quiralidade
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QuiralidadeLGBioq
Introdução
Uma droga quiral contém átomo quiral
Mais de 50% das drogas são quirais
Propriedades físicas e químicas do enantiômero
Alguns enantiômeros de droga quirais diferenciam-se em propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicológicas.
“Interruptor racêmico”: desenvolvimento de uma droga com enantiômero puro a partir de um racemato
Termos
QUIRAL: moléculas que não são sobreponíveis nas suas imagens reflexas.
CARBONO QUIRAL é o carbono a que estão ligados quatro grupos diferentes.
Ex.: ácido lático.
*
Estereoisômero
Os tipos particulares de isômeros que diferem entre si apenas pela forma como os átomos estão orientados no espaço são chamados de ESTEREOISÔMEROS.
2-metil-1-butanol
Enantiômero
Isômeros que são imagens reflexas um do outro e ainda assim não são sobreponíveis são chamados ENANTIÔMEROS.
Termos
Diasterisômero: correspondem a estereoisômeros que não possuem imagens especulares sobreponíveis uns dos outros.
Mistura racêmica
Eutômero: enantiômero de maior ação farmacológica.
Distômero: enantiômero de menor ação farmacológica.
Índice eudísmico: proporação de atividade do eutômero sobre aquela do distômero.
Racemização
Inversão quiral
Termos
Nomenclatura de compostos quirais
Isômeros ópticos
Sentido horário: dextro (D ou +)
Sentido anti-horário: levo (L ou -)
Isômeros geométricos
Mesmo lado: cis (Z)
Lado oposto: trans (E)
Isômeros configuracionais
Sentido horário: R (recta)
Sentido anti-horário: S (sinistrum)
Cis Trans
importância da quiralidade
Aspectos farmacocinéticos
Aspectos farmacodinâmicos
Impurezas quirais
Vantagens do enantiômero puro como uma droga
Aspectos farmacocinéticos
Absorção de drogas
Mesma taxa de absorção por difusão passiva para enantiômero
Absroção estereosseletiva por absorção mediada por carreador
Estereoisômeros com similaridades estruturais a entidades endógenas e nutrientes mostram diferença em taxas de permeabilidade ao longo da membrana revestidora do TGI e, por isso, também em suas biodisponibilidades.
Aspectos farmacocinéticos
L-DOPA (levoDOPA) absorvido por um sistema de transporte de aminoácido em quantidade 4 a 5 vezes maior que seu D-ENANTIÔMERO.
Biodisponibilidade de D-METOTREXATO aparenta ser menor que seu L-ISÔMERO.
O L-METOTREXATO é absorvido por um processo ativo e o D-METOTREXATO é absorvido por um processo passivo.
Estrutura cristalina de racematos pode não a ser a mesma de estereoisômeros individuais e há diferenças na taxa de dissociação do racemato e do enantiômero puro.
Aspectos farmacocinéticos
Distribuição da droga
A interação de enantiômero com proteína do plasma rende uma associação distereomérica.
(+) hemissuccinato de oxazepam tem uma associação à albumina de 30 a 50 vezes maior que seu isômero (-).
O isômero S da varfarina liga-se com maior avidez à albumina que seu isômero R.
A albumina humana liga-se ao R-propanolol com maior avidez que sua forma S.
Biotransformação da droga
O clearance intrínseco hepático da S-varfarina é aproximadamente duas vezes maior que aquele para a R-varfarina.
S(+) Ibuprofeno R(-) Ibuprofeno
Inversão Quiral
Ativida Anti-inflamatória Sem Ativida Anti-inflamatória
Eliminação da droga
O clearance renal de S-prenilamina é aproximadamente 2,4 vezes maior que aquele para seu isômero R.
d-propoxifeno l-proproxifeno
Ativida Analgésica Sem Ativida Analgésica,Além de Ininidor do Clearance
do d-isômero
Racêmico
Aspectos da ação da droga
AspectosEnantiômeros equipotentesEx.: flecainida
Diferem nos perfis terapêutico e toxicológico.Ex.: levoDOPA
EstereosseletividadeEx.: S-varfarina
EstereoespecificidadeEx.: S=!-metilDOPA
Impureza quiral
ImpurezaQuiral
O enantômerooposto em
isômero puro
Excesso de enantiômero em
composto racêmico
Um diasterisômeroem mistura
homoquiral ou racêmica
impureza quiral
A presença de pequenas quantidades de enantiômeros opostos pode significativamente reduzir a solubilidade aparente do enantiômero, uma vez que o composto racêmico se formará na solução e dela poderá precipitar.
