade à cascata e posteri or formação do MAC.

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Membrane attack complex (MAC)

De: wikipedia

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Outra versão do MAC...

•From: www.blobs.org/science/article.php?article=13

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Leitura adicional recomendada:

• http://en.wikipedia.org/wiki/Complement_membrane_attack_complex

• www.blobs.org/science/article.php?article=13

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Células Natural killer

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Indução de células Natural killer (NK):• Células Natural killer (NK) são linfócitos com habilidade de

matar células infectadas por vírus, que quando ativadasproduzem citocinas.

• O principal mecanismo de reconhecimento de células infectadasé a diminuição dos níveis de MHC classe I na superfície celular(importante na inibição de NK).

• As células NK podem ser um dos principais mecanismos de imunidade contra vírus no início da infecção, antes do surgimento da resposta imune específica.

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Células “natural killer” (NK)

• São um subset de linfócitos encontrados em tecidos (especialmente no baço) e no sangue.

• Derivadas da medula óssea e aparecem como grandes linfócitos com muitos grânulos em seu interior, pelo que muitas vezes elas são chamadas de “grandes linfócitos granulares”.

• Podem ser encarados como LTCs filogeneticamente primitivos, que não apresentam o receptor específico de células T (TCR) para o reconhecimento de antígeno.

19 Defesas

As células NK

• NKs destroem células tumorais ou infectadas por vírus.

• As NK destroem células liberando grânulos citoplásmicos de

perforinas e granzima, induzindo a morte por apoptose.

A morte induzida pelas células NK não é específica para nenhum vírus em particular, nem restrita por moléculas do MHC.

• Esta morte é ‘natural’, em que não é induzida por nenhum

antígeno especificamente, sendo parte da imunidade inata.

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Ação das células NK

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As células NK

• Embora mais ampla em sua atividade do que os LTCs, sua atividade não é aleatória.

• Células NK podem infectar células infectadas com determinados vírus, mas não todos os vírus, e jamais atacam células não infectadas.

• Células NK não são nem células T nem B, não sofrem maturação no Timo e podem se encontrar aumentadas em animais sem Timo.

• Não sofrem rearranjos de genes de Ig ou de TCR, e não expressam moléculas CD3 (marcador pan-T).

• Sabe-se presentemente que as NK devem ser ativadas e são fortemente reguladas

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Células NK

• Como são altamente citolíticas e tem potencial para auto-reatividade, a atividade das NK é muito controlada. As NK devem receber um sinal ativador como os que seguem:

• Citocinas– Importantes na ativação. Como estas são moléculas de estresse,

liberadas por células infectadas por vírus, elas sinalizam ás células NK a presença da infecção.

• ‘Receptor FcR' – As NK, macrófagos e outras células expressam a molécula receptora de

Fc (FcR), a qual se liga à porção Fc dos anticorpos. Assim, as NK podem identificar células contra as quais anticorpos tenham sido dirigidos, e lisar através da citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC).

• ‘Receptores ativadores e inibidores' – Além do receptor Fc receptor, as NK expressam uma variedade de

receptores que servem para ativar ou suprimir sua atividade citolítica. Estes se ligam a vários ligantes, tanto endógenos como exógenos, nas células alvo, e tem um importante papel na regulação da resposta das células NK.

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As células NK

• As células NK expressam CD2 e um receptor de baixa afinidade pela região Fc da IgG, chamado FcγRIII ou CD16.

• As céls NK podem ser induzidas a proliferar e secretar citocinas

• A estrutura molecular reconhecida nas células infectadas por células NK ainda não é conhecida.

• Parte dessa dificuldade talvez venha de que as células NK sejam heterogêneas, de forma que diferentes populações de células NK poderiam reconhecer diferentes estruturas

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Ler: Genetic analysis of resistance to viral infectionBruce Beutler, Celine Eidenschenk, Karine Crozat, Jean-Luc Imler, Osamu Takeuchi, Jules A. Hoffmann & Shizuo Akira

Nature Reviews Immunology 7, 753-766 (October 2007)doi:10.1038/nri2174

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Resposta imune específica frente a vírus

• Resposta imune humoral:

• Envolve a síntese de anticorpos específicos contra antígenos virais pelos plasmócitos, que são linfócitos B estimulados a multiplicar-se pelo contato com o antígeno específico.

• A produção de anticorpos é o mecanismo primário envolvido na recuperação de infecções virais, em particular as citolíticasacompanhadas de viremia e infecções que afetam epitélios.

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27 Defesas

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Imunidade passivamente adquiridaProteção do recém nascido

• Anticorpos no colostro

– Imunidade materna

– Transferência de anticorpos via colostro

– Implicações na imunização de jovens

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Interferência dos anticorpos maternos

2 4 6 8 10 12

**

**

*

*

antic

orpo

spa

ssiv

os

semanas após o nascimento

Nível mínimo paraproteção

interfere comvacinação

“janela” desuscetibilidade

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Resposta imune humoral

• Anticorpos são importantes na defesa, especialmente no início do curso da infecção.

• O sucesso das vacinações está essencialmente relacionado àhabilidade destas vacinas de induzirem anticorpos específicos

• Por isso, e por sua relativa facilidade de quantificação e identificação, os anticorpos são usados como instrumento para avaliar imunidade e, indiretamente, como indicadores da potência de vacinas

• Anticorpos neutralizantes se ligam a proteínas do envelope ou do capsídeo viral e evitam a adsorção e penetração do vírion à célula.

• Outros tipos de anticorpos não são capazes de neutralizar as partículas infecciosas, mas são igualmente importantes na defesa.

31 Defesas

Resposta imune humoral

• Imunoglobulinas secretórias do tipo IgA podem ser importantes para a neutralização de vírus nas mucosas. Ex: imunização contra pólio via oral.

• A Ativação do sistema Complemento também pode participar na defesa contra vírus mediada por anticorpos, por estimulo à fagocitose e possivelmente por lise direta de vírus envelopados.

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Resposta imune humoral

• Imunidade humoral -> sua importância é sugerida pelo fato de que a resistência a um determinado vírus é freqüentemente: - sorotipo-específica; - logo, parece estar correlacionada com a especificidade dos anticorpos gerados.

• (Ex. Influenza: anticorpos contra determinado tipo de vírus podem não proteger contra outro tipo).

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Resposta imune humoral

• Entretanto: anticorpos não são ativos contra vírus dentro de células;

• Imunização passiva com anticorpos não confere proteção integral;

• A capacidade neutralizante in vitro seguidamente não mostra muita correlação com a capacidade in vivo.

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Classes de anticorpos

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Vacinação

1ª dose 2ª dose

36 Defesas

A pressão seletiva da resposta imune (ou terapia) dá origem a distintos grupos, tipos, sorotipos e amostras

Grupo(ex: adenovírus, papilomavírus)

Tipo A

Tipo B

Tipo C

Antígeno grupo- específico

antígeno específicodo tipo A

Antígeno específicogrupo C

isolado

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Resposta imune específica

• Resposta imune mediada por células ou imunidade celular

• Envolve a ação dos linfócitos T citotóxicos (LT CD8+)

• Os LT CD8 + são o principal mecanismo específico de defesa contra infecções já estabelecidas.

• Envolve também a imunidade celular mediada por anticorpos (ADCC), ação das células Natural killer (NK) e macrófagos ativados.

• É o mecanismo de defesa mais importante em infecções não-citolíticas , nas quais as membranas das células infectadas são alteradas pelo vírus.

• .

38 Defesas

Imunidade mediada por células

• Linfócitos T (LT) citotóxicos: São LT específicos que reconhecem antígenos virais associados com moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC-I) na superfície da maioria das células infectadas. Esses LT possuem um antígeno de superfície chamado de CD8 (LT CD8+).

• A interação das células infectadas com os LT CD8+ resulta na liberação de perforinas pelo linfócito T, produz poros na membrana da célula infectada. Também liberadas pelos linfócitos T citotóxicos são as granzimas, um grupo de serina proteases.

• A ação conjunta das granzimas e perforinas resulta na destruição das células infectadas.

• Além disso, os linfócitos citotóxicos ativam a proteína FAS, que induz apoptose nas células infectadas com vírus.

FAS

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Memória imunológica

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Linfócitos T A apresentação ao antígeno estimula os linfócitos T a tornarem-se ou

células "citotóxicas" CD8+ , ou auxiliares "helper" CD4+.

“Linfócito T Auxiliar ou helper” Linf. T Citotóxico

Célula apresentadora de antígeno

41 Defesas

Linfócitos T – imunidade celular adquirida

LT CD8

LT CD4(helper)

perforinas, granzimas

Gatilho daApoptose

citocinas

Vírus eliminado

necrose

apoptose

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Imunidade antiviral adquirida

LB

Vírus neutralizado

Célula infectadacom vírus

Anticorpo reconhecidopor LT com receptor Fc

LT CD8+

LT CD4(helper)

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Linfócitos T citotóxicos:

• Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC): uma resposta imune na qual células infectadas por vírus são recobertas por anticorpos e tornam-se alvos para ataque das células do sistema imune como células NK, macrófagos e neutrófilos.

• Linfócitos T auxiliares: Esses linfócitos T possuem o antígeno de superfície CD4. São capazes de reconhecer antígenos protéicos associados a moléculas do MHC-II, que são encontrados apenas em alguns tipos de células, como macrófagos, linfócitos B e células dendríticas.

• Os linfócitos T auxiliares coordenam a resposta imune específica aos antígenos através da secreção de citocinas que estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B ou estimulam produção de resposta imune mediada por células.

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ADCC

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Fim