Por exemplo, a solubilidade do (+) cloridrato de dexclamol é cinco vezes maior que aquela do (-) cloridrato de dexclamol.
Estudos com efedrina e pseudoefedrina demonstraram que traços de impureza enantiomérica podem causar diferenças significativas em propriedades físico-química dos enantiômero puro.
Vantagens do uso de enantiômero puro como droga
Separação de efeitos farmacodinâmicos colaterais indesejáveis
Redução do estresse metabólico aos parênquimas renal e hepático
Redução de interações medicamentosas
Diminuição da quantidade da dose
Melhores avaliações da fisiologia, doença e efeitos de coadministração de droga.
requerimentos específicos para desenvolvimento de droga quiral
Desenvolvimento de ensaio enantiomérico
Síntese de enantiômero individual
Avaliação segura do enantiômero individual
Farmacocinética de enantiômero individuais
Resolução do enantiômero individual
Conversão quiral
Aplicação da quiralidade na formulação e desenvolvimento
Consideraçõeseconômicas
Aceitação/Rejeição do testede solubilidade intrínseca
do ingrediente farmacêutico ativo (IFA)
Submissão à Anvisa
Estudo de estabilidade
Estudos de dissolução in vitro
e estudo in vivo
Seleção de adjuvante
Formulação e Desenvolvimento
Aceitação ou rejeição do iFA
As drogas quiralmente puras devem ser quantitativamente analisadas para a presença ou ausência de impurezas quirais, além da determinação rotineira de impurezas quirais.
A análise quiral quantitativa pode ser feita por espectrometria de massa em tandem (MS/Ms ou MS2).
A aceitação ou rejeição de um IFA é baseada na proporção de enantiômeros ativos/inativos em misturas não racêmicas.
A taxa de dissolução intrínseca de IFA quiralmente puro pode ser um útil PARÂMETRO DE CONTROLE DE QUALIDADE.
O teste de dissolução in vitro e a correlação in vitro/in vivo (CIVIV) são duas importantes áreas.
seleção de adjuvantes
O adjuvante pode ser:
Quiral; ou
Não quiral.
O tipo e quantidade de adjuvante pode determinar a funcionalidade da forma de dosagem, especialmente na taxa de liberação da droga.
A liberação dos enantiômeros do salbutamol e do cetoprofeno de matrizes de hidroxipopilmetilcelulose (HPMC) mostra que a estereosseletividade é dependente da quantidade do excipiente na formulação.
A liberação do eutômero R-salbutmol de tabletes de !-ciclodextrina é maior que aquela do distômero S-salbutamol.
Assim, através da seleção de um excipiente quiral apropriado, o distômero pode ser retido na forma de dosagem.
Aplicações da interação entre o IFA e o excipiente quiral podem ser exploradas nas áreas de liberação sustentada para dosagens orais e de sistema de entrega para drogas colônicas.
Sistemas de entrega de drogas contenedores de D-ácido pantotênico são aprisionados em hidrotalcitas pilares.
seleção de adjuvantes
Estudos de dissolução in vitro e estudo in vivo
Cristais de ambos enantiômero e composto racêmico estão tendo arranjos moleculares diferentes.
Devido à diferença entre a estrutura cristalina de ambas as formas, a solubilidade de enantiômeros puros pode ser diferente do composto racêmico.
A taxa de dissolução inicial do composto racêmico de propanolol em água destilada foi três vezes maior que aquela de seu enantiômero.
Enquanto desenvolvendo testes de dissolução para drogas estereosseletivas,
Deve-se ater sobre a quantidade de um enantiômero específico liberado da forma de dosagem
Não se deve apreciar o valor excedente de droga (forma R + forma S) liberada da forma de dosagem
Atualmente isso é possível através do desenvolvimento de ferramentas analíticas, como
Eletroforese capilar
Cromatografia de leito móvel simulado
Para as drogas em que apenas uma das formas (R ou S) é ativa, o uso de teste de dissolução estereosseletivo é recomendado para o cálculo de t50.
Estudos de dissolução in vitro e estudo in vivo
Por fim, testes in vivo em seres humanos (teste de bioequivalência) são necessários. É um fato lamentável que muitas formulações experimentais falham ao estabelecer um CIVIV.
A Foods and Drugs Administration (FDA) já tornou compulsória a submissão de informações de dissolução estereosseletiva para enantiômeros que exibam ação diferente.
Atenção para algumas drogas que passam por conversão quiral em fluidos corporais.
Os resultados de dissolução de droga quiralmente específica numa média de dissolução biorrelevante pode ser usada para a seleção de uma formulação apropriada para estudos in vivo.
Estudos de dissolução in vitro e estudo in vivo
Estudo de estabilidade
Racemização, ou uma mistura opticamente inativa dos correspondentes dextro e levo, é um importanto fator na estabilidade farmacêutica.
Talidomida sofre racemização química em meios aquosos (R a S).
Além da estabilidade química, a estabilidade da dissolução é também importante para tabletes e cápsulas.
Para acerto na estabilidade de dissociação, o uso de dissolução enantiosseletiva é recomendado.
submissão à ANVISA
Resolução da Diretoria Colegiada nº 135 e Resolução Especial nº 896.
Deve-se ter em mente que o aumento esperado da atividade do AFI não deve estar acompanhado de aumento de efeitos adversos.
Deve haver dados sobre os teores dos estereoisômeros para fármacos que apresentem quiralidade, cuja proporção de estereoisômeros possa comprometer a eficácia e a segurança do medicamento.
Para tanto, testes farmacodinâmicos, farmacocinéticos e toxicológicos, eficácia e segurança de eutômero e distômero (determinados por dissolução estereosseletiva, p. ex.) e presença de absorção não linear, previstos pelo FDA, têm validade na Anvisa.
considerações econômicas
Os gastos significativos associados ao desenvolvimento e manufatura de drogas estereoquimicamente puras serão adicionados ao seus custos.
Pode haver justificativa econômica para aceitação ou rejeição de novas entidades terapêuticas.
Não é economicamente viável pagar uma quantidade maior por uma eficácia apenas suavemente maior.
Resolução quiral
Separação de mistura racêmica em seus enantiômeros individuais.
Métodos usados:
Método da cristalização
Método químico
Método bioquímico
Eletroforese
Cromatografia
Trimebutina, lafutidina e ondasetrona são separadas em fase quiral estacionária por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).
Hidropropil-"-ciclodextrina foi usada como seletor quiral para análise de duloxetina por eletroforese capilar.
"-ciclodextrina é usada como seletor quiral para separação de D-#-fenilglicina.
Resolução quiral
Lista oficial de drogas quirais
Dextroanfetamina Levocalamina Levoglutamina Levonordefina
Dextrometorfano Levocarnil Levomaprolol Levonorgesterol
Dextromoramida Levocarnitina Levomenol Levorfanol
Dextropropoxifeno Levodifenopirina Levomentol Levofano
Esmoprazol Levodopa Levomeproprazina Levoprolactina
Levobunolol HCl Levodopum Levometadona Levopropizina
Levopubivacaína Levodromarana Livamisol Levopropoxifeno
Levocabastina Levofloxacina Levomantradol Levopropil-hexidina
Levorrenina Levorresina Levorterenol Levotenerol
Levothoid Levotiroxina
referências
Importância Farmacêutica dos Fármacos Quirais. Disponível em: <http://www.google.com.br/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CDIQFjAA&url=http%3A%2F%2Frevistas.ufg.br%2Findex.php%2FREF%2Farticle%2Fdownload%2F2115%2F2061&ei=aBMtUrTeFJH29gSO34CwAQ&usg=AFQjCNEaEDnPbuoUTAyAvJ_7UY-FpfthMA&sig2=kjN95NcwqpXixB2aH5EMQg&bvm=bv.51773540,d.eWU>. Acesso em: 8 set 2013.
Estudos de Bioequivalência para Fármacos que Apresentam Estereoisomerismo. Disponível em: <http://www.cff.org.br/sistemas/geral/revista/pdf/77/i05-estudos.pdf>. Acesso em: 8 set 2013.
